本发明涉及一种三唑异喹啉衍生物的合成方法，属于有机及药物合成技术领域。
技术背景
含N稠杂环化合物由于其独特的核心结构显示出其潜在的生物及医药活性，广泛应用于农药、材料、染料、生物及医药等各个领域。
因此，通过简单的小分子采用简单温和高效的合成方法合成复杂的稠杂环化合物仍旧是个巨大的挑战。
2013年，Kundu课题组研究发现采用邻炔基苯甲醛化合物分步进行缩合/[3+2]环加成反应合成三唑异喹啉，但是这种方法需要分离中间体产物(E)-1-(2-硝基乙烯基)-2-炔基苯(邻炔基苯甲醛与硝基甲烷反应得到)，与此同时，受中间体产物(E)-1-(2-硝基乙烯基)-2-炔基苯结构的限制，只能得到R2＝H的产物且最高收率为88％。后来，Gulevskaya课题组接着发现通过烯二炔类化合物和叠氮化钠反应，能得到相应的三唑吡啶衍生物和三唑异喹啉衍生物，但是当烯二炔类化合物双炔上的取代基不一样时，该方法的产率和区域选择性都很低，方法不能广泛适用。
综上所述，以上合成三唑异喹啉衍生物的方法均存在原料难得、产率低、可适底物少的问题。
技术实现要素：
为解决现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种反应时间较短，安全性好，产率高的铜催化得到三唑异喹啉衍生物的合成方法。
为达到上述目的，本发明是通过以下的技术方案来实现的：一种三唑异喹啉衍生物的合成方法，其特征在于：在铜盐催化剂的作用下，邻溴苯三唑与端炔一锅法反应得到三唑异喹啉衍生物。具体反应方程式如式Ⅰ所示：
其中，式Ⅰ中R1为卤素或者氢；R2为卤素、氢、芳基、短链烷烃(碳原子数不大于2)；R3为芳基、吡啶基或者链烃(碳原子数不大于5)。
按上述方案，所述的铜盐催化剂为CuCl2,CuCl,CuBr,CuI,Cu(OAc)2或CuSO4。
按上述方案，所述的铜盐催化剂优选为CuBr。
按上述方案，铜盐催化剂用量为端炔用量的0.05-0.15倍，铜盐催化剂用量为邻溴苯三唑用量的0.1倍。
按上述方案，所用溶剂为DMSO，DMF，甲苯，乙腈/H2O。
按上述方案，所述的溶剂优选为DMF。
按上述方案，反应在60-110℃的温度范围内进行。
按上述方案，反应优选在70-100℃进行。
按上述方案，反应时间为10-12小时。
按上述方案，反应时间优选为2-5小时。
具体的反应步骤为：将邻溴苯三唑、端炔，铜盐催化剂和溶剂，在60-110℃条件下磁力搅拌反应2-5小时，反应完成后，将反应溶液萃取，有机层洗涤、干燥、减压蒸馏除去溶剂得到三唑异喹啉化合物粗产品，再经过柱层析分离提纯即得产物三唑异喹啉化合物。
本发明的萃取步骤中使用的萃取剂为乙酸乙酯，有机层洗涤步骤中使用的洗涤剂为饱和食盐水，干燥步骤中使用的干燥剂为无水硫酸钠，而在进行柱分离提纯的步骤中使用的淋洗液为乙酸乙酯和石油醚的混合物。
本发明的有益效果是：本发明采用廉价易得的铜盐作为催化剂，邻溴苯三唑，端炔一锅法反应，反应条件温和，产率高，原料易得，方便有效的合成了三唑异喹啉化合物，与已有的方法相比，本发明采用铜盐催化，提高了反应的产率，使反应的条件也更加温和、安全性好、操作简便、底物范围广、反应效率高且催化剂低廉，相比Gulevskaya课题组的24小时，本发明的反应时间较短、是一种具有潜在应用价值的方法。
具体实施方式
以下结合具体实施例对本发明作具体的介绍。
实施例1：
5-苯基-[1,2,3]-三唑-[5,1-a]异喹啉的合成：
反应式为：
具体步骤为：向50mL圆底烧瓶中加入1mmol 4-(2-溴苯基)-2H-1,2,3-三唑、2mmol苯乙炔、0.1mmolCuBr、1.5mmol NaOAc、2mL DMF，在80℃下磁力搅拌反应3小时后，用乙酸乙酯萃取反应液，有机层经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后，减压蒸去溶剂即得粗产品，粗产品用乙酸乙酯/石油醚＝1:5(V/V)为淋洗液进行柱分离提纯即得所需产品，产品为白色固体，收率为95％。
所得产品的核磁氢谱图结果为：1H NMR(600MHz,CDCl3):δ8.53(s,1H),8.17(d,J＝7.2Hz,1H),8.01-7.95(m,2H),7.83(d,J＝6.6Hz,1H),7.65(m,2H),7.58-7.56(m,1H),7.54(m,1H),7.54-7.51(m,1H),7.24(s,1H)。
实施例2：
5-(2-吡啶基)-[1,2,3]-三唑-[5,1-a]异喹啉的合成
反应式为：
具体步骤为：向50mL圆底烧瓶中加入1mmol 4-(2-溴苯基)-2H-1,2,3-三唑、2mmol 2-乙炔基吡啶、0.1mmolCuBr、1.5mmol NaOAc、2mL DMF，在80℃下磁力搅拌反应3小时后，用乙酸乙酯萃取反应液，有机层经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后，减压蒸去溶剂即得粗产品，粗产品用乙酸乙酯/石油醚＝1:5(V/V)为淋洗液进行柱分离提纯即得所需产品，产品为灰色固体，收率为92％。
所得产品的核磁氢谱图结果为：1H NMR(600MHz,CDCl3):δ8.84(m,2H),8.57(s,1H),8.21(d,J＝7.8Hz,1H),8.09(s,1H),7.93(m,2H),7.70(m,1H),7.68-7.64(m,1H),7.43(m,1H)。
实施例3：
1-甲基-5-苯基-[1,2,3]-三唑-[5,1-a]异喹啉的合成：
反应式为：
具体步骤为：向50mL圆底烧瓶中加入1mmol 4-(2-溴苯基)-5-甲基-2H-1,2,3-三唑、2mmol苯乙炔、0.1mmolCuBr、1.5mmol NaOAc、2mL DMF，在80℃下磁力搅拌反应3小时后，用乙酸乙酯萃取反应液，有机层经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后，减压蒸去溶剂即得粗产品，粗产品用乙酸乙酯/石油醚＝1:5(V/V)为淋洗液进行柱分离提纯即得所需产品，产品为白色固体，收率为96％。
所得产品的核磁氢谱图结果为：1H NMR(600MHz,CDCl3):δ8.27(d,J＝7.8Hz,1H),7.96(d,J＝7.2Hz,2H),7.81(d,J＝7.8Hz,1H),7.64(m,2H),7.55(m,1H),7.53(m,1H),7.53-7.49(m,1H),7.18(s,1H),2.95(s,3H)。
实施例4：
9-氟-5-苯基-[1,2,3]-三唑-[5,1-a]异喹啉的合成：
反应式为：
具体步骤为：向50mL圆底烧瓶中加入1mmol 4-(2-溴-5-氟苯基)-2H-1,2,3-三唑、2mmol庚炔、0.1mmolCu(OAc)2、1.5mmol NaOAc、2mL DMF，在80℃下磁力搅拌反应3小时后，用乙酸乙酯萃取反应液，有机层经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后，减压蒸去溶剂即得粗产品，粗产品用乙酸乙酯/石油醚＝1:5(V/V)为淋洗液进行柱分离提纯即得所需产品，产品为白色固体，收率为91％。
所得产品的核磁氢谱图结果为：1H NMR(600MHz,CDCl3):δ8.52(s,1H),7.98(m,2H),7.86-7.83(m,2H),7.59-7.57(m,1H),7.56(m,1H),7.54(m,1H),7.40(m,1H),7.25(s,1H)。
实施例5：
8-氟-5-苯基-[1,2,3]-三唑-[5,1-a]异喹啉的合成：
反应式为:
具体步骤为：向50mL圆底烧瓶中加入1mmol 4-(2-溴-4-氟苯基)-2H-1,2,3-三唑、2mmol苯乙炔、0.1mmolCuBr、1.5mmol NaOAc、2mL DMF，在80℃下磁力搅拌反应3小时后，用乙酸乙酯萃取反应液，有机层经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后，减压蒸去溶剂即得粗产品，粗产品用乙酸乙酯/石油醚＝1:5(V/V)为淋洗液进行柱分离提纯即得所需产品，产品为白色固体，收率为89％。
所得产品的核磁氢谱图结果为：1H NMR(600MHz,CDCl3):δ8.50(s,1H),8.20(m,1H),7.99(d,J＝8.1Hz,2H),7.60-7.58(m,1H),7.58-7.55(m,2H),7.51(m,1H),7.41m,1H),7.21(s,1H)。
实施例6：
1-溴-5-苯基-[1,2,3]-三唑-[5,1-a]异喹啉的合成：
反应式为：
具体步骤为：向50mL圆底烧瓶中加入1mmol 4-溴-5-(2-溴苯基)-2H-1,2,3-三唑、2mmol苯乙炔、0.1mmolCuBr、1.5mmol NaOAc、2mL DMF，在80℃下磁力搅拌反应3小时后，用乙酸乙酯萃取反应液，有机层经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后，减压蒸去溶剂即得粗产品，粗产品用乙酸乙酯/石油醚＝1:5(V/V)为淋洗液进行柱分离提纯即得所需产品，产品为白色固体，收率为88％。
所得产品的核磁氢谱图结果为：1H NMR(600MHz,CDCl3):δ8.98(d,J＝7.8Hz,1H),7.92(m,2H),7.85(d,J＝7.2Hz,1H),7.74-7.68(m,2H),7.58-7.56(m,1H),7.55(m,1H),7.55-7.53(m,1H),7.27(s,1H)。
实施例7：
1-(4-硝基苯基)-5-苯基-[1,2,3]-三唑-[5,1-a]异喹啉的合成：
反应式为：
具体步骤为：向50mL圆底烧瓶中加入1mmol 4-(2-溴苯基)-5-(4-硝基苯基)-2H-1,2,3-三唑、2mmol苯乙炔、0.1mmolCuBr、1.5mmol NaOAc、2mL DMF，在80℃下磁力搅拌反应3小时后，用乙酸乙酯萃取反应液，有机层经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后，减压蒸去溶剂即得粗产品，粗产品用乙酸乙酯/石油醚＝1:5(V/V)为淋洗液进行柱分离提纯即得所需产品，产品为黄色固体，收率为88％。
所得产品的核磁氢谱图结果为：1H NMR(600MHz,CDCl3):δ8.18(d,J＝8.1Hz,1H),7.85(d,J＝8.4Hz,2H),7.80(m,1H),7.78(m,2H),7.58(m,2H),7.55(d,J＝7.2Hz,1H),7.52(m,1H),7.40(m,1H),7.18(s,1H),6.84(d,J＝8.4Hz,2H)。
实施例8：
8-氟-5-(4-甲氧基苯基)-[1,2,3]-三唑-[5,1-a]异喹啉的合成：
反应式为:
具体步骤为：向50mL圆底烧瓶中加入1mmol 4-(2-溴-4-氟苯基)-2H-1,2,3-三唑、2mmol对甲氧基苯乙炔、0.1mmolCu(OAc)2、1.5mmol NaOAc、2mL DMF，在80℃下磁力搅拌反应3小时后，用乙酸乙酯萃取反应液，有机层经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后，减压蒸去溶剂即得粗产品，粗产品用乙酸乙酯/石油醚＝1:5(V/V)为淋洗液进行柱分离提纯即得所需产品，产品为黄色固体，收率为93％。
所得产品的核磁氢谱图结果为：1H NMR(600MHz,CDCl3):δ8.48(s,1H),8.16(m,1H),7.95(d,J＝8.8Hz,2H),7.47(m,1H),7.37(m,1H),7.14(s,1H),7.08(d,J＝8.7Hz,2H),3.90(s,3H)。
本发明采用价廉易得的CuBr作为催化剂，邻溴苯三唑、端炔、NaOAc一锅法反应，方便有效低合成三唑异喹啉衍生物，与已有方法相比，本发明所述的反应条件温和、反应时间短、安全性好、底物范围广、原料价格低廉、原料易得，操作便捷、反应效率高且催化剂低廉，是一种具有潜在应用价值的方法。
上述施例不以任何形式限制本发明，凡采用等同替换或等小变换的方式所获得的技术方案，均落在本发明的保护范围内。