本发明涉及一种萘普生药物中间体1-(5-氯-6-甲氧基-2-奈基)丙酮的合成方法。
背景技术：
萘普生药物有抗炎、解热、镇痛作用为PG合成酶抑制剂。口服吸收迅速而完全，1次给药后2～4小时血浆浓度达峰值，在血中99％以上与血浆蛋白结合，t1/2为13～14小时。约95％自尿中以原形及代谢产物排出。对于类风湿性关节炎、骨关节炎、强直性脊椎炎、痛风、运动系统(如关节、肌肉及腱)的慢性变性疾病及轻、中度疼痛如痛经等，均有肯定疗效。中等度疼痛可于服药后1小时缓解，镇痛作用可持续7小时以上。对于风湿性关节炎及骨关节炎的疗效，类似阿司匹林。对因贫血、胃肠系统疾病或其他原因不能耐受阿司匹林、吲哚美辛等消炎镇痛药的病人，用本药常可获满意效果。可安全地与皮质激素合用，但与皮质激素合用时，疗效并不比单用皮质激素时好。该品与水杨酸类药物合用也不比单用水杨酸类好。此外，阿司匹林可加速该品的排出。1-(5-氯-6-甲氧基-2-奈基)丙酮作为萘普生药物中间体，其合成方法优劣对于提高药物合成产品质量，减少副产物含量具有重要经济意义。
技术实现要素：
本发明的目的在于提供一种萘普生药物中间体1-(5-氯-6-甲氧基-2-奈基)丙酮的合成方法，包括如下步骤：(i)在安装有搅拌器、温度计、回流冷凝器的反应容器中，加入无水氯化亚锡1.17—1.19mol,二硫化碳500—600ml,控制溶液温度在45--50℃,搅拌速度130—150rpm,搅拌时间维持在40—50min,滴加丙酰胺(3)1.17mol,滴加时间控制在2—3h,再滴加1-氯-2-甲氧基奈(2)1.2—1.3mol溶于400mol二硫化碳的溶液，滴加时间控制在2—3h,维持溶液温度在30--35℃，继续反应3—4h,将反应物倒入1100g溴化钾溶液中，分出有机层，水层用二硫化碳提取6—8次，合并有机层，依次用亚硫酸钠溶液洗涤、盐溶液洗涤，五氧化二磷干燥，减压蒸馏，回收溶剂，降低溶液温度至10--15℃，析出固体，将固体加入到600ml氯化钠溶液中，维持搅拌速度170—190rpm,抽滤，硝酸钾溶液洗涤至无油状物为止，脱水剂脱水，得浅黄色粉末1-(5-氯-6-甲氧基-2-奈基)丙酮(1)。
步骤(i)所述的溴化钾溶液的质量分数为15—20％，步骤(i)所述的亚硫酸钠溶液的质量分数为35—40％，
步骤(i)所述的盐溶液为硝酸钠、硫酸钾中的任意一种，步骤(i)所述的减压蒸馏，所处压力为1.9—2.1kPa,
步骤(i)所述的氯化钠溶液的质量分数为10—15％,步骤(i)所述的硝酸钾溶液的质量分数为25—30％，
步骤(i)所述的脱水剂为固体氢氧化钠、无水碳酸钾中的任意一种。
整个反应过程可用如下反应式表示：
本发明优点在于：减少了反应的中间环节，降低了反应温度及反应时间，提高了反应收率。
具体实施方式
下面结合具体实施实例对本发明作进一步说明：
一种萘普生药物中间体1-(5-氯-6-甲氧基-2-奈基)丙酮的合成方法
实例1：
在安装有搅拌器、温度计、回流冷凝器的反应容器中，加入无水氯化亚锡1.17mol,二硫化碳500ml,控制溶液温度在45℃,搅拌速度130rpm,搅拌时间维持在40min,滴加丙酰胺(3)1.17mol,滴加时间控制在2h,再滴加1-氯-2-甲氧基奈(2)1.2mol溶于400mol二硫化碳的溶液，滴加时间控制在2h,维持溶液温度在30℃，继续反应3h,将反应物倒入1100g质量分数为15％溴化钾溶液中，分出有机层，水层用二硫化碳提取6—8次，合并有机层，依次用质量分数为35％亚硫酸钠溶液洗涤、硝酸钠溶液洗涤，五氧化二磷干燥，1.9kPa减压蒸馏，回收溶剂，降低溶液温度至10℃，析出固体，将固体加入到600ml质量分数为10％氯化钠溶液中，维持搅拌速度170rpm,抽滤，质量分数为25％硝酸钾溶液洗涤至无油状物为止，固体氢氧化钠脱水，得浅黄色粉末1-(5-氯-6-甲氧基-2-奈基)丙酮(1)241g,收率96％。
实例2：
在安装有搅拌器、温度计、回流冷凝器的反应容器中，加入无水氯化亚锡1.18mol,二硫化碳550ml,控制溶液温度在47℃,搅拌速度135rpm,搅拌时间维持在45min,滴加丙酰胺(3)1.17mol,滴加时间控制在2.5h,再滴加1-氯-2-甲氧基奈(2)1.3mol溶于400mol二硫化碳的溶液，滴加时间控制在2h,维持溶液温度在32℃，继续反应3h,将反应物倒入1100g质量分数为17％溴化钾溶液中，分出有机层，水层用二硫化碳提取7次，合并有机层，依次用质量分数为38％亚硫酸钠溶液洗涤、硫酸钾溶液洗涤，五氧化二磷干燥，2.1kPa减压蒸馏，回收溶剂，降低溶液温度至12℃，析出固体，将固体加入到600ml质量分数为12％氯化钠溶液中，维持搅拌速度180rpm,抽滤，质量分数为27％硝酸钾溶液洗涤至无油状物为止，无水碳酸钾脱水，得浅黄色粉末1-(5-氯-6-甲氧基-2-奈基)丙酮(1)245g,收率97％。
实例3：
在安装有搅拌器、温度计、回流冷凝器的反应容器中，加入无水氯化亚锡1.18mol,二硫化碳550ml,控制溶液温度在47℃,搅拌速度140rpm,搅拌时间维持在45min,滴加丙酰胺(3)1.17mol,滴加时间控制在2h,再滴加1-氯-2-甲氧基奈(2)1.3mol溶于400mol二硫化碳的溶液，滴加时间控制在3h,维持溶液温度在35℃，继续反应4h,将反应物倒入1100g质量分数为20％溴化钾溶液中，分出有机层，水层用二硫化碳提取8次，合并有机层，依次用质量分数为40％亚硫酸钠溶液洗涤、硝酸钠溶液洗涤，五氧化二磷干燥，2.1kPa减压蒸馏，回收溶剂，降低溶液温度至15℃，析出固体，将固体加入到600ml质量分数为15％氯化钠溶液中，维持搅拌速度190rpm,抽滤，质量分数为30％硝酸钾溶液洗涤至无油状物为止，固体氢氧化钠脱水，得浅黄色粉末1-(5-氯-6-甲氧基-2-奈基)丙酮(1)249g,收率98％。