所属技术领域
本发明涉及医药技术领域，尤其涉及血管内皮生长因子（vegf）受体酪氨酸激酶抑制剂西地尼布的制备方法。
背景技术：
西地尼布是一种血管内皮生长因子（vegf）受体酪氨酸激酶抑制剂,是阿斯利康公司研制的一种口服的抗癌药物。从2007年开始，它正处于一期临床试验，用于非小细胞肺癌、肾癌及大肠癌的治疗，此外西地尼布针对其它如脑胶质瘤、乳腺癌和前列腺癌等实体瘤的多项临床研究也在进行。
技术实现要素：
血管内皮生长因子（vegf）受体酪氨酸激酶抑制剂西地尼布的制备方法；本发明采用了原料易得、经济环保且质量上乘的制备技术，寻求了能够适应工业化生产的工艺方法，其制备工艺新颖，简化了反应过程，从而提高了反应收率，对西地尼布的经济和社会效益的提高有着重要的现实意义。
为实现上述目的，本发明的技术方案实施如下：
血管内皮生长因子（vegf）受体酪氨酸激酶抑制剂西地尼布的制备方法，所述血管内皮生长因子（vegf）受体酪氨酸激酶抑制剂西地尼布化学名称为4-(4-氟-2-甲基吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-[3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]喹唑啉，其化学式为c25h27fn4o3，其结构式为：
制成所述血管内皮生长因子（vegf）受体酪氨酸激酶抑制剂西地尼布的制备方法包括以下工艺步骤：
（1）将6-甲氧基-7-羟基-3,4-二氢喹唑啉-4-酮①于反应容器内加入有机溶剂，搅拌均匀后，在35℃～40℃水浴条件下加入催化剂和3-硝基溴丙烷②，之后升温至60℃～65℃进行缩合反应，反应结束后通过冰水浴冷却降温至5～15℃，慢慢滴入纯水，搅拌至浑浊混悬状态后静置分层，分离出有机相后，向水层中加入萃取剂萃取，分离出的有机相与萃取出的有机相合并后用纯水清洗四次，最后减压回收萃取剂，制得6-甲氧基-7-[(3-硝基)丙氧基]-3,4-二氢喹唑啉-4-酮③；
（2）将步骤（1）制得的6-甲氧基-7-[(3-硝基)丙氧基]-3,4-二氢喹唑啉-4-酮③加入盛有有机溶剂的反应容器内，在无水环境下加入金属催化剂与还原剂，充分混合搅拌，反应一段时间后，tlc检测完成，过滤洗涤浓缩，发生还原反应，制得6-甲氧基-7-[(3-氨基)丙氧基]-3,4-二氢喹唑啉-4-酮④；
（3）将步骤（2）制得的6-甲氧基-7-[(3-氨基)丙氧基]-3,4-二氢喹唑啉-4-酮④中加入50%的氢氧化钠溶液、有机溶剂与缩合剂，搅拌至体系溶解均一，此后慢慢加入4-溴-1-氯丁烷⑤并不断搅拌，加完后室温继续反应12小时，tlc检测结束，最后将反应液倒入冰水中过滤，通过滤饼干燥制得6-甲氧基-7-[3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]-3,4-二氢喹唑啉-4-酮⑥；
（4）将步骤（3）制得的6-甲氧基-7-[3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]-3,4-二氢喹唑啉-4-酮⑥中加入氯化剂，在三氟甲磺酸酐、三氯氧磷的存在下发生反应，制得4-氯-6-甲氧基-7-[3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]喹唑啉⑦；
（5）将步骤（4）制得的4-氯-6-甲氧基-7-[3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]喹唑啉⑦于反应容器内加入有机溶剂，搅拌均匀后，在水浴加热下加入催化剂和5-羟基-4-氟-2-甲基吲哚⑧，慢慢升温进行缩合反应，反应结束后通过冰水浴冷却降温至10℃以下，慢慢滴入纯水，搅拌至浑浊混悬状态后静置分层，分离出有机相后，向水层中加入萃取剂萃取，分离出的有机相与萃取出的有机相合并后用纯水清洗四次，最后减压回收萃取剂，制得4-(4-氟-2-甲基吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-[3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]喹唑啉⑨，即血管内皮生长因子（vegf）受体酪氨酸激酶抑制剂西地尼布。
所述步骤（1）与步骤（5）中的有机溶剂为均n，n-二甲基甲酰胺（dmf），所述步骤（1）与步骤（5）中的催化剂均为碳酸钾，所述步骤（1）与步骤（5）中的萃取剂均为异丙醚或异甲醚。
所述步骤（2）中的有机溶剂为乙醇、乙醚、苯或油，所述金属催化剂为铁或锡，所述还原剂为盐酸或醋酸，所述反应时间为8～10小时。
所述步骤（3）中的有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈、n，n-二甲基甲酰胺（dmf）、n，n-二甲基乙酰胺、甲苯、二甲苯、乙醚、异丙醚、二氧六环、四氢呋喃或甲基叔丁基醚。
所述步骤（3）中的缩合剂为三乙胺、吡啶、n-甲基吗啡啉、二异丙基乙胺、甲醇钠、碳酸钠或碳酸钾。
所述步骤（4）中的氯化剂为氯酸酐。
其化学反应式为：
本发明与现有技术相比，具有以下有益效果：
本发明采用了原料易得、经济环保且质量上乘的制备技术，寻求了能够适应工业化生产的工艺方法，其制备工艺新颖，简化了反应过程，从而提高了反应收率，对西地尼布的经济和社会效益的提高有着重要的现实意义。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明做进一步阐述。
实施例1
血管内皮生长因子（vegf）受体酪氨酸激酶抑制剂西地尼布的制备方法，包括以下工艺步骤：
（1）将6-甲氧基-7-羟基-3,4-二氢喹唑啉-4-酮①（12g，2.5mol）于反应容器内加入有机溶剂n，n-二甲基甲酰胺（dmf）（60ml），搅拌均匀后，在37水浴条件下加入催化剂碳酸钾和3-硝基溴丙烷②（13.5g，2.78mol），之后升温至63℃进行缩合反应，反应结束后通过冰水浴冷却降温至7℃，慢慢滴入纯水，搅拌至浑浊混悬状态后静置分层，分离出有机相后，向水层中加入萃取剂异丙醚（100ml）萃取，分离出的有机相与萃取出的有机相合并后用纯水清洗四次，最后减压回收萃取剂异丙醚，制得6-甲氧基-7-[(3-硝基)丙氧基]-3,4-二氢喹唑啉-4-酮③（20.78g，4.1mol）；
（2）将步骤（1）制得的6-甲氧基-7-[(3-硝基)丙氧基]-3,4-二氢喹唑啉-4-酮③（20.78g，4.1mol）加入盛有有机溶剂苯（130ml）的反应容器内，在无水环境下加入金属催化剂铁与还原剂醋酸（60ml），充分混合搅拌，反应8.5小时后，tlc检测完成，过滤洗涤浓缩，发生还原反应，制得6-甲氧基-7-[(3-氨基)丙氧基]-3,4-二氢喹唑啉-4-酮④（17.04g，3.8mol）；
（3）将步骤（2）制得的6-甲氧基-7-[(3-氨基)丙氧基]-3,4-二氢喹唑啉-4-酮④（17.04g，3.8mol）中加入50%的氢氧化钠溶液（60ml）、有机溶剂四氢呋喃（60ml）与缩合剂三乙胺（35ml），搅拌至体系溶解均一，此后慢慢加入4-溴-1-氯丁烷⑤（18.6g，3.94mol）并不断搅拌，加完后室温继续反应12小时，tlc检测结束，最后将反应液倒入冰水中过滤，通过滤饼干燥制得6-甲氧基-7-[3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]-3,4-二氢喹唑啉-4-酮⑥（39.37g，6.7mol）；
（4）将步骤（3）制得的6-甲氧基-7-[3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]-3,4-二氢喹唑啉-4-酮⑥（39.37g，6.7mol）中加入氯化剂氯酸酐，在三氟甲磺酸酐、三氯氧磷的存在下发生反应，制得4-氯-6-甲氧基-7-[3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]喹唑啉⑦（32.08g，6.26mol）；
（5）将步骤（4）制得的4-氯-6-甲氧基-7-[3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]喹唑啉⑦（32.08g，6.26mol）于反应容器内加入有机溶剂n，n-二甲基甲酰胺（dmf）（200ml），搅拌均匀后，在水浴加热下加入催化剂碳酸钾和5-羟基-4-氟-2-甲基吲哚⑧（24.5g，5.4mol），慢慢升温进行缩合反应，反应结束后通过冰水浴冷却降温至10℃以下，慢慢滴入纯水，搅拌至浑浊混悬状态后静置分层，分离出有机相后，向水层中加入萃取剂异甲醚（180ml）萃取，分离出的有机相与萃取出的有机相合并后用纯水清洗四次，最后减压回收萃取剂异甲醚，制得4-(4-氟-2-甲基吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-[3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]喹唑啉⑨（44.6g，8.2mol）。
其化学反应式为：
实施例2
（1）将6-甲氧基-7-羟基-3,4-二氢喹唑啉-4-酮①（25g，5.0mol）于反应容器内加入有机溶剂n，n-二甲基甲酰胺（dmf）（100ml），搅拌均匀后，在37水浴条件下加入催化剂碳酸钾和3-硝基溴丙烷②（26.7g，3.9mol），之后升温至62℃进行缩合反应，反应结束后通过冰水浴冷却降温至11℃，慢慢滴入纯水，搅拌至浑浊混悬状态后静置分层，分离出有机相后，向水层中加入萃取剂异丙醚（180ml）萃取，分离出的有机相与萃取出的有机相合并后用纯水清洗四次，最后减压回收萃取剂异丙醚，制得6-甲氧基-7-[(3-硝基)丙氧基]-3,4-二氢喹唑啉-4-酮③（40.8g，6.82mol）；
（2）将步骤（1）制得的6-甲氧基-7-[(3-硝基)丙氧基]-3,4-二氢喹唑啉-4-酮③（40.8g，6.82mol）加入盛有有机溶剂苯（180ml）的反应容器内，在无水环境下加入金属催化剂铁与还原剂醋酸（80ml），充分混合搅拌，反应10小时后，tlc检测完成，过滤洗涤浓缩，发生还原反应，制得6-甲氧基-7-[(3-氨基)丙氧基]-3,4-二氢喹唑啉-4-酮④（32.64g，5.97mol）；
（3）将步骤（2）制得的6-甲氧基-7-[(3-氨基)丙氧基]-3,4-二氢喹唑啉-4-酮④（32.64g，5.97mol）中加入50%的氢氧化钠溶液（120ml）、有机溶剂四氢呋喃（100ml）与缩合剂三乙胺（60ml），搅拌至体系溶解均一，此后慢慢加入4-溴-1-氯丁烷⑤（24.6g，4.75mol）并不断搅拌，加完后室温继续反应12小时，tlc检测结束，最后将反应液倒入冰水中过滤，通过滤饼干燥制得6-甲氧基-7-[3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]-3,4-二氢喹唑啉-4-酮⑥（46.36g，7.64mol）；
（4）将步骤（3）制得的6-甲氧基-7-[3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]-3,4-二氢喹唑啉-4-酮⑥（46.36g，7.64mol）中加入氯化剂氯酸酐，在三氟甲磺酸酐、三氯氧磷的存在下发生反应，制得4-氯-6-甲氧基-7-[3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]喹唑啉⑦（37.78g，7.12mol）；
（5）将步骤（4）制得的4-氯-6-甲氧基-7-[3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]喹唑啉⑦（37.78g，7.12mol）于反应容器内加入有机溶剂n，n-二甲基甲酰胺（dmf）（250ml），搅拌均匀后，在水浴加热下加入催化剂碳酸钾和5-羟基-4-氟-2-甲基吲哚⑧（30g，6.57mol），慢慢升温进行缩合反应，反应结束后通过冰水浴冷却降温至10℃以下，慢慢滴入纯水，搅拌至浑浊混悬状态后静置分层，分离出有机相后，向水层中加入萃取剂异甲醚（240ml）萃取，分离出的有机相与萃取出的有机相合并后用纯水清洗四次，最后减压回收萃取剂异甲醚，制得4-(4-氟-2-甲基吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-[3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]喹唑啉⑨（55.2g，9.6mol）。
其化学反应式如实施例1所述。
对于本领域技术人员而言，显然本发明不限于上述示范性实施例的细节，而且在不背离本发明的精神或基本特征的情况下，能够以其他的具体形式实现本发明。因此，无论从哪一点看，均应将实施例看作是示范性的，而且是非限制性的，本发明的范围由所附权利要求而不是上述说明限定，因此旨在将落在权利要求的等同要件的含义和范围内的所有变化囊括在本发明内。不应将权利要求中的任何标记视为限制所涉及的权利要求。
基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。