本发明涉及药物合成领域，具体涉及一种高纯度福司氟康唑制备方法。
背景技术：
随着现在工业化，信息化的发展，人们在生活水平提升的同时，也对于生活品质的追求也越来越高，特别是对于自身的身体健康以及医疗保障情况。
氟康唑是一种三唑抗真菌药，临床主要用于治疗深部由于念珠菌、隐球菌和其他条件致病性酵母菌或真菌引起的感染。福司氟康唑是氟康唑的磷酸酯前体药物，有良好的水溶性，可减少输液量，减轻循环系统负担。静脉给药后，在体内被碱性磷酸酯酶水解成氟康唑和磷酸。
对全身性感染的念珠菌和隐性球菌的鼠模型，福司康唑却保持了氟康唑抗真菌的功效。福司康唑能抑制真菌细胞膜中麦角甾醇的合成，在真菌的酵母型发育相及菌丝型发育相呈现出强大抗菌力。与氟康唑相比，安全性好，副作用小。但是现在的福司氟康唑制取的纯度不高，使得药效大大折扣。
技术实现要素：
针对现有技术的不足，本发明提供了一种高纯度福司氟康唑制备方法，使得福司氟康唑制备的纯度更高。
为实现以上目的，本发明通过以下技术方案予以实现：
一种高纯度福司氟康唑制备方法，操作步骤如下所示：
1)取氟康唑和缚酸剂溶解在二氯甲烷中，在-10℃～30℃慢慢滴加三氯化磷溶液，滴毕备用；
2)再降温至10℃～-15℃，慢慢滴加弱碱水，搅拌并发生水解反应50～120分钟，除去水层，有机层减压蒸出溶剂；
3)然后将氟康唑亚磷酸酯和碱溶解在水中，-20℃～10℃搅拌，缓慢加入氧化剂，并在0℃～20℃搅拌反应0.5-1小时，过滤；
4)用酸调节反应液的pH至1～2左右，-10℃～10℃搅拌4小时，有大量固体析出，过滤析出的固体得到福司氟康唑。
优选地，所述的二氯甲烷的用量为三氯化磷溶液的用量的20倍。
优选地，所述的步骤1)添加三氯化磷溶液时，不断搅拌反应2小时。
优选地，所述的步骤1)中采用超声波振动搅拌。
优选地，所述的步骤2)弱碱水的碱性pH为3-4。
优选地，所述的步骤4)操作后采用20-30℃风干。
本发明提供了一种高纯度福司氟康唑制备方法，通过操作步骤中采用的将氟康唑在二氯甲烷中再加入缚酸剂存在下与三氯化磷反应，保证了药效，使得原料的药效不易流失，在弱碱性水的水解反应下，使得在水解反应缓慢，将氟康唑与氧化剂充分反应，大大提高了反应的合成效率，整个制备方法可在实际的生产要求中大量推广应用。
具体实施方式
为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将结合本发明的实施例，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1：
本实施例提供一种高纯度福司氟康唑制备方法，操作步骤如下所示：
1)取氟康唑和缚酸剂溶解在二氯甲烷中，在-10℃～30℃慢慢滴加三氯化磷溶液，滴毕备用；
2)再降温至10℃～-15℃，慢慢滴加弱碱水，搅拌并发生水解反应50～120分钟，除去水层，有机层减压蒸出溶剂；
3)然后将氟康唑亚磷酸酯和碱溶解在水中，-20℃～10℃搅拌，缓慢加入氧化剂，并在0℃～20℃搅拌反应0.5-1小时，过滤；
4)用酸调节反应液的pH至1～2左右，-10℃～10℃搅拌4小时，有大量固体析出，过滤析出的固体得到福司氟康唑。
实施例2：
本实施例提供一种高纯度福司氟康唑制备方法，操作步骤如下所示：
1)取氟康唑和缚酸剂溶解在二氯甲烷中，在-10℃～30℃慢慢滴加三氯化磷溶液，滴毕备用；
2)再降温至10℃～-15℃，慢慢滴加弱碱水，搅拌并发生水解反应50～120分钟，除去水层，有机层减压蒸出溶剂；
3)然后将氟康唑亚磷酸酯和碱溶解在水中，-20℃～10℃搅拌，缓慢加入氧化剂，并在0℃～20℃搅拌反应0.5-1小时，过滤；
4)用酸调节反应液的pH至1～2左右，-10℃～10℃搅拌4小时，有大量固体析出，过滤析出的固体得到福司氟康唑。
二氯甲烷的用量为三氯化磷溶液的用量的20倍。
步骤1)添加三氯化磷溶液时，不断搅拌反应2小时。
步骤1)中采用超声波振动搅拌。
步骤2)弱碱水的碱性pH为3-4。
步骤4)操作后采用20-30℃风干。
实施例3：
本实施例提供一种高纯度福司氟康唑制备方法，操作步骤如下所示：
1)取氟康唑和缚酸剂溶解在二氯甲烷中，在-10℃～30℃慢慢滴加三氯化磷溶液，滴毕备用；
2)再降温至10℃～-15℃，慢慢滴加弱碱水，搅拌并发生水解反应50～120分钟，除去水层，有机层减压蒸出溶剂；
3)然后将氟康唑亚磷酸酯和碱溶解在水中，-20℃～10℃搅拌，缓慢加入氧化剂，并在0℃～20℃搅拌反应0.5-1小时，过滤；
4)用酸调节反应液的pH至1～2左右，-10℃～10℃搅拌4小时，有大量固体析出，过滤析出的固体得到福司氟康唑。
步骤1)中采用超声波振动搅拌。
步骤2)弱碱水的碱性pH为3-4。
步骤4)操作后采用20-30℃风干。
实施例4：
本实施例提供一种高纯度福司氟康唑制备方法，操作步骤如下所示：
1)取氟康唑和缚酸剂溶解在二氯甲烷中，在-10℃～30℃慢慢滴加三氯化磷溶液，滴毕备用；
2)再降温至10℃～-15℃，慢慢滴加弱碱水，搅拌并发生水解反应50～120分钟，除去水层，有机层减压蒸出溶剂；
3)然后将氟康唑亚磷酸酯和碱溶解在水中，-20℃～10℃搅拌，缓慢加入氧化剂，并在0℃～20℃搅拌反应0.5-1小时，过滤；
4)用酸调节反应液的pH至1～2左右，-10℃～10℃搅拌4小时，有大量固体析出，过滤析出的固体得到福司氟康唑。
步骤1)添加三氯化磷溶液时，不断搅拌反应2小时。
步骤1)中采用超声波振动搅拌。
步骤4)操作后采用20-30℃风干。
以上实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的精神和范围。