作为HIV整合酶抑制剂的稠合三环杂环化合物的制作方法

本发明涉及稠合三环杂环化合物、包含至少一种稠合三环杂环化合物的组合物和使用该稠合三环杂环化合物用于治疗或预防受试者中的hiv感染的方法。发明背景逆转录病毒指定的人免疫缺陷病毒(hiv)，特别是被称作hiv1型(hiv-1)病毒和2型(hiv-2)病毒的毒株，是包括免疫系统的进行性破坏(获得性免疫缺陷综合征；aids)以及中枢和周围神经系统的退化的复杂疾病的病原体。逆转录病毒复制的一个共同特征是+前病毒dna通过病毒编码的整合酶插入宿主细胞基因组—人t-淋巴样和单核细胞样细胞中的hiv复制中的所需步骤。整合被认为由整合酶在三个步骤中介导：具有病毒dna序列的稳定核蛋白复合体的组装；从线性前病毒dna的3’末端裂解两个核苷酸；在宿主靶位处作出的交错切口处共价连接前病毒dna的凹进3’oh末端。该方法中的第四步骤(所得间隙的修复合成)可通过细胞酶实现。hiv的核苷酸序列显示在一个开放阅读框中存在pol基因[ratner,l.等人,nature,313,277(1985)]。氨基酸序列同源性提供pol序列编码逆转录酶、整合酶和hiv蛋白酶的证据[toh,h.等人,emboj.4,1267(1985)；power,m.d.等人,science,231,1567(1986)；pearl,l.h.等人,nature,329,351(1987)]。所有三种酶已显示是hiv复制所必需的。已知充当hiv复制的抑制剂的一些抗病毒化合物是治疗aids和类似疾病的有效药剂，包括逆转录酶抑制剂诸如叠氮胸苷(azt)和依法韦仑(efavirenz)以及蛋白酶抑制剂诸如茚地那韦(indinavir)和奈非那韦(nelfinavir)。本发明的化合物是hiv整合酶的抑制剂和hiv复制的抑制剂。以下参考文献有兴趣用作背景：国际公开号wo11/045330和wo11/121105公开了具有hiv整合酶抑制活性的大环化合物。kinzel等人,tet.letters2007,48(37):第6552-6555页公开了作为hiv-1整合酶抑制剂的骨架的四氢吡啶并嘧啶酮类化合物的合成。ferrara等人,tet.letters2007,48(37),第8379-8382页公开了可用作hiv整合酶抑制剂的六氢嘧啶并[1,2-a]氮杂䓬-2-甲酰胺衍生物的合成。muraglia等人,j.med.chem.2008,51:861-874公开了作为有效和口服生物可利用的hiv-1整合酶抑制剂的双环嘧啶酮类化合物的设计和合成。us2004/229909公开了具有整合酶抑制活性的某些化合物。us7232819和us2007/0083045公开了作为hiv整合酶抑制剂的某些5,6-二羟基嘧啶-4-甲酰胺类化合物。us7169780、us7217713和us2007/0123524公开了作为hiv整合酶抑制剂的某些n-取代的5-羟基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺类化合物。us7279487公开了可用作hiv整合酶抑制剂的某些羟基萘啶酮甲酰胺类化合物。us7135467和us7037908公开了可用作hiv整合酶抑制剂的某些嘧啶甲酰胺类化合物。us7211572公开了作为hiv整合酶抑制剂的某些含氮稠环化合物。us7414045公开了可用作hiv整合酶抑制剂的某些四氢-4h-吡啶并[1,2-a]嘧啶甲酰胺类化合物、六氢嘧啶并[1,2-a]氮杂䓬甲酰胺类化合物和相关化合物。wo2006/103399公开了可用作hiv整合酶抑制剂的某些四氢-4h-嘧啶并氧氮杂䓬甲酰胺类化合物、四氢吡嗪并嘧啶甲酰胺类化合物、六氢嘧啶并二氮杂䓬甲酰胺类化合物和相关化合物。us2007/0142635公开了用于制备六氢嘧啶并[1,2-a]氮杂䓬-2-甲酸酯类化合物和相关化合物的方法。us2007/0149556公开了具有hiv整合酶抑制活性的某些羟基嘧啶酮衍生物。在us7115601、us7157447、us7173022、us7176196、us7192948、us7273859和us7419969中也公开了可用作hiv整合酶抑制剂的各种嘧啶酮化合物。us2007/0111984公开了可用作hiv整合酶抑制剂的一系列双环嘧啶酮化合物。us2006/0276466、us2007/0049606、us2007/0111985、us2007/0112190、us2007/0281917、us2008/0004265各自公开了可用作hiv整合酶抑制剂的一系列双环嘧啶酮化合物。发明概述在一个方面，本发明提供了式(i)的化合物：及其药学上可接受的盐和前药，其中：r1是c1-c6烷基或-(c1-c6烯基)-o-(c1-c6烷基)；r2是苯基，其任选地被最多达3个各自独立地选自卤素的环取代基取代；r3是–n(r4)2；r4的每次出现独立地选自h、c1-c6烷基、c1-c6卤代烷基、c3-c7环烷基、-ch2-(c3-c7环烷基)、苯基、苄基、-c(o)-c(o)-n(r5)2、-s(o)2-c1-c6烷基、-s(o)2-苯基、-(c1-c6烯基)-o-(c1-c6烷基)和-c(o)-c1-c6烷基，其中-s(o)2-苯基基团的苯基部分可任选地被c1-c6烷基基团取代；或两个r4基团和与其所连接的共同氮原子连接以形成氮杂环丁烷基、哌啶基或吡咯烷基基团；且r5的每次出现独立地选自h和c1-c6烷基。式(i)的化合物(在本文中也称作“稠合三环杂环化合物”)及其药学上可接受的盐或前药可用于例如抑制hiv病毒复制或复制子活性，或用于治疗或预防受试者中的hiv感染。不受任何特定理论束缚，据信该稠合三环杂环化合物通过抑制hiv整合酶来抑制hiv病毒复制。因此，本发明提供用于治疗或预防受试者中的hiv感染的方法，其包括向受试者给药有效量的至少一种稠合三环杂环化合物。在下文附带的详述中阐述本发明的细节。尽管在本发明的实践或测试中可以使用与本文描述的那些类似的任何方法和材料，但现在描述说明性方法和材料。在随后的说明书、实施例和所附权利要求书中进一步描述或将会显而易见本发明的其它实施方案、方面和特征。发明详述本发明涉及稠合三环杂环化合物、包含至少一种稠合三环杂环化合物的组合物和使用该稠合三环杂环化合物用于抑制hiv整合酶、抑制hiv病毒复制或用于治疗或预防受试者中的hiv感染的方法。定义和缩写本文所用的术语具有它们的普通含义且此类术语的含义在其每次出现时是独立的。尽管如此和除非另行指明，以下定义在本说明书和权利要求书的通篇适用。化学名、常用名和化学结构可互换地用于描述相同结构。除非另行指明，无论术语是就其本身单独使用还是与其它术语组合使用，这些定义适用。因此，“烷基”的定义适用于“烷基”以及“羟基烷基”、“卤代烷基”、“-o-烷基”等的“烷基”部分。除非另行指明，如本文和本公开通篇所用的以下术语应被理解为具有以下含义：“受试者”是人或非人哺乳动物。在一个实施方案中，受试者是人。在另一个实施方案中，受试者是灵长类动物。在另一个实施方案中，受试者是猴。在另一个实施方案中，受试者是黑猩猩。在又另一个实施方案中，受试者是猕猴。如本文所用的术语“有效量”是指当给药于患有hiv感染或aids的受试者时有效抑制hiv复制和产生所需治疗、改善、抑制或预防作用的稠合三环杂环化合物和/或额外治疗剂或其组合物的量。在本发明的组合疗法中，有效量可指各独立药剂或作为一个整体的组合，其中所有药剂的给药量一起有效，但其中该组合的组成药剂可能不各自以有效量存在。关于hiv病毒感染或aids，如本文所用的术语“预防”是指降低hiv感染或aids的可能性或严重程度。如本文所用的术语“烷基”是指其氢原子之一被键替代的脂族烃基。烷基可以是直链或支链的并含有约1至约20个碳原子。在一个实施方案中，烷基基团含有约1至约12个碳原子。在不同实施方案中，烷基基团含有1至6个碳原子(c1-c6烷基)或约1至约4个碳原子(c1-c4烷基)。烷基基团的非限制性实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、新戊基、异戊基、正己基、异己基和新己基。烷基基团可以是未取代的或被一个或多个可相同或不同的取代基取代，各取代基独立地选自卤素、烯基、炔基、芳基、环烷基、氰基、羟基、-o-烷基、-o-芳基、-亚烷基-o-烷基、烷硫基、-nh2、-nh(烷基)、-n(烷基)2、-nh(环烷基)、-o-c(o)-烷基、-o-c(o)-芳基、-o-c(o)-环烷基、-c(o)oh和-c(o)o-烷基。在一个实施方案中，烷基基团是直链的。在另一个实施方案中，烷基基团是支链的。除非另行指明，烷基基团是未取代的。如本文所用的术语“烯基”是指含有至少一个碳-碳双键且其氢原子之一被键替代的脂族烃基。烯基基团可以是直链或支链的并含有约2至约15个碳原子。在一个实施方案中，烯基基团含有约2至约12个碳原子。在另一个实施方案中，烯基基团含有约2至约6个碳原子。烯基基团的非限制性实例包括乙烯基、丙烯基、正丁烯基、3-甲基丁-2-烯基、正戊烯基、辛烯基和癸烯基。烯基基团可以是未取代的或被一个或多个可相同或不同的取代基取代，各取代基独立地选自卤素、烯基、炔基、芳基、环烷基、氰基、羟基、-o-烷基、-o-芳基、-亚烷基-o-烷基、烷硫基、-nh2、-nh(烷基)、-n(烷基)2、-nh(环烷基)、-o-c(o)-烷基、-o-c(o)-芳基、-o-c(o)-环烷基、-c(o)oh和-c(o)o-烷基。术语“c2-c6烯基”是指具有2至6个碳原子的烯基基团。除非另行指明，烯基基团是未取代的。如本文所用的术语“炔基”是指含有至少一个碳-碳三键且其氢原子之一被键替代的脂族烃基。炔基基团可以是直链或支链的并含有约2至约15个碳原子。在一个实施方案中，炔基基团含有约2至约12个碳原子。在另一个实施方案中，炔基基团含有约2至约6个碳原子。炔基基团的非限制性实例包括乙炔基、丙炔基、2-丁炔基和3-甲基丁炔基。炔基基团可以是未取代的或被一个或多个可相同或不同的取代基取代，各取代基独立地选自卤素、烯基、炔基、芳基、环烷基、氰基、羟基、-o-烷基、-o-芳基、-亚烷基-o-烷基、烷硫基、-nh2、-nh(烷基)、-n(烷基)2、-nh(环烷基)、-o-c(o)-烷基、-o-c(o)-芳基、-o-c(o)-环烷基、-c(o)oh和-c(o)o-烷基。术语“c2-c6炔基”是指具有2至6个碳原子的炔基基团。除非另行指明，炔基基团是未取代的。如本文所用的术语“亚烷基”是指其中烷基的氢原子之一已被键替代的如上定义的烷基基团。亚烷基基团的非限制性实例包括-ch2-、-ch2ch2-、-ch2ch2ch2-、-ch2ch2ch2ch2-、-ch(ch3)ch2ch2-、-ch(ch3)-和-ch2ch(ch3)ch2-。在一个实施方案中，亚烷基基团具有1至约6个碳原子。在另一个实施方案中，亚烷基基团具有约3至约5个碳原子。在另一个实施方案中，亚烷基基团是支链的。在另一个实施方案中，亚烷基基团是直链的。在一个实施方案中，亚烷基基团是-ch2-。术语“c1-c6亚烷基”是指具有1至6个碳原子的亚烷基基团。术语“c2-c4亚烷基”是指具有2至4个碳原子的亚烷基基团。如本文所用的术语“亚烯基”是指其中烯基基团的氢原子之一已被键替代的如上定义的烯基基团。亚烯基基团的非限制性实例包括-ch=ch-、-ch=chch2-、-ch2ch=ch-、-ch2ch=chch2-、-ch=chch2ch2-、-ch2ch2ch=ch-和-ch(ch3)ch=ch-。在一个实施方案中，亚烯基基团具有2至约6个碳原子。在另一个实施方案中，亚烯基基团具有约3至约5个碳原子。在另一个实施方案中，亚烯基基团是支链的。在另一个实施方案中，亚烯基基团是直链的。术语“c2-c6亚烷基”是指具有2至6个碳原子的亚烯基基团。术语“c3-c5亚烯基”是指具有3至5个碳原子的亚烯基基团。如本文所用的术语“芳基”是指包含约6至约14个碳原子的芳族单环或多环的环体系。在一个实施方案中，芳基基团含有约6至约10个碳原子。芳基基团可任选被一个或多个可相同或不同并如下文定义的“环体系取代基”取代。在一个实施方案中，芳基基团可任选稠合至环烷基或环烷酰基。芳基基团的非限制性实例包括苯基和萘基。在一个实施方案中，芳基基团是苯基。除非另行指明，芳基基团是未取代的。如本文所用的术语“亚芳基”是指通过从芳基基团的环碳中除去氢原子而衍生自如上定义的芳基基团的二价基团。亚芳基基团可衍生自包含约6至约14个碳原子的单环或多环的环体系。在一个实施方案中，亚芳基基团含有约6至约10个碳原子。在另一个实施方案中，亚芳基基团是亚萘基基团。在另一个实施方案中，亚芳基基团是亚苯基基团。亚芳基基团可任选被一个或多个可相同或不同并如下文定义的“环体系取代基”取代。亚芳基基团是二价的，且亚芳基基团上的任一可用的键可连接至侧接亚芳基的任一基团。例如，基团“a-亚芳基-b”，其中亚芳基基团是：被理解为代表：。在一个实施方案中，亚芳基基团可任选稠合至环烷基或环烷酰基(cycloalkanoyl)基团。亚芳基基团的非限制性实例包括亚苯基和亚萘基。在一个实施方案中，亚芳基基团是未取代的。在另一个实施方案中，亚芳基基团是：。除非另行指明，亚芳基基团是未取代的。如本文所用的术语“环烷基”是指包含约3至约10个环碳原子的饱和或不饱和的非芳族单环或多环的环体系。在一个实施方案中，环烷基含有约5至约10个环碳原子。在另一个实施方案中，环烷基含有约3至约7个环原子。在另一个实施方案中，环烷基含有约5至约6个环原子。术语“环烷基”还包括稠合至芳基(例如苯)或杂芳基环的如上定义的环烷基基团。单环环烷基的非限制性实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。多环环烷基的非限制性实例包括1-十氢化萘基、降冰片基和金刚烷基。环烷基基团可任选被一个或多个可相同或不同并如下文定义的“环体系取代基”取代。在一个实施方案中，环烷基基团是未取代的。术语“3至7-元环烷基”是指具有3至7个环碳原子的环烷基基团。除非另行指明，环烷基基团是未取代的。环烷基基团的环碳原子可被官能化为羰基基团。这种环烷基基团(在本文中也称作“环烷酰基”基团)的说明性实例包括，但不限于，环丁酰基：。如本文所用的术语“卤素”是指-f、-cl、-br或-i。如本文所用的术语“卤代烷基”是指其中烷基基团的一个或多个氢原子已被卤素替代的如上定义的烷基基团。在一个实施方案中，卤代烷基基团具有1至6个碳原子。在另一个实施方案中，卤代烷基基团被1至3个f原子取代。卤代烷基基团的非限制性实例包括-ch2f、-chf2、-cf3、-ch2cl和-ccl3。术语“c1-c6卤代烷基”是指具有1至6个碳原子的卤代烷基基团。如本文所用的术语“羟基烷基”是指其中烷基基团的一个或多个氢原子已被-oh基团替代的如上定义的烷基基团。在一个实施方案中，羟基烷基基团具有1至6个碳原子。羟基烷基基团的非限制性实例包括-ch2oh、-ch2ch2oh、-ch2ch2ch2oh和-ch2ch(oh)ch3。术语“c1-c6羟基烷基”是指具有1至6个碳原子的羟基烷基基团。如本文所用的术语“杂芳基”是指包含约5至约14个环原子的芳族单环或多环的环体系，其中1至4个环原子独立地为o、n或s且其余环原子是碳原子。在一个实施方案中，杂芳基基团具有5至10个环原子。在另一个实施方案中，杂芳基基团是单环的并具有5或6个环原子。在另一个实施方案中，杂芳基基团是双环的。在另一个实施方案中，杂芳基基团是双环的并具有9或10个环原子。杂芳基基团可任选被一个或多个可相同或不同并如下文定义的“环体系取代基”取代。杂芳基基团经由环碳原子连接，且杂芳基的任何氮原子可任选被氧化成相应的n-氧化物。术语“杂芳基”还包括稠合至苯环的如上定义的杂芳基基团。杂芳基的非限制性实例包括吡啶基、吡嗪基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、吡啶酮(包括n-取代的吡啶酮类)、异噁唑基、异噻唑基、噁唑基、噁二唑基、噻唑基、吡唑基、呋咱基、吡咯基、三唑基、1,2,4-噻二唑基、吡嗪基、哒嗪基、喹喔啉基、酞嗪基、羟吲哚基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、咪唑并[2,1-b]噻唑基、苯并呋咱基、吲哚基、氮杂吲哚基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、喹啉基、咪唑基、苯并咪唑基、噻吩并吡啶基、喹唑啉基、噻吩并嘧啶基、吡咯并吡啶基、咪唑并吡啶基、异喹啉基、苯并氮杂吲哚基、1,2,4-三嗪基、苯并噻唑基等和它们的所有异构形式。术语“杂芳基”还涉及部分饱和的杂芳基部分，诸如例如，四氢异喹啉基、四氢喹啉基等。在一个实施方案中，杂芳基基团是5-元杂芳基。在另一个实施方案中，杂芳基基团是6-元单环杂芳基。在另一个实施方案中，杂芳基基团包含稠合至苯环的5-至6-元单环杂芳基基团。除非另行指明，杂芳基基团是未取代的。如本文所用的术语“杂环烷基”是指包含3至约11个环原子的非芳族饱和单环或多环的环体系，其中1至4个环原子独立地为o、s、n或si，且其余环原子是碳原子。杂环烷基基团可经由环碳、环硅原子或环氮原子连接。在一个实施方案中，杂环烷基基团是单环的并具有约3至约7个环原子。在另一个实施方案中，杂环烷基基团是单环的并具有约5至约8个环原子。在另一个实施方案中，杂环烷基基团是双环的并具有约8至约11个环原子。在又另一个实施方案中，杂环烷基基团是单环的并具有5或6个环原子。在一个实施方案中，杂环烷基基团是单环的。在另一个实施方案中，杂环烷基基团是双环的。在该环体系中不存在相邻的氧和/或硫原子。杂环烷基环中的任何-nh基团可以以被保护的形式存在，诸如例如作为-n(boc)、-n(cbz)、-n(tos)基团等；此类被保护的杂环烷基基团被视为本发明的一部分。术语“杂环烷基”还包括稠合至芳基(例如苯)或杂芳基环的如上定义的杂环烷基基团。杂环烷基基团可任选被一个或多个可相同或不同并如下文定义的“环体系取代基”取代。该杂环烷基的氮或硫原子可任选被氧化成相应的n-氧化物、s-氧化物或s,s-二氧化物。单环杂环烷基环的非限制性实例包括氧杂环丁烷基、哌啶基、吡咯烷基、吡咯烷基、吗啉基、硫代吗啉基、噻唑烷基、1,4-二氧杂环己烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、δ-内酰胺、δ-内酯等和它们的所有异构体。杂环烷基基团的环碳原子可被官能化为羰基基团。这种杂环烷基基团的一个示例性实例是：。在一个实施方案中，杂环烷基基团是5-元单环杂环烷基。在另一个实施方案中，杂环烷基基团是6-元单环杂环烷基。术语“4至7-元单环杂环烷基”是指具有4至7个环原子的单环杂环烷基基团。术语“5至8-元单环杂环烷基”是指具有5至8个环原子的单环杂环烷基基团。术语“8至11-元双环杂环烷基”是指具有8至11个环原子的双环杂环烷基基团。除非另行指明，杂环烷基基团是未取代的。如本文所用的术语“杂环烯基”是指非芳族的并含有至少一个在两个相邻环原子之间的桥环双键的如上定义的杂环烷基基团。杂环烯基基团可经由环碳、环硅原子或环氮原子连接。在一个实施方案中，杂环烯基基团是单环的并具有约3至约7个环原子。在另一个实施方案中，杂环烯基基团是单环的并具有约5至约8个环原子。在另一个实施方案中，杂环烯基基团是双环的并具有约8至约11个环原子。在又另一个实施方案中，杂环烯基基团是单环的并具有5或6个环原子。在一个实施方案中，杂环烯基基团是单环的。在另一个实施方案中，杂环烯基基团是双环的。在该环体系中不存在相邻的氧和/或硫原子。杂环烯基环中的任何-nh基团可以被取代或以被保护的形式存在，诸如例如作为-n(boc)、-n(cbz)、-n(tos)基团等；此类被保护的杂环烯基基团被视为本发明的一部分。术语“杂环烯基”还包括稠合至芳基(例如苯)或杂芳基环的如上定义的杂环烯基基团。杂环烯基基团可任选被一个或多个可相同或不同并如下文定义的“环体系取代基”取代。该杂环烯基的氮或硫原子可任选被氧化成相应的n-氧化物、s-氧化物或s,s-二氧化物。杂环烯基基团的环碳原子可被官能化为羰基基团。这种杂环烯基基团的一个示例性实例是：。在一个实施方案中，杂环烯基基团是5-元单环杂环烯基。在另一个实施方案中，杂环烯基基团是6-元单环杂环烯基。术语“4至7-元单环杂环烯基”是指具有4至7个环原子的单环杂环烯基基团。术语“5至8-元单环杂环烯基”是指具有5至8个环原子的单环杂环烯基基团。术语“8至11-元双环杂环烯基”是指具有8至11个环原子的双环杂环烯基基团。除非另行指明，杂环烯基基团是未取代的。如本文所用的术语“环体系取代基”是指连接至芳族或非芳族环体系的取代基，其例如替代该环体系上可用的氢。环体系取代基可以相同或不同，各自独立地选自烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、-亚烷基-芳基、-亚芳基-烷基、-亚烷基-杂芳基、-亚烯基-杂芳基、-亚炔基-杂芳基、-oh、羟基烷基、卤代烷基、-o-烷基、-o-卤代烷基、-亚烷基-o-烷基、-o-芳基、-o-亚烷基-芳基、酰基、-c(o)-芳基、卤素、-no2、-cn、-sf5、-c(o)oh、-c(o)o-烷基、-c(o)o-芳基、-c(o)o-亚烷基-芳基、-s(o)-烷基、-s(o)2-烷基、-s(o)-芳基、-s(o)2-芳基、-s(o)-杂芳基、-s(o)2-杂芳基、-s-烷基、-s-芳基、-s-杂芳基、-s-亚烷基-芳基、-s-亚烷基-杂芳基、-s(o)2-亚烷基-芳基、-s(o)2-亚烷基-杂芳基、-si(烷基)2、-si(芳基)2、-si(杂芳基)2、-si(烷基)(芳基)、-si(烷基)(环烷基)、-si(烷基)(杂芳基)、环烷基、杂环烷基、-o-c(o)-烷基、-o-c(o)-芳基、-o-c(o)-环烷基、-c(=n-cn)-nh2、-c(=nh)-nh2、-c(=nh)-nh(烷基)、-n(y1)(y2)、-亚烷基-n(y1)(y2)、-c(o)n(y1)(y2)和-s(o)2n(y1)(y2)，其中y1和y2可以相同或不同并独立地选自氢、烷基、芳基、环烷基和-亚烷基-芳基。“环体系取代基”也可以是指同时替代环体系上的两个相邻碳原子上的两个可用氢(每一个碳上一个h)的单一基团。此类基团的实例是亚甲基二氧基、亚乙基二氧基、-c(ch3)2-等，其形成基团，诸如例如：。术语“取代的”是指指定原子上的一个或多个氢被来自指定基团的选择替代，条件是不超过指定原子在现有状况下的正常价且该取代产生稳定化合物。取代基和/或变量的组合只有在此类组合产生稳定化合物时才是允许的。“稳定化合物”或“稳定结构”是指化合物足够稳固以承受从反应混合物中分离至可用程度的纯度和配制成有效治疗剂。如本文所用的术语“以基本上纯化的形式”是指从合成过程(例如从反应混合物)、天然来源或其组合中分离化合物后该化合物的物理状态。术语“以基本上纯化的形式”还是指由本文所述或技术人员众所周知的一种或多种纯化方法(例如色谱法、重结晶等)以足以通过本文所述或技术人员众所周知的标准分析技术表征的纯度获得化合物后该化合物的物理状态。还应指出，本文的文本、方案、实施例和表格中的任何具有不满足化合价的碳及杂原子被假定具有足以满足其化合价的数量的氢原子（诸个氢原子）。当化合物中的官能团被称作“被保护的”时，这是指该基团呈修饰形式以在该化合物发生反应时在被保护的位点处排除不想要的副反应。本领域普通技术人员将会认识到以及通过参考标准教科书(诸如例如t.w.greene等人，protectivegroupsinorganicsynthesis(1991),wiley,newyork)将会认识到合适的保护基。除非另行指明，当任何取代基或变量(例如r1、r4、m等)在任何成分中或在式(i)中出现多于一次时，其每次出现时的定义独立于其在每次其它出现时的定义。如本文所用的术语“组合物”旨在涵盖包含以指定量的指定成分的产品，以及由以指定量的指定成分的组合产生的任何产品。本文也涵盖本发明的化合物的前药和溶剂合物。前药的论述提供于t.higuchi和v.stella,pro-drugsasnoveldeliverysystems(1987)14ofthea.c.s.symposiumseries和bioreversiblecarriersindrugdesign,(1987)edwardb.roche编,americanpharmaceuticalassociationandpergamonpress中。术语“前药”是指体内转化以提供稠合三环杂环化合物或该化合物的药学上可接受的盐的化合物(例如药物前体)。该转化可通过各种机制发生(例如通过代谢或化学过程)，诸如例如通过在血液中水解。例如，如果稠合三环杂环化合物或该化合物的药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物含有羧酸官能团，则前药可包含通过用如下基团替代酸基的氢原子而形成的酯：诸如例如，(c1–c8)烷基、(c2-c12)烷酰基氧基甲基、具有4至9个碳原子的1-(烷酰基氧基)乙基、具有5至10个碳原子的1-甲基-1-(烷酰基氧基)-乙基、具有3至6个碳原子的烷氧基羰基氧基甲基、具有4至7个碳原子的1-(烷氧基羰基氧基)乙基、具有5至8个碳原子的1-甲基-1-(烷氧基羰基氧基)乙基、具有3至9个碳原子的n-(烷氧基羰基)氨基甲基、具有4至10个碳原子的1-(n-(烷氧基羰基)氨基)乙基、3-酞基、4-巴豆酸内酯基(4-crotonolactonyl)、γ-丁内酯-4-基、二-n,n-(c1-c2)烷基氨基(c2-c3)烷基(如β-二甲基氨基乙基)、氨基甲酰基-(c1-c2)烷基、n,n-二(c1-c2)烷基氨基甲酰基-(c1-c2)烷基和哌啶子基-、吡咯烷子基-或吗啉代(c2-c3)烷基等。类似地，如果稠合三环杂环化合物含有醇官能团，则前药可通过用如下基团替代醇基团的一个或多个氢原子形成：诸如例如，(c1-c6)烷酰基氧基甲基、1-((c1-c6)烷酰基氧基)乙基、1-甲基-1-((c1-c6)烷酰基氧基)乙基、(c1-c6)烷氧基羰基氧基甲基、n-(c1-c6)烷氧基羰基氨基甲基、琥珀酰基、(c1-c6)烷酰基、α-氨基(c1-c4)烷基、α-氨基(c1-c4)亚烷基-芳基、芳基酰基和α-氨基酰基或α-氨基酰基-α-氨基酰基，其中各α-氨基酰基基团独立地选自天然存在的l-氨基酸或糖基(除去碳水化合物的半缩醛形式的羟基基团而产生的基团)。如果稠合三环杂环化合物并入胺官能团，则前药可通过用如下基团替代胺基团中的氢原子形成：诸如例如，r-羰基-，ro-羰基-，nrr’-羰基-，其中r和r’各自独立地为(c1-c10)烷基，(c3-c7)环烷基，苄基，天然α-氨基酰基，-c(oh)c(o)oy1，其中y1是h、(c1-c6)烷基或苄基，-c(oy2)y3，其中y2是(c1-c4)烷基且y3是(c1-c6)烷基；羧基(c1-c6)烷基；氨基(c1-c4)烷基或单-n-或二-n,n-(c1-c6)烷基氨基烷基；-c(y4)y5，其中y4是h或甲基且y5是单-n-或二-n,n-(c1-c6)烷基氨基吗啉代；哌啶-1-基或吡咯烷-1-基等。本化合物的药学上可接受的酯包括以下基团：(1)通过羟基化合物的羟基基团的酯化获得的羧酸酯，其中该酯基的羧酸部分的非羰基基团选自直链或支链烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基、仲丁基或正丁基)、烷氧基烷基(例如甲氧基甲基)、芳烷基(例如苄基)、芳氧基烷基(例如苯氧基甲基)、芳基(例如任选被例如卤素、c1-4烷基、-o-(c1-4烷基)或氨基取代的苯基)；(2)磺酸酯，诸如烷基-或芳烷基-磺酰基(例如甲磺酰基)；(3)氨基酸酯，包括对应于天然和非天然氨基酸的那些(例如l-缬氨酰基或l-异亮氨酰基)；(4)膦酸酯和(5)单-、二-或三磷酸酯。磷酸酯可以被例如c1-20醇或其反应性衍生物，或被2,3-二(c6-24)酰基甘油进一步酯化。一种或多种本发明的化合物可以以未溶剂化以及用药学上可接受的溶剂，诸如水、乙醇等溶剂化的形式存在，本发明旨在涵盖溶剂化和未溶剂化形式。“溶剂合物”是指本发明的化合物与一个或多个溶剂分子的物理缔合。这种物理缔合涉及不同程度的离子键合和共价键合，包括氢键合。在某些情况下，该溶剂合物能够分离，例如当一个或多个溶剂分子并入结晶固体的晶格中时。“溶剂合物”包括溶液相和可分离的溶剂合物。溶剂合物的非限制性实例包括乙醇合物、甲醇合物等。“水合物”是其中溶剂分子为水的溶剂合物。一种或多种本发明的化合物可任选转化成溶剂合物。溶剂合物的制备是众所周知的。因此，例如，m.caira等人,j.pharmaceuticalsci.,93(3),601-611(2004)描述了在乙酸乙酯中以及由水制备抗真菌氟康唑的溶剂合物。e.c.vantonder等人,aapspharmscitechours.,5(1),article12(2004)；和a.l.bingham等人,chem.commun.,603-604(2001)描述了溶剂合物、半溶剂合物、水合物等的类似制备。典型的非限制性方法包括在高于室温下将本发明的化合物溶解于所需量的所需溶剂(有机溶剂或水或其混合物)中并以足以形成晶体的速率冷却该溶液，然后通过标准方法分离该晶体。分析技术，诸如例如红外光谱法显示溶剂(或水)作为溶剂合物(或水合物)存在于该晶体中。该稠合三环杂环化合物可形成也在本发明范围内的盐。除非另行指明，本文提及稠合三环杂环化合物被理解为包括提及其盐。如本文所用的术语“盐”是指与无机和/或有机酸形成的酸式盐、以及与无机和/或有机碱形成的碱式盐。此外，当稠合三环杂环化合物同时含有碱性部分(诸如但不限于吡啶或咪唑)和酸性部分(诸如但不限于羧酸)时，可形成两性离子(“内盐”)并包括在如本文所用的术语“盐”内。在一个实施方案中，该盐是药学上可接受的(即无毒、生理上可接受)的盐。在另一个实施方案中，该盐不是药学上可接受的盐。可以例如通过使稠合三环杂环化合物与一定量(诸如等量)的酸或碱在介质(诸如盐在其中沉淀的介质)或水性介质中反应并随后冻干来形成式(i)的化合物的盐。示例性的酸加成盐包括乙酸盐、抗坏血酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、富马酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、草酸盐、磷酸盐、丙酸盐、水杨酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐(也称作甲苯磺酸盐(tosylates))等。另外，例如p.stahl等人,camilleg.(编辑)handbookofpharmaceuticalsalts.properties,selectionanduse.(2002)zurich:wiley-vch；s.berge等人,journalofpharmaceuticalsciences(1977)66(1)1-19；p.gould,internationalj.ofpharmaceutics(1986)33201-217；anderson等人,thepracticeofmedicinalchemistry(1996),academicpress,newyork；和theorangebook(food&drugadministration,washington,d.c.在其网站上)论述了通常被认为适用于由碱性药物化合物形成药学上可用盐的酸。这些公开通过对其引用并入本文。示例性的碱式盐包括铵盐、碱金属盐，诸如钠盐、锂盐和钾盐，碱土金属盐，诸如钙盐和镁盐，与有机碱(例如有机胺)，诸如二环己胺、叔丁胺、胆碱的盐，和与氨基酸，诸如精氨酸、赖氨酸等的盐。碱性含氮基团可以用诸如低级烷基卤化物(例如甲基、乙基和丁基的氯化物、溴化物和碘化物)、硫酸二烷基酯(例如硫酸二甲酯、硫酸二乙酯和硫酸二丁酯)、长链卤化物(例如癸基、十二烷基和十八烷基的氯化物、溴化物和碘化物)、芳烷基卤化物(例如苄基溴和苯乙基溴)等的试剂季铵化。所有此类酸式盐和碱式盐都意为本发明范围内的药学上可接受的盐，且对于本发明的目的，所有酸式盐和碱式盐都被认为等同于相应化合物的游离形式。非对映异构体混合物可根据它们的物理化学差异通过本领域技术人员众所周知的方法，诸如例如通过色谱法和/或分级结晶法分离成它们各自的非对映异构体。可如下分离对映异构体：通过与适当的旋光化合物(例如手性助剂，诸如手性醇或mosher’s酰基氯)反应来将对映异构体混合物转化成非对映异构体混合物、分离非对映异构体并将各自的非对映异构体转化(例如水解)成相应的纯对映异构体。也可以使用手性原材料或使用盐拆分技术制备立体化学纯的化合物。而且，一些稠合三环杂环化合物也可以是阻转异构体(例如取代的联芳基)并被视为是本发明的一部分。也可以使用手性色谱技术直接分离对映异构体。该稠合三环杂环化合物也可能以不同的互变异构形式存在，并且所有此类形式都涵盖在本发明的范围内。例如，该化合物的所有酮-烯醇和亚胺-烯胺形式都包括在本发明中。本化合物的所有立体异构体(例如几何异构体、光学异构体等)(包括该化合物的盐、溶剂合物、水合物、酯和前药以及前药的盐、溶剂合物和酯的所有立体异构体)，诸如由于各种取代基上的不对称碳而可能存在的那些立体异构体，包括对映异构形式(即使不存在不对称碳，其也可能存在)、旋转异构形式、阻转异构体和非对映异构形式都被视为在本发明的范围内。如果稠合三环杂环化合物并入双键或稠环，则顺式-和反式-形式以及混合物都涵盖在本发明的范围内。本发明的化合物的各自的立体异构体可例如基本不含其它异构体或可例如作为外消旋体混合或与所有其它立体异构体或其它所选的立体异构体混合。本发明的手性中心可具有如iupac1974recommendations定义的s或r构型。术语“盐”、“溶剂合物”、“酯”、“前药”等的使用意在同样适用于本发明的化合物的对映异构体、立体异构体、旋转异构体、互变异构体、外消旋体或前药的盐、溶剂合物、酯和前药。在式(i)的化合物中，原子可表现出它们的天然同位素丰度，或一个或多个原子可以人为富集在具有相同原子序数、但与自然界中主要发现的原子质量或质量数不同的原子质量或质量数的特定同位素中。本发明意在包括通式i的化合物的所有合适的同位素变体。例如，氢(h)的不同同位素形式包括氕(1h)和氘(2h)。氕是自然界中发现的主要氢同位素。氘的富集可提供某些治疗优点，诸如提高的体内半衰期或降低的剂量要求，或可提供可用作生物样品的表征标准的化合物。无需过度实验，可通过本领域技术人员众所周知的常规技术或通过与本文的方案和实施例中描述的那些类似的方法、使用适当的同位素富集的试剂和/或中间体制备同位素富集的式(i)的化合物。在一个实施方案中，式(i)的化合物的一个或多个氢原子被氘替代。缩写的一般列表acn=乙腈br=宽m-cpba=间氯过氧苯甲酸d=双峰dcm=二氯甲烷diea=n,n-二异丙基乙基胺dmf=二甲基甲酰胺dmso=二甲亚砜edc=1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺esi=电喷雾电离etoac=乙酸乙酯etoh=乙醇hobt=1-羟基1h-苯并三唑hplc=高效液相色谱法lcms=液相色谱/质谱lihmds=双(三甲基甲硅烷基)氨基锂m=多重峰meoh=甲醇ms=质谱法ms=甲磺酰基nis=n-碘代琥珀酰亚胺nmr=核磁共振光谱法ph=苯基s=单峰sfc=超临界流体色谱法t=三重峰tbaf=四(正丁基)氟化铵tbs=叔丁基二甲基甲硅烷基tea=三乙胺tfa=三氟乙酸thf=四氢呋喃tlc=薄层色谱法ts=对甲苯磺酰基wt%=重量%。式(i)的化合物本发明提供了式(i)的稠合三环杂环化合物：及其药学上可接受的盐，其中r1、r2和r3如上文对式(i)的化合物所定义。在一个实施方案中，式(i)的化合物具有式(ia)、(ib)、(ic)或(id)：。在一个实施方案中，对于式(i)、(ia)、(ib)、(ic)和(id)的化合物：r1是c1-c6烷基；r2是苯基，其任选地被最多达3个各自独立地选自卤素的环取代基取代；r3是–n(r4)2；r4的每次出现独立地选自h、c1-c6烷基、c1-c6卤代烷基、c3-c7环烷基、苯基、-c(o)-c(o)-n(r5)2、-s(o)2-c1-c6烷基和-c(o)-c1-c6烷基；或两个r4基团和与其所连接的共同氮原子连接以形成氮杂环丁烷基、哌啶基或吡咯烷基基团；且r5的每次出现独立地选自h和c1-c6烷基。在一个实施方案中，对于式(i)、(ia)、(ib)、(ic)和(id)的化合物，r1选自甲基、乙基、正丙基和-ch2ch2och3。在另一个实施方案中，对于式(i)、(ia)、(ib)、(ic)和(id)的化合物，r1是c1-c6烷基。在另一个实施方案中，对于式(i)、(ia)、(ib)、(ic)和(id)的化合物，r1是乙基。在一个实施方案中，对于式(i)、(ia)、(ib)、(ic)和(id)的化合物，r2选自：。在又另一个实施方案中，对于式(i)、(ia)、(ib)、(ic)和(id)的化合物，r2是：。在一个实施方案中，对于式(i)、(ia)、(ib)、(ic)和(id)的化合物，r3选自–nh2、-nhch3、-nhch2ch3、-nhch2ch2ch3、-nhch2-环丙基、-nh-苄基、-nhch2ch2och3、-nhch2ch2cf3、-nhcd2cd3、吡咯烷基、-n(ch3)2、氮杂环丁烷基、-n(ch2)3cl、-nhs(o)2ch3、-nhs(o)2-(对甲苯)、-nhc(o)ch3和-nhc(o)c(o)n(ch3)2。在另一个实施方案中，对于式(i)、(ia)、(ib)、(ic)和(id)的化合物，r3是–n(r4)2，且r4的每次出现独立地选自h和c1-c6烷基。在另一个实施方案中，对于式(i)、(ia)、(ib)、(ic)和(id)的化合物，r3是-nhch2ch3。在一个实施方案中，对于式(i)、(ia)、(ib)、(ic)和(id)的化合物，r1选自甲基、乙基、正丙基和-ch2ch2och3；r2选自：，且r3选自–nh2、-nhch3、-nhch2ch3、-nhch2ch2ch3、-nhch2-环丙基、-nh-苄基、-nhch2ch2och3、-nhch2ch2cf3、-nhcd2cd3、吡咯烷基、-n(ch3)2、氮杂环丁烷基、-n(ch2)3cl、-nhs(o)2ch3、-nhs(o)2-(对甲苯)、-nhc(o)ch3和-nhc(o)c(o)n(ch3)2。在另一个实施方案中，对于式(i)、(ia)、(ib)、(ic)和(id)的化合物，r1是c1-c6烷基；r2选自：；且r3是–n(r4)2，其中r4的每次出现独立地选自h和c1-c6烷基。在另一个实施方案中，对于式(i)、(ia)、(ib)、(ic)和(id)的化合物，r1是c1-c6烷基；r2是：；且r3是–n(r4)2，其中r4的每次出现独立地选自h和c1-c6烷基。在另一个实施方案中，对于式(i)、(ia)、(ib)、(ic)和(id)的化合物，r1是乙基；r2是：；且r3选自–nh2、-nhch3、-nhch2ch3、-nhch2ch2ch3、-nhch2-环丙基、-nh-苄基、-nhch2ch2och3、-nhch2ch2cf3、-nhcd2cd3、吡咯烷基、-n(ch3)2、氮杂环丁烷基、-n(ch2)3cl、-nhs(o)2ch3、-nhs(o)2-(对甲苯)、-nhc(o)ch3和-nhc(o)c(o)n(ch3)2。在另一个实施方案中，对于式(i)、(ia)、(ib)、(ic)和(id)的化合物，r1是乙基；r2是：；且r3是–n(r4)2，其中r4的每次出现独立地选自h和c1-c6烷基。在一个实施方案中，式(i)、(ia)、(ib)、(ic)和(id)的化合物的变量r1、r2和r3彼此独立地选择。在另一个实施方案中，式(i)、(ia)、(ib)、(ic)和(id)的化合物是基本上纯化的形式。本发明的其它实施方案包括以下：(a)药物组合物，其包含有效量的式(i)的化合物和药学上可接受的载体。(b)(a)的药物组合物，其进一步包含选自hiv抗病毒剂、免疫调节剂和抗感染剂的第二治疗剂。(c)(b)的药物组合物，其中所述hiv抗病毒剂是选自hiv蛋白酶抑制剂和hivnnrti抑制剂的抗病毒剂。(d)药物组合产品，其是(i)式(i)的化合物和(ii)选自hiv抗病毒剂、免疫调节剂和抗感染剂的第二治疗剂；其中式(i)的化合物和第二治疗剂各自以使得所述组合产品有效抑制hiv复制或有效治疗hiv感染和/或降低hiv感染的可能性或症状严重程度的量采用。(e)(d)的组合产品，其中所述hiv抗病毒剂是选自hiv蛋白酶抑制剂和hivnnrti抑制剂的抗病毒剂。(f)在有需要的受试者中抑制hiv复制的方法，其包括向所述受试者给药有效量的式(i)的化合物。(g)在有需要的受试者中治疗hiv感染和/或降低hiv感染的可能性或症状严重程度的方法，其包括向所述受试者给药有效量的式(i)的化合物。(h)(g)的方法，其中式(i)的化合物与有效量的至少一种选自hiv抗病毒剂、免疫调节剂和抗感染剂的第二治疗剂组合给药。(i)(h)的方法，其中所述hiv抗病毒剂是选自hiv蛋白酶抑制剂和hivnnrti抑制剂的抗病毒剂。(j)在有需要的受试者中抑制hiv复制的方法，其包括向所述受试者给药(a)、(b)或(c)的药物组合物或(d)或(e)的组合产品。(k)在有需要的受试者中治疗hiv感染和/或降低hiv感染的可能性或症状严重程度的方法，其包括向所述受试者给药(a)、(b)或(c)的药物组合物或(d)或(e)的组合产品。本发明的额外实施方案包括以下：(l)药物组合物，其包含有效量的式(i)的化合物的药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。(m)(l)的药物组合物，其进一步包含选自hiv抗病毒剂、免疫调节剂和抗感染剂的第二治疗剂。(n)(m)的药物组合物，其中所述hiv抗病毒剂是选自hiv蛋白酶抑制剂和hivnnrti抑制剂的抗病毒剂。(o)药物组合产品，其是(i)式(i)的化合物的药学上可接受的盐和(ii)选自hiv抗病毒剂、免疫调节剂和抗感染剂的第二治疗剂；其中式(i)的化合物的药学上可接受的盐和第二治疗剂各自以使得所述组合产品有效抑制hiv复制或有效治疗hiv感染和/或降低hiv感染的可能性或症状严重程度的量采用。(p)(o)的组合产品，其中所述hiv抗病毒剂是选自hiv蛋白酶抑制剂和hivnnrti抑制剂的抗病毒剂。(q)在有需要的受试者中抑制hiv复制的方法，其包括向所述受试者给药有效量的式(i)的化合物的药学上可接受的盐。(r)在有需要的受试者中治疗hiv感染和/或降低hiv感染的可能性或症状严重程度的方法，其包括向所述受试者给药有效量的式(i)的化合物的药学上可接受的盐。(s)(r)的方法，其中式(i)的化合物的药学上可接受的盐与有效量的至少一种选自hiv抗病毒剂、免疫调节剂和抗感染剂的第二治疗剂组合给药。(t)(s)的方法，其中所述hiv抗病毒剂是选自hiv蛋白酶抑制剂和hivns5b聚合酶抑制剂的抗病毒剂。(u)在有需要的受试者中抑制hiv复制的方法，其包括向所述受试者给药(l)、(m)或(n)的药物组合物或(o)或(p)的组合产品。(v)在有需要的受试者中治疗hiv感染和/或降低hiv感染的可能性或症状严重程度的方法，其包括向所述受试者给药(l)、(m)或(n)的药物组合物或(o)或(p)的组合产品。本发明的进一步实施方案包括以下：(w)药物组合物，其包含有效量的式(i)的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。(x)(w)的药物组合物，其进一步包含选自hiv抗病毒剂、免疫调节剂和抗感染剂的第二治疗剂。(y)(x)的药物组合物，其中所述hiv抗病毒剂是选自hiv蛋白酶抑制剂和hivnnrti抑制剂的抗病毒剂。(z)药物组合产品，其是(i)式(i)的化合物和(ii)或其药学上可接受的盐，选自hiv抗病毒剂、免疫调节剂和抗感染剂的第二治疗剂；其中式(i)的化合物和第二治疗剂各自以使得所述组合产品有效抑制hiv复制或有效治疗hiv感染和/或降低hiv感染的可能性或症状严重程度的量采用。(aa)(z)的组合产品，其中所述hiv抗病毒剂是选自hiv蛋白酶抑制剂和hivnnrti抑制剂的抗病毒剂。(bb)在有需要的受试者中抑制hiv复制的方法，其包括向所述受试者给药有效量的式(i)的化合物或其药学上可接受的盐。(cc)在有需要的受试者中治疗hiv感染和/或降低hiv感染的可能性或症状严重程度的方法，其包括向所述受试者给药有效量的式(i)的化合物或其药学上可接受的盐。(dd)(cc)的方法，其中式(i)的化合物或其药学上可接受的盐与有效量的至少一种选自hiv抗病毒剂、免疫调节剂和抗感染剂的第二治疗剂组合给药。(ee)(dd)的方法，其中所述hiv抗病毒剂是选自hiv蛋白酶抑制剂和hivnnrti抑制剂的抗病毒剂。(ff)在有需要的受试者中抑制hiv复制的方法，其包括向所述受试者给药(w)、(x)或(y)的药物组合物或(z)或(aa)的组合产品。(gg)在有需要的受试者中治疗hiv感染和/或降低hiv感染的可能性或症状严重程度的方法，其包括向所述受试者给药(w)、(x)或(y)的药物组合物或(z)或(aa)的组合产品。本发明还包括本发明的化合物，其用于(i)(a)药物；(b)抑制hiv复制或(c)治疗hiv感染和/或降低hiv感染的可能性或症状严重程度中，(ii)用作用于(a)药物、(b)抑制hiv复制或(c)治疗hiv感染和/或降低hiv感染的可能性或症状严重程度的药物，或(iii)用于制备用于(a)药物、(b)抑制hiv复制或(c)治疗hiv感染和/或降低hiv感染的可能性或症状严重程度的药物。在这些用途中，本发明的化合物可任选与一种或多种选自hiv抗病毒剂、抗感染剂和免疫调节剂的第二治疗剂组合使用。本发明的额外实施方案包括如上述(a)-(gg)中阐述的药物组合物、组合产品和方法和上一段中阐述的用途，其中，其中采用的本发明的化合物是上述化合物的实施方案、方面、类别、亚类或特征之一的化合物。在所有这些实施方案中，该化合物可任选地如果合适的话以药学上可接受的盐或水合物的形式使用。应进一步理解的是，上文作为(a)至(gg)提供的组合物和方法的实施方案被理解为包括该化合物的所有实施方案，包括由实施方案的组合得到的此类实施方案。式(i)的化合物的非限制性实例包括如下述实施例中阐述的化合物1-75和其药学上可接受的盐。实施例一般方法以下实施例仅用于说明本发明及其实践。所述实施例不应被解释为限制本发明的范围或精神。在这些实施例中，除非另有说明，所有温度都是摄氏度，且“室温”是指在约20℃至约25℃范围内的温度。对水分或空气敏感的反应使用无水溶剂和试剂在氮气下进行。通过用e.merck预包被的tlc板、硅胶60f-254、层厚度0.25mm进行的分析型薄层色谱法(tlc)或液相色谱法-质谱法(lc-ms)测定反应进程。对于hplc/ms数据，所用的两种hplc条件如下：1)lc1(shimadzuc18xtimate3um2.1x30mm柱，梯度10:90-80:20v/vch3cn/h20+v0.0375%tfa达0.9min，然后在80:20v/vch3cn/h20+v0.0375%tfa下保持0.6min；流速1.2ml/min,uv波长220&254nm);2)lc2(agilentc18xtimate3um2.1x30mm柱，梯度10:90-80:20v/vch3cn/h2o+v0.0375%tfa达3.0min，然后在80:20v/vch3cn/h20+v0.0375%tfa下保持0.5min；流速0.8ml/min,uv波长220&254nm)。用电喷雾电离以正离子检测模式进行质量分析。在varian或bruker仪器上在400–500mhz下记录1hnmr谱。在旋转蒸发器上在减压下或通过冻干进行溶液的浓缩。使用商业mplc系统在预填充硅胶柱上进行快速色谱法。实施例1中间化合物int-1a和化合物int-1b的制备使用pct国际专利公开号wo2014/183532中描述的方法制备化合物int-1。使用手性制备型sfc(“柱:as(250mm*30mm,5um)，流动相：在50ml/min下的超临界co2/etoh(碱性)=100/40，波长：220nm)来进一步分离外消旋化合物int-1(2.0g，8.0mmol)，以提供作为油状物的化合物int-1a(第一洗脱化合物)和作为油状物的化合物int-1b(第二洗脱化合物)。实施例2化合物1和化合物2的制备步骤a-化合物int-2a的合成在-78℃下，向化合物int-1a(1500mg，6.04mmol)于thf(70ml)中的溶液中逐滴添加lihmds(15.10ml，15.10mmol，1m，于thf中)，并使反应溶液在-78℃下搅拌1小时。将3-苯基-2-(苯基磺酰基)-1,2-氧杂氮杂环丙烷(2368mg，9.06mmol)于thf(18ml)中的溶液添加到以上反应溶液中。随后，将所得混合物温热至26℃并将其再搅拌1.0小时。将混合物浓缩，并使用硅胶柱纯化，用10%meoh/二氯甲烷，随后用20%meoh/二氯甲烷洗脱，以提供作为油状物的化合物int-2a。1hnmr(400mhz,cd3od):δ6.55-6.70(m,1h),5.11-5.27(m,1h),4.40-4.63(m,1h),3.74-3.88(m,4h),3.54-3.68(m,3h),2.39(dd,j=13.5,5.7hz,1h),2.06-2.23(m,1h),1.21(t,j=7.0hz,3h)。ms:m/z=265.0(m+1)。步骤b-化合物int-2b的合成向化合物int-2a(750mg，2.84mmol)于meoh(30ml)中的溶液中添加1-碘吡咯烷-2,5-二酮(1277mg，5.68mmol)和3-氯过氧苯甲酸(1224mg，5.68mmol)。使混合物在70℃下搅拌30分钟。将反应物用1mna2so3水溶液(10ml)淬灭，过滤并在真空中浓缩。将粗产物使用硅胶柱纯化，用5%meoh/二氯甲烷和10%meoh/二氯甲烷洗脱，以提供作为固体的化合物int-2b。1hnmr(400mhz,cd3od):δ5.21-5.33(m,1h),4.96(brs,1h),3.87(s,4h),3.45-3.66(m,3h),2.42(dd,j=13.5,5.7hz,1h),2.19-2.28(m,1h),1.21(t,j=7.0hz,3h)。ms:m/z=391.0(m+1)。步骤c-化合物int-2c的合成向化合物int-2b(500mg，1.281mmol)于dmso(10ml)中的溶液中添加(2,4-二氟苯基)甲胺(917mg，6.41mmol)、n-乙基-n-异丙基丙-2-胺(1.656g，12.81mmol)和pd(pph3)4(296mg，0.256mmol)。使混合物在80℃下在co气球下搅拌1小时。用水(10ml)淬灭反应，并用etoac(20ml×3)萃取混合物。用盐水(30ml)洗涤合并的有机萃取物，将有机层经无水na2so4干燥，过滤并在真空中浓缩。将粗产物使用制备型tlc板纯化，用10%meoh/二氯甲烷洗脱，以提供作为固体的化合物int-2c。ms:m/z=391.0(m+1)。步骤d-化合物int-2d的合成在0℃下，向化合物int-2c(150mg，0.346mmol)于ch2cl2(5ml)中的溶液中添加三乙胺(0.145ml，1.038mmol)和甲磺酰氯(79mg，0.692mmol)。使所得混合物在18℃下搅拌2小时。用水(2ml)淬灭反应并用etoac(10ml×3)萃取水溶液。用盐水(10ml)洗涤合并的有机物，将有机层经无水na2so4干燥，过滤并蒸发。粗产物使用制备型tlc板纯化，用10%meoh/二氯甲烷洗脱，以提供作为固体的化合物int-2d。ms:m/z=391.0(m+1)。步骤e-化合物int-2e的合成向化合物int-2d(150mg，0.293mmol)于etoh(10ml)中的溶液中添加氨(0.419ml，2.93mmol，7m，于meoh中)，并使混合物在75℃下搅拌2小时。将反应溶液在真空中浓缩，并使用制备型tlc板纯化，用5%ch2cl2/meoh洗脱，以提供作为立体异构体的混合物的化合物int-2e。ms:m/z=433.2(m+1)。步骤f-化合物int-2f和化合物int-2g的合成进一步通过sfc(“柱:ad(250mm*30mm,10um)，流动相：co2中的45%碱-meoh(含有0.1%nh3h2o)，流速：80ml/min，波长：220nm”)分离化合物int-2e的立体异构体，以提供作为油状物的化合物int-2f(第一洗脱化合物)和作为油状物的化合物int-2g(第二洗脱化合物)。化合物int-2f:1hnmr(400mhz,cdcl3):δ10.96(brs,1h),7.30-7.43(m,1h),6.74-6.90(m,2h),5.32(d,j=14.8hz,1h),4.87(brs,1h),4.50-4.71(m,2h),3.94-4.10(m,3h),3.53-3.68(m,3h),2.28-2.48(m,2h),2.01(br.s.,1h),1.26(brs,3h)。ms:m/z=433.2(m+1)。化合物int-2g:1hnmr(400mhz,cdcl3):δ10.91(brs,1h),7.29-7.42(m,1h),6.73-6.87(m,2h),5.03(t,j=8.2hz,1h),4.54-4.66(m,2h),4.22-4.37(m,1h),3.93-4.03(m,3h),3.67-3.76(m,1h),3.55-3.65(m,3h),2.93(dt,j=12.9,6.8hz,1h),1.68-1.80(m,1h),1.24(d,j=8.2hz,3h)。ms:m/z=433.2(m+1)。步骤g-化合物1和化合物2的合成在25℃下，向化合物int-2f(15mg，0.035mmol)于乙腈(3ml)中的溶液中添加tfa(0.2ml)。使混合物在25℃下搅拌0.5小时。然后，将溴化镁(7.66mg，0.042mmol)添加至混合物中，并使反应物搅拌1小时。将混合物过滤，并通过制备型hplc(柱：phenomenexsynergic18250*50mm*10um；条件：0.1%tfa-acn；梯度：14%至44%；b,0~8分钟；流速：30ml/min)纯化，以提供作为固体的化合物1。1hnmr(400mhz,cd3od):δ7.40-7.50(m,1h),6.91-7.01(m,2h),5.47(d,j=8.5hz,1h),4.66(brs,3h),3.91-4.01(m,1h),3.55-3.76(m,3h),2.47-2.73(m,2h),1.26(t,j=7.2hz,3h)。ms:m/z=419.2。在25℃下，向化合物int-2g(25mg，0.058mmol)于乙腈(2.0ml)中的溶液中添加tfa(0.1ml)。使混合物在25℃下搅拌0.5小时。然后，将溴化镁(15.97mg，0.087mmol)添加至所述搅拌的混合物中，并使其再搅拌1小时。将混合物过滤，并使用制备型hplc(柱：phenomenexsynergic18250*50mm*10um；条件：0.1%tfa-acn；梯度：15%至45%；b,0~8分钟；流速：30ml/min)纯化，以提供作为固体的化合物2。1hnmr(400mhz,cd3od):δ7.39-7.50(m,1h),6.90-6.99(m,2h),5.29(brs,1h),4.61-4.69(m,3h),3.98(dd,j=12.8,4.0hz,1h),3.61-3.75(m,3h),3.12(d,j=1.5hz,1h),2.08(brs,1h),1.23-1.27(m,3h)。ms:m/z=419.2.2(m+1)。实施例3化合物3和化合物4的制备以化合物int-1a(替代化合物int-1b)开始，使用实施例2中描述的方法制备化合物3和化合物4。化合物3:1hnmr(400mhz,cdcl3):δ7.45(brs,1h),6.81-7.03(m,2h),5.47(d,j=18.8hz,1h),4.65(brs,3h),3.94(d,j=11.7hz,1h),3.49-3.79(m,3h),2.48-2.71(m,2h),1.16-1.40(m,3h)。ms:m/z=419.0(m+1)。化合物4:1hnmr(400mhz,cdcl3):δ7.45(d,j=6.6hz,1h),6.85-7.04(m,2h),5.29(brs,1h),4.55-4.76(m,3h),3.93-4.04(m,1h),3.57-3.80(m,3h),3.12(d,j=6.6hz,1h),2.08(d,j=7.0hz,1h),1.26(t,j=7.0hz,3h)。ms:m/z=419.0(m+1)。实施例4化合物5和化合物6的制备使用实施例2中描述的方法且在步骤e中用甲胺替换氨，由化合物int-1a制备化合物5和化合物6。化合物5:1hnmr(400mhz,cd3od):δ7.45(brs,1h),6.96(d,j=10.1hz,2h),5.44(brs,1h),4.65(brs,3h),3.95(d,j=11.5hz,1h),3.58-3.80(m,3h),2.87(brs,4h),2.49(brs,1h),1.25(t,j=6.8hz,3h)。ms:m/z=433.1(m+1)。化合物6:1hnmr(400mhz,cd3od):δ7.37-7.47(m,1h),6.87-7.02(m,2h),5.28(t,j=8.2hz,1h),4.53-4.73(m,3h),3.61-4.03(m,4h),3.03-3.17(m,1h),2.83(s,3h),2.14-2.28(m,1h),1.24(t,j=7.0hz,3h)。ms:m/z=433.1(m+1)。实施例5化合物7和化合物8的制备使用实施例2中描述的方法且在步骤e中用甲胺替换氨，由化合物int-1b制备化合物7和8。化合物7:1hnmr(400mhz,cd3od):δ7.43(q,j=7.8hz,1h),6.86-7.06(m,2h),5.41(d,j=8.6hz,1h),4.55-4.79(m,3h),3.93(dd,j=12.7,3.3hz,1h),3.53-3.76(m,3h),2.71-2.94(m,4h),2.42-2.57(m,1h),1.24(t,j=7.0hz,3h)。ms:m/z=433.1(m+1)。化合物8:1hnmr(400mhz,cd3od):δ7.38-7.49(m,1h),6.87-7.04(m,2h),5.29(t,j=8.4hz,1h),4.61-4.76(m,3h),3.97(dd,j=12.9,3.9hz,1h),3.60-3.81(m,3h),3.04-3.17(m,1h),2.83(s,3h),2.12-2.25(m,1h),1.25(t,j=7.0hz,3h)。ms:m/z=433.1(m+1)。实施例6化合物9和化合物10的制备使用实施例2中描述的方法且在步骤e中用乙胺替换氨，由化合物int-1a制备化合物9和化合物10。化合物9:1hnmr(400mhz,cd3od):δ7.39-7.53(m,1h),6.88-7.02(m,2h),5.44(d,j=8.6hz,1h),4.55-4.78(m,3h),3.93(dd,j=12.7,3.7hz,1h),3.53-3.79(m,3h),2.80(dd,j=14.7,6.1hz,1h),2.46(dt,j=14.7,9.5hz,1h),1.40(t,j=7.0hz,3h),1.24(t,j=7.0hz,3h)。ms:m/z=447.2(m+1)。化合物10:1hnmr(400mhz,cd3od):δ7.37-7.52(m,1h),6.87-7.03(m,2h),5.33(t,j=8.0hz,1h),4.57-4.74(m,3h),3.97(dd,j=12.9,3.1hz,1h),3.54-3.83(m,3h),3.18-3.25(m,2h),3.04-3.14(m,1h),2.22(d,j=9.4hz,1h),1.39(t,j=7.2hz,3h),1.24(t,j=7.0hz,3h)。ms:m/z=447.2(m+1)。实施例7化合物11和化合物12的制备使用实施例2中描述的方法且在步骤e中用乙胺替换氨，由化合物int-1b制备化合物11和化合物12。化合物11:1hnmr(400mhz,cd3od):δ7.38-7.58(m,1h),6.82-7.04(m,2h),5.43(d,j=8.6hz,1h),4.50-4.79(m,3h),3.88-4.02(m,1h),3.50-3.75(m,3h),2.81(dd,j=14.5,5.9hz,1h),2.41-2.54(m,1h),1.40(t,j=6.7hz,3h),1.23(t,j=7.2hz,3h)。ms:m/z=447.2(m+1)。化合物12:1hnmr(400mhz,cd3od):δ7.39-7.50(m,1h),6.86-7.02(m,2h),5.34(t,j=8.6hz,1h),4.60-4.77(m,3h),3.98(dd,j=12.9,3.9hz,1h),3.57-3.80(m,3h),3.18-3.25(m,2h),3.04-3.12(m,1h),2.11-2.23(m,1h),1.39(t,j=7.2hz,3h),1.24(t,j=7.2hz,3h)。ms:m/z=447.2(m+1)。实施例8化合物13-32的制备从化合物int-1b开始，并使用实施例7中描述的方法制备以下化合物。实施例9化合物int-4a至int-4d的制备使用实施例2中的步骤e和步骤f中描述的方法并在步骤e中用吡咯烷替换氨，由化合物int-2d制备化合物int-4a和int-4b。化合物int-4a:1hnmr(400mhz,cdcl3):δ10.83(brs,1h),7.29-7.42(m,1h),6.71-6.86(m,2h),5.54(d,j=5.1hz,1h),4.45-4.84(m,4h),4.00-4.09(m,3h),3.34-3.78(m,6h),2.80(brs,2h),2.54(brs,2h),1.96(d,j=12.9hz,2h),1.21-1.24(m,3h)。ms:m/z=487.1(m+1)。化合物int-4b:1hnmr(400mhz,cdcl3):δ7.31(d,j=6.7hz,1h),6.72-6.89(m,2h),5.83(brs,1h),4.44-4.82(m,6h),4.03(s,3h),3.24-3.68(m,6h),3.09(brs,1h),1.97-2.42(m,5h),1.20-1.24(m,3h)。ms:m/z=487.1(m+1)。使用实施例2中的步骤e和步骤f中描述的方法并在步骤e中用吡咯烷替换氨，由化合物int-3d制备化合物int-4c和int-4d。化合物int-4c:1hnmr(400mhz,cdcl3):δ7.36(brs,1h),6.82(d,j=8.4hz,2h),5.70(brs,1h),4.68(d,j=16.1hz,1h),4.13-4.61(m,7h),4.04(s,3h),3.39-3.83(m,7h),2.55-2.69(m,2h),1.24(t,j=6.9hz,3h)。ms:m/z=487.1(m+1)。化合物int-4d:1hnmr(400mhz,cdcl3):δ7.29-7.43(m,1h),6.73-6.84(m,2h),5.53(d,j=5.3hz,1h),4.36-4.81(m,6h),4.01-4.10(m,2h),3.46-3.77(m,5h),2.74(brs,2h),2.44-2.54(m,2h),1.85-2.02(m,2h),1.18-1.30(m,3h)。ms:m/z=487.1(m+1)。实施例10化合物33的制备向化合物int-4a(20mg，0.041mmol)于dmf(3ml)中的溶液中添加氯化锂(17.43mg，0.411mmol)。将所得溶液在80℃下加热，并在该温度下在n2气氛下搅拌2小时。粗反应混合物使用制备型hplc(柱：phenomenexsynergic18150*30mm*4um；条件：0.1%tfa-acn；梯度：18%至48%；b,2~8分钟；流速：30ml/min)纯化，以提供作为单一立体异构体(白色固体)的化合物33。1hnmr(400mhz,cd3od):δ11.05(brs,1h),7.40-7.52(m,1h),6.87-7.03(m,2h),5.72(d,j=9.4hz,1h),4.94-5.05(m,1h),4.56-4.74(m,2h),3.93(dd,j=12.9,3.9hz,2h),3.59-3.76(m,3h),3.35(d,j=15.3hz,2h),3.05(brs,1h),2.89(dd,j=15.3,6.7hz,1h),2.50(dt,j=15.4,9.7hz,1h),2.15(brs,4h),1.24(t,j=7.2hz,3h)。ms:m/z=473.2(m+1)。实施例11化合物34-36的制备使用实施例10中描述的方法并从化合物int-4b开始，制备作为单一立体异构体的化合物34。化合物34:1hnmr(400mhz,cd3od):δ11.59(brs,1h),7.40-7.57(m,1h),6.88-7.06(m,2h),5.66(brs,1h),4.50-4.61(m,3h),3.55-4.02(m,5h),2.96-3.24(m,4h),2.00-2.35(m,5h),1.25(t,j=7.2hz,3h);ms:m/z=473.2(m+1)。使用实施例10中描述的方法并从化合物int-4c开始，制备作为单一立体异构体的化合物35。化合物35:1hnmr(400mhz,cd3od):δ11.61(brs,1h),7.37-7.52(m,1h),6.88-7.06(m,2h),5.68(t,j=8.4hz,1h),4.58-4.75(m,3h),3.81-4.02(m,3h),3.51-3.75(m,2h),3.00-3.24(m,4h),2.02-2.34(m,5h),1.25(t,j=7.0hz,3h)。ms:m/z=473.2(m+1)。通过采用实施例9中描述的方法，从化合物int-4d开始，制备作为单一立体异构体的化合物36。化合物36:1hnmr(400mhz,cd3od):δ11.05(brs,1h),7.38-7.49(m,1h),6.88-7.03(m,2h),5.72(d,j=9.4hz,1h),4.97-5.07(m,1h),4.56-4.74(m,2h),3.57-3.96(m,5h),3.37(brs,2h),3.05(brs,1h),2.89(dd,j=15.3,6.7hz,1h),2.51(dt,j=15.5,9.9hz,1h),2.16(brs,4h),1.24(t,j=7.2hz,3h)。ms:m/z=473.2(m+1)。实施例12化合物int-5的制备使用pct国际专利公开号wo2014/183532中描述的方法来制备化合物int-5。实施例13化合物37的制备步骤a-化合物int-5a的合成在氮气下、在火焰干燥的1l烧瓶中，将化合物int-5(33.4g，81mmol)溶解于thf(334ml)中，并将溶液冷却至-70℃。然后，添加双(三甲基甲硅烷基)氨基锂(thf中的1m溶液)(89ml，89mmol)，并使反应物在-75℃下搅拌30分钟。缓慢添加1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲(8.70g，30.4mmol)于125mlthf中的溶液，同时使内部温度保持低于-70℃。然后，将反应物在-75℃下搅拌10分钟。用40mlmeoh淬灭反应物，然后添加300ml饱和nh4cl溶液，并用400mletoac萃取所得混合物。将有机层用400ml水洗涤两次，然后用300ml20%nacl溶液洗涤一次，然后经无水mgso4干燥，过滤且然后在真空中浓缩。将获得的残余物溶解于thf(390ml)中，并将所得溶液用亚磷酸二乙酯(3.53ml，27.3mmol)处理，然后用n-乙基-n-异丙基丙-2-胺(4.78ml，27.3mmol)处理，并在室温下搅拌25分钟。添加额外的亚磷酸二乙酯(0.88ml)和dipea(1.17ml)。使混合物在室温下再搅拌15分钟。将混合物用etoac(1l)稀释，倒入分液漏斗中，并用0.5nhcl(500ml)洗涤4次，用饱和nahco3水溶液(500ml)洗涤一次，并用盐水(500ml)洗涤一次。有机相经无水mgso4干燥，过滤并在真空中浓缩，以提供化合物int-5a，其不经进一步纯化即使用。ms:m/z=490(m+1)。步骤b-化合物int-5b的合成在室温下，将粗化合物int-5a(90.3g，184mmol)于dcm(913ml)中的溶液用tfa(141ml，1842mmol)处理，并搅拌过夜。将混合物在真空中浓缩至接近干燥，然后与300mletoh共沸3次。将残余物溶解于etoh(913ml)中并加热至75℃持续45分钟。将混合物用冰浴冷却至4℃。将乙胺(70%，于水中)(95g，1473mmol)缓慢地添加至混合物中，使内部温度保持低于11℃。在完成胺添加之后，将混合物在冷浴中搅拌10分钟。将混合物在真空中浓缩并将所得残余物与acn(2x400ml)共沸，以提供化合物int-5b，其不经进一步纯化即使用。ms:m/z=345(m+1)。步骤c-化合物int-5c的合成在氮气下、在2l烧瓶中，将粗化合物int-5b(113g，184mmol)溶解于1.1l二氯甲烷中。向其中添加咪唑(39.7g，583mmol)和tbscl(83.6g，554mmol)。使其在室温下搅拌20分钟。添加额外的咪唑(13.3g，195mmol)和tbscl(27.9g，185mmol)。使反应物再搅拌20分钟。将粗溶液用1100ml水洗涤两次。将水层用400ml二氯甲烷反萃取。将合并的有机物经无水mgso4干燥，过滤并在真空中浓缩。将获得的残余物与400ml甲苯共蒸发三次，以移除tbsoh。将残余物通过硅胶柱(3kg)纯化，用庚烷/etoac:etoh(3:1v/v)、梯度0%至80%洗脱，以提供化合物int-5c。ms:m/z=459(m+1)。步骤d-化合物int-5d的合成向化合物int-5c(1.0g，2.177mmol)于meoh(10ml)中的溶液中添加m-cpba(0.751g，4.35mmol)和nis(1.224g，4.35mmol)。使反应物在75℃下搅拌2小时。将混合物在真空中浓缩且然后用na2so3水溶液(30ml)、10%naoh水溶液(20ml)淬灭，并用二氯甲烷(50ml×3)萃取水层。将有机相经无水na2so4干燥，过滤并在真空中浓缩。将残余物使用硅胶柱纯化，用5%meoh/二氯甲烷洗脱，以提供作为固体的化合物int-5d。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ5.26-5.38(m,1h),4.01-4.10(m,2h),3.83(s,3h),3.54-3.65(m,1h),3.36-3.50(m,1h),3.16-3.29(m,1h),2.85-2.93(m,1h),1.32(s,3h),0.90(s,9h),0.09(s,6h)。ms:m/z=585.2(m+1)。步骤e-化合物int-5e的合成向化合物int-5d(600mg，1.025mmol)于etoh(10ml)中的溶液中添加二甲胺(1400mg，10.25mmol，33%，于水中)，并使混合物在80℃下搅拌2小时。将反应物在真空中浓缩，并将残余物使用制备型tlc板纯化，用5%meoh/二氯甲烷洗脱，以提供作为固体的化合物int-5e。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ5.48-5.62(m,1h),4.41(dd,j=6.17,8.82hz,1h),3.98(s,3h),3.39-3.69(m,5h),2.39-2.53(m,1h),2.20(s,6h),2.06(brs,1h),1.25-1.29(m,3h),0.76(s,9h),-0.17-0.05(m,6h)。ms:m/z=550.2(m+1)。步骤f-化合物int-5f的合成向化合物int-5e(300mg，0.546mmol)于二氧杂环己烷(20ml)中的溶液中添加hcl(0.546ml，2.184mmol，4m，于二氧杂环己烷中)，并使混合物在20℃下搅拌2小时。过滤混合物，以提供作为固体的化合物int-5f，其不经进一步纯化即使用。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ5.46-5.49(m,1h),5.14-5.21(m,1h),3.80-3.94(m,4h),3.61-3.67(m,1h),3.42(dd,j=7.39,8.71hz,2h),3.25-3.34(m,6h),2.91(ddd,j=5.62,8.43,14.39hz,2h),2.75(dd,j=4.08,8.93hz,1h),1.24(t,j=7.28hz,3h)。ms:m/z=435.2(m+1)。步骤g-化合物int-5g的合成在0℃下，向化合物int-5f(200mg，0.459mmol)于二氯甲烷(10ml)中的溶液中添加n-乙基-n-异丙基丙-2-胺(297mg，2.297mmol)和甲磺酰氯(158mg，1.378mmol)。使混合物在20℃下搅拌2小时。将反应物用meoh(5ml)淬灭，然后在真空中浓缩，并将获得的残余物使用硅胶柱纯化，用5%meoh/二氯甲烷洗脱，以提供作为固体的化合物int-5g。ms:m/z=514.1(m+1)。步骤h-化合物int-5h的合成使cs2co3(381mg，1.169mmol)于dmf(30ml)中的混合物在80℃下搅拌30分钟，然后添加化合物int-5g(200mg，0.390mmol)于dmf(10ml)中的溶液。使混合物在80℃下搅拌1小时。过滤混合物。将滤液在真空中浓缩，并将获得的残余物使用制备型tlc板纯化，用5%meoh/二氯甲烷洗脱，以提供作为固体的化合物int-5h。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ4.57-4.70(m,1h),4.27-4.34(m,1h),4.05(s,3h),3.52-3.62(m,4h),2.53-2.64(m,1h),2.30(s,6h),1.79-1.89(m,1h),1.21(t,j=7.17hz,3h)。ms:m/z=418.1(m+1)。步骤i-化合物int-5i的合成在co气球下，向化合物int-5h(50mg，0.120mmol)于dmso(5ml)中的溶液中添加2,4-二氟苄胺(51.5mg，0.360mmol)、n-乙基-n-异丙基丙-2-胺(77mg，0.599mmol)和pd(ph3p)4(27.7mg，0.024mmol)。使混合物在80℃下、在co气球下搅拌2小时。将混合物倒入etoac(30ml)中，过滤并在真空中浓缩，并将获得的残余物使用制备型tlc板纯化，用5%meoh/二氯甲烷洗脱，以提供作为固体的化合物int-5i。1hnmr(400mhz,meod)δ7.45-7.51(m,1h),6.93-6.95(m,2h),4.77-4.78(m,1h),4.60(s,2h),3.80(s,3h),3.76-3.78(m,1h),3.59-3.62(m,3h),3.17-3.19(m,1h),2.63-2.67(m,1h),2.23(s,6h),1.91-1.97(m,1h),1.93-1.21(m,3h)。ms:m/z=461.1(m+1)。步骤j-化合物37的合成向化合物int-5i(30mg，0.065mmol)于dmf(5ml)中的溶液中添加氯化锂(27.6mg，0.652mmol)。将所得溶液在n2下在80℃下加热8小时。将粗反应混合物冷却至室温，并通过制备型hplc(柱：phenomenexsynergic18150*30mm*4um；条件：0.1%tfa-acn；梯度：16%至46%；b,2-8分钟；流速：30ml/min)纯化，以提供作为固体的化合物37。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ11.00(brs,1h),7.41-7.46(m,1h),6.91-6.98(m,2h),5.55(d,j=9.26hz,1h),4.92-4.98(m,1h),4.64-4.70(m,2h),3.92-3.96(m,1h),3.60-3.71(m,3h),3.06-3.18(m,3h),2.95-3.02(m,1h),2.73(brs,3h),2.43-2.49(m,1h),1.22-1.26(m,3h)。ms:m/z=447.1(m+1)。实施例14化合物38和化合物39的制备使用实施例13的步骤i和步骤j中描述的方法且在步骤i中用3-氯-2-氟苄胺替换2,4-二氟苄胺，由化合物int-5h制备化合物38。化合物38:1hnmr(400mhz,cd3od)δ11.05(brs,1h),7.39(s,2h),7.10-7.14(m,1h),5.55(d,j=9.26hz,1h),4.93-4.98(m,1h),4.68-4.75(m,2h),3.91-3.96(m,1h),3.60-3.72(m,3h),3.05-3.22(m,3h),2.98-3.03(m,1h),2.61-2.87(m,3h),2.43-2.49(m,1h),1.22-1.26(m,3h)。ms:m/z=473.1(m+1)。使用实施例13的步骤i和步骤j中描述的方法且在步骤i中用4-氟苄胺替换2,4-二氟苄胺，由化合物int-5h制备化合物39。化合物39:1hnmr(400mhz,cd3od)δ10.98(brs,1h),7.36-7.39(m,2h),7.03-7.07(m,2h),5.55(d,j=9.26hz,1h),4.93-4.98(m,1h),4.62(brs,2h),3.92-3.96(m,1h),3.59-3.71(m,3h),3.06-3.22(m,3h),2.98-3.03(m,1h),2.56-2.90(m,3h),2.43-2.50(m,1h),1.24(s,3h)。ms:m/z=429.1(m+1)。实施例15化合物int-6的制备使用实施例12的步骤e至步骤j中描述的方法，从化合物int-5d开始，制备作为单一立体异构体的化合物int-6。在步骤e中用氮杂环丁烷替换二甲胺，并且在步骤i中用3-氯-2-氟苄胺替换2,4-二氟苄胺。化合物int-6:1hnmr(400mhz,cdcl3):δ11.07(s,1h),7.23-7.33(m,2h),7.03-7.06(m,1h),6.11-6.12(d,j=4.8hz,1h),5.02(s,1h),4.56-4.65(m,3h),4.02-4.06(m,5h),3.62-3.69(m,2h),3.49-3.56(m,2h),2.76-2.78(d,j=11.2hz,1h),2.45(s,2h),2.21(s,1h),1.17-1.21(m,3h)。ms(m+h)+:489.2。实施例16化合物40和化合物41的制备向化合物int-6(30mg，0.061mmol)于2mldmf中的溶液中添加氯化锂(26.0mg，0.614mmol)。在n2下将所得溶液加热至78℃持续12小时。将混合物冷却至室温，并通过制备型hplc(柱：phenomenexsynergic18150*30mm*4um；条件：0.1%tfa-acn；梯度：25%至55%；b,0~8分钟；流速：30ml/min)纯化，以提供作为固体的化合物40和作为固体的化合物41。化合物40:1hnmr(400mhz,cdcl3)δ10.94(s,1h),7.25-7.34(m,2h),7.03-7.07(m,1h),6.01-6.03(d,j=6.8hz,1h),5.08-5.11(m,1h),4.66-4.68(d,j=5.2hz,2h),4.51-4.55(m,2h),3.97(m,2h),3.60-3.72(m,4h),2.71-2.75(m,1h),2.40(s,2h),2.23(m,1h),1.23-1.26(m,3h)。ms(m+h)+:475.1。化合物41:1hnmr(400mhz,cdcl3)δ11.02(s,1h),7.28-7.37(m,2h),7.06-7.10(m,1h),5.06-5.08(d,j=8.4hz,2h),4.61-4.66(m,2h),3.78-3.79(d,j=7.2hz,2h),3.59-3.70(m,4h),3.46(m,1h),3.18-3.32(m,2h),2.29-2.38(m,3h),1.21-1.29(m,3h)。ms(m+h)+:511.2。实施例17化合物42的制备步骤a-化合物int-7a的合成向化合物int-5d(300mg，0.513mmol)于etoh(1ml)中的溶液中添加吡咯烷(365mg，5.13mmol)，并使混合物在80℃下搅拌40分钟。将混合物冷却至室温。在真空下移除溶剂。将残余物使用硅胶柱纯化，用5%meoh/二氯甲烷洗脱，以提供作为固体的化合物int-7a。ms:m/z=576(m+1)。步骤b-化合物int-7b的合成向化合物int-7a(40mg，0.069mmol)于1,4-二氧杂环己烷(1ml)中的溶液中添加hcl/二氧杂环己烷(0.069ml，0.278mmol，4m)，并使混合物在20℃下搅拌5小时。将混合物在真空中浓缩，以提供作为固体的化合物int-7b，其不经纯化即使用。ms:m/z=462(m+1)。步骤c-化合物int-7c的合成向化合物int-7b(140mg，0.303mmol)于二氯甲烷(4ml)中的混合物中添加三乙胺(0.212ml，1.517mmol)和mscl(0.035ml，0.455mmol)。使反应物在20℃下搅拌2小时。将混合物在真空中浓缩，并使用制备型tlc板纯化，用5%meoh/二氯甲烷洗脱，以提供作为固体的化合物int-7c。ms:m/z=540(m+1)。步骤d-化合物int-7d的合成使cs2co3(199mg，0.612mmol)于dmf(3ml)中的溶液在80℃下搅拌30分钟。然后添加化合物int-7c(110mg，0.204mmol)于dmf(3ml)中的溶液。使混合物在80℃下搅拌1小时。将混合物冷却至室温。然后将其过滤。将滤液在真空中浓缩，并使用制备型tlc板纯化，用7%meoh/二氯甲烷洗脱，以提供作为固体的化合物int-7d。ms:m/z=444(m+1)。步骤e-化合物int-7e的合成向化合物int-7d(20mg，0.045mmol)于dmso(3ml)中的溶液中添加二异丙基乙胺(0.039ml，0.226mmol)、(3-氯-2-氟苯基)甲胺(21.60mg，0.135mmol)和pd(ph3p)4(10.43mg，9.02µmol)。在co气球下使混合物在80℃下搅拌2小时。将混合物冷却至室温并过滤。将滤液使用制备型hplc(柱：ymc-actusproc18150*30mm*5um；条件：0.1%tfa-acn；梯度：20%至50%；b,0~11分钟；流速：40ml/min)纯化，以提供作为固体的化合物int-7e。1hnmr(400mhz,cd3cl)δ11.12(t,j=5.6hz,1h),7.30-7.33(m,1h),7.21-7.23(m,1h),7.02-7.06(m,1h),6.05(d,j=6.8hz,1h),5.19-5.24(m,1h),4.64-4.70(m,2h),4.08(s,3h),3.64-3.78(m,3h),3.44-3.53(m,2h),3.15-3.32(m,3h),2.02-2.24(m,6h),1.22(t,j=7.1hz,3h)。ms:m/z=503.3(m+1)。步骤f-化合物42的合成向化合物int-7e(20mg，0.040mmol)于dmf(3ml)中的溶液中添加氯化锂(16.86mg，0.398mmol)。使混合物在80℃下搅拌2小时。将混合物冷却至室温并过滤。将滤液使用制备型hplc(柱：ymc-actusproc18150*30mm*5um；条件：0.1%tfa-acn；梯度：20%至50%；b,0~11分钟；流速：40ml/min)纯化，以提供作为固体的化合物42。1hnmr(400mhz,cd3od)δ11.12(s,1h),7.34-7.43(m,2h),7.12-7.16(m,1h),5.73(d,j=9.2hz,1h),5.0-5.03(m,1h),4.71-4.80(m,2h),3.72-3.95(m,2h),3.63-3.68(m,3h),3.31-3.35(m,2h),2.88-2.91(m,2h),2.49-2.53(m,1h),2.03-2.15(m,4h),1.25(t,j=7.2hz,3h)。ms:m/z=489.1(m+1)。实施例18化合物43的制备通过使用实施例17中的步骤e和步骤f中描述的方法，除了在步骤e中用2,3-二氟苄胺替换3-氯-2-氟苄胺，从化合物int-7d开始，制备作为单一的立体异构体的化合物43。化合物43:1hnmr(400mhz,cdcl3)δ11.03(brs,1h),6.92-7.19(m,3h),5.95(d,j=6.6hz,1h),5.23-5.40(m,1h),4.65-4.66(m,2h),3.76-3.84(m,1h),3.57-3.68(m,4h),3.17-3.30(m,3h),2.26-2.35(m,1h),2.07-2.10(m,5h),1.20-1.30(m,3h)。ms:m/z=473.2(m+1)。实施例19化合物44和化合物45的制备步骤a-化合物int-8a和化合物int-8b的合成在0℃下，向化合物int-3e(60mg，0.139mmol)于ch2cl2(5ml)中的溶液中添加三乙胺(0.058ml，0.416mmol)和甲磺酰氯(31.8mg，0.278mmol)，并使混合物在18℃下搅拌1小时。用水(2ml)淬灭反应并用ch2cl2(10ml×3)萃取水溶液。将合并的有机物用盐水(10ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并蒸发。将粗产物使用制备型tlc板纯化，用10%meoh/二氯甲烷洗脱，以提供作为立体异构体的混合物的产物，其通过手性制备型sfc(“柱：ymc-actusproc18150*305um；条件：0.1%tfa-acn；梯度：20%至50%；b,1.1~11分钟；流速：40ml/min)进一步分离，以提供作为油状物的化合物int-8a(第一洗脱异构体)和作为油状物的化合物int-8b(第二洗脱异构体)。化合物int-8a:1hnmr(400mhz,cdcl3):δ7.27-7.39(m,1h),6.71-6.88(m,2h),5.29-5.44(m,1h),4.50-4.70(m,2h),4.36(d,j=8.2hz,1h),4.02(s,3h),3.84(t,j=12.1hz,1h),3.54-3.69(m,3h),2.92-3.07(m,4h),2.53(dt,j=13.4,8.8hz,1h),1.17-1.24(m,3h)。ms:m/z=511.2(m+1)。化合物int-8b:1hnmr(400mhz,cdcl3):δ10.84(brs,1h),7.31(d,j=7.0hz,1h),6.80(d,j=8.6hz,2h),5.78(brs,1h),5.60(d,j=7.0hz,1h),4.88(brs,1h),4.59(brs,2h),4.01(brs,3h),3.51-3.65(m,4h),3.10(brs,4h),2.03(brs,2h),1.24-1.33(m,3h)。ms:m/z=511.2(m+1)。步骤b-化合物44和化合物45的合成向化合物int-8a(42mg，0.082mmol))于ch3cn(5ml)中的溶液中添加溴化镁(151mg，0.823mmol)，并使所得混合物在18℃下搅拌2小时。将混合物过滤，并将滤液通过制备型hplc(柱：ymc-actusproc18150*305um；条件：0.1%tfa-acn；梯度：20%至50%；b,1.1~11分钟；流速：40ml/min)纯化，以提供作为红色固体的化合物44。1hnmr(400mhz,cdcl3):δ11.12(brs,1h),7.28-7.41(m,2h),6.72-6.87(m,2h),5.28(brs,1h),4.60(d,j=4.7hz,2h),4.38(d,j=7.8hz,1h),3.83(t,j=12.1hz,1h),3.63-3.73(m,2h),3.49-3.59(m,1h),2.93-3.06(m,4h),2.56(d,j=4.7hz,1h),1.25(t,j=7.0hz,3h)。ms:m/z=497.2(m+1)。向化合物int-8b(5mg，9.79µmol))于ch3cn(5ml)中的溶液中添加溴化镁(18.03mg，0.098mmol)，并使其在18℃下搅拌2小时。将混合物过滤，并将滤液通过制备型hplc(柱：ymc-actusproc18150*305um；条件：0.1%tfa-acn；梯度：20%至50%；b,1.1~11分钟；流速：40ml/min)纯化，以提供作为固体的化合物45。1hnmr(400mhz,cdcl3):δ10.81(brs,1h),7.28-7.38(m,1h),6.75-6.88(m,2h),5.80(brs,1h),5.61(brs,1h),4.88(brs,1h),4.57(d,j=5.5hz,2h),3.55-3.74(m,4h),3.02-3.15(m,4h),2.11(brs,1h),1.25(t,j=7.2hz,3h)。ms:m/z=497.2(m+1)。实施例20化合物46-53的制备从化合物int-1a和int-1b开始，并使用实施例19中描述的方法，制备以下化合物。实施例21化合物54和化合物55的制备步骤a-化合物int-9a和化合物int-9b的合成在0℃下，向化合物int-3e(65mg，0.150mmol)于3ml二氯甲烷中的溶液中添加三乙胺(0.063ml，0.451mmol)和乙酰氯(23.60mg，0.301mmol)。使反应混合物在0℃下搅拌0.5小时。将混合物使用制备型tlc板纯化，用5%meoh/二氯甲烷洗脱，以提供作为立体异构体的混合物的产物；其通过手性制备型sfc(柱：ad(250mm*30mm，i.d.，10um)，流动相：超临界co2/ipa-碱=65/35，流速：80ml/min，波长：220nm)进一步分离，以提供作为油状物的化合物int-9a(第一洗脱化合物)和作为无色油状物的化合物int-9b(第二洗脱化合物)。化合物int-9a:1hnmr(400mhz,cdcl3)δ11.18(brs,1h),7.28-7.38(m,1h),7.21(d,j=5.8hz,1h),6.76-6.89(m,2h),5.54(dd,j=6.1,10.0hz,1h),5.31-5.38(m,1h),4.60-4.70(m,1h),4.49-4.58(m,1h),4.04(s,3h),3.62-3.73(m,2h),3.51-3.58(m,2h),2.68(dd,j=6.9,13.5hz,1h),2.12-2.22(m,1h),1.93(s,3h),1.22-1.26(m,3h)。ms:m/z=475.2(m+1)。化合物int-9b:1hnmr(400mhz,cdcl3)δ10.74(brs,1h),7.39(brs,1h),7.28-7.36(m,1h),6.79(q,j=7.96hz,2h),5.48-5.57(m,1h),4.54-4.62(m,1h),4.46-4.53(m,1h),4.31-4.43(m,1h),4.12(t,j=12.3hz,1h),3.95(s,3h),3.58(tt,j=6.8,13.4hz,2h),3.49(d,j=3.5hz,1h),2.82(td,j=9.4,12.9hz,1h),2.38-2.49(m,1h),1.83(s,3h),1.21(t,j=7.0hz,3h)。ms:m/z=475.2(m+1)。步骤b-化合物54和化合物55的合成向化合物int-9a(10mg，0.021mmol)于2mldmf中的溶液中添加氯化锂(8.94mg，0.211mmol)。在n2下将所得溶液加热至80℃持续6小时。将混合物通过使用制备型hplc使用(柱：ymc-actusproc18150*30mm*5um；条件：0.1%tfa-acn；梯度：19%至49%；b,0~11分钟；流速：40ml/min)来纯化，以提供作为固体的化合物54。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ11.07(brs,1h),7.29-7.40(m,1h),7.10(d,j=5.5hz,1h),6.71-6.93(m,2h),5.52(dd,j=6.6,9.4hz,1h),5.33(brs,1h),4.55-4.67(m,2h),3.51-3.81(m,4h),2.66(dd,j=6.6,13.3hz,1h),2.13-2.27(m,1h),1.90(s,3h),1.27(t,j=7.0hz,3h)。ms:m/z=461.0(m+1)。向化合物int-9b(40mg，0.084mmol)于2mldmf中的溶液中添加氯化锂(35.7mg，0.843mmol)。在n2下将所得溶液加热至80℃持续16小时。将混合物通过使用制备型hplc使用(柱：ymc-actusproc18150*30mm*5um；条件：0.1%tfa-acn；梯度：19%至49%；b,0~11分钟；流速：40ml/min)纯化，以提供作为固体的化合物55。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ10.91(brs,1h),7.28-7.40(m,1h),7.13(d,j=4.3hz,1h),6.74-6.88(m,2h),5.38(brs,1h),4.52-4.68(m,2h),4.43(d,j=8.2hz,1h),4.13(t,j=12.1hz,1h),3.71(qd,j=7.1,13.8hz,1h),3.47-3.63(m,2h),2.73-2.88(m,1h),2.52-2.68(m,1h),1.82(s,3h),1.26(t,j=7.2hz,3h)。ms:m/z=461.0(m+1)。实施例22化合物56和化合物57的制备从化合物int-2e开始，并使用实施例21中描述的方法，制备化合物56和化合物57。化合物56:1hnmr(400mhz,cdcl3)δ11.10(brs,1h),7.29-7.38(m,1h),7.08(d,j=5.1hz,1h),6.82(d,j=3.5hz,2h),5.47-5.57(m,1h),5.35(brs,1h),4.54-4.70(m,2h),3.54-3.77(m,4h),2.67(dd,j=6.6,13.3hz,1h),2.12-2.27(m,1h),1.90(s,3h),1.27(t,j=7.0hz,3h)。ms:m/z=461.1(m+1)。化合物57:1hnmr(400mhz,cdcl3)δ10.91(brs,1h),7.29-7.38(m,1h),7.25(brs,1h),6.76-6.87(m,2h),5.38(brs,1h),4.51-4.69(m,2h),4.45(d,j=7.4hz,1h),4.11(t,j=11.9hz,1h),3.70(qd,j=7.1,14.0hz,1h),3.47-3.63(m,2h),2.81(d,j=8.6hz,1h),2.57(d,j=5.9hz,1h),1.83(s,3h),1.26(t,j=7.0hz,3h)。ms:m/z=461.1(m+1)。实施例23化合物58的制备步骤a-化合物int-10a的合成在35℃下将化合物int-5d(500mg，0.854mmol)于nh3/meoh(6ml，7n)中的混合物搅拌5.5小时。将反应物在真空中浓缩，以提供作为固体的粗化合物int-10a，其不经进一步纯化即使用。ms:m/z=522(m+1)。步骤b-化合物int-10b的合成在0℃下，向化合物int-10a(3.0g，3.84mmol)于20ml二氯甲烷中的溶液中添加三乙胺(5.35ml，38.4mmol)和甲磺酰氯(3.23g，19.47mmol)。使混合物在20℃下搅拌1.5小时。将反应用5mlmeoh淬灭，并在真空中浓缩。将残余物使用硅胶柱(12g)纯化，用5%meoh/二氯甲烷洗脱，以提供作为固体的化合物int-10b。ms:m/z=600.2(m+1)。步骤c-化合物int-10c的合成在0℃下，向化合物int-10b(100mg，0.167mmol)于5mlthf中的溶液中添加tbaf(0.250ml，0.250mmol)。使混合物在20℃下搅拌1.5小时。在真空下移除溶剂，并将残余物使用制备型hplc(柱：watersxselectc18150*30mm*5um；条件：0.1%tfa-acn；梯度：0%至28%；b,0~11分钟；流速：25ml/min)纯化，提供作为固体的化合物int-10c。1hnmr(400mhz,cdcl3):δ7.92(t,j=5.8hz,1h),5.16-5.32(m,3h),4.83(brs,4h),4.12(d,j=13.2hz,1h),3.70(s,3h),3.14-3.18(m,3h),3.07(dd,j=13.8,9.5hz,1h),3.44-3.57(m,1h),1.32-1.36(m,3h)。ms:m/z=485.5(m+1)。步骤d-化合物int-10d的合成在0℃下，向化合物int-10c(30mg，0.062mmol)于3ml二氯甲烷中的溶液中添加tea(0.026ml，0.185mmol)和mscl(7.23µl，0.093mmol)。使反应物在20℃下搅拌0.5小时。将其用2mlmeoh淬灭。将所得溶液在真空中浓缩。将残余物使用硅胶柱(12g)纯化，用5%meoh/二氯甲烷洗脱，提供作为固体的化合物int-10d。ms:m/z=564.0(m+1)。步骤e-化合物int-10e的合成向化合物int-10d(30mg，0.053mmol)于2mldmf中的溶液中添加cs2co3(53.0mg，0.160mmol)。使混合物在80℃下搅拌1小时。在真空下移除溶剂。将残余物使用制备型tlc板纯化，用10%meoh/二氯甲烷洗脱，以提供作为固体的化合物int-10e。1hnmr(400mhz,cd3od):δ5.46(s,3h),3.85(s,2h),3.56-3.66(m,2h),3.27(brs,4h),3.14-3.18(m,2h),3.65(dd,j=13.5,5.6hz,1h),3.30(ddd,j=13.3,10.2,7.0hz,1h),1.14-1.24(m,3h)。ms:m/z=467.8(m+1)。步骤f-化合物int-10f的合成向化合物int-10e(25mg，0.054mmol)于3mldmso中的溶液中添加(3-氯-2-氟苯基)甲胺(43.7mg，0.268mmol)、diea(0.093ml，0.535mmol)和pd(ph3p)4(13.36mg，10.70µmol)。使混合物在80℃在co气球下搅拌1.5小时。将混合物冷却至室温并过滤。将滤液使用制备型hplc(柱：ymc-actusproc18150*30mm*5um；条件：0.1%tfa-acn；梯度：23%至53%；b,0~11分钟；流速：40ml/min)纯化，以提供作为固体的化合物int-10f。1hnmr(400mhz,cdcl3):δ10.81(brs,1h),7.28-7.34(m,1h),7.20-7.26(m,1h),7.00-7.08(m,1h),6.12(brs,1h),5.76(d,j=5.5hz,1h),4.90-4.99(m,1h),4.64-4.72(m,1h),4.49-4.57(m,1h),3.98(s,3h),3.51-3.70(m,4h),3.16(s,3h),3.06(dd,j=13.6,5.7hz,1h),1.98-3.11(m,1h),1.25(t,j=7.2hz,3h)。ms:m/z=527.1(m+1)。步骤g-化合物58的合成向化合物int-10f(12mg，0.023mmol)于2mldmf中的溶液中添加氯化锂(9.65mg，0.228mmol)。使混合物在80℃下搅拌10小时。将混合物过滤，并将滤液使用制备型hplc(柱：phenomenexsynergic18150*30mm*4um；条件：0.1%tfa-acn;；梯度：33%至63%；b,0~8分钟；流速：30ml/mim)纯化，以提供作为固体的化合物58。1hnmr(400mhz,cdcl3):δ10.86(brs,1h),7.27-7.35(m,2h),7.05(t,j=7.7hz,1h),5.83(brs,1h),5.64(d,j=4.6hz,1h),4.90(brs,1h),4.66(d,j=4.6hz,2h),3.72-3.79(m,1h),3.58-3.69(m,3h),3.06-3.16(m,4h),3.10-3.19(m,1h),1.28(t,j=7.2hz,3h)。ms:m/z=513.1(m+1)。实施例24化合物59的制备步骤a-化合物int-11a的合成向化合物int-10a(800mg，1.534mmol)于二氯甲烷(20ml)中的溶液中添加hobt(470mg，3.07mmol)、edc(588mg，3.07mmol)、二异丙基乙胺(0.536ml，3.07mmol)和2-(二甲基氨基)-2-氧代乙酸(269mg，2.301mmol)。使混合物在20℃下搅拌40分钟。用水(10ml)淬灭反应。分离有机物。用二氯甲烷(10ml×3)萃取水层。将合并的有机物经无水na2so4干燥，过滤并在真空中浓缩。将残余物使用硅胶柱纯化，用25%etoac的石油醚洗脱，以提供作为固体的化合物int-11a。1hnmr(400mhz,cd3od)δ5.36-5.49(m,1h),4.95-5.06(m,1h),3.78-3.80(m,3h),3.34-3.42(m,2h),3.15-3.18(m,3h),2.93-2.94(m,3h),1.32(dd,j=6.7,3.4hz,1h),1.17-1.21(m,3h),0.76-0.86(m,9h),-0.14-0.00(m,6h)。ms:m/z=621.1(m+1)。步骤b-化合物int-11b的合成向化合物int-11a(600mg，0.967mmol)于meoh(3ml)中的溶液中添加4nhcl/etoac(30ml,120mmol)。使混合物在20℃下搅拌40分钟。将反应混合物在真空中浓缩至干燥，以提供作为固体的化合物int-11b，其不经进一步纯化即使用。1hnmr(400mhz,cd3od)δ5.26(dd,j=9.2,2.1hz,1h),3.89-3.90(m,3h),3.68-3.75(m,3h),3.56-3.63(m,2h),3.46-3.51(m,2h),3.24(s,3h),3.01-3.02(m,3h),2.80(ddd,j=13.3,9.0,2.0hz,1h),2.51-2.61(m,1h),1.28(t,j=7.3hz,3h)。ms:m/z=507.1(m+1)。步骤c-化合物int-11c的合成在0℃下，向化合物int-11b(445mg，0.879mmol)于二氯甲烷(3ml)中的溶液中添加三乙胺(0.735ml，5.27mmol)、mscl(0.103ml，1.318mmol)。使混合物在20℃下搅拌40分钟。将反应用水(1ml)淬灭，并将所得混合物在真空中浓缩。将残余物使用制备型tlc板纯化，用10%meoh/二氯甲烷洗脱，以提供作为固体的化合物int-11c，其不经进一步纯化即使用。ms:m/z=585.2(m+1)。步骤d-化合物int-11d的合成向化合物int-11c(160mg，0.274mmol)于dmf(1ml)中的溶液中添加cs2co3(89mg，0.274mmol)。使混合物在80℃下搅拌15分钟。过滤混合物并在真空中浓缩滤液。将残余物使用制备型tlc板纯化，用10%meoh/二氯甲烷洗脱，以提供作为固体的化合物int-11d。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.69-8.82(m,1h),5.40(t,j=7.6hz,1h),5.04-5.17(m,1h),4.09(q,j=7.0hz,1h),3.71-3.82(m,3h),3.63-3.71(m,1h),3.53-3.61(m,2h),3.43(dd,j=14.1,7.0hz,1h),3.24-3.33(m,3h),2.97-3.05(m,3h),2.51(dd,j=13.5,6.1hz,1h),2.26(dd,j=9.0,4.3hz,1h),1.98-2.06(m,2h),1.17-1.21(m,3h)。ms:m/z=489.1(m+1)。步骤e-化合物int-11e的合成向化合物int-11d(50mg，0.102mmol)于dmso(3ml)中的溶液中添加(2,4-二氟苯基)甲胺(29.3mg，0.205mmol)、二异丙基乙胺(0.072ml，0.410mmol)和pd(ph3p)4(59.2mg，0.051mmol)。使混合物在80℃下、在co气球下加热1.5小时。将混合物冷却至室温并过滤。将滤液使用反相hplc(柱：watersxselectc18150*30mm*5um；条件：0.1%tfa-acn；梯度：0%至28%；b,0~11分钟；流速：25ml/min)纯化，以提供作为固体的化合物int-11e。1hnmr(400mhz,cd3od)δ7.35-7.44(m,1h),6.86-6.97(m,2h),6.16(d,j=7.4hz,1h),4.47-4.56(m,2h),3.77-3.86(m,4h),3.51-3.71(m,3h),2.99(s,3h),2.87-2.89(m,3h),2.44(dd,j=13.3,6.3hz,1h),2.23-2.37(m,1h),1.21(t,j=7.0hz,3h)。ms:m/z=532.3(m+1)。步骤f-化合物59的合成向化合物int-11e(10mg，0.019mmol)于dmf(3ml)中的溶液中添加氯化锂(3.99mg，0.094mmol)。将混合物在80℃下加热12小时。将混合物冷却至室温，并使用反相hplc(柱：watersxselectc18150*30mm*5um；条件：0.1%tfa-acn；梯度：0%至28%；b,0~11分钟；流速：25ml/min)纯化，以提供作为固体的化合物59。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ10.86(s,1h),8.31(d,j=5.7hz,1h),7.32-7.39(m,1h),6.74-6.86(m,2h),5.79-5.87(m,1h),5.25(d,j=4.4hz,1h),4.50-4.66(m,2h),3.58-3.76(m,4h),3.13(s,3h),2.95(s,3h),2.65(dd,j=13.5,6.6hz,1h),2.26(d,j=13.2hz,1h),1.25-1.29(m,3h)。ms:m/z=518.1(m+1)。实施例25化合物60的制备步骤a-化合物int-12a的合成在0℃下，向int-3d(350mg，0.704mmol)于浓硫酸(1.4ml，26.3mmol)中的溶液中逐份添加n-碘代琥珀酰亚胺(155mg，0.689mmol)。将所得混合物在0℃下搅拌3小时，然后将其倒入冰水(10ml)中。将反应混合物用etoac(3×10ml)萃取。将合并的有机物经硫酸钠干燥并过滤。在真空中浓缩滤液。将残余物使用以9%meoh/二氯甲烷作为洗脱剂的制备型tlc板来纯化，以提供作为黄色固体的int-12a。ms:m/z=638.1(m+h)+。步骤b-化合物int-12b的合成在密封试管中，使int-12a(400mg，0.628mmol)和乙胺(0.359ml，2.51mmol)于etoh(5ml)中的混合物在80℃下搅拌3小时。将混合物冷却至室温并在真空中浓缩。将残余物使用硅胶柱纯化，用10%meoh/二氯甲烷洗脱，以提供作为黄色固体的化合物int-12b。ms:m/z=587.1(m+h)+。步骤c-化合物int-12c的合成使int-12b(200mg，0.341mmol)和碳酸钾(189mg，1.364)于meoh(3ml)中的混合物在50℃下搅拌15小时。将反应混合物冷却至室温并过滤。将滤液上样至sfc(柱：ad(250mm*30mm，10um)；流动相：co2中的45%碱-ipa(含有0.1%nh3·h2o)；流速：80ml/min；波长：220nm)上。将期望的级分收集并浓缩，以提供作为黄色固体的纯的立体异构体int-12c。ms:m/z=587.1(m+h)+。步骤d-化合物60的合成使int-12c(150mg，0.256mmol)和溴化镁(471mg，2.56mmol)于乙腈(3ml)中的混合物在45℃下搅拌3小时。将混合物冷却至室温，并使用反相hplc(柱：bostongreenods150mm*30mm，5um；条件：水(0.1%tfa)/acn；梯度：24%至54%；b,0-8min；流速：30ml/min)纯化，以提供作为黄色固体的化合物60。1hnmr(400hz,cd3od)δ7.80(t,j=7.6hz,1h),7.04(t,j=9.0hz,1h),5.02(d,j=7.8hz,1h),4.81(s,1h),4.57(q,j=15.5hz,2h),3.78(d,j=12.5hz,1h),3.46-3.68(m,3h),2.68-2.79(m,2h),2.50(dd,j=13.5,6.1hz,1h),2.04-2.17(m,1h),1.19(q,j=6.8hz,6h)。ms:m/z=572.9(m+h)+。实施例26化合物int-13c的制备步骤a-化合物int-13a的合成将(2,4-二氟苯基)甲胺(1g，6.99mmol)、三乙胺(2.92ml，20.96mmol)和二碳酸二叔丁酯(1.947ml，8.38mmol)于dcm(10ml)中的混合物在15℃下搅拌1小时。将反应混合物在真空中浓缩。将残余物使用硅胶柱纯化，用0-30%etoac/石油醚洗脱，以提供作为白色固体的化合物int-13a。1hnmr(400hz,cdcl3)δ7.20-7.30(m,1h),6.65-6.82(m,2h),4.82(s,1h),4.24(d,j=5.1hz,2h),1.37(s,9h)。步骤b-化合物int-13b的合成在0℃下向int-13a(800mg，3.29mmol)于thf(10ml)中的搅拌溶液中添加氢化钠(158mg，3.95mmol，60%w/w)，并将混合物在0℃下在氮气气氛下搅拌30分钟。然后，在-78℃下将异丁基锂(3.79ml，4.93mmol)添加至上述混合物中，并将所得混合物在该温度下搅拌30分钟，随后添加i2(1252mg，4.93mmol)于thf(5ml)中的溶液。将所得混合物在-78℃下搅拌30分钟，且然后使其温热至室温。将其通过添加nh4cl水溶液(15ml)来淬灭，并将混合物用etoac(3×15ml)萃取。将合并的有机物经硫酸钠干燥并过滤。在真空中浓缩滤液。将残余物使用硅胶柱纯化，用0-20%etoac/石油醚洗脱，以提供作为黄色油状物的化合物int-13b。1hnmr(400hz,cdcl3)δ7.20-7.33(m,1h),6.73-6.85(m,1h),4.86(brs,1h),4.27(brd,j=5.8hz,2h),1.31-1.41(m,9h)。步骤c-化合物int-13c的合成将int-13c(800mg，2.167mmol)和氯化氢于甲醇(10ml，40.0mmol，4m)中的混合物在15℃下搅拌1小时。将反应混合物在真空中浓缩，以提供作为白色固体的int-13c。ms:m/z=269.9(m+h)+。实施例27化合物61的制备步骤a-化合物int-14a的合成将int-3b(1.5g，3.84mmol)、n,n-二异丙基乙胺(2.69ml，15.38mmol)和四(三苯基膦)钯(2.221g，1.922mmol)于dmso(20ml)和水(4ml)中的混合物脱气，并用co吹扫3次，然后将混合物在co(15psi)下在80℃下搅拌2小时。将所得反应物冷却至室温并过滤。将滤液使用制备型hplc(柱：phenomenexsynergimax-rp250*80mm*10um；条件：水(0.1%tfa)-acn；梯度：10%至40%；流速：150ml/min)纯化，以提供作为黄色固体的int-14a。ms:m/z=309.0(m+h)+。步骤b-化合物int-14b的合成使int-14a(481mg，1.561mmol)、int-13c(350mg，1.301mmol)、(苯并三唑-1-基氧基)三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸盐(690mg，1.561mmol)、n,n-二异丙基乙胺(0.682ml，3.90mmol)于ch2cl2(10ml)中的混合物在15℃下搅拌12小时。将反应混合物倒入水(30ml)中，并用dcm(3×30ml)萃取。将合并的有机物经硫酸钠干燥并过滤。在真空中浓缩滤液。将残余物使用硅胶柱纯化，用0-10%meoh/二氯甲烷洗脱，以提供作为黄色固体的化合物int-14b。ms:m/z=560.1(m+h)+。步骤c-化合物int-14c的合成在0℃下，向int-14b(400mg，0.715mmol)和三乙胺(0.797ml，5.72mmol)于ch2cl2(8ml)中的溶液中添加甲磺酰氯(0.223ml，2.86mmol)。将反应混合物在20℃下在氮气气氛下搅拌15分钟。将所得混合物倒入水(15ml)中，并用dcm(3×15ml)萃取。将合并的有机物经硫酸钠干燥并过滤。在真空中浓缩滤液。将残余物使用硅胶柱纯化，用0-10%meoh/二氯甲烷洗脱，以提供作为黄色固体的化合物int-14c。ms:m/z=638.1(m+h)+。步骤d-化合物int-14d的合成将int-14c(500mg，0.784mmol)和乙胺(0.319ml，2.353mmol)于etoh(20ml)中的混合物在80℃下搅拌2小时。将所得反应冷却至室温并在真空中浓缩。将残余物使用制备型hplc(柱：phenomenexsynergimax-rp250mm*80mm，10um；条件：水(0.1%tfa)-can；梯度时间：20min)纯化，以提供作为白色固体的int-14d。ms:m/z=587.1(m+h)+。步骤e-化合物int-14e的合成将int-14d(140mg，0.239mmol)和碳酸钾(66.0mg，0.478mmol)于meoh(3ml)中的混合物在50℃下搅拌8小时。将所得反应物冷却至室温并过滤。将滤液上样至sfc(柱：ad(250mm*30mm，10um)；流动相：co2中的45%碱-ipa(含有0.1%nh3·h2o)；流速：80ml/min；波长：220nm)上，以提供作为黄色固体的单一立体异构体int-14e。ms:m/z=587.1(m+h)+。步骤f-化合物61的合成将int-14e(51mg，0.087mmol)和溴化镁(64mg，0.348mmol)于乙腈(1ml)中的混合物在45℃下搅拌3小时。将混合物冷却至室温，并使用反相hplc(柱：bostongreenods150mm*30mm，5um；条件：水(0.1%tfa)/acn；梯度：24%至54%；b,0-8min；流速：30ml/min)纯化，以提供作为黄色固体的化合物61。1hnmr(400hz,cd3od)δ7.44-7.49(m,1h),6.95-6.99(m,1h),5.44(d,j=8.4hz,1h),4.63-4.74(m,2h),3.95(d,j=12.0hz,1h),3.57-3.73(m,3h),2.81-2.84(m,1h),2.46-2.49(m,1h),2.04-2.17(m,1h),1.41(t,j=6.8hz,3h),1.25(t,j=6.8hz,3h)。ms:m/z=573.0(m+h)+。实施例28化合物int-15-p1和化合物int-15-p2的制备使用pct国际专利公开号wo2014/183532中描述的方法来制备化合物int-15。使用手性制备型sfc(“柱：ad(250mm*30mm，5um)，流动相：50ml/min下的超临界co2/etoh(碱)=100/40，波长：220nm)进一步分离外消旋化合物int-15(4.0g，17.25mmol)，以提供作为黄色固体的化合物int-15-p1(第一洗脱化合物)和作为黄色固体的化合物int-15-p2(第二洗脱化合物)。化合物int-15-p1:1hnmr(400mhz,cdcl3)δ6.33(s,1h),4.43-4.55(m,1h),3.95(s,3h),3.54-3.68(m,2h),3.12(s,3h),3.00-3.07(m,2h),2.38-2.47(m,1h),1.94(q,j=11.0hz,1h)。ms:m/z=235.1(m+h)。化合物int-15-p2:1hnmr(400mhz,cdcl3)δ6.39(s,1h),4.43-4.55(m,1h),4.00(s,3h),3.56-3.72(m,2h),3.15(s,3h),3.01-3.10(m,2h),2.39-2.52(m,1h),1.94(q,j=11.0hz,1h)。ms:m/z=235.1(m+h)。实施例29化合物62-64的制备从化合物int-15-p1和化合物int-15-p2开始，并使用实施例4中描述的方法，制备化合物62-64。化合物62:1hnmr(400mhz,cdcl3)δ11.51(s,1h),7.29-7.41(m,1h),6.78-6.92(m,2h),4.99(s,1h),4.46-4.68(m,3h),4.07(t,j=11.69hz,1h),3.66(d,j=11.91hz,1h),3.30(brs,1h),3.17(s,3h),3.07(d,j=8.38hz,2h),2.89(s,1h),1.45(t,j=7.17hz,3h)。ms:m/z=433.0(m+h)+。化合物63:1hnmr(400mhz,cdcl3)δ10.90(s,1h),7.28-7.40(m,1h),6.77-6.91(m,2h),5.01-5.18(m,2h),4.45-4.65(m,2h),3.78-3.79(m,2h),3.33-3.47(m,1h),3.15(s,5h),2.23-2.39(m,1h),1.42(s,3h)。ms:m/z=433.0(m+h)+。化合物64:1hnmr(400mhz,cdcl3)δ11.10(s,1h),7.30-7.40(m,1h),6.80-6.91(m,2h),5.44(d,j=8.4hz,1h),4.98(s,1h),4.43-4.65(m,2h),3.75-3.89(m,1h),3.67-3.82(m,1h),3.33-3.38(m,2h),3.16(s,3h),2.77-2.90(m,1h),2.30-2.45(m,1h),1.42(s,3h)。ms:m/z=433.2(m+h)。实施例30化合物int-16-p1和化合物int-16-p2的制备使用pct国际专利公开号wo2014/183532中描述的方法来制备化合物int-16。使用手性制备型sfc(“柱：oj(250mm*30mm，5um)，流动相：50ml/min下的超临界co2/etoh(碱)=100/40，波长：220nm)来进一步分离外消旋化合物int-16(3.6g，11.64mmol)，以提供作为黄色固体的化合物int-16-p1(第一洗脱化合物)和作为黄色固体的化合物int-16-p2(第二洗脱化合物)。化合物int-16-p1:1hnmr(400mhz,cdcl3)δ6.40(s,1h),4.38-4.48(m,1h),3.99(s,3h),3.54-3.81(m,6h),3.32(s,3h),2.96-3.08(m,2h),2.35-2.50(m,1h),1.80-2.00(m,1h)。ms:m/z=279.1(m+h)。化合物int-16-p2:1hnmr(400mhz,cdcl3)δ6.38(s,1h),4.36-4.48(m,1h),3.97(s,3h),3.50-3.79(m,6h),3.32(s,3h),2.98-3.13(m,2h),2.36-2.48(m,1h),1.81-2.00(m,1h)。ms:m/z=279.1(m+h)。实施例31化合物65-67的制备从化合物int-16-p1和化合物int-16-p2开始，并使用实施例4中描述的方法，制备化合物65-67。化合物65:1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.46(d,j=6.6hz,1h),6.88-7.02(m,2h),5.45(d,j=7.1hz,1h),4.66(d,j=10.8hz,2h),4.03(d,j=10.6hz,1h),3.54-3.86(m,6h),3.36(s,5h),2.86(s,1h),2.47(s,1h),2.37-2.49(m,1h),1.41(s,3h)。ms:m/z=477.3(m+h)+。化合物66:1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.44(q,j=7.5hz,1h),6.89-7.01(m,2h),5.35(t,j=7.8hz,1h),4.59-4.74(m,3h),3.97-4.17(m,1h),4.05(d,j=12.3hz,1h),3.73-3.92(m,3h),3.64(s,2h),3.33-3.35(m,1h),3.20-3.33(m,4h),3.05-3.15(m,1h),2.19-2.33(m,1h),1.41(t,j=6.9hz,3h)。ms:m/z=477.3(m+h)。化合物67:1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.46(d,j=6.6hz,1h),6.88-7.02(m,2h),5.45(d,j=7.1hz,1h),4.66(d,j=10.8hz,2h),4.03(d,j=10.6hz,1h),3.54-3.86(m,6h),3.36(s,5h),2.86(s,1h),2.47(s,1h),2.37-2.49(m,1h),1.41(s,3h)。ms:m/z=477.3(m+h)。实施例32化合物int-17-p1和化合物int-17-p2的制备使用pct国际专利公开号wo2014/183532中描述的方法来制备化合物int-17。使用手性制备型sfc(“柱：ad(250mm*30mm，5um)，流动相：50ml/min下的超临界co2/etoh(碱)=100/40，波长：220nm)进一步分离外消旋化合物int-17(4.0g，17.25mmol)，以提供作为黄色固体的化合物int-17-p1(第一洗脱化合物)和作为黄色固体的化合物int-17-p2(第二洗脱化合物)。化合物int-17-p1:1hnmr(400mhz,cdcl3)δ6.40(s,1h),4.36-4.51(m,1h),4.01(s,3h),3.56-3.65(m,2h),3.49-3.56(m,2h),3.00-3.12(m,2h),2.41-2.51(m,1h),1.89-2.02(m,1h),1.59-1.70(m,2h),0.96(t,j=7.4hz,3h)。ms:m/z=263.1(m+h)+。化合物int-17-p2:1hnmr(400mhz,cdcl3)δ6.38(s,1h),4.37-4.50(m,1h),3.99(s,3h),3.56-3.65(m,2h),3.48-3.55(m,2h),2.99-3.14(m,2h),2.40-2.51(m,1h),1.90-2.02(m,1h),1.59-1.70(m,2h),0.95(t,j=7.3hz,3h)。ms:m/z=263.1(m+h)+。实施例33化合物68-71的制备从化合物int-16-p1和化合物int-16-p2开始，并使用实施例19中描述的方法，制备化合物68-71。化合物68:1hnmr(400mhz,cdcl3)δ11.00(s,1h),7.29-7.41(m,2h),6.76-6.88(m,2h),5.31(s,1h),4.60(d,j=4.5hz,2h),4.44(s,1h),3.77-3.88(m,1h),3.68(d,j=11.3hz,1h),3.52(t,j=7.3hz,2h),2.98(s,4h),1.68(m,2h),0.98(t,j=7.3hz,3h)。ms:m/z=511.1(m+h)+。化合物69:1hnmr(400mhz,cdcl3)δ10.64(s,1h),7.30-7.40(m,1h),6.83(q,j=8.3hz,2h),6.10(s,1h),5.68(s,1h),4.85(br.s.,1h),4.46-4.64(m,2h),3.61-3.77(m,2h),3.43-3.58(m,2h),3.10(s,3h),2.98-3.06(m,1h),1.69(qd,j=7.4,14.6hz,2h),0.99(t,j=7.4hz,3h)。ms:m/z=511.2(m+h)+。化合物70:1hnmr(400mhz,cd3od)δ7.50-7.40(m,1h),7.00-6.88(m,2h),5.93(d,j=6.3hz,1h),4.82-4.76(m,1h),4.69-4.52(m,2h),3.92(dd,j=3.9,12.9hz,1h),3.69(t,j=12.3hz,1h),3.56(t,j=7.2hz,2h),3.06(s,3h),2.72(dd,j=5.3,13.1hz,1h),2.30-2.16(m,1h),1.78-1.64(m,2h),0.98(t,j=7.2hz,3h)。ms:m/z=511.1(m+h)+。化合物71:1hnmr(400mhz,cd3od)δ7.51-7.41(m,1h),6.97-6.82(m,2h),5.46(brs,1h),4.59(brs,2h),4.47(brs,1h),3.83(brs,1h),3.69(brs,1h),3.59-3.45(m,2h),3.04(brs,1h),2.95(s,3h),2.14(brs,1h),1.72-1.62(m,2h),1.01-0.88(m,3h)。ms:m/z=511.1(m+h)+。实施例34化合物72-75的制备从化合物int-15-p1和化合物int-15-p2开始，并使用实施例19中描述的方法，制备化合物72-75。化合物72:1hnmr(400mhz,cd3od)δ7.50(d,j=6.4hz,1h),6.86-7.01(m,2h),5.50(t,j=8.1hz,1h),4.62(s,2h),4.54(br.s.,1h),3.87(d,j=12.6hz,1h),3.72-3.80(m,1h),3.05-3.20(m,4h),2.98(s,3h),2.10-2.24(m,1h)。ms:m/z=483.0(m+h)+。化合物73:1hnmr(400mhz,cd3od)δ7.33-7.54(m,1h),6.82-7.02(m,2h),5.93(d,j=6.2hz,1h),4.75-4.84(m,1h),4.50-4.68(m,2h),3.89(d,j=10.1hz,1h),3.68(t,j=12.0hz,1h),3.16(s,3h),3.05(s,3h),2.71(d,j=8.6hz,1h),2.22(s,1h)。ms:m/z=482.9(m+h)+。化合物74:1hnmr(400mhz,cdcl3)δ11.15(s,1h),7.30-7.37(m,1h),6.75-6.87(m,2h),5.35(brs,1h),4.62(brs,2h),4.44(brs,1h),3.91(t,j=11.8hz,1h),3.70(d,j=11.9hz,1h),3.20(s,3h),2.98(s,4h),2.59(brs,1h)。ms:m/z=483.0(m+h)+。化合物75:1hnmr(400mhz,cdcl3)δ10.76(brs,1h),7.29-7.39(m,1h),6.76-6.89(m,2h),5.89(brs,1h),5.65(brs,1h),4.91(brs,1h),4.50-4.64(m,2h),3.63-3.77(m,2h),3.17(s,3h),3.07(s,4h),2.12(s,1h)。ms:m/z=483.0(m+h)+。实施例35使用hiv-1感染测定评价抗病毒功效使用mt4-gag-gfp克隆d3(下文表示为mt4-gfp)来监测hiv-1复制，所述mt4-gag-gfp克隆d3是经修饰以具有gfp报导基因的mt-4细胞，所述gfp报导基因的表达依赖于hiv-1表达的蛋白tat和rev。hiv-1对mt4-gfp细胞的生产性感染导致在感染后约24小时的gfp表达。mt4-gfp细胞在37℃/5%co2/90%相对湿度下维持于补充有10%胎牛血清、100u/ml青霉素/链霉素和400µg/mlg418的rpmi1640中以维持报导基因。对于感染而言，将mt4-gfp细胞置于缺乏g418的相同培养基中并在相同孵育条件下在0.01的近似感染复数下用h9iiib或nl4-3病毒感染过夜。然后洗涤细胞并以1.6x105个细胞/ml再悬浮于不含血清的rpmi1640中(无血清条件)、以1.6x105个细胞/ml再悬浮于10%正常人血清中(10%nhs条件)，或以2x105个细胞/ml再悬浮于100%正常人血清中(100%nhs条件)。通过使用echo声学分配器将溶于dmso中的化合物分配至384孔的聚d赖氨酸包被的板的各孔(0.2µl/孔)中来制备化合物板。以10点连续3倍稀释(典型最终浓度：4.2µm-0.21nm)测试各化合物。对照包括无抑制剂(仅dmso)和三种抗病毒剂(依法韦仑、茚地那韦和整合酶链转移抑制剂l-002254051，最终浓度各自为4µm)的组合。向化合物板中添加细胞(50µl/孔)并将感染的细胞维持在37℃/5%co2/90%相对湿度下。在两个时间点(感染后~48小时和~72小时)通过使用acumenex3扫描仪对各孔中的绿色细胞数目计数来定量感染的细胞。经~24小时时段的绿色细胞数目的增加得到增殖比r0，其通常为5-15且已实验显示处于对数期(数据未显示)。计算各孔的r0的抑制，并使用非线性4参数曲线拟合来测定ic50值。使用该测定方案来测试本发明的说明性化合物，且结果呈于下表中。稠合三环杂环化合物的用途稠合三环杂环化合物可用于用于治疗或预防受试者中的hiv感染的人和兽医药品中。在一个实施方案中，稠合三环杂环化合物可以是hiv病毒复制的抑制剂。在一个具体实施方案中，稠合三环杂环化合物为hiv-1的抑制剂。因此，稠合三环杂环化合物可用于治疗hiv感染和aids。根据本发明，可以将稠合三环杂环化合物给药至需要治疗或预防hiv感染的受试者。因此，在一个实施方案中，本发明提供了用于治疗受试者中的hiv感染的方法，其包括向受试者给药有效量的至少一种稠合三环杂环化合物或其药学上可接受的盐或前药。在一个具体实施方案中，本发明提供了用于治疗受试者中的aids的方法，其包括向受试者给药有效量的至少一种稠合三环杂环化合物或其药学上可接受的盐或前药。hiv感染的治疗或预防稠合三环杂环化合物可用于在基于细胞的系统中抑制hiv、抑制hiv整合酶、治疗hiv感染和/或降低hiv感染的可能性或症状严重程度和抑制hiv病毒复制和/或hiv病毒生产。例如，稠合三环杂环化合物可用于在怀疑过去通过诸如输血、体液交换、咬伤、意外针刺或在手术或其它医疗程序期间暴露于受试者血液的途径暴露于hiv后治疗hiv感染。因此，在一个实施方案中，本发明提供了治疗受试者中的hiv感染的方法，所述方法包括向受试者给药有效量的至少一种稠合三环杂环化合物或其药学上可接受的盐或前药。在一个具体实施方案中，给药量有效治疗或预防受试者中的hiv感染。在另一个具体实施方案中，给药量有效抑制受试者中的hiv病毒复制和/或病毒产生。在一个实施方案中，hiv感染已进展成aids。稠合三环杂环化合物还可用于抗病毒化合物的筛选测定的准备和实施。例如，稠合三环杂环化合物可用于鉴定携带突变的抗性hiv细胞系，其为更强大的抗病毒化合物的优异筛选工具。此外，该稠合三环杂环化合物可用于建立或测定其它抗病毒剂与hiv整合酶的结合位点。本发明的组合物和组合可用于治疗患有与任何hiv基因型相关的感染的受试者。组合疗法在另一个实施方案中，用于治疗或预防hiv感染的本方法可进一步包括不是稠合三环杂环化合物的一种或多种额外治疗剂的给药。在一个实施方案中，该额外治疗剂是抗病毒剂。在另一个实施方案中，该额外治疗剂是免疫调节剂，诸如免疫抑制剂。因此，在一个实施方案中，本发明提供了用于治疗受试者中的病毒感染的方法，所述方法包括向受试者给药：(i)至少一种稠合三环杂环化合物(其可包括两种或更多种不同的稠合三环杂环化合物)或其药学上可接受的盐或前药，和(ii)至少一种除了稠合三环杂环化合物以外的额外治疗剂，其中给药量一起有效治疗或预防病毒感染。当向受试者给药本发明的组合疗法时，该组合中的治疗剂或包含治疗剂的一种或多种药物组合物可以以任何顺序给药，诸如例如依次、并存、一起、同时等。这种组合疗法中的各种活性剂的量可以是不同量(不同剂量)或相同量(相同剂量)。因此，出于非限制性的说明目的，稠合三环杂环化合物和额外治疗剂可以以固定量(剂量)存在于单一剂量单位(例如胶囊、片剂等)中。在一个实施方案中，当一种或多种额外治疗剂发挥它们的预防或治疗作用的时间期间给药至少一种稠合三环杂环化合物，或反之亦然。在另一个实施方案中，至少一种稠合三环杂环化合物和一种或多种额外治疗剂以当此类药剂用作单一疗法用于治疗病毒感染时通常采用的剂量给药。在另一个实施方案中，至少一种稠合三环杂环化合物和一种或多种额外治疗剂以比当此类药剂用作单一疗法用于治疗病毒感染时通常采用的剂量更低的剂量给药。在又另一个实施方案中，至少一种稠合三环杂环化合物和一种或多种额外治疗剂协同作用并以比当此类药剂用作单一疗法用于治疗病毒感染时通常采用的剂量更低的剂量给药。在一个实施方案中，至少一种稠合三环杂环化合物和一种或多种额外治疗剂存在于相同组合物中。在一个实施方案中，该组合物适合于口服给药。在另一个实施方案中，该组合物适合于静脉内给药。在另一个实施方案中，该组合物适合于皮下给药。在又另一个实施方案中，该组合物适合于肠胃外给药。可以使用本发明的组合疗法治疗或预防的病毒感染和病毒相关病症包括但不限于上面列举的那些。在一个实施方案中，该病毒感染是hiv感染。在另一个实施方案中，该病毒感染是已进展为aids的hiv感染。所述至少一种稠合三环杂环化合物和所述一种或多种额外治疗剂可累加或协同作用。协同组合可以允许使用较低剂量的一种或多种药剂和/或组合疗法的一种或多种药剂的较低频率给药。一种或多种药剂的较低剂量或较低频率给药可以降低治疗毒性而不降低治疗效力。在一个实施方案中，至少一种稠合三环杂环化合物和一种或多种额外治疗剂的给药可以抑制病毒感染对这些药剂的抗性。如上所述，本发明还涉及与一种或多种抗-hiv剂一起使用式i的化合物。“抗-hiv剂”是直接或间接有效地抑制hiv逆转录酶或hiv复制或感染所需的另一种酶、治疗或预防hiv感染和/或治疗aids、预防aids或延迟aids的发作或发展的任何药剂。应理解的是，抗-hiv剂有效地治疗、预防hiv感染或aids和/或由其引发或与其相关的疾病或病况，或延迟hiv感染或aids的发作或发展和/或由其引发或与其相关的疾病或病况的发作或发展。例如，本发明的化合物可以有效地在暴露前和/或暴露后的时段与有效量的一种或多种可用于治疗hiv感染或aids的选自hiv抗病毒剂、免疫调节剂、抗感染药或疫苗的抗-hiv剂组合给药。适合与本发明的化合物组合使用的hiv抗病毒剂包括，例如，下表a中所列的那些：表a名称类型阿巴卡韦,abc,ziagen®nrti阿巴卡韦+拉米夫定,epzicom®nrti阿巴卡韦+拉米夫定+齐多夫定,trizivir®nrti安普那韦,agenerase®pi阿扎那韦,reyataz®piazt,齐多夫定,叠氮胸苷,retrovir®nrti地瑞纳韦,prezista®piddc,扎西他滨,双脱氧胞苷,hivid®nrtiddi,去羟肌苷,双脱氧肌苷,videx®nrtiddi(肠溶包衣),videxec®nrti地拉韦啶,dlv,rescriptor®nnrtidolutegravir,tivicay®iidoravirinennrti依法韦仑,efv,sustiva®,stocrin®nnrti依法韦仑+恩曲他滨+替诺福韦df,atripla®nnrti+nrtiefda(4'-乙炔基-2-氟-2'-脱氧腺苷)nrti恩曲他滨,ftc,emtriva®nrti恩曲他滨+替诺福韦df,truvada®nrtiemvirine,coactinon®nnrti恩夫韦地,fuzeon®fi肠溶包衣去羟肌苷,videxec®nrti依曲韦林,tmc-125nnrti福沙那伟钙,lexiva®pigsk-744ii茚地那韦,crixivan®pi拉米夫定,3tc,epivir®nrti拉米夫定+齐多夫定,combivir®nrti洛匹那韦pi洛匹那韦+利托那韦,kaletra®pi马拉维若,selzentry®ei奈非那韦,viracept®pi奈韦拉平,nvp,viramune®nnrti利匹韦林,tmc-278nnrti利托那韦,norvir®pi沙奎那韦,invirase®,fortovase®pi司他夫定,d4t,二脱氢脱氧胸苷，zerit®nrti替诺福韦df(df=富马酸替诺福韦酯),tdf,viread®nrti替拉那韦,aptivus®piei=进入抑制剂；fi=融合抑制剂；pi=蛋白酶抑制剂；nrti=核苷逆转录酶抑制剂；ii=整合酶抑制剂；nnrti=非核苷逆转录酶抑制剂。该表中所列的一些药物以盐形式(例如硫酸阿巴卡韦、硫酸茚地那韦、硫酸阿扎那韦、甲磺酸奈非那韦)使用。在一个实施方案中，一种或多种抗-hiv药物选自拉米夫定、阿巴卡韦、利托那韦、地瑞纳韦、阿扎那韦、恩曲他滨、替诺福韦、利匹韦林和洛匹那韦。在另一个实施方案中，式(i)的化合物与拉米夫定组合使用。在又另一个实施方案中，式(i)的化合物与阿扎那韦组合使用。在另一个实施方案中，式(i)的化合物与地瑞纳韦组合使用。在另一个实施方案中，式(i)的化合物与利匹韦林组合使用。在一个实施方案中，式(i)的化合物与拉米夫定和阿巴卡韦组合使用。在另一个实施方案中，式(i)的化合物与恩曲他滨和替诺福韦组合使用。在另一个实施方案中，式(i)的化合物与利托那韦和洛匹那韦组合使用。在一个实施方案中，式(i)的化合物与阿巴卡韦和拉米夫定组合使用。在另一个实施方案中，式(i)的化合物与洛匹那韦和利托那韦组合使用。在一个实施方案中，本发明提供了药物组合物，其包含(i)式(i)的化合物或其药学上可接受的盐或前药；(ii)药学上可接受的载体；和(iii)一种或多种选自拉米夫定、阿巴卡韦、利托那韦和洛匹那韦或其药学上可接受的盐或前药的额外抗-hiv剂，其中组分(i)和(iii)的存在量一起在有需要的受试者中有效治疗或预防hiv感染或治疗aids、预防aids或延迟aids的发作或发展。在另一个实施方案中，本发明提供了在有需要的受试者中治疗或预防hiv感染或治疗aids、预防aids或延迟aids的发作或发展的方法，其包括向所述受试者给药(i)式(i)的化合物或其药学上可接受的盐或前药和(ii)一种或多种选自拉米夫定、阿巴卡韦、利托那韦和洛匹那韦或其药学上可接受的盐或前药的额外抗-hiv剂，其中组分(i)和(ii)的给药量一起在有需要的受试者中有效治疗或预防hiv感染或治疗aids、预防aids或延迟aids的发作或发展。应理解的是，本发明的化合物与抗-hiv剂的组合范围不限于表a中所列的hiv抗病毒剂，但原则上包括与可用于治疗或预防aids的任何药物组合物的任何组合。hiv抗病毒剂和其它药剂通常以如本领域报道的它们的常规剂量范围和方案用于这些组合中，包括例如，physicians'deskreference,thomsonpdr,thomsonpdr,第57版(2003),第58版(2004),第59版(2005)等中描述的剂量。这些组合中本发明的化合物的剂量范围与上文阐述的那些相同。用于治疗或预防hiv感染的本发明的组合疗法中所用的其它药剂的剂量和给药方案可以由主治医生考虑包装插页中认可的剂量和给药方案；受试者的年龄、性别和总体健康；和病毒感染或相关疾病或病症的类型和严重程度来确定。当组合给药时，一种或多种稠合三环杂环化合物和一种或多种其它药剂可以同时(即在相同组合物中或在一个紧接另一个的单独组合物中)或依次给药。当该组合的诸组分以不同给药方案给予(例如一种组分每天给药一次，且另一种组分每6小时给药)时，或当药物组合物不同(例如一种是片剂且一种是胶囊)时，这特别有用。包含单独剂型的试剂盒因此是有利的。组合物和给药在给药于受试者时，该稠合三环杂环化合物可作为包含药学上可接受的载体或媒介物的组合物的组分给药。本发明提供了包含有效量的至少一种稠合三环杂环化合物和药学上可接受的载体的药物组合物。在本发明的药物组合物和方法中，活性成分将通常与根据预期给药形式，即口服片剂、胶囊(固体填充、半固体填充或液体填充)、构造用粉剂、口服凝胶、酏剂、可分散颗粒剂、糖浆、混悬剂等适当选择并与常规药学实践一致的合适的载体材料混合给药。例如，为了以片剂或胶囊剂形式口服给药，活性药物组分可以与任何口服无毒药学上可接受的惰性载体，诸如乳糖、淀粉、蔗糖、纤维素、硬脂酸镁、磷酸二钙、硫酸钙、滑石、甘露醇、乙醇(液体形式)等组合。固体形式制剂包括粉剂、片剂、可分散颗粒剂、胶囊剂、扁囊剂和栓剂。粉剂和片剂可以由约0.5%至约95%本发明的组合物构成。片剂、粉剂、扁囊剂和胶囊剂可用作适合于口服给药的固体剂型。此外，当期望或需要时，合适的粘合剂、润滑剂、崩解剂和着色剂也可掺入混合物中。合适的粘合剂包括淀粉、明胶、天然糖、玉米甜味剂、天然和合成胶，诸如阿拉伯树胶、藻酸钠、羧甲基纤维素、聚乙二醇和蜡类。在润滑剂中，可提及硼酸、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠等用于这些剂型中。崩解剂包括淀粉、甲基纤维素、瓜尔胶等。如果适当，还可包括甜味剂和调味剂和防腐剂。液体形式制剂包括溶液剂、混悬剂和乳剂，并可包括用于肠胃外注射的水或水-丙二醇溶液剂。液体形式制剂也可包括用于鼻内给药的溶液剂。也包括意欲就在临用前才转化成用于口服或肠胃外给药的液体形式制剂的固体形式制剂。此类液体形式包括溶液剂、混悬剂和乳剂。为了制备栓剂，首先熔融低熔点蜡，诸如脂肪酸甘油酯或可可脂的混合物，并通过搅拌将活性成分均匀分散在其中。然后将熔融的均匀混合物倒入尺寸方便的模具中，使其冷却并由此固化。另外，本发明的组合物可以以缓释形式配制以提供任何一种或多种组分或活性成分的速率受控释放，以优化治疗效果，即抗病毒活性等。适合于缓释的剂型包括含有不同崩解速率的层或浸渍有活性组分的控释聚合基质并以片剂形式成型的分层片剂或含有这样的浸渍或包囊多孔聚合基质的胶囊剂。在一个实施方案中，所述一种或多种稠合三环杂环化合物口服给药。在另一个实施方案中，所述一种或多种稠合三环杂环化合物静脉内给药。在一个实施方案中，包含至少一种稠合三环杂环化合物的药物制剂呈单位剂型。在这种形式中，将制剂细分成含有有效量的活性组分的单位剂量。可以分别根据常规混合、造粒或包衣方法制备组合物，并且本组合物在一个实施方案中可含有以重量或体积计约0.1%至约99%的一种或多种稠合三环杂环化合物。在各个实施方案中，本组合物在一个实施方案中可含有以重量或体积计约1%至约70%或约5%至约60%的一种或多种稠合三环杂环化合物。式i的化合物可以在单剂量或分剂量中在每天0.001至1000mg/kg哺乳动物(例如人)体重的剂量范围内口服给药。一个剂量范围是在单剂量或分剂量中口服每天0.01至500mg/kg体重。另一个剂量范围是在单剂量或分剂量中口服每天0.1至100mg/kg体重。对于口服给药，该组合物可以以含有1.0至500毫克活性成分，特别是1、5、10、15、20、25、50、75、100、150、200、250、300、400和500毫克活性成分的片剂或胶囊形式提供，用于根据症状调节给予待治疗受试者的剂量。用于任何特定受试者的具体剂量水平和给药频率可变，并将取决于各种因素，包括所用具体化合物的活性、该化合物的代谢稳定性和作用长度、年龄、体重、总体健康、性别、饮食、给药模式和时间、排泄速率、药物组合、特定病况的严重程度和经受治疗的宿主。为了方便起见，如果期望，总日剂量可分割并在一天期间分数份给药。在一个实施方案中，日剂量在一份中给药。在另一个实施方案中，总日剂量在24小时期间以两个分剂量给药。在另一个实施方案中，总日剂量在24小时期间以三个分剂量给药。在又另一个实施方案中，总日剂量在24小时期间以四个分剂量给药。稠合三环杂环化合物的单位剂量可以以不同频率给药。在一个实施方案中，稠合三环杂环化合物的单位剂量可以每天一次给药。在另一个实施方案中，稠合三环杂环化合物的单位剂量可以每周两次给药。在另一个实施方案中，稠合三环杂环化合物的单位剂量可以每周一次给药。在又另一个实施方案中，稠合三环杂环化合物的单位剂量可以两周一次给药。在另一个实施方案中，稠合三环杂环化合物的单位剂量可以每月一次给药。在又另一个实施方案中，稠合三环杂环化合物的单位剂量可以两个月一次给药。在另一个实施方案中，稠合三环杂环化合物的单位剂量可以每3个月一次给药。在另一个实施方案中，稠合三环杂环化合物的单位剂量可以每6个月一次给药。在另一个实施方案中，稠合三环杂环化合物的单位剂量可以每年一次给药。根据主治医生在考虑诸如受试者的年龄、健康状况和体型以及所治疗症状的严重程度的因素后作出的判断，将调节该稠合三环杂环化合物的给药量和给药频率。本发明的组合物可进一步包含选自本文上面所列那些的一种或多种额外治疗剂。试剂盒在一个方面，本发明提供了包含治疗有效量的至少一种稠合三环杂环化合物或所述化合物的药学上可接受的盐或前药和药学上可接受的载体、媒介物或稀释剂的试剂盒。在另一个方面，本发明提供了包含一定量的至少一种稠合三环杂环化合物或所述化合物的药学上可接受的盐或前药和一定量的至少一种上列额外治疗剂的试剂盒，其中两种或更多种活性成分的量产生期望治疗作用。在一个实施方案中，所述一种或多种稠合三环杂环化合物和所述一种或多种额外治疗剂在相同容器中提供。在一个实施方案中，所述一种或多种稠合三环杂环化合物和所述一种或多种额外治疗剂在分开的容器中提供。本发明不受实施例中公开的旨在说明本发明的几个方面的具体实施方案的限制，在功能上等同的任何实施方案都在本发明的范围内。的确，除了本文所示和所述的那些外，本发明的各种修饰将是本领域技术人员显而易见的并旨在落在所附权利要求书的范围内。在本文中已引用了许多参考文献，它们的整个公开内容通过对其引用并入本文。当前第1页12