本发明属于医药化工领域，涉及一种扁桃酰胺类化合物的制备方法。
背景技术：
酰胺键是许多小分子药物的重要官能基团，例如常用的青霉素、阿莫西林等。酰胺类化合物具有广泛的生物活性，如抗菌、抗变态反应等。扁桃酰胺类化合物作为酰胺类化合物中的重要组成部分，在医药化工领域有重要的应用。其中，双炔酰菌胺、头孢孟多、头孢尼西、头孢卡奈等均是已上市的、具有扁桃酰胺类化合物结构特征的药物。
本文所述扁桃酰胺类化合物，其扁桃酰胺母环的结构特征如下：
其中，R1、R2可被取代基团(如烷烃、芳香烃、卤素等)取代。
就扁桃酰胺类化合物的制备而言，目前应用最广的方法是在伯胺仲胺的N-上进行酰化，属于典型的亲核反应，但有位阻的仲胺则要困难一些。具体来说，反应的合成途径有羧酸作酰化剂、酰卤作酰化剂、酸酐作酰化剂等几种。机理上说，均为通过引入吸电子基团X，将羰基转化为活性中间体R-COX(即酰氯、酸酐、混合酸酐、叠氮或活性酯)，增强羰基碳原子上的正电性。而后氨基基团以其氮原子上的孤对电子进攻羰基碳原子，得到四面体形的两性离子中间体。然后，通过从两性离子中间体解离活化羧基的基团-X，这是经典的酰胺键形成的机理。
然而目前应用最广的合成方法存在巨大的缺陷，即当羰基片段上存在推电子基团或是氨基片段上存在吸电子基团时，该合成方法的合成效率会大大降低甚至无法合成出目标产物。
技术实现要素：
本发明的目的，就是针对现有合成路线的缺陷，提供一种在机理上与传统合成机理完全不同的合成扁桃酰胺类化合物的新的制备方法，本发明的合成路线如下：
本发明由苯甲醛类起始物(II)开始，与溴代硝基甲烷(III)发生亨利加成反应，生成溴代硝基烷烃中间体(IV)后，对α-位点的羟基进行保护得到(V)，后与氨基片段在催化剂环境下进行极性反转反应得到(VI)，最后再脱去保护基团得到目标产物(VII)。与传统路线相比，该反应在反应机理上与传统反应不同，采用了氨基片段对酰基片段进行亲电进攻的机理，可以合成传统合成路线无法合成的诸多化合物。
本发明的合成步骤：
溴代硝基甲烷(III)的合成。反应环境控制在0℃冰水浴环境下，反应体系温度控制在0℃至10℃之间。反应过程均在搅拌环境下进行。投料先后步骤为：氢氧化钠溶液缓慢加入硝基甲烷中，后在继续搅拌下缓慢向体系中加入液溴，期间控制反应温度不超过10℃。液溴、硝基甲烷、氢氧化钠投料量的物质的量的比为1∶1∶1，正负偏差不超过10％。所用氢氧化钠溶液的浓度低于10％，推荐浓度为3％。反应时间为0.5h-2h。
溴代硝基烷烃中间体(IV)的合成。溴代硝基甲烷(III)在有反应溶剂、催化剂的环境下与苯甲醛类起始物(II)反应生成目标产物溴代硝基烷烃中间体(IV)。反应温度控制在0℃至30℃之间，推荐温度为0℃。反应在搅拌环境下进行。反应时间为2h-24h。反应结束后加入酸性溶剂猝灭反应，推荐溶剂为浓度0.1M的盐酸溶液。催化剂可以为碘化钠、乙酸铵、甲胺盐酸盐等。反应溶剂的量控制在溴代硝基甲烷(III)浓度为0.05M-0.2M，推荐值0.1M。反应溶剂可以为四氢呋喃、乙二醇二甲醚、乙醇等。反应结束后加入硫代硫酸钠溶液中和未反应的溴代硝基甲烷(III)。
α-羟基保护步骤(V)。溴代硝基烷烃中间体(IV)在三氯甲烷作为溶剂、五氧化二磷作为除水剂、二甲氧基甲烷作为羟基保护剂的环境下进行羟基保护反应。三氯甲烷推荐剂量为使溴代硝基烷烃中间体(IV)浓度为0.2M。反应温度为0℃-30℃，推荐反应温度为25℃。二甲氧基甲烷、溴代硝基烷烃中间体(IV)投料量的物质的量的比大于2∶1，推荐5∶1。五氧化二磷、溴代硝基烷烃中间体(IV)投料量的物质的量的比大于5∶1，推荐10∶1。反应时间为3h-24h。
极性反转反应步骤(VI)。羟基保护后的中间体(V)在有溶剂存在的环境下，N-碘代丁二酰亚胺作催化剂、碳酸钠作pH调节剂的环境下与氨基片段进行极性反转酰胺缩合反应。反应温度为0℃至30℃，推荐反应温度为0℃。反应溶剂可为四氢呋喃、乙二醇二甲醚等非质子性溶剂。
脱羟基保护步骤(VII)。反应物(VI)在二氯甲烷溶剂下与三氟乙酸反应，并加入一滴蒸馏水(约0.04至0.05毫升)以引发反应，最终完成脱羟基步骤得到最终产物(VII)。反应溶剂剂量可使反应物(VI)浓度为0.1M至1M，推荐值为0.5M。反应温度为0℃至30℃，推荐值为25℃。
具体实施方式
下列实施例对本发明进行了进一步的描述，但本发明并不局限于下列实施例。
实施例1
溴代硝基甲烷的合成。
0℃搅拌下将含4g氢氧化钠(0.1mol)与135ml蒸馏水的氢氧化钠溶液加入硝基甲烷(6.1g，0.1mol)液体中。继续搅拌下加入16g液溴(0.1mol)，加入时间在45秒左右，期间温度上升至10℃左右。30分钟后，加入10ml饱和亚硫酸氢钠中和过量的溴，继续搅拌5分钟后用二氯甲烷萃取，后蒸发蒸馏二氯甲烷，提取得到溴代硝基甲烷9.2g，收率约66％。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ5.77(s，2H)。
实施例2
β-溴-β硝基-α-苯乙醇的合成。
在100ml圆底烧瓶内加入四氢呋喃(30ml)、溴代硝基甲烷(0.56g，4mmol)、苯甲醛(0.43g，4mmol)、碘化钠(0.09g，0.6mmol)。0℃下搅拌反应12h。反应结束后加入30ml浓度为0.1M的盐酸水溶液猝灭反应，并继续搅拌5min。后用二氯甲烷萃取反应液，收集萃取液。萃取液用足量饱和硫代硫酸钠溶液洗涤，洗至溶液颜色明显变淡且不再继续变色为止。用无水硫酸镁对洗涤后的萃取液进行干燥。后蒸发蒸去萃取液，溶质通过硅胶色谱柱分离提纯得到终产物β-溴-β硝基-α-苯乙醇约0.44g，收率约45％。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.38(m，5H)，6.02(dd，1H)，5.28(dd，1H)，3.74(s，1H)。
实施例3
α-甲氧甲氧基-β溴-β-硝基苯乙烷的合成。
在250ml三口烧瓶中，加入三氯甲烷(100ml)，β-溴-β硝基-α-苯乙醇(5.0g，20mmol)，二甲氧基甲烷(3.8g，50mmol)，五氧化二磷(14.2g，50mmol)。室温下剧烈搅拌5h，直至TLC监控β-溴-β硝基-α-苯乙醇完全反应。后加入饱和碳酸氢钠溶液，至五氧化二磷完全溶解，且溶液pH约为7-8。分液，收集三氯甲烷层，并用二氯甲烷萃取水层。收集并合并有机层，用无水硫酸镁干燥静置后，蒸发除去有机溶剂，溶质通过硅胶色谱柱纯化，最终得目标产物α-甲氧甲氧基-β溴-β-硝基苯乙烷4.8g，收率约为83％。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.42(s，5H)，6.41(d，1H)，5.62(d，1H)，4.56(q，2H)，3.28(s，3H)。
实施例4
N-叔丁基-2-甲氧基甲氧基-2-苯基乙酰胺的合成。
在50ml圆底烧瓶中，加入乙二醇二甲醚(15ml)，α-甲氧甲氧基-β溴-β-硝基苯乙烷(0.87g，3mmol)，叔丁胺(0.26g，3.6mmol)，N-碘代丁二酰亚胺(0.68g，3mmol)，碳酸钾(0.83g，6mmol)，蒸馏水(0.27g，15mmol)。0℃下搅拌48h后，加入5ml饱和硫代硫酸钠溶液，继续搅拌5min。后加入二氯甲烷稀释、分层，收集有几层后，用二氯甲烷萃取水层。收集并合并有几层，用无水硫酸镁干燥后蒸发除去有机溶剂，溶质通过硅胶色谱柱纯化，最终得目标产物N-叔丁基-2-甲氧基甲氧基-2-苯基乙酰胺约0.25g，收率约33％。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.35(m，5H)，6.62(s，1H)，5.83(s，1H)，4.64(dd，2H)，3.35(s，3H)，1.37(s，9H)。
实施例5
N-叔丁基-2-羟基-2-苯基乙酰胺的合成。
在25ml圆底烧瓶中，氮气保护下加入N-叔丁基-2-甲氧基甲氧基-2-苯基乙酰胺(0.5g，2mmol)，二氯甲烷(5ml)，三氟乙酸(5ml)，25℃搅拌下加入3-5滴蒸馏水以促进反应进行。反应进行16h后蒸发除去溶剂，溶质通过硅胶色谱柱纯化，最终得目标产物N-叔丁基-2-羟基-2-苯基乙酰胺约0.23g，收率约56％。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.31(s，5H)，6.27(s，1H)，4.79(s，1H)，4.32(s，1H)，1.29(s，9H)。