本发明涉及一种LCZ696关键中间体的制备方法，具体涉及（2R, 4S）-5-(联苯-4-基)-4-[(叔丁氧羰基)氨基]-2-甲基戊酸（化合物i）的制备方法，属医药技术领域。
背景技术：
LCZ696是由诺华公司研发的抗心衰新药，是由沙库比曲和缬沙坦两个组分构成复合物。LCZ696颠覆了十几年来一成不变的心力衰竭治疗法则，其治疗效果远高于目前的一线治疗药物依那普利，其有望成为超级重磅明星，引领心血管治疗大跨步进入新的时代。
（2R, 4S）-5-(联苯-4-基)-4-[(叔丁氧羰基)氨基]-2-甲基戊酸（化合物i）是LCZ696重要组成部分沙库比曲的关键中间体，其制备方法主要有以下两种：
1）以钌化合物为催化剂促进的不对称氢化还原：
WO2008031567报道了以（R, E）-5-([1,1'-联苯]-4-基)-4-((叔丁氧羰基)氨基)-2-甲基-2-戊烯酸为起始物料，经过不对称氢化得到目标产物。该路线的缺点是还原过程中需要用到价格昂贵且不可回收的催化剂二碘代（对-伞花烃）钌（II）二聚体及配体SL-M004-1，该方法对氧极其敏感，需要对溶剂进行脱气处理，并且反应过程中需要严格无氧，反应条件较苛刻，无论成本还是反应条件，均非常不适合大生产。
2）以Pd/C或Pt/C为催化剂促进的氢化还原：
US5217996、Journal of Medicinal Chemistry，1995，38，1689-1700等报道了（4R）-5-[1,1'-联苯]-4-基-4-[[叔丁氧羰基]氨基]-2-甲基-2-戊烯酸乙酯作为起始物料，经过Pd/C催化氢化，得到目标化合物的消旋体，再经过柱层析得到（2R, 4S）-4-([1,1'-联苯基]-4-基甲基)-4-[(叔丁氧羰基)氨基]-2-甲基丁酸乙酯，水解获得目标产物。该路线的缺点是产品纯化过程中需要柱层析，操作繁琐，收率低，产能小，不利于工业化生产。
技术实现要素：
本发明的目的是提供一种LCZ696关键中间体化合物i的制备方法。
本发明的技术方案是一种化合物i的制备方法，其特征在于，
（1）以式ii化合物为起始原料，碱性条件下，碱性蛋白酶存在时，Pd/C氢化还原；
（2）上步所得产物再经酸化获得化合物i：
具体的，所述方法可以通过以下操作来实现：
向高压反应釜中加入有机溶剂、碱水溶液、起始物料化合物ii、碱性蛋白酶和Pd/C，氮气保护下通入氢气，升温反应；化合物ii反应完毕后，分离出水相，并向水相中加入酸，搅拌析晶，即可得到化合物i。
根据本发明，更为具体的，所述有机溶剂与水不互溶，能够与碱水溶液形成非均相体系，选自酯、卤代烷烃、醚、甲苯，优选乙酸异丙酯、二氯甲烷、甲基叔丁基醚，更优选乙酸异丙酯。
根据本发明，更为具体的，为了保持步骤（1）反应所需的碱性，所述碱水溶液优选氢氧化锂水溶液。
根据本发明，更为具体的，氢化反应压力优选0.8~1.5MPa。
根据本发明，更为具体的，步骤（1）反应温度优选35~45℃，反应时间优选15~18h。
根据本发明，步骤（2）酸化时，可以选择任意能与碱中和的有机酸、无机酸，优选乙酸。
本发明的有益效果是通过Pd/C加氢与碱性蛋白酶催化水解的复合作用，高产率的获得高纯度化合物i，既避免了高价Rh化合物的使用，又不需要柱层析分离纯化，操作简单，反应条件温和，适合工业化生产。
具体实施方式：
为更好的理解本发明内容，下面结合具体实施例作进一步说明，但本发明不仅局限于此。
实施例1
将乙酸异丙酯（750mL）、氢氧化锂（10.6g，0.44mol）配成的750mL水溶液、化合物ii（150g，0.37mol）、碱性蛋白酶（9g）与10% Pd/C（1.3g）依次置于2000mL高压釜中，氮气置换3次，充氢气至0.8MPa，升温至35℃，反应15h。降温，过滤除掉Pd/C与碱性蛋白酶，分液，水相转移至1000mL三口瓶中，搅拌条件下滴加乙酸，析出白色固体，过滤，烘干，得108.3g，收率76.3%，化学纯度99.8%，光学纯度99.3%。
实施例2
将乙酸异丙酯（750mL）、氢氧化锂（10.6g，0.44mol）配成的750mL水溶液、化合物ii（150g，0.37mol）、碱性蛋白酶（9g）与10% Pd/C（1.3g）依次置于2000mL高压釜中，氮气置换3次，充氢气至0.8MPa，升温至45℃，反应15h。降温，过滤除掉Pd/C与碱性蛋白酶，分液，水相转移至1000mL三口瓶中，搅拌条件下滴加乙酸，析出白色固体，过滤，烘干，得115.2g，收率81.2%，化学纯度99.7%，光学纯度98.6%。
实施例3
将乙酸异丙酯（750mL）、氢氧化锂（10.6g，0.44mol）配成的750mL水溶液、化合物（ii）（150g，0.37mol）、碱性蛋白酶（9g）与10% Pd/C（1.3g）依次置于2000mL高压釜中，氮气置换3次，充氢气至1.5MPa，升温至40℃，反应15h。降温，过滤除掉Pd/C与碱性蛋白酶，分液，水相转移至1000mL三口瓶中，搅拌条件下滴加乙酸，析出白色固体，过滤，烘干，得112.4g，收率79.2%，化学纯度99.9%，光学纯度99.3%。
实施例4
将二氯甲烷（750mL）、氢氧化锂（10.6g，0.44mol）配成的750mL水溶液、化合物（ii）（150g，0.37mol）、碱性蛋白酶（9g）与10% Pd/C（1.3g）依次置于2000mL高压釜中，氮气置换3次，充氢气至1.5MPa，升温至40℃，反应18h。降温，过滤除掉Pd/C与碱性蛋白酶，分液，水相转移至1000mL三口瓶中，搅拌条件下滴加乙酸，析出白色固体，过滤，烘干，得116.8g，收率82.3%，化学纯度99.8%，光学纯度98.9%。
实施例5
将甲基叔丁基醚（750mL）、氢氧化锂（10.6g，0.44mol）配成的750mL水溶液、化合物（ii）（150g，0.37mol）、碱性蛋白酶（9g）与10% Pd/C（1.3g）依次置于2000mL高压釜中，氮气置换3次，充氢气至1.0MPa，升温至40℃，反应15h。降温，过滤除掉Pd/C与碱性蛋白酶，分液，水相转移至1000mL三口瓶中，搅拌条件下滴加乙酸，析出白色固体，过滤，烘干，得112.5g，收率79.3%，化学纯度99.8%，光学纯度99.4%。
实施例6
将甲苯（750mL）、氢氧化锂（10.6g，0.44mol）配成的750mL水溶液、化合物（ii）（150g，0.37mol）、碱性蛋白酶（9g）与10% Pd/C（1.3g）依次置于2000mL高压釜中，氮气置换3次，充氢气至1.0MPa，升温至40℃，反应15h。降温，过滤除掉Pd/C与碱性蛋白酶，分液，水相转移至1000mL三口瓶中，搅拌条件下滴加乙酸，析出白色固体，过滤，烘干，得119.2g，收率80.4%，化学纯度99.7%，光学纯度99.3%。