本发明涉及新的左旋四氢帕马汀的氘代衍生物或其药学上可接受的盐，含有这些化合物作为活性成分的药物组合物，以及所述衍生物或其药学上可接受的盐用于制备精神类药物的用途。
背景技术：
左旋四氢帕马汀(l-tetrahydropalmatine，thp)又名罗通定(rotundine)，是从罂粟科植物延胡索的干燥块茎中提取的一种生物碱，具有镇静、催眠、镇痛等多种治疗作用，临床用于治疗头痛、月经痛和失眠。
近期研究发现，左旋四氢帕马汀对神经病理性疼痛、炎性疼痛、癌症所致疼痛和抗肿瘤药物所致疼痛均有较好的镇痛作用。左旋四氢帕马汀长期应用没有成瘾性，而且对可卡因所致成瘾、甲基苯丙胺类毒品所致成瘾、阿片类毒品或药品所致成瘾、酒精性成瘾、吸烟所致成瘾及氯胺酮所致成瘾等成瘾性疾病具有较好的戒除作用。
但是，左旋四氢帕马汀具有降低血压、心率等心脏副作用；还能够引起转氨酶升高等肝脏毒性；而且，左旋四氢帕马汀个体差异大，导致药物安全性和有效性的不可控性。
本发明涉及新的左旋四氢帕马汀的氘代衍生物，这些氘代衍生物不但药理作用显著提高，而且心脏副作用及肝脏毒性显著降低，个体差异显著降低。
技术实现要素：
本发明提供由结构式i所代表的化合物及其非毒性药学上可接受的盐：
r1、r2、r3、r4分别为甲基(-ch3)或三氘代甲基(-cd3)，其中至少有一个为-cd3。
本发明提供由结构式i所代表的化合物及其非毒性药学上可接受的盐，选自如下结构：
本发明还提供含有式i所代表的化合物，或式i1，i2，i3，i4，i5，i6或i7所示的的化合物，及其非毒性药学上可接受的盐作为活性成分，以及适宜的赋型剂形成的药物组合物。这些药物组合物可以是溶液剂、片剂、胶囊或注射剂；这些药物组合物可以通过注射途径给药或口服给药。
本发明还提供含有式i所代表的化合物，或式i1，i2，i3，i4，i5，i6或i7所示的的化合物，及其非毒性药学上可接受的盐，在制备治疗精神疾病的药物中的用途。
进一步地，本发明还提供含有式i所代表的化合物，或式i1，i2，i3，i4，i5，i6或i7所示的的化合物，及其非毒性药学上可接受的盐，在制备治疗疼痛疾病的药物中的用途，所述的疼痛选自炎症所致疼痛，癌症所致疼痛，抗肿瘤药物所致疼痛。
进一步地，本发明还提供含有式i所代表的化合物，或式i1，i2，i3，i4，i5，i6或i7所示的的化合物，及其非毒性药学上可接受的盐，在制备治疗成瘾性疾病的药物中的用途，所述的成瘾性疾病选自可卡因所致成瘾，甲基苯丙胺类毒品所致，阿片类毒品或药品所致成瘾，酒精性成瘾，吸烟所致成瘾，氯胺酮所致成瘾。
具体实施方式
通过下面的实施例可以对本发明进行进一步的描述，然而，本发明的范围并不限于下述实施例。本领域的专业人员能够理解，在不背离本发明的精神和范围的前提下，可以对本发明进行各种变化和修饰。
实施例1(13as)-2，3，10-三甲氧基-9-[(三氘代)-甲氧基]-6，8，13，13a-四氢-5h-异喹啉并[2，1-b]异喹啉(i1)的合成
将(13as)-2，3，10-三甲氧基-6，8，13，13a-四氢-5h-异喹啉并[2，1-b]异喹啉-9-醇(i-1)341mg(1mmol)加入5ml二甲基甲酰胺，搅拌溶解；然后加入280mg(2mmol)碳酸钾，搅拌下滴加290mg(2mmol)cd3i。将反应混合物于50℃搅拌反应15小时。滤去固体，将滤液减压蒸干。用硅胶柱层析分离，用二氯甲烷∶甲醇(10∶1)洗脱，收集所需组分，减压蒸干，得i1130mg。核磁共振氢谱：1h-nmr(400mhz，cdcl3)：6.83(s，1h)，6.78(d，1h)，6.71(d，1h)，6.65(s，1h)，4.32(d，1h)，3.88(s，3h)，3.85(s，3h)，3.81(s，1h)，3.59-3.50(m，2h)，3.24(dd，1h)，3.21-3.10(m，2h)，2.83(dd，1h)，2.70-2.65(m，2h).
实施例2(13as)-2，3，9-三甲氧基-10-[(三氘代)-甲氧基]-6，8，13，13a-四氢-5h-异喹啉并[2，1-b]异喹啉(i2)的合成
参考实施例1，用(13as)-2，3，9-三甲氧基-6，8，13，13a-四氢-5h-异喹啉并[2，1-b]异喹啉-10-醇(i-2)代替i-1，在碳酸钾作用下与cd3i反应。用硅胶柱层析分离，制得i2105mg。核磁共振氢谱：1h-nmr(400mhz，cdcl3)：6.81(s，1h)，6.79(d，1h)，6.72(d，1h)，6.64(s，1h)，4.30(d，1h)，3.85(s，3h)，3.82(s，3h)，3.74(s，1h)，3.60-3.50(m，2h)，3.25(dd，1h)，3.20-3.10(m，2h)，2.81(dd，1h)，2.71-2.65(m，2h).
实施例3(13as)-3，9，10-三甲氧基-2-[(三氘代)-甲氧基]-6，8，13，13a-四氢-5h-异喹啉并[2，1-b]异喹啉(i3)的合成
参考实施例1，用(13as)-3，9，10-三甲氧基-6，8，13，13a-四氢-5h-异喹啉并[2，1-b]异喹啉-2-醇(i-3)代替i-1，在碳酸钾作用下，与cd3i反应。用硅胶柱层析分离，制得i385mg。核磁共振氢谱：1h-nmr(400mhz，cdcl3)：6.86(s，1h)，6.79(d，1h)，6.75(d，1h)，6.68(s，1h)，4.35(d，1h)，3.86(s，3h)，3.81(s，3h)，3.61(s，1h)，3.55-3.50(m，2h)，3.22(dd，1h)，3.08-3.10(m，2h)，2.84(dd，1h)，2.70-2.65(m，2h).
实施例4(13as)-2，9，10-三甲氧基-3-[(三氘代)-甲氧基]-6，8，13，13a-四氢-5h-异喹啉并[2，1-b]异喹啉(i4)的合成
参考实施例1，用(13as)-2，9，10-三甲氧基-6，8，13，13a-四氢-5h-异喹啉并[2，1-b]异喹啉-3-醇(i-4)代替i-1，在碳酸钾作用下，与cd3i反应。用硅胶柱层析分离，制得i492mg。核磁共振氢谱：1h-nmr(400mhz，cdcl3)：6.90(s，1h)，6.82(d，1h)，6.75(d，1h)，6.65(s，1h)，4.38(d，1h)，3.89(s，3h)，3.86(s，3h)，3.68(s，1h)，3.56-3.51(m，2h)，3.25(dd，1h)，3.22-3.13(m，2h)，2.82(dd，1h)，2.71-2.68(m，2h).
实施例5(13as)-3，10-二甲氧基-2，9-二-[(三氘代)-甲氧基]-6，8，13，13a-四氢-5h-异喹啉并[2，1-b]异喹啉(i5)的合成
将(13as)-3，10-二甲氧基-6，8，13，13a-四氢-5h-异喹啉并[2，1-b]异喹啉-2，9-二醇(i-5)327mg(1mmol)加入5ml二甲基甲酰胺，搅拌溶解；然后加入560mg(4mmol)碳酸钾，搅拌下滴加435mg(3mmol)cd3i。将反应混合物于50℃搅拌反应15小时。滤去固体，将滤液减压蒸干。用硅胶柱层析分离，用二氯甲烷∶甲醇(10∶1)洗脱，收集所需组分，减压蒸干，得i5115mg。核磁共振氢谱：1h-nmr(400mhz，cdcl3)：6.88(s，1h)，6.77(d，1h)，6.73(d，1h)，6.61(s，1h)，4.32(d，1h)，3.87(s，3h)，3.80(s，1h)，3.52-3.50(m，2h)，3.21(dd，1h)，3.17-3.10(m，2h)，2.80(dd，1h)，2.68-2.63(m，2h).
实施例6(13as)-3，9-二甲氧基-2，10，-二-[(三氘代)-甲氧基]-6，8，13，13a-四氢-5h-异喹啉并[2，1-b]异喹啉(i6)的合成
参考实施例5，用(13as)-3，9-二甲氧基-6，8，13，13a-四氢-5h-异喹啉并[2，1-b]异喹啉-2，10-二醇(i-6)代替i-1，在碳酸钾作用下，与cd3i反应。用硅胶柱层析分离，制得i6100mg。核磁共振氢谱：1h-nmr(400mhz，cdcl3)：6.83(s，1h)，6.78(d，1h)，6.71(d，1h)，6.65(s，1h)，4.32(d，1h)，3.88(s，3h)，3.81(s，1h)，3.59-3.50(m，2h)，3.24(dd，1h)，3.21-3.10(m，2h)，2.83(dd，1h)，2.70-2.65(m，2h).
实施例7(13as)-2，3，9，10，-四-[(三氘代)-甲氧基]-6，8，13，13a-四氢-5h-异喹啉并[2，1-b]异喹啉(i7)的合成
将缩二甘醇60g置于100ml反应瓶中，搅拌，通氮气流，加入7g氢氧化钾，升温至80℃，再加入7g氢氧化钾，待氢氧化钾全部溶解后升温至210℃，除去水分，待温度稳定后，加入3.55g(10mmol)左旋四氢帕马汀，于205-210℃加热1.5h。然后将反应混合物倾入碎冰中，加入固体氯化铵中和至ph8-9，有固体析出，滤集固体，用硅胶柱层析分离，用二氯甲烷∶甲醇(2∶1)洗脱，收集所需组分，减压蒸干，得i-71.1g。
将i-7900mg(3mmol)加入10ml二甲基甲酰胺，搅拌溶解；然后加入2.0g(15mmol)碳酸钾，搅拌下滴加2.2g(15mmol)cd3i。将反应混合物于50℃搅拌反应15小时。滤去固体，将滤液减压蒸干。用硅胶柱层析分离，用二氯甲烷∶甲醇(10∶1)洗脱，收集所需组分，减压蒸干，得i7120mg。核磁共振氢谱：1h-nmr(400mhz，cdcl3)：6.87(s，1h)，6.75(d，1h)，6.70(d，1h)，6.61(s，1h)，4.30(d，1h)，3.61-3.50(m，2h)，3.23(dd，1h)，3.17-3.05(m，2h)，2.81(dd，1h)，2.72-2.67(m，2h).
实施例8大鼠福尔马林模型评价灌胃给药的镇痛作用
将sd大鼠(雄性，体重160-180g)随机分组，每组6只，按照不同剂量分别灌胃给药后放入pvc观察箱中适应。30min后给大鼠左后脚掌皮下注射20μl2.7％的福尔马林溶液，将其迅速放回pvc观察箱中观察，分别记录早期反应(0-5min，i相)和晚期反应(15-30min，ii相)大鼠舔舐注射福尔马林脚掌的时间，根据观察时间内大鼠舔舐时间长短，评价受试化合物的镇痛活性。实验数据以标准差±标准误的形式表示，舔舐时间越短，说明化合物的镇痛效果越好。结果见表1：
表1大鼠福尔马林模型灌胃给药的镇痛作用
与溶剂组相比，*p＜0.05，**p＜0.01.
实施例9大鼠坐骨神经慢性压迫神经痛模型评价灌胃给药的镇痛作用
sd大鼠(雄性，体重160-180g)用戊巴比妥钠麻醉(40mg/kg)，在右后侧大腿中段分离坐骨神经。在坐骨神经即将分叉的前段，用无菌玻璃钩将坐骨神经与周围组织分离，用无菌铬肠线(4号，直径0.15mm)松结扎4个环，每个环间距1-2mm，局部撒青霉素药粉，缝合肌肉组织与皮肤，置于铺有软木屑的笼中。假手术组仅暴露坐骨神经，其他处理同上。将手术后大鼠置于金属笼中，用不同克重的纤维丝刺激其足底，每次刺激间隔5秒，直至找到10次中引起4次到6次大鼠抬足反应的纤维丝，记录其克重，将其设定为阈值(单位：克)。同时记录不同克重纤维丝刺激10次时引起动物抬足的次数，最高阈值设定为26g。
每组5-6只动物，灌胃给药，测定给药后1小时的痛阈值。阈值统计采用非参数检验wilcoxon2-sampletest与kruskal-wallistest；用sass数据处理软件进行数据分析。
镇痛百分率(％)＝(药物处理后痛阈-药物处理前痛阈)/(最大镇痛阈值-药物处理前痛阈)×％。实验结果见表2。
表2大鼠坐骨神经慢性压迫神经痛模型灌胃给药的镇痛作用
实施例10对羟考酮(oxycodone)诱导大鼠位置偏爱的抑制作用
sd大鼠(雄性，体重160-180g)，放入隔门打开的条件性位置偏爱训练箱内，测定大鼠15min内在各箱停留时间，以此判断大鼠的天然倾向性。然后按白箱停留时间将大鼠随机分组，每组10只。以白箱为伴药箱，黑箱为非伴药箱。灌胃给予待测化合物40min后，皮下注射羟考酮(2.5mg/kg，s.c.)或生理盐水，立即将大鼠放入白箱或黑箱内训练45分钟，每天1次，连续9天。第10天将大鼠放入隔门打开的训练箱内，测定15min内大鼠在白箱内停留时间，评价大鼠位置偏爱效应。实验结果见表3。
表3对羟考酮诱导大鼠位置偏爱的抑制作用
与溶剂组相比，*p＜0.05，**p＜0.01.
实施例11对大鼠血压和心率的影响
sd大鼠(雄性，体重160-180g)，给药前禁食12小时，不禁水。随机分组，腹腔注射戊巴比妥钠50～60mg/kg麻醉，仰位固定在手术台上，从颈部正中切开皮肤，切口在2.5cm左右，分离皮下组织和正中肌肉，充分暴露气管，行气管插管术。从右侧向后分离皮下组织，暴露右颈总动脉、迷走神经和交感神经，行颈动脉插管术。最后将气管插管和颈动脉插管分别连接到呼吸换能器和血压换能器上，再与多功能生理记录仪相连。术后30分钟，灌胃给药。于给药后不同时间点测定心率、血压。结果分别见表4和表5：
表4对大鼠血压的影响
与溶剂组相比，*p＜0.05，**p＜0.01.
表5对大鼠心率的影响
与溶剂组相比，*p＜0.05，**p＜0.01.
实施例12亚急性毒性的评价结果
取雄性wistar大鼠随机分组，10只一组，称重。将一定浓度的待测样品研磨悬浮于0.5％的羧甲基纤维素钠溶液中，灌胃给予含有40mg/kg待测化合物的羧甲基纤维素钠悬浮液，给予空白羧甲基纤维素钠悬浮液作为对照，每天1次，连续14天。末次给药后，禁食不禁水12小时，麻醉，腹主动脉取血，按国家北京药物安全评价研究中心sopb093《血清制备标准操作规程》，制备血清，供血液生化指标和免疫学指标测定；按sopb032《真空管edta抗凝血的制备》，制备edta抗凝血，供一般血常规测定。
结果表明，各药物组动物体重增长和食量消耗低于同期溶剂对照组，但无统计学差异。14项血液学指标及15项血浆生化指标检测结果表明，罗通定组、i2及i6组动物血浆alt、ast显著升高，i7组动物血浆alt、ast与对照组无显著差异。其他各项指标均在正常范围。组织病理学检查表明，罗通定组、i2及i6组动物可见肝小叶外围带与中间带肝细胞空泡变性，个别动物发生小灶性～大片状肝细胞凝固性坏死。
表6对大鼠转氨酶的影响
与正常组相比，*p＜0.05。