本发明涉及一种咪康唑药物中间体2，4,-二氯苯基氯甲基甲酮的合成方法。
背景技术：
咪康唑是高效、安全、广谱抗真菌药，对致病性真菌几乎都有作用。其机理是抑制真菌细胞膜的固醇合成，影响细胞膜通透性，抑制真菌生长，导致死亡。在4微克/毫升以下的浓度可抑制大部分临床分离的真菌，其中新型隐球菌，念珠菌和粗孢子菌对本品均敏感，皮炎芽生菌和组织胞浆菌对本品高度敏感，但曲霉菌较差。另外，咪康唑对金葡菌和链球菌及革兰阳性球菌和炭疽菌等也有抗菌作用。2，4,-二氯苯基氯甲基甲酮作为咪康唑药物中间体，其合成方法优劣对于提高药物合成产品质量，减少副产物含量具有重要经济意义。
技术实现要素：
本发明的目的在于提供一种咪康唑药物中间体2，4,-二氯苯基氯甲基甲酮的合成方法，包括如下步骤：
(i)在安装有搅拌器、温度计、回流冷凝器、滴液漏斗的反应容器中，加入间二氯苯(2)0.4mol,氯化亚锡0.53—0.55mol,控制搅拌速度150—170rpm,缓慢加入氯乙酰胺0.46—0.48mol,滴加时间控制在80—90min,升高溶液温度至60--65℃，反应4—5h,将反应物倒入900ml氯化钾溶液中，降低溶液温度至5--7℃，析出浅黄色固体，过滤，盐溶液洗涤，己烷溶液重结晶，分子筛脱色，降低溶液温度至3--4℃，析出黄色片状晶体，抽滤，甲胺溶液洗涤，脱水剂脱水，得2，4,-二氯苯基氯甲基甲酮；其中，步骤(i)所述的氯化钾溶液的质量分数为20—25％，步骤(i)所述的盐溶液为碳酸钠、碳酸氢钠中的任意一种，步骤(i)所述的己烷溶液的质量分数为85—90％，步骤(i)所述的甲胺溶液的质量分数为90—95％，步骤(i)所述的脱水剂为无水硫酸镁、无水碳酸钾中的任意一种。
整个反应过程可用如下反应式表示：
本发明优点在于：减少了反应的中间环节，降低了反应温度及反应时间，提高了反应收率。
具体实施方式
下面结合具体实施实例对本发明作进一步说明：
一种咪康唑药物中间体2，4,-二氯苯基氯甲基甲酮的合成方法
实例1：
在安装有搅拌器、温度计、回流冷凝器、滴液漏斗的反应容器中，加入间二氯苯(2)0.4mol,氯化亚锡0.53mol,控制搅拌速度150rpm,缓慢加入氯乙酰胺0.46mol,滴加时间控制在80min,升高溶液温度至60℃，反应4h,将反应物倒入900ml质量分数为20％氯化钾溶液中，降低溶液温度至5℃，析出浅黄色固体，过滤，碳酸钠溶液洗涤，质量分数为85％己烷溶液重结晶，分子筛脱色，降低溶液温度至3℃，析出黄色片状晶体，抽滤，质量分数为90％甲胺溶液洗涤，无水硫酸镁脱水，得2，4,-二氯苯基氯甲基甲酮77.06g,收率86％。
实例2：
在安装有搅拌器、温度计、回流冷凝器、滴液漏斗的反应容器中，加入间二氯苯(2)0.4mol,氯化亚锡0.54mol,控制搅拌速度160rpm,缓慢加入氯乙酰胺0.47mol,滴加时间控制在85min,升高溶液温度至62℃，反应4.5h,将反应物倒入900ml质量分数为23％氯化钾溶液中，降低溶液温度至6℃，析出浅黄色固体，过滤，碳酸氢钠溶液洗涤，质量分数为85％己烷溶液重结晶，分子筛脱色，降低溶液温度至3℃，析出黄色片状晶体，抽滤，质量分数为92％甲胺溶液洗涤，无水碳酸钾脱水，得2，4,-二氯苯基氯甲基甲酮79.74g,收率89％。
实例3：
在安装有搅拌器、温度计、回流冷凝器、滴液漏斗的反应容器中，加入间二氯苯(2)0.4mol,氯化亚锡0.55mol,控制搅拌速度170rpm,缓慢加入氯乙酰胺0.48mol,滴加时间控制在90min,升高溶液温度至65℃，反应5h,将反应物倒入900ml质量分数为20％氯化钾溶液中，降低溶液温度至7℃，析出浅黄色固体，过滤，碳酸钠溶液洗涤，质量分数为85％己烷溶液重结晶，分子筛脱色，降低溶液温度至4℃，析出黄色片状晶体，抽滤，质量分数为95％甲胺溶液洗涤，无水硫酸镁脱水，得2，4,-二氯苯基氯甲基甲酮83.33g,收率93％。