本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一种具有抗病毒活性的吲哚核苷类化合物的合成方法。
背景技术：
作为一类重要的含氮杂环，吲哚是许多天然产物和生物活性物质的主要结构单元。另一方面，核苷类化合物在药物化学等研究领域中占有重要的地位，对天然核苷的结构改造是寻找新的、更加有效的抗肿瘤、抗病毒药物的重要途径之一。由于吲哚与鸟嘌呤和腺嘌呤在结构上的相似性，所以其可作为人工碱基而用于相应核苷衍生物及DNA的合成和性能研究，而且已有的研究结果已表明，一些吲哚核苷衍生物具有显著的抗人类巨细胞病毒等生物活性。基于此，开展吲哚核苷类化合物的合成研究具有重要意义。目前，吲哚核苷类化合物主要通过两步法合成：第一步，经由氮原子上无任何取代基团的吲哚衍生物与Hoffer’s chlorosugar在干燥的乙腈中发生糖苷化反应得到羟基被对甲基苯甲酰基保护的吲哚核苷中间体；第二步，利用甲醇钠的甲醇溶液对上述糖苷化反应得到的中间体进行对甲基苯甲酰基保护基的脱除，最终得到吲哚核苷衍生物。该方法的缺点是反应条件苛刻、操作步骤繁琐且效率较低，因此，亟待开发吲哚核苷类化合物的简便、高效且安全的合成新方法。
技术实现要素：
本发明解决的技术问题是提供了一种具有抗病毒活性的吲哚核苷类化合物的合成方法，该合成方法从吲哚类化合物出发，通过一锅多步反应，直接得到吲哚核苷类化合物，过程简单、高效，操作方便，条件温和，底物适用范围广，适合于工业化生产。
本发明为解决上述技术问题采用如下技术方案，具有抗病毒活性的吲哚核苷类化合物的合成方法，其特征在于：将吲哚类化合物1加入到溶剂中，再加入氢化钠和化合物2，于室温反应，然后加水继续反应，最终得到目标产物吲哚核苷类化合物，该合成方法中的反应方程式为：
其中R1为氢、三氟甲基或甲氧基，该三氟甲基或甲氧基的取代方式为一元取代或二元取代，R2为苯基或取代苯基，该取代苯基苯环上的取代基为氟、甲基或甲氧基，溶剂为乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、1,4-二氧六环、四氢呋喃、甲苯或1,2-二氯乙烷。
进一步优选，所述的吲哚类化合物1与氢化钠的投料摩尔比为1:5，吲哚类化合物1与水的投料摩尔比为1:2-7。
本发明与现有技术相比具有以下优点：(1)合成过程为一锅反应，操作简单、效率高，避免了由于多步反应中多种试剂的使用以及对各步反应中间体的纯化处理等引起的资源浪费和环境污染；(2)反应在室温下进行，条件温和，操作简便；(3)底物的适用范围广。因此，本发明为吲哚核苷类化合物的合成提供了一种经济实用且绿色环保的新方法。
具体实施方式
以下通过实施例对本发明的上述内容做进一步详细说明，但不应该将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实施例，凡基于本发明上述内容实现的技术均属于本发明的范围。
实施例1
在10mL圆底烧瓶中加入1a(0.3mmol,65mg)和乙腈(3mL)，然后加入氢化钠(1.5mmol,60mg,60％w/w dispersion in mineral oil)，室温搅拌5分钟后，将2(0.33mmol,130mg)加入到反应体系中，于室温搅拌反应3小时。然后加入水(1.5mmol,27μL)，继续反应10小时。加入稀盐酸至体系呈中性，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，之后有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，旋干，过硅胶柱分离(二氯甲烷/甲醇＝10/1)得白色固体产物3a(70mg,70％)。该化合物的表征数据如下：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:2.09-2.14(m,1H),2.71-2.78(m,1H),3.71-7.78(m,3H),4.40-4.42(m,1H),5.23(br s,2H),6.07-6.11(m,1H),7.34-7.38(m,2H),7.63-7.72(m,6H),8.12-8.14(m,1H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ:61.0,70.0,85.7,86.1,87.1,114.8,115.8,118.7,122.8,123.9,127.3,128.4,129.1,129.7,130.3,133.8,147.8.HRMS calcd for C20H18N2O3Na:357.1210[M+Na]+,found:357.1218。
实施例2
按实施例1所述的方法，在10mL圆底烧瓶中加入1a(0.3mmol,65mg)和N,N-二甲基甲酰胺(3mL)，然后加入氢化钠(1.5mmol,60mg,60％w/w dispersion in mineral oil)，常温搅拌5分钟后，将2(0.33mmol,130mg)加入到反应体系中，于室温搅拌反应3小时。然后加入水(1.5mmol,27μL)，继续反应10小时。加入稀盐酸至体系呈中性，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，之后有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，旋干，过硅胶柱分离(二氯甲烷/甲醇＝10/1)得白色固体产物3a(23mg,23％)。
实施例3
按实施例1所述的方法，在10mL圆底烧瓶中加入1a(0.3mmol,65mg)和1,4-二氧六环(3mL)，然后加入氢化钠(1.5mmol,60mg,60％w/w dispersion in mineral oil)，常温搅拌5分钟后，将2(0.33mmol,130mg)加入到反应体系中，于室温搅拌反应3小时。然后加入水(1.5mmol,27μL)，继续反应10小时。加入稀盐酸至体系呈中性，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，之后有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，旋干，过硅胶柱分离(二氯甲烷/甲醇＝10/1)得白色固体产物3a(54mg,54％)。
实施例4
按实施例1所述的方法，在10mL圆底烧瓶中加入1a(0.3mmol,65mg)和四氢呋喃(3mL)，然后加入氢化钠(1.5mmol,60mg,60％w/w dispersion in mineral oil)，常温搅拌5分钟后，将2(0.33mmol,130mg)加入到反应体系中，于室温搅拌反应3小时。然后加入水(1.5mmol,27μL)，继续反应10小时。加入稀盐酸至体系呈中性，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，之后有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，旋干，过硅胶柱分离(二氯甲烷/甲醇＝10/1)得白色固体产物3a(61mg,61％)。
实施例5
按实施例1所述的方法，在10mL圆底烧瓶中加入1a(0.3mmol,65mg)和甲苯(3mL)，然后加入氢化钠(1.5mmol,60mg,60％w/w dispersion in mineral oil)，常温搅拌5分钟后，将2(0.33mmol,130mg)加入到反应体系中，于室温搅拌反应3小时。然后加入水(1.5mmol,27μL)，继续反应10小时。加入稀盐酸至体系呈中性，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，之后有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，旋干，过硅胶柱分离(二氯甲烷/甲醇＝10/1)得白色固体产物3a(18mg,18％)。
实施例6
按实施例1所述的方法，在10mL圆底烧瓶中加入1a(0.3mmol,65mg)和1,2-二氯乙烷(3mL)，然后加入氢化钠(1.5mmol,60mg,60％w/w dispersion in mineral oil)，常温搅拌5分钟后，将2(0.33mmol,130mg)加入到反应体系中，于室温搅拌反应3小时。然后加入水(1.5mmol,27μL)，继续反应10小时。加入稀盐酸至体系呈中性，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，之后有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，旋干，过硅胶柱分离(二氯甲烷/甲醇＝10/1)得白色固体产物3a(13mg,13％)。
实施例7
按实施例1所述的方法，在10mL圆底烧瓶中加入1a(0.3mmol,65mg)和乙腈(3mL)，然后加入氢化钠(1.5mmol,60mg,60％w/w dispersion in mineral oil)，常温搅拌5分钟后，将2(0.33mmol,130mg)加入到反应体系中，于室温搅拌反应3小时。然后加入水(0.6mmol,11μL)，继续反应10小时。加入稀盐酸至体系呈中性，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，之后有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，旋干，过硅胶柱分离(二氯甲烷/甲醇＝10/1)得白色固体产物3a(22mg,22％)。
实施例8
按实施例1所述的方法，在10mL圆底烧瓶中加入1a(0.3mmol,65mg)和乙腈(3mL)，然后加入氢化钠(1.5mmol,60mg,60％w/w dispersion in mineral oil)，常温搅拌5分钟后，将2(0.33mmol,130mg)加入到反应体系中，于室温搅拌反应3小时。然后加入水(1.2mmol,22μL)，继续反应10小时。加入稀盐酸至体系呈中性，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，之后有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，旋干，过硅胶柱分离(二氯甲烷/甲醇＝10/1)得白色固体产物3a(37mg,37％)。
实施例9
按实施例1所述的方法，在10mL圆底烧瓶中加入1a(0.3mmol,65mg)和乙腈(3mL)，然后加入氢化钠(1.5mmol,60mg,60％w/w dispersion in mineral oil)，常温搅拌5分钟后，将2(0.33mmol,130mg)加入到反应体系中，于室温搅拌反应3小时。然后加入水(2.1mmol,38μL)，继续反应10小时。加入稀盐酸至体系呈中性，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，之后有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，旋干，过硅胶柱分离(二氯甲烷/甲醇＝10/1)得白色固体产物3a(65mg,65％)。
实施例10
在10mL圆底烧瓶中加入1b(0.3mmol,70mg)和乙腈(3mL)，然后加入氢化钠(1.5mmol,60mg,60％w/w dispersion in mineral oil)，常温搅拌5分钟后，将2(0.33mmol,130mg)加入到反应体系中，于室温搅拌反应3小时。然后加入水(1.5mmol,27μL)，继续反应10小时。加入稀盐酸至体系呈中性，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，之后有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，旋干，过硅胶柱分离(二氯甲烷/甲醇＝10/1)得白色固体产物3b(71mg,68％)。该化合物的表征数据如下：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:2.05-2.10(m,1H),2.45(s,3H),2.68-2.76(m,1H),3.68-3.77(m,3H),4.39(d,J＝3.6Hz,1H),5.12(t,J＝5.2Hz,1H),5.29(d,J＝4.8Hz,1H),6.05-6.08(m,1H),7.32-7.36(m,2H),7.47(d,J＝8.0Hz,2H),7.51(d,J＝8.0Hz,2H),7.68(dd,J1＝6.4Hz,J2＝3.2Hz,1H),8.10(dd,J1＝6.4Hz,J2＝3.2Hz,1H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ:21.0,38.6,61.0,70.0,85.7,85.8,87.1,114.8,115.8,118.6,122.7,123.8,125.4,127.3,129.6,129.7,133.8,140.2,148.0.HRMS calcd for C21H20N2O3Na:371.1366[M+Na]+,found:371.1368。
实施例11
在10mL圆底烧瓶中加入1c(0.3mmol,74mg)和乙腈(3mL)，然后加入氢化钠(1.5mmol,60mg,60％w/w dispersion in mineral oil)，常温搅拌5分钟后，将2(0.33mmol,130mg)加入到反应体系中，于室温搅拌反应3小时。然后加入水(1.5mmol,27μL)，继续反应10小时。加入稀盐酸至体系呈中性，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，之后有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，旋干，过硅胶柱分离(二氯甲烷/甲醇＝10/1)得白色固体产物3c(78mg,71％)。该化合物的表征数据如下：1H NMR(600MHz,CDCl3)δ:2.11-2.15(m,1H),2.26(br s,2H),2.88-2.93(m,1H),3.83-3.97(m,6H),4.67(t,J＝3.6Hz,1H),6.18(t,J＝7.2Hz,1H),7.04(d,J＝7.8Hz,2H),7.29-7.30(m,2H),7.48(d,J＝7.8Hz,2H),7.65-7.66(m,1H),7.72-7.73(m,1H).13C NMR(150MHz,CDCl3)δ:38.7,55.5,61.9,70.8,85.2,85.4,87.3,113.1,114.7,116.3,119.9,120.7,122.8,124.0,128.4,131.2,133.9,148.4,161.1.HRMS calcd for C21H20N2O4Na:387.1315[M+Na]+,found:387.1316。
实施例12
在10mL圆底烧瓶中加入1d(0.3mmol,83mg)和乙腈(3mL)，然后加入氢化钠(1.5mmol,60mg,60％w/w dispersion in mineral oil)，常温搅拌5分钟后，将2(0.33mmol,130mg)加入到反应体系中，于室温搅拌反应3小时。然后加入水(1.5mmol,27μL)，继续反应10小时。加入稀盐酸至体系呈中性，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，之后有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，旋干，过硅胶柱分离(二氯甲烷/甲醇＝10/1)得白色固体产物3d(79mg,67％)。该化合物的表征数据如下：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:2.01-2.13(m,1H),2.35(br s,1H),2.60(br s,1H),2.78-2.85(m,1H),3.81-4.01(m,9H),4.71(t,J＝4.0Hz,1H),6.14(t,J＝8.0Hz,1H),7.10(s,1H),7.31(s,1H),7.46-7.50(m,5H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ:39.0,56.2,56.4,61.4,70.5,85.3,85.5,87.0,96.8,100.7,116.6,121.5,128.3,128.8,129.1,129.7,129.9,146.2,147.2,148.0.HRMS calcd for C22H22N2O5Na:417.1421[M+Na]+,found:417.1409。
实施例13
在10mL圆底烧瓶中加入1e(0.3mmol,88mg)和乙腈(3mL)，然后加入氢化钠(1.5mmol,60mg,60％w/w dispersion in mineral oil)，常温搅拌5分钟后，将2(0.33mmol,130mg)加入到反应体系中，于室温搅拌反应3小时。然后加入水(1.5mmol,27μL)，继续反应10小时。加入稀盐酸至体系呈中性，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，之后有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，旋干，过硅胶柱分离(二氯甲烷/甲醇＝10/1)得白色固体产物3e(85mg,69％)。该化合物的表征数据如下：1H NMR(600MHz,CDCl3)δ:2.04(br s,2H),2.11-2.15(m,1H),2.86-2.91(m,1H),3.88-4.06(m,9H),4.76(t,J＝3.6Hz,1H),6.11(t,J＝7.2Hz,1H),7.14(s,1H),7.23-7.26(m,2H),7.30(s,1H),7.52-7.54(m,2H).13C NMR(150MHz,CDCl3)δ:39.0,56.3,56.4,61.5,70.7,85.3,85.4,87.6,96.7,100.8,116.4(d,2JC-F＝22.95Hz),121.4,124.9(d,4JC-F＝2.85Hz),128.3,131.8(d,3JC-F＝8.1Hz),145.0,147.3,148.1,163.6(d,1JC-F＝250.5Hz).HRMS calcd for C22H21FN2O5Na:435.1327[M+Na]+,found:435.1326。
实施例14
在10mL圆底烧瓶中加入1f(0.3mmol,86mg)和乙腈(3mL)，然后加入氢化钠(1.5mmol,60mg,60％w/w dispersion in mineral oil)，常温搅拌5分钟后，将2(0.33mmol,130mg)加入到反应体系中，于室温搅拌反应3小时。然后加入水(1.5mmol,27μL)，继续反应10小时。加入稀盐酸至体系呈中性，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，之后有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，旋干，过硅胶柱分离(二氯甲烷/甲醇＝10/1)得白色固体产物3f(82mg,68％)。该化合物的表征数据如下：1H NMR(600MHz,CDCl3)δ:2.16-2.20(m,1H),2.53(br s,2H),2.81-2.86(m,1H),3.86-3.98(m,3H),4.70(t,J＝3.6Hz,1H),6.19(t,J＝7.2Hz,1H),7.55(s,6H),7.91(d,J＝8.4Hz,1H),8.03(s,1H).13C NMR(150MHz,CDCl3)δ:39.2,61.7,70.7,85.6,88.4,114.1,115.2,117.3(q,3JC-F＝3.9Hz),120.9(q,3JC-F＝3.0Hz),124.5(q,1JC-F＝271.35Hz),125.4(q,2JC-F＝32.1Hz),127.8,127.9,129.3,129.7,130.7,135.6,149.8.HRMS calcd for C21H18F3N2O3:403.1264[M+H]+,found:403.1255。
实施例15
在10mL圆底烧瓶中加入1g(0.3mmol,95mg)和乙腈(3mL)，然后加入氢化钠(1.5mmol,60mg,60％w/w dispersion in mineral oil)，常温搅拌5分钟后，将2(0.33mmol,130mg)加入到反应体系中，于室温搅拌反应3小时。然后加入水(1.5mmol,27μL)，继续反应10小时。加入稀盐酸至体系呈中性，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，之后有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，旋干，过硅胶柱分离(二氯甲烷/甲醇＝10/1)得白色固体产物3g(87mg,67％)。该化合物的表征数据如下：1H NMR(600MHz,CDCl3)δ:2.17-2.20(m,1H),2.47(br s,2H),2.84-2.89(m,1H),3.88(s,3H),3.92-4.00(m,3H),4.72(t,J＝10.2Hz,1H),6.21(t,J＝7.2Hz,1H),7.07(d,J＝8.4Hz,2H),7.49(d,J＝8.4Hz,2H),7.53(d,J＝8.4Hz,1H),7.88(d,J＝8.4Hz,1H),8.02(s,1H).13C NMR(150MHz,CDCl3)δ:39.2,55.5,61.8,70.8,85.6,88.0,113.9,114.78,114.83,115.4,117.3(q,3JC-F＝4.8Hz),120.0,120.7(q,4JC-F＝2.85Hz),124.5(q,1JC-F＝270.0Hz),125.3(q,2JC-F＝33.6Hz),127.9,131.19,131.23,150.0,161.4.HRMS calcd for C22H20F3N2O4:433.1370[M+H]+,found:433.1366。
以上实施例描述了本发明的基本原理、主要特征及优点。本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明原理的范围下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进均落入本发明保护的范围内。