本发明涉及NH-1,2,3-三唑-4-羧酸化合物的新合成工艺。
背景技术：
1,2,3-三唑类化合物是一类重要的氮杂环化合物，具有很强的生物活性，良好的选择性，在医药中间体和配位化学方面有重要的应用。1,2,3-三唑环是β-内酰胺、抑菌剂、止痛剂等药物的良好药效基团，也是重要的抗肿瘤、抗癫痫等医药的重要中间体。
NH-1,2,3-三唑通过N-烃基化反应，可以区域选择性的合成各种2-取代的1,2,3-三唑，因此也是极具价值的有机合成中间体。1,2,3-三唑环上含有连续的三个氮原子，环上电子云密度大，易于与金属离子配位，环与环之间的π-π堆积作用也可以影响到配合物的骨架结构，因此可以产生多种多样的配位模式。
羧酸含有两个氧原子，配位能力强，配位方式多样，羧基取代的1,2,3-三唑化合物是构筑金属配合物的良好配体。NH-1,2,3-三唑-4-羧酸是一种重要医药中间体，可应用于溶血磷脂酸受体拮抗剂、食欲肽受体拮抗剂、抗炎药物的合成。中山大学陈小明课题组对1,2,3-三唑-4,5-二羧酸系列的配合物作了许多研究。
然而，仅含一个羧基的1,2,3-三唑目前还少见报道。2015年，本课题组报道了一种以5-苯基-2H-1,2,3-三唑-4-羧酸为配体的双核铜配合物[Cu2(H2O)2(DMF)2(L)2]，并对其DNA切割活性进行了研究。文中涉及到5-苯基-2H-1,2,3-三唑-4-羧酸的合成，是该类化合物唯一一条已见报道的合成路线。这条路线中，合成经历Sonogashira偶联、“点击”反应、酯基水解三步，收率不高。
技术实现要素：
本发明所要解决的技术问题是针对上述现有技术，提供一种新的NH-1,2,3-三唑-4-羧酸化合物的合成工艺，其原料易得、价格低廉、合成路线短、操作简单、总体收率较高。
本发明解决上述技术问题所采用的技术方案：NH-1,2,3-三唑-4-羧酸化合物的合成工艺，其工艺路线如下：1)将芳基甲醛、硝基酯和叠氮化钠在催化剂的作用下，采取一锅法制得4-酯基三唑，2)将4-酯基三唑采用碱和酸进行水解酸化，即得到NH-1,2,3-三唑-4-羧酸化合物，其反应方程式如下：
其中R1为芳基、取代芳基；R2为氢、C1-C6的烷基或C1-C6的烷氧基。
按上述方案，步骤1)所述的催化剂为路易斯酸。
按上述方案，步骤1)所采用的溶剂选自水，醋酸，DMSO，DMF，甲醇，乙醇，乙腈或它们的混合溶剂。
按上述方案，步骤2)所述的碱选自氢氧化钠，氢氧化钾，碳酸钠，碳酸钾，磷酸钠，磷酸钾；
按上述方案，步骤2)所述的酸选自盐酸，硫酸，磷酸，醋酸；
按上述方案，所述步骤1)的反应温度为50～100℃范围；步骤2)的反应温度为20～120℃范围。
按上述方案，所述的芳基甲醛、硝基酯和叠氮化钠的摩尔比为1:1-10:1-10，所述的4-酯基三唑与碱、酸用量比为1:1-10:1-10。
本路线涉及两步反应，一是芳基甲醛和硝基烷烃发生Henry反应，生成硝基烯烃，然后所得硝基烯烃与叠氮化钠发生3+2环加成反应，生成酯基取代的三唑，二是对酯基进行水解酸化得到最终的NH-1,2,3-三唑-4-羧酸化合物。其中酯基取代的三唑通常的合成方法为先合成酯基取代的硝基烯烃，需两步且要用到TiCl4这样的强路易斯酸。
本发明的有益效果是：所用实验路线为全新路线，未见报道；与已有方法相比，本文提出的方法1：产物I用其它方法很难合成；2：原料易得，价格低廉。所用原料如苯甲醛，所用催化剂如AlCl3，无机酸和碱都属于常见的化工原料，价格低廉可大量购买；3.：整个路线只有两步，且都操作简便，收率较高。
具体实施方式
以下结合具体实施例对本发明作具体的介绍。
实施例1：
4-苯基-5-乙酸乙酯基-2H-1,2,3-三唑的合成
向100mL圆底烧瓶中加入苯甲醛500mg(4.72mmol)，用20mL DMSO稀释苯甲醛溶液，再向其中滴加硝基乙酸乙酯753mg(5.67mmol)；称取NaN3 460mg(7.08mmol)，倒入烧瓶中；搅拌上述混合液体，加入94mg(0.7mmol)AlCl3粉末。上述混合溶液置于80℃油浴锅中，恒温回流反应，用TLC监测反应进程。反应结束后，将混合溶液倒入到水中，用乙酸乙酯/水萃取3次；将有机层合并，用饱和食盐水洗涤1次；乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥，抽滤后，旋蒸除去乙酸乙酯；再用乙酸乙酯/石油醚(v/v＝1:3)洗脱剂进行柱分离，得到产物淡黄色固体4-苯基-5-乙酸乙酯基-2H-1,2,3-三唑871mg，收率85％。m.p:90～92℃.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.87–7.77(m,2H),7.49–7.38(m,3H),4.38(q,J＝7.2Hz,2H),1.31(t,J＝7.2Hz,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ:161.2,129.7,129.3,128.3,127.7,61.7,14.1.MS(EI):m/z 217.
实施例2
4-(2-氯-苯基)-5-乙酸乙酯基-2H-1,2,3-三唑的合成
向100mL圆底烧瓶中加入邻氯苯甲醛500mg(3.57mmol)，用20mL DMSO稀释苯甲醛溶液，再向其中滴加硝基乙酸乙酯570mg(4.29mmol)；称取NaN3 347mg(5.36mmol)，倒入烧瓶中；搅拌上述混合液体，加入71mg(0.53mmol)AlCl3粉末。上述混合溶液置于80℃油浴锅中，恒温回流反应，用TLC监测反应进程。反应结束后，将混合溶液倒入到水中，用乙酸乙酯/水萃取3次；将有机层合并，用饱和食盐水洗涤1次；乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥，抽滤后，旋蒸除去乙酸乙酯；再用乙酸乙酯/石油醚(v/v＝1:3)洗脱剂进行柱分离，得到产物淡黄色固体4-(2-氯苯基)-5-乙酸乙酯基-2H-1,2,3-三唑752mg，收率84％。无色油状液体.1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.47–7.28(m,4H),4.29(q,J＝7.0Hz,2H),1.19(t,J＝7.2Hz,3H).13C NMR(125MHz,CDCl3):δ161.0,143.9,136.5,134.0,131.6,130.8,129.5,128.0,126.6,61.7,13.8.ESI-HRMS:m/z Calcd for C11H10ClN3O2+H+:252.0534,found 252.0535.
实施例3：
化合物4-苯基-5-乙酸乙酯基-2H-1,2,3-三唑的水解与酸化
向871mg实施例1所得化合物4-苯基-5-乙酸乙酯基-2H-1,2,3-三唑中加入0.5M NaOH 20mL，加热60℃，酯化反应用TLC监测反应进程。反应结束后，再用1N HCl调节溶液pH＝2，再用乙酸乙酯/水体系萃取3次，有机层合并，并用无水硫酸钠干燥，抽滤后，用旋蒸除去乙酸乙酯，得到最终产物淡黄色固体5-苯基-2H-1,2,3-三唑-4-羧酸699mg，收率92％。m.p:200～202℃.1H NMR(600MHz,d6-DMSO)δ:7.83(d,J＝6.6Hz,2H),7.52–7.30(m,3H)；13C NMR(150MHz,d6-DMSO)δ:162.1,131.4,129.2,129.0,128.2.MS(EI):m/z 189.
实施例4
向752mg实施例2所得化合物4-(2-氯-苯基))-5-乙酸乙酯基-2H-1,2,3-三唑中加入0.5M NaOH 20mL，加热60℃，酯化反应用TLC监测反应进程。反应结束后，再用1N HCl调节溶液pH＝2，再用乙酸乙酯/水体系萃取3次，有机层合并，并用无水硫酸钠干燥，抽滤后，用旋蒸除去乙酸乙酯，得到最终产物淡黄色固体5-(2-苯基)-2H-1,2,3-三唑-4-羧酸601mg，收率90％。
本发明采用前期开发的工艺成熟，操作简便的一锅法合成带酯基的三唑，再通过水解酸化，方便有效地合成NH-1,2,3-三唑-4-羧酸化合物，此路线为首次报道，与已有方法相比，本发明所述的反应路线短，反应条件温和，原料廉价易得，且总收率较高，是一种具有潜在应用价值的方法。
上述施例不以任何形式限制本发明，凡采用等同替换或等小变换的方式所获得的技术方案，均落在本发明的保护范围内。