技术领域本发明涉及合成医药化工领域，主要涉及一种快速、绿色的β-烷氧基-β-季碳中心-α-氨基酸衍生物及其化学合成方法和应用。技术背景很多天然产物以及药物活性中间体中含有β-烷氧基-β-季碳中心-α-氨基酸的骨架，这类分子具有潜在的生物活性(Angew.Chem.Int.Ed.2007,46,8157–8159)。例如UstiloxinD,PhomopsinA和PhomopsinB可以做为潜在的微管解聚剂，以及将β-烷氧基-β-季碳中心-α-氨基酸骨架引入多肽结构中，可以调节多肽。(J.Med.Chem.2005,48,5025；Chem.Eur.J.2005,11,2395–2404)。在过去的几十年中，β-烷氧基-β-季碳中心-α-氨基酸衍生物的合成方法并不多，一个优秀的工作是使用苯酚衍生物参与氮杂环丙烷的开环反应构建β-烷氧基-β-季碳中心-α-氨基酸衍生物(J.Am.Chem.Soc.2007,129,14463-14469)，以上方法存在着反应条件苛刻、使用空气敏感的试剂或者过渡金属催化剂、大多涉及到多步反应因而中间过程会产生大量的化学废弃物，而且耗时长、成本高等。因此发展一种高效的β-烷氧基-β-季碳中心-α-氨基酸衍生物的合成方法非常重要。
技术实现要素：
本发明克服现有技术的上述缺陷，公开一种β-烷氧基-β-季碳中心-α-氨基酸衍生物及其制备方法。本发明设计了以重氮化合物、亚胺与芳基甲醇为原料、只经一步反应即可制备得到β-烷氧基-β-季碳中心-α-氨基酸衍生物的方法(如反应式(Ⅱ)所示)。相比于已报道的合成方法，本发明以廉价易得的化合物为原料，一步高效快速构建了β-烷氧基-β-季碳中心-α-氨基酸衍生物，反应条件温和、反应步骤少、反应快、成本低、产生的废物少、原子经济性高。生物活性测试发现本发明的β-烷氧基-β-季碳中心-α-氨基酸衍生物对蛋白酪氨酸磷酸酶PTP1B活性具有抑制作用，为治疗糖尿病和肥胖症提供了新方法。本发明提出一种β-烷氧基-β-季碳中心-α-氨基酸衍生物，其结构如式(4)所示，其中，Ar1为芳基，选自苯基、取代苯基、杂环芳香基等；R1为卤素或者烷基；R2选自苄基或者甲基。优选地，Ar1为芳基，选自苯基、4-甲氧基苯基、4-溴苯基、2-甲基苯基、2-溴苯基、1-萘基、2-噻吩基或3-噻吩基；R1为卤素或者烷基，选自5-氟、5-氯、5-溴、5-甲基、6-氯或者6-溴；R2选自苄基或者甲基。本发明中，所述β-烷氧基-β-季碳中心-α-氨基酸衍生物为两个手性中心，在空间结构上可以更好与生物蛋白结合，抑制PTP1B活性。本发明提出了一种β-烷氧基-β-季碳中心-α-氨基酸衍生物的制备方法，以重氮化合物、亚胺以及芳基甲醇为原料，以分子筛为吸水剂，以手性BINOL磷酸和醋酸铑为共催化剂，以有机溶剂为溶剂，经过一步反应得到所述产物β-烷氧基-β-季碳中心-α-氨基酸衍生物，所述方法如反应式(II)所示：式(II)中，Ar1为芳基，选自苯基、取代苯基、杂环芳香基等；R1为卤素或者烷基；R2选自苄基或者甲基。优选地，Ar1选自苯基、4-甲氧基苯基、4-溴苯基、2-甲基苯基、2-溴苯基、1-萘基、2-噻吩基或3-噻吩基；R1选自5-氟、5-氯、5-溴、5-甲基、6-氯或者6-溴；R2选自苄基或者甲基。本发明方法中，所述重氮化合物、亚胺、芳基甲醇、醋酸铑、手性BINOL磷酸的投料量摩尔比为重氮化合物：亚胺：芳基甲醇：醋酸铑：手性BINOL磷酸＝(1.2-2)：1：(1.2-2)：(0.01-0.1)：(0.1-0.2)，分子筛投料量以亚胺为基准为50mg/mmol-100mg/mmol；优选地，所述重氮化合物、亚胺、芳基甲醇、醋酸铑、手性BINOL磷酸的投料量摩尔比为重氮化合物：亚胺：芳基甲醇：醋酸铑：BINOL磷酸＝1.5：1：1.5：0.01：0.1；分子筛投料量为100mg/mmol；本发明方法中，所述反应温度为-20-25℃，优选地，所述反应温度为0℃。本发明方法中，所述反应时间为0.5h-2h，优选地，所述反应时间为1.5h。本发明方法中，所述重氮化合物包括3-重氮氧化吲哚、取代3-重氮氧化吲哚(即R1为5-氟，5-氯，5-溴，5-甲基，6-氯或者6-溴，R2为甲基或者苄基)；本发明方法中，所述亚胺为N-双苯基醛酸酯亚胺。本发明方法中，所述芳基甲醇为苄醇、取代苄醇、萘甲醇、2-噻吩甲醇、3-噻吩甲醇、苯乙烯甲醇以及苯乙炔甲醇(即，反应式(II)中，Ar1为苯基，对甲氧基苯基，对溴苯基，邻溴苯基，邻甲基苯基，1-萘基，苯乙炔基，2-噻吩基，3-噻吩基)。本发明方法中，所述有机溶剂包括二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯或者1,2-二氯乙烷。本发明方法中，所述金属催化剂为醋酸铑。本发明方法中，所述手性BINOL磷酸为(R)-TIRP-BINOL磷酸。本发明制备方法制备得到的β-烷氧基-β-季碳中心-α-氨基酸衍生物为两个手性中心，与现有技术相比，在空间结构上可以更好与生物蛋白结合，抑制PTP1B活性。在一个具体的实施方案中，本发明制备方法包括：在反应瓶中加入亚胺、芳基甲醇、醋酸铑、手性BINOL磷酸、分子筛和有机溶剂，有机溶剂的加入量为5-10mL/mmol亚胺；将重氮化合物溶于有机溶剂配制成重氮化合物溶液，用于溶解重氮化合物的有机溶剂的量为2-4mL/mmol重氮化合物，通过蠕动泵将重氮溶液滴加到反应瓶中；重氮溶液滴加完毕后，继续搅拌0.5小时，旋蒸去除溶剂得到粗产品，经柱层析，得到如式(4)所示的高对映选择性和高非对映选择性β-烷氧基-β-季碳中心-α-氨基酸衍生物；其中，重氮化合物滴加1h，反应时间共计1.5h即可快速构建β-烷氧基-β-季碳中心-α-氨基酸衍生物。本发明在0℃下，采用一锅法，制备路线短，即以大于50％的产率高效构建β-烷氧基-β-季碳中心-α-氨基酸衍生物。本发明提供一种原料价廉易得、制备路线短、操作简单、无污染的β-烷氧基-β-季碳中心-α-氨基酸衍生物的制备合成方法。为了达到上述目的，本发明方法是以重氮化合物、亚胺以及芳基甲醇为原料，以分子筛为吸水剂，以手性BINOL磷酸和醋酸铑为共催化剂，以有机溶剂为溶剂，经过一步反应得到产物β-烷氧基-β-季碳中心-α-氨基酸衍生物。本发明先通过化合物在醋酸铑的催化下与芳基甲醇作用形成羟基叶立德活性中间体，再通过亚胺捕捉此活性中间体，通过曼尼希反应构建出如式(4)所示的β-烷氧基-β-季碳中心-α-氨基酸衍生物。本发明一步同时构建了两个手性碳，制备合成所述β-烷氧基-β-季碳中心-α-氨基酸衍生物。在本发明的一个具体实施方案中，本发明先通过3-重氮氧化吲哚在醋酸铑Rh(Ⅱ)的催化下与芳基甲醇作用形成羟基叶立德活性中间体，再通过亚胺捕捉此活性中间体，通过曼尼希反应构建出如式(4)所示的β-烷氧基-β-季碳中心-α-氨基酸衍生物(反应式Ⅲ)。该反应机理对本发明反应式(II)所限定的所有的原料、分子筛、催化剂、溶剂等都适用。本发明所用的有机溶剂和制备N-双苯基醛酸酯亚胺的原料乙醛酸乙酯，二苯基甲胺(请参阅(OrgLett.2006；8；6047–6049)，3-重氮氧化吲哚原料的合成请参阅(Eur.J.Org.Chem.2012,12,2359-2366)，二氯甲烷在使用前经氢化钙脱水处理，其他有机溶剂在反应前和柱层析时均预先作纯化或蒸馏处理。本发明所用的原料重氮化合物、亚胺、芳基甲醇和有机溶剂价廉易得，合成成本低廉。本发明合成路线简单，在醋酸铑和手性磷酸的共催化下采用一锅法一步构建两个手性中心的目标产物。本发明制备路线短，操作简单，反应条件温和，具有原子经济性，高选择性，高收率等，无环境污染，符合绿色化学的要求。本发明还提出了按照上述制备方法制备得到的β-烷氧基-β-季碳中心-α-氨基酸衍生物，其结构如式(4)所示，其中，Ar1为芳基，选自苯基、取代苯基、杂环芳香基；R1为卤素或者烷基；R2选自苄基或者甲基。优选地，所述Ar1选自苯基、4-甲氧基苯基、4-溴苯基、2-甲基苯基、2-溴苯基、1-萘基、2-噻吩基或3-噻吩基；R1选自5-氟、5-氯、5-溴、5-甲基、6-氯或者6-溴；R2选自苄基或者甲基。本发明还提出了按照上述制备方法制备的如式(4)所示β-烷氧基-β-季碳中心-α-氨基酸衍生物在抑制蛋白酪氨酸磷酸酶PTP1B活性中的应用，这无疑为糖尿病和肥胖症的治疗提供了新方法，同时对新药筛选和制药工艺具有非常重要的意义。本发明克服N-二苯甲基醛酸酯亚胺难以发生化学反应，难以控制立体选择性的困难，通过醋酸铑和手性磷酸共催化的策略，实现反应最高86％的收率，非对映选择性大于20:1，对映选择性最高为98:2，构建了一类β-烷氧基-β-季碳中心-α-氨基酸衍生物，此类化合物具有抑制PTP1B的活性，为治疗糖尿病和肥胖症提供了参考。附图说明图1是本发明实施例3的β-烷氧基-β-季碳中心-α-氨基酸衍生物4c的单晶衍射图。图2是本发明实施例3的β-烷氧基-β-季碳中心-α-氨基酸衍生物4c的单晶衍射图数据(CCDC1438793)。图3为实施例1所得产物的1HNMR示意图。图4为实施例1所得产物的13CNMR示意图。图5为实施例1所得消旋产物液相图。图6为实施例1所得手性产物液相图。图7为实施例2所得产物的1HNMR示意图。图8为实施例2所得产物的13CNMR示意图。图9为实施例2所得消旋产物液相图。图10为实施例2所得手性产物液相图。图11为实施例3所得产物的1HNMR示意图。图12为实施例3所得产物的13CNMR示意图。图13为实施例3所得消旋产物液相图。图14为实施例3所得手性产物液相图。图15为实施例4所得产物的1HNMR示意图。图16为实施例4所得产物的13CNMR示意图。图17为实施例4所得消旋产物液相图。图18为实施例4所得手性产物液相图。图19为实施例5所得产物的1HNMR示意图。图20为实施例5所得产物的13CNMR示意图。图21为实施例5所得消旋产物液相图。图22为实施例5所得手性产物液相图。具体实施方式结合以下具体实施例和附图，对本发明作进一步的详细说明，本发明的保护内容不局限于以下实施例。在不背离发明构思的精神和范围下，本领域技术人员能够想到的变化和优点都被包括在本发明中，并且以所附的权利要求书为保护范围。实施本发明的过程、条件、试剂、实验方法等，除以下专门提及的内容之外，均为本领域的普遍知识和公知常识，本发明没有特别限制内容。本发明新的β-烷氧基-β-季碳中心-α-氨基酸衍生物的制备方法，其反应路线具体为：先按摩尔比称取重氮化合物：亚胺：芳基甲醇：醋酸铑：BINOL磷酸＝1.5：1：1.5：0.01：0.1；将亚胺、芳基甲醇、醋酸铑、BINOL磷酸和有机溶剂加入反应瓶中，其中，吸水剂分子筛350-500mg/mmol亚胺，有机溶剂的加入量为5-10mL/mmol亚胺；接着，将3-重氮氧化吲哚溶解于有机溶剂中，3-重氮氧化吲哚加入量为1.5mmol/mmol亚胺,得到重氮溶液。其中，用于溶解重氮的有机溶剂的量为2-5mL/mmol3-重氮氧化吲哚；然后在0℃条件下，通过蠕动泵将重氮溶液滴加到反应瓶中，1小时滴加完毕；继续搅拌0.5h，点板反应完毕后，40℃-50℃旋蒸去除溶剂，得到粗产品；将粗产品用体积比为乙酸乙酯：石油醚＝1：25～1：15溶液进行柱层析，得到β-烷氧基-β-季碳中心-α-氨基酸衍生物纯品(如反应式(Ⅱ)所示)。反应式(II)中，Ar1为芳基，选自苯基、4-甲氧基苯基、4-溴苯基、2-甲基苯基、2-溴苯基、1-萘基、2-噻吩基或3-噻吩基；R1为卤素或者烷基，选自5-氟、5-氯、5-溴、5-甲基、6-氯或者6-溴；R2选自苄基或者甲基；实施例1制备本发明化合物4a：称取苄醇1a(16.2mg,0.15mmol)，醋酸铑(2.8mg,0.01mmol)，亚胺3a(26.7mg,0.10mmol)，BINOL磷酸(0.05mmol)分子筛(50mg)将它们放入小试管反应器，室温条件下，加入重蒸的1.0mL二氯甲烷,0℃条件下搅拌。N-苄基3-重氮氧化吲哚2a(37.2mg,0.15mmol)溶于1.0mL重蒸的二氯甲烷中，并通过蠕动泵1小时注入反应体系中，注入完毕后，继续反应0.5h,反应结束，40℃旋蒸去除溶剂，再通过柱层析(洗脱剂：石油醚：乙酸乙酯＝25:1～15:1)分离出得到β-烷氧基-β-季碳中心-α-氨基酸衍生物4a。收率78％，d.r.大于95:5，ee值86％。见表1。本实施例产物β-烷氧基-β-季碳中心-α-氨基酸衍生物4a的表征:(2S,3S)-anti-4a:93:7er.1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.53–7.46(m,1H),7.46–7.39(m,2H),7.28–7.09(m,19H),7.07–6.99(m,1H),6.71(d,J＝7.8Hz,1H),5.21(d,J＝15.8Hz,1H),4.85–4.69(m,2H),4.28(d,J＝10.8Hz,1H),4.22–3.99(m,4H),2.11(dd,J＝12.6,3.0Hz,1H),1.15(t,J＝7.1Hz,3H).13CNMR(101MHz,CDCl3)δ174.27,172.60,144.76,143.72,141.68,137.48,135.61,130.60,128.81,128.39,128.03,127.60,127.49,127.44,127.40,127.30,127.25,127.07,126.73,123.33,122.72,109.28,82.64,67.14,65.54,63.12,60.95,44.04,14.14.HRMS(ESI)Calcd.forC39H36N2O4(M+H)+597.2753,found:597.2723.HPLC(ChiralIA,λ＝254nm,hexane/2-propanol＝10:1,flowrate＝1.0mL/min),tmajor＝32.86833min,tminor＝20.40667min.实施例2-17制备本发明化合物(4b～4t)实施例2-17同实施例1。反应中取代基的变化、化合物编号、dr.值、e.r.值产率等，见表1。表1产物β-烷氧基-β-季碳中心-α-氨基酸衍生物4b～4t的表征，见以下：(2R,3S)-Ethyl-2-(benzhydrylamino)-2-(-1-benzyl-3-((4-methoxybenzyl)oxy)-2-oxoindolin-3-yl)acetate(2R,3S)-syn-4b:93:7e.r.1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.52–7.48(m,1H),7.46–7.40(m,2H),7.26–7.05(m,17H),6.80–6.75(m,2H),6.72–6.69(d,J＝7.8Hz,1H),5.21(d,J＝15.8Hz,1H),4.77–4.70(m,2H),4.23–3.99(m,5H),3.76(s,3H),2.09(dd,J＝12.7,3.1Hz,1H),1.14(t,J＝7.1Hz,3H).13CNMR(100MHz,CDCl3)δ174.37,172.59,159.12,144.74,143.73,141.69,135.63,130.54,129.62,129.17,128.79,128.38,127.60,127.38,127.29,127.24,127.05,126.72,123.43,122.67,113.44,109.26,82.55,66.95,65.52,63.15,60.90,55.25,14.17.HRMS(ESI)Calcd.forC40H38N2O5(M+H)+627.2859,found:627.2877.HPLC(ChiralIA,λ＝254nm,hexane/2-propanol＝10:1,flowrate＝1.0mL/min),tmajor＝79.15min,tminor＝27.29min.(2R,3S)-Ethyl-2-(benzhydrylamino)-2-(1-benzyl-3-((4-bromobenzyl)oxy)-2-oxoindolin-3-yl)acetate(2R,3S)-syn-4c:91:9e.r.1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.50–7.34(m,6H),7.29–7.02(m,19H),6.75–6.70(d,J＝7.8Hz,1H),5.21(d,J＝15.8Hz,1H),4.78–4.70(m,2H),4.23–4.02(m,5H),2.09(dd,J＝12.7,3.4Hz,1H),1.16(t,J＝7.1Hz,3H).13CNMR(100MHz,CDCl3)δ174.13,172.50,144.71,143.65,141.59,136.51,135.51,131.15,130.73,129.06,128.83,128.42,128.40,127.67,127.58,127.38,127.30,127.11,126.68,123.14,122.80,121.39,109.36,82.64,66.43,65.54,63.04,60.99,44.06,14.21.HRMS(ESI)Calcd.forC39H35BrN2O4(M+Na)+697.1678,found:697.1643.HPLC(ChiralIA,λ＝254nm,hexane/2-propanol＝10:1,flowrate＝1.0mL/min),tmajor＝42.36min,tminor＝33.29min.(2R,3S)-Ethyl-2-(benzhydrylamino)-2-(1-benzyl-3-((2-bromobenzyl)oxy)-2-oxoindolin-3-yl)acetate(2R,3S)-syn-4d:95:5e.r.1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.51–7.39(m,5H),7.25–7.13(m,15H),7.08–6.98(m,2H),6.72(d,J＝7.8Hz,1H),5.14(d,J＝15.8Hz,1H),4.93(d,J＝15.8Hz,1H),4.76(d,1H),4.32(d,J＝12.1Hz,1H),4.23–4.09(m,4H),2.16(dd,J＝1.7Hz,1H),1.20(t,J＝7.1Hz,3H).13CNMR(100MHz,CDCl3)δ174.10,172.54,144.65,143.71,141.76,136.99,135.56,132.54,132.08,130.83,129.03,128.91,128.83,128.48,128.45,127.69,127.64,127.46,127.31,127.23,127.17,126.77,122.92,122.83,121.89,109.45,82.81,66.56,65.60,64.94,63.22,61.15,44.09,14.24.HRMS(ESI)Calcd.forC39H35BrN2O4(M+Na)+697.1678,found:697.1708.HPLC(ChiralIA,λ＝254nm,hexane/2-propanol＝10:1,flowrate＝1.0mL/min),tmajor＝14.72min,tminor＝23.40min.(2R,3S)-Ethyl-2-(benzhydrylamino)-2-(1-benzyl-3-((2-methylbenzyl)oxy)-2-oxoindolin-3-yl)acetate(2R,3S)-syn-4e:95:5e.r.1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.50–7.41(m,3H),7.25–7.01(m,19H),6.73(d,J＝7.8Hz,1H),5.16(d,J＝15.7Hz,1H),4.85(d,J＝15.8Hz,1H),4.73(s,1H),4.24(d,J＝10.6Hz,1H),4.18–4.02(m,4H),2.18–2.03(m,4H),1.13(t,J＝7.0Hz,3H).13CNMR(100MHz,CDCl3)δ174.28,172.60,144.69,143.72,141.76,136.34,135.67,135.42,130.58,129.78,128.80,128.42,128.39,128.36,127.70,127.63,127.57,127.40,127.31,127.22,127.06,126.72,125.56,123.31,122.68,109.27,82.64,65.51,63.24,60.94,44.01,18.73,14.06.HRMS(ESI)Calcd.forC40H38N2O4(M+H)+611.2910,found:611.2899.HPLC(ChiralIA,λ＝254nm,hexane/2-propanol＝10:1,flowrate＝1.0mL/min),tmajor＝17.61min,tminor＝29.31min.(2R,3S)-Ethyl-2-(benzhydrylamino)-2-(1-benzyl-3-(naphthalen-1-ylmethoxy)-2-oxoindolin-3-yl)acetate(2R,3S)-syn-4f:94:6e.r.1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.91–7.86(m,1H),7.82–7.77(m,1H),7.76–7.70(m,1H),7.55–7.40(m,5H),7.34–7.02(m,18H),6.80–6.73(d,J＝7.8Hz,1H),5.23(d,J＝15.8Hz,1H),4.89(d,J＝15.8Hz,1H),4.76–4.65(m,2H),4.51(d,J＝10.7Hz,1H),4.10(d,J＝12.7Hz,1H),4.06–3.95(m,2H),2.16(dd,J＝12.7,3.2Hz,1H),0.93(t,J＝7.1Hz,3H).13CNMR(100MHz,CDCl3)δ174.33,172.59,144.69,143.71,141.76,135.66,133.44,133.04,131.39,130.69,128.86,128.46,128.39,128.36,127.69,127.57,127.41,127.38,127.24,127.07,126.73,126.18,126.00,125.60,125.15,123.97,123.31,122.79,109.38,82.86,65.67,65.50,63.24,60.97,44.08,13.88.HRMS(ESI)Calcd.forC43H38N2O4(M+Na)+669.2729,found:669.2731.HPLC(ChiralIA,λ＝254nm,hexane/2-propanol＝10:1,flowrate＝1.0mL/min),tmajor＝14.70min,tminor＝26.62min.(2R,3S)-Ethyl-2-(benzhydrylamino)-2-(-1-benzyl-2-oxo-3-((3-phenylprop-2-yn-1-yl)oxy)indolin-3-yl)acetate(2R,3S)-syn-4g:93:7e.r.1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.54–7.49(m,1H),7.42–7.36(m,2H),7.35–7.08(m,21H),7.07–7.02(m,1H),6.68(d,J＝7.8Hz,1H),5.19(d,J＝15.9Hz,1H),4.76–4.61(m,2H),4.31–4.04(m,5H),2.09(dd,J＝11.8,0.4Hz,1H),1.27(t,J＝7.1Hz,3H).13CNMR(100MHz,CDCl3)δ173.97,172.33,144.82,143.65,141.55,135.51,131.73,130.79,128.77,128.40,128.16,127.63,127.56,127.39,127.26,127.22,127.09,122.63,122.59,109.39,86.35,84.57,82.28,65.54,62.90,61.03,54.49,44.13,14.31.HRMS(ESI)Calcd.forC41H36N2O4(M+H)+621.2753,found:621.2770.HPLC(ChiralIA,λ＝254nm,hexane/2-propanol＝10:1,flowrate＝1.0mL/min),tmajor＝16.63min,tminor＝20.83min.(2R,3S)-Ethyl-2-(benzhydrylamino)-2-(-1-benzyl-2-oxo-3-(thiophen-2-ylmethoxy)indolin-3-yl)acetate(2R,3S)-syn-4h:94:6e.r.1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.53–7.46(m,1H),7.46–7.40(m,2H),7.28–7.10(m,16H),7.09–7.01(m,1H),6.88–6.83(m,1H),6.79–6.75(m,1H),6.73–6.68(d,J＝7.8Hz,1H),5.22(d,J＝15.8Hz,1H),4.78–4.71(m,2H),4.50(d,J＝11.2Hz,1H),4.26–4.03(m,4H),2.10(dd,J＝12.7,3.2Hz,1H),1.16(t,J＝7.1Hz,3H).13CNMR(100MHz,CDCl3)δ174.01,172.45,144.71,143.66,141.61,140.03,135.54,130.73,128.83,128.41,127.65,127.61,127.40,127.29,127.09,126.76,126.32,126.01,125.74,123.01,122.83,109.32,82.56,65.51,62.92,62.31,61.09,44.05,14.18.HRMS(ESI)Calcd.forC37H34N2O4S(M+H)+603.2318,found:603.2348.HPLC(ChiralIA,λ＝254nm,hexane/2-propanol＝10:1,flowrate＝1.0mL/min),tmajor＝28.68min,tminor＝22.95min.(2R,3S)-Ethyl-2-(benzhydrylamino)-2-(1-benzyl-2-oxo-3-(thiophen-3-ylmethoxy)indolin-3-yl)acetate(2R,3S)-syn-4i:93:7e.r.1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.53–7.38(m,3H),7.26–6.99(m,17H),6.93–6.88(m,1H),6.74–6.67(d,J＝7.7Hz,1H),5.21(d,J＝15.8Hz,1H),4.78–4.66(m,2H),4.30(d,J＝10.9Hz,1H),4.25–4.02(m,4H),2.09(dd,J＝12.6,2.0Hz,1H),1.17(t,J＝7.1Hz,3H).13CNMR(100MHz,CDCl3)δ174.26,172.57,144.73,143.68,141.60,138.35,135.57,130.65,128.82,128.42,127.63,127.60,127.38,127.28,127.15,127.10,126.73,125.39,123.13,122.71,122.59,109.32,82.48,65.52,63.06,62.97,60.99,44.01,14.22.HRMS(ESI)Calcd.forC37H34N2O4S(M+H)+603.2318,found:603.2339.HPLC(ChiralIA,λ＝254nm,hexane/2-propanol＝10:1,flowrate＝1.0mL/min),tmajor＝40.74min,tminor＝25.55min.(2R,3S)-Ethyl-2-(benzhydrylamino)-2-(1-benzyl-5-methyl-3-((2-methylbenzyl)oxy)-2-oxoindolin-3-yl)acetate(2R,3S)-syn-4j:93:7e.r.1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.47–7.40(m,2H),7.27–7.02(m,19H),6.62(d,J＝8.0Hz,1H),5.14(d,J＝15.8Hz,1H),4.84(d,J＝15.8Hz,1H),4.73(d,J＝3.3Hz,1H),4.25(d,J＝10.8Hz,1H),4.18–4.03(m,4H),2.28(s,3H),2.18–2.10(m,4H),1.14(t,J＝7.1Hz,3H).13CNMR(100MHz,CDCl3)δ174.22,172.64,143.80,142.29,141.84,136.21,135.82,135.58,132.18,130.90,129.75,128.78,128.40,128.38,128.26,127.61,127.57,127.49,127.42,127.34,127.23,127.06,125.54,123.26,108.97,82.75,65.56,65.42,63.23,60.91,44.01,21.17,18.73,14.11.HRMS(ESI)Calcd.forC41H40N2O4(M+H)+625.3066,found:625.3044.HPLC(ChiralIA,λ＝254nm,hexane/2-propanol＝10:1,flowrate＝1.0mL/min),tmajor＝15.25min,tminor＝24.95min.(2R,3S)-Ethyl-2-(benzhydrylamino)-2-(-1-benzyl-5-fluoro-3-((2-methylbenzyl)oxy)-2-oxoindolin-3-yl)acetate(2R,3S)-syn-4k:97:3e.r.1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.44–7.37(m,2H),7.32–7.28(m,1H),7.25–7.11(m,15H),7.10–7.04(m,2H),6.99–6.92(m,1H),6.66–6.61(m,1H),5.16(d,J＝15.8Hz,1H),4.82(d,J＝15.8Hz,1H),4.72(d,J＝3.7Hz,1H),4.28(d,J＝10.6Hz,1H),4.18–4.03(m,4H),2.17(s,3H),2.10(dd,J＝12.7,3.7Hz,1H),1.13(t,J＝7.1Hz,3H).13CNMR(100MHz,CDCl3)δ174.04,172.55,160.21,157.80,143.54,141.60,140.55,136.38,135.29,135.11,129.87,128.89,128.46,128.40,127.88,127.76,127.52,127.42,127.30,127.24,127.19,125.61,125.20,125.13,117.10,116.86,115.08,114.83,109.87,109.79,82.73,65.81,65.60,63.16,61.10,44.15,18.75,14.06.19FNMR(376MHz,CDCl3)δ-119.55.HRMS(ESI)Calcd.forC40H37FN2O4(M+H)+629.2816,found:629.2797.HPLC(ChiralIA,λ＝254nm,hexane/2-propanol＝20:1,flowrate＝1.0mL/min),tmajor＝29.16min,tminor＝33.33min.(2R,3S)-Ethyl-2-(benzhydrylamino)-2-(-1-benzyl-5-chloro-3-((2-methylbenzyl)oxy)-2-oxoindolin-3-yl)acetate(2R,3S)-syn-4l:95:5e.r.1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.51–7.47(m,1H),7.42–7.36(m,2H),7.25–7.11(m,16H),7.10–7.04(m,2H),6.64(d,J＝8.4Hz,1H),5.14(d,J＝15.8Hz,1H),4.82(d,J＝15.8Hz,1H),4.73(d,J＝3.8Hz,1H),4.28(d,J＝10.7Hz,1H),4.18–4.01(m,4H),2.17(s,3H),2.12(dd,J＝12.6,3.7Hz,1H),1.14(t,J＝7.1Hz,3H).13CNMR(100MHz,CDCl3)δ173.87,172.38,143.50,143.16,141.63,136.37,135.18,135.07,130.54,129.88,128.91,128.47,128.40,128.37,128.27,127.89,127.82,127.53,127.44,127.30,127.25,127.20,125.61,125.30,110.22,82.62,65.86,65.66,63.25,61.11,44.13,18.74,14.08.HRMS(ESI)Calcd.forC40H37ClN2O4(M+H)+645.2520,found:645.2498.HPLC(ChiralIA,λ＝254nm,hexane/2-propanol＝10:1,flowrate＝1.0mL/min),tmajor＝14.90min,tminor＝18.46min.(2R,3S)-Ethyl-2-(benzhydrylamino)-2-(1-benzyl-5-bromo-3-((2-methylbenzyl)oxy)-2-oxoindolin-3-yl)acetate(2R,3S)-syn-4m:95:5e.r.1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.64–7.60(m,1H),7.42–7.34(m,3H),7.25–7.11(m,15H),7.10–7.04(m,2H),6.59(d,J＝8.3Hz,1H),5.12(d,J＝15.8Hz,1H),4.82(d,J＝15.8Hz,1H),4.73(d,J＝3.6Hz,1H),4.28(d,J＝10.7Hz,1H),4.17–4.00(m,4H),2.21–2.10(m,4H),1.15(t,J＝7.1Hz,3H).13CNMR(100MHz,CDCl3)δ173.75,172.31,143.63,143.48,141.64,136.38,135.14,135.06,133.43,129.96,129.89,128.91,128.47,128.40,128.37,127.91,127.83,127.53,127.44,127.30,127.25,127.21,125.68,125.61,115.59,110.72,82.58,65.89,65.68,63.31,61.12,44.10,18.74,14.08.HRMS(ESI)Calcd.forC40H37BrN2O4(M+H)+689.2015,found:689.2001.HPLC(ChiralIA,λ＝254nm,hexane/2-propanol＝10:1,flowrate＝1.0mL/min),tmajor＝15.79min,tminor＝19.20min.(2R,3S)-Ethyl-2-(benzhydrylamino)-2-(-1-benzyl-6-chloro-3-((2-methylbenzyl)oxy)-2-oxoindolin-3-yl)acetate(2R,3S)-syn-4n:96:4e.r.1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.45–7.38(m,3H),7.27–7.05(m,17H),7.03–6.99(m,1H),6.73(d,J＝1.6Hz,1H),5.12(d,J＝15.8Hz,1H),4.80(d,J＝15.8Hz,1H),4.71(d,J＝3.4Hz,1H),4.23(d,J＝10.6Hz,1H),4.17–4.01(m,4H),2.15(s,3H),2.07(dd,J＝12.7,3.6Hz,1H),1.13(t,J＝7.1Hz,3H).13CNMR(100MHz,CDCl3)δ174.29,172.63,145.97,143.51,141.57,136.45,136.36,135.14,135.07,129.86,128.96,128.46,128.41,128.37,127.87,127.84,127.82,127.52,127.41,127.30,127.24,127.19,125.59,122.70,121.74,109.88,82.27,65.67,65.60,63.14,61.08,44.13,18.74,14.06.HRMS(ESI)Calcd.forC40H37ClN2O4(M+H)+645.2520,found:645.2493.HPLC(ChiralIA,λ＝254nm,hexane/2-propanol＝10:1,flowrate＝1.0mL/min),tmajor＝9.95min,tminor＝18.76min.(2R,3S)-Ethyl-2-(benzhydrylamino)-2-(1-benzyl-6-bromo-3-((2-methylbenzyl)oxy)-2-oxoindolin-3-yl)acetate(2R,3S)-syn-4o:94:6e.r.1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.44–7.34(m,3H),7.27–7.10(m,16H),7.09–7.04(m,2H),6.88(d,J＝1.6Hz,1H),5.12(d,J＝15.8Hz,1H),4.80(d,J＝15.8Hz,1H),4.70(d,J＝3.5Hz,1H),4.23(d,J＝10.6Hz,1H),4.17–4.01(m,4H),2.15(s,3H),2.07(dd,J＝12.7,3.6Hz,1H),1.13(t,J＝7.1Hz,3H).13CNMR(100MHz,CDCl3)δ174.17,172.61,146.06,143.50,141.56,136.36,135.12,135.05,129.86,128.96,128.46,128.40,128.36,128.12,127.88,127.85,127.52,127.42,127.30,127.23,127.19,125.67,125.59,124.50,122.31,112.61,82.32,65.69,65.62,63.11,61.08,44.12,18.74,14.06.HRMS(ESI)Calcd.forC40H37BrN2O4(M+H)+689.2015,found:689.2003.HPLC(ChiralIA,λ＝254nm,hexane/2-propanol＝10:1,flowrate＝1.0mL/min),tmajor＝10.17min,tminor＝18.07min.(2R,3S)-Ethyl-2-(benzhydrylamino)-2-(-1-methyl-3-((2-methylbenzyl)oxy)-2-oxoindolin-3-yl)acetate(2R,3S)-syn-4p:98:2e.r.1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.48–7.42(m,1H),7.40–7.33(m,1H),7.23–7.10(m,12H),7.09–7.02(m,3H),6.88(d,J＝7.8Hz,1H),4.75(d,J＝3.7Hz,1H),4.20(d,J＝10.7Hz,1H),4.09–3.93(m,4H),3.29(s,3H),2.20–2.09(m,4H),1.09(t,J＝7.1Hz,3H).13CNMR(100MHz,CDCl3)δ174.24,172.31,145.41,143.70,142.30,136.55,135.45,130.57,129.80,128.62,128.37,128.26,127.74,127.54,127.40,127.16,127.07,126.48,125.53,123.56,122.57,108.11,82.94,65.75,65.49,63.63,60.87,26.28,18.80,14.03.HRMS(ESI)Calcd.forC34H34N2O4(M+H)+535.2597,found:535.2597.HPLC(ChiralIA,λ＝254nm,hexane/2-propanol＝10:1,flowrate＝1.0mL/min),tmajor＝8.22min,tminor＝12.44min.(2R,3S)-Ethyl-2-(benzhydrylamino)-2-((5-fluoro-1-methyl-3-((2-methylbenzyl)oxy)-2-oxoindolin-3-yl)acetate(2R,3S)-syn-4q:97:3e.r.1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.27–7.05(m,19H),6.81(dd,J＝8.4,4.0Hz,1H),4.73(s,1H),4.23(d,J＝10.7Hz,1H),4.12–4.01(m,3H),3.93(d,J＝11.3Hz,1H),3.28(s,3H),2.19(s,3H),2.08(dd,J＝12.7Hz,1H),1.10(t,J＝7.1Hz,3H).13CNMR(100MHz,CDCl3)δ173.94,173.91,172.26,172.23,160.20,157.80,143.47,142.09,141.32,136.59,135.09,129.88,129.85,128.59,128.56,128.43,128.40,128.28,128.25,127.91,127.88,127.49,127.46,127.39,127.35,127.23,127.20,127.15,125.57,125.53,125.42,125.35,125.32,116.98,116.95,116.74,116.72,114.91,114.87,114.66,114.62,108.59,108.51,83.00,66.02,65.52,63.48,60.99,26.43,18.80,14.02.19FNMR(376MHz,CDCl3)δ-119.55.HRMS(ESI)Calcd.forC34H34N2O4(M+H)+535.2597,found:535.2597.HPLC(ChiralIA,λ＝254nm,hexane/2-propanol＝10:1,flowrate＝1.0mL/min),tmajor＝10.79min,tminor＝7.96min.(2R,3S)-Ethyl-2-(benzhydrylamino)-2-((1,5-dimethyl-3-((2-methylbenzyl)oxy)-2-oxoindolin-3-yl)acetate(2R,3S)-syn-4r:98:2e.r.1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.23–7.03(m,16H),6.77(d,J＝7.9Hz,1H),4.76(s,1H),4.21(d,J＝10.8Hz,1H),4.10–4.00(m,3H),3.95(d,J＝11.1Hz,1H),3.28(s,3H),2.32(s,3H),2.19–2.09(m,4H),1.10(t,J＝7.1Hz,3H).13CNMR(100MHz,CDCl3)δ174.18,172.33,143.76,143.04,142.37,136.41,135.61,132.05,130.82,129.76,128.45,128.37,128.25,127.64,127.53,127.41,127.26,127.15,127.05,125.50,123.49,107.79,83.04,65.64,65.50,63.61,60.81,26.31,21.17,18.78,14.04.HRMS(ESI)Calcd.forC35H36N2O4(M+H)+549.2753,found:549.2749.HPLC(ChiralIA,λ＝254nm,hexane/2-propanol＝10:1,flowrate＝1.0mL/min),tmajor＝6.87min,tminor＝11.166min.(2R,3S)-Ethyl-2-(benzhydrylamino)-2-((5-bromo-1-methyl-3-((2-methylbenzyl)oxy)-2-oxoindolin-3-yl)acetate(2R,3S)-syn-4s:98:2e.r.1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.60–7.57(m,1H),7.53–7.48(m,1H),7.23–7.05(m,14H),6.77–6.73(m,1H),4.73(d,J＝3.9Hz,1H),4.23(d,J＝10.8Hz,1H),4.11–3.99(m,3H),3.90(d,J＝12.0Hz,1H),3.26(s,3H),2.19(s,3H),2.13(dd,J＝12.0,4.1Hz,1H),1.11(t,J＝7.1Hz,3H).13CNMR(100MHz,CDCl3)δ173.66,172.03,144.35,143.44,142.12,136.61,135.05,133.38,129.90,129.73,128.54,128.45,128.28,127.94,127.50,127.40,127.24,127.20,125.85,125.55,115.40,109.51,82.86,66.14,65.60,63.64,61.05,26.38,18.81,14.04.HRMS(ESI)Calcd.forC34H33BrN2O4(M+H)+613.1702,found:613.1681.HPLC(ChiralIA,λ＝254nm,hexane/2-propanol＝10:1,flowrate＝1.0mL/min),tmajor＝8.91min,tminor＝11.95min.(2R,3S)-Ethyl-2-(benzhydrylamino)-2-((6-chloro-1-methyl-3-((2-methylbenzyl)oxy)-2-oxoindolin-3-yl)acetate(2R,3S)-syn-4t:98:2e.r.1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.40–7.36(m,1H),7.23–7.04(m,15H),6.88(d,1H),4.71(d,J＝4.0Hz,1H),4.19(d,J＝10.7Hz,1H),4.11–3.99(m,3H),3.94(d,J＝12.2Hz,1H),3.27(s,3H),2.17(s,3H),2.05(dd,J＝12.1,4.2Hz,1H),1.10(t,J＝7.1Hz,3H).13CNMR(100MHz,CDCl3)δ174.23,172.37,146.67,143.47,142.05,136.56,136.48,135.14,129.87,128.53,128.44,128.30,127.88,127.58,127.49,127.40,127.26,127.19,125.56,122.47,121.86,108.92,82.60,65.91,65.54,63.46,61.02,26.41,18.80,14.03.HRMS(ESI)Calcd.forC34H33ClN2O4(M+H)+591.2027,found:591.2000.HPLC(ChiralIA,λ＝254nm,hexane/2-propanol＝10:1,flowrate＝1.0mL/min),tmajor＝7.43min,tminor＝9.81min.实施例18本发明β-烷氧基-β-季碳中心-α-氨基酸衍生物4a～4t对蛋白酪氨酸磷酸酶PTP1B活性具有抑制作用。模型简介及数据处理模型简介：1988年，Tonks等首次从人的胎盘细胞中，分离和提纯了第一个蛋白酪氨酸磷酸酯酶PTP1B。近几年来，国内外生物医药学家把PTP1B作为抗2型糖尿病和肥胖症的新靶点。作用机制：PTP1B通过对胰岛素受体的去磷酸化作用，在胰岛素信号传导中起到负调节的作用，使胰岛素受体无法与胰岛素结合，进一步引发胰岛素抵抗，最终导致2型糖尿病。数据处理及结果说明:样品用DMSO溶解，低温保存，DMSO在最终体系中的浓度控制在不影响检测活性的范围之内。初筛选择单浓度条件下，对本发明制备的β-烷氧基-β-季碳中心-α-氨基酸衍生物的活性进行初步测试，发现其中10个化合物的抑制率(％)大于50。我们对初筛到的10个化合物β-烷氧基-β-季碳中心-α-氨基酸衍生物样品的活性进行进一步测试。复筛选择多浓度条件下，对样品活性进行非线性拟合，测试活性剂量IC50/EC50值。每个样品在测试中均设置复孔(n≥2)，在结果中以标准偏差或者标准误差表示。筛选结果表2对比以上表2可知，苄醇为邻位取代的活性数据好于其他位置取代苄醇的数据，邻位为给电子基的苄醇活性数据好于邻位为吸电子基的苄醇数据；当苄醇为噻吩甲醇，或者萘甲醇时，其对蛋白酪氨酸磷酸酶PTP1B活性的抑制作用也较为理想。当3-重氮氧化吲哚N保护为甲基或者苄基时，制备得到的所述β-烷氧基-β-季碳中心-α-氨基酸衍生物的抑制活性没有太大区别；重氮化合物为6位取代的3-重氮氧化吲哚比5位取代的3-重氮氧化吲哚制备得到的β-烷氧基-β-季碳中心-α-氨基酸衍生物抑制活性更好；重氮化合物为氟取代的3-重氮氧化吲哚比氯和溴取代的3-重氮氧化吲哚制备得到的β-烷氧基-β-季碳中心-α-氨基酸衍生物抑制活性更好。通过生物活性测试实验我们可以看出，本发明的合成方法合成的一类新型的β-烷氧基-β-季碳中心-α-氨基酸衍生物对PTP1B靶点具有较好的抑制活性，为治疗糖尿病和肥胖症提供了潜在的新型治疗方法。(注：上述实验数据由药物所李佳老师课题组提供)。本发明的保护内容不局限于以上实施例。在不背离发明构思的精神和范围下，本领域技术人员能够想到的变化和优点都被包括在本发明中，并且以所附的权利要求书为保护范围。