一种PARP抑制剂Rucaparib中间体的制备方法与流程

文档序号:12639144阅读:来源:国知局

技术特征:

1.一种制备rucaparib中间体8-氟-1,3,4,5-四氢-氮杂卓并[5,4,3-cd]吲哚-6-酮的方法,其特征在于包括以下步骤:

(1)邻苯二甲酰亚胺与1,4-二溴丁烷在碱性物质存在下反应得到N-(4-溴丁基)-邻苯二甲酰亚胺;

(2)N-(4-溴丁基)-邻苯二甲酰亚胺与3-氟-5-甲氧酰基苯重氮四氟硼酸盐在催化剂存在下反应得到3-(2-苯二酰亚氨基)乙基-6-氟-1H-吲哚-4-甲酸甲酯;

(3)3-(2-苯二酰亚氨基)乙基-6-氟-1H-吲哚-4-甲酸甲酯与一甲胺反应得到8-氟-1,3,4,5-四氢-氮杂卓并[5,4,3-cd]吲哚-6-酮。

2.如权利要求1所述的制备方法,其特征在于步骤(2)进一步包括如下详细步骤:(a)将N-(4-溴丁基)-邻苯二甲酰亚胺加入到含有锌粉、无水氯化锂及活化剂1,2-二溴乙烷的有机溶剂中;(b)向步骤(a)的溶液中加入溴化锌后冷却至-10℃~0℃;然后加入3-氟-5-甲氧酰基苯重氮四氟硼酸盐反应0.5-5小时;加入催化剂,升温至30-80℃,反应1-10小时即得。

3.如权利要求1或2所述的制备方法,其特征在于步骤(2)所述的3-氟-5-甲氧酰基苯重氮四氟硼酸盐是由3-氨基-5-氟苯甲酸甲酯与NaNO2经重氮化反应得到,所述的3-氨基-5-氟苯甲酸甲酯与NaNO2的摩尔比例为1:1.0~1.3,优选为1:1.1~1.2,最优选为1:1.15;反应温度为-20℃—10℃;优选为-10℃—0℃。使用的溶剂为20-40w%的四氟化硼水溶液,优选30w%的四氟化硼水溶液;所述的NaNO2是3-5mol/L的NaNO2水溶液。

4.如权利要求1或2所述的制备方法,其特征在于步骤(1)所用的碱性物质为氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化锂、碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、碳酸锂、碳酸银、碳酸氢钠、磷酸钾、磷酸钠、醋酸钾、醋酸钠、三甲胺、三乙胺、三丁胺、4-二甲胺基吡啶、N,N-二甲苯胺、1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯、N-甲基吗啉、N,N-二异丙基乙胺、吡啶、2,6-二甲基吡啶、咪唑、N,N,N’,N’-四甲基乙二胺中的一种或多种,进一步优选地,步骤(1)所用的碱性物质为碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯;步骤(1)所用的碱性物质与1,4-二溴丁烷及邻苯二甲酰亚胺的摩尔比为1~6:1~6:1;进一步优选地步骤(1)所用的碱性物质与1,4-二溴丁烷及邻苯二甲酰亚胺的摩尔比为3:3:1。

5.如权利要求2所述的制备方法,其特征在于步骤步骤(a)所述的N-(4-溴丁基)-邻苯二甲酰亚胺、锌粉、无水氯化锂的摩尔比为1:1.5~3.0:1.0~1.5,进一步优选地,步骤(a)所述的N-(4-溴丁基)-邻苯二甲酰亚胺、锌粉、无水氯化锂的摩尔比为1:2.0~2.5:1.1~1.3。步骤(a)所述的活化剂1,2-二溴乙烷的摩尔用量为N-(4-溴丁基)-邻苯二甲酰亚胺摩尔量的0.5-10%;进一步优选地,步骤(a)所述的活化剂1,2-二溴乙烷的摩尔用量为N-(4-溴丁基)-邻苯二甲酰亚胺摩尔量的1-5%。

6.如权利要求2所述的制备方法,其特征在于步骤(b)所述的3-氟-5-甲氧酰基苯重氮四氟硼酸盐的摩尔用量为步骤(a)中所用N-(4-溴丁基)-邻苯二甲酰亚胺摩尔用量的1.0~1.6倍;进一步优选地,步骤(b)所述的3-氟-5-甲氧酰基苯重氮四氟硼酸盐的摩尔用量为步骤(a)中所用N-(4-溴丁基)-邻苯二甲酰亚胺摩尔用量的1.10~1.30倍。步骤(b)所述的溴化锌的摩尔用量为步骤(a)中所用N-(4-溴丁基)-邻苯二甲酰亚胺摩尔用量的1.5~3.0倍;进一步优选地,步骤(b)所述的3-氟-5-甲氧酰基苯重氮四氟硼酸盐的摩尔用量为步骤(a)中所用N-(4-溴丁基)-邻苯二甲酰亚胺摩尔用量的1.90~2.10倍。

7.如权利要求2所述的制备方法,其特征在于步骤(b)所述的催化剂为甲磺酸、五氧化二磷、多聚磷酸、多聚磷酸三甲硅酯、氯化锌、三氯化铝、三氟化硼中的一种或多种,进一步优选地,步骤(b)所述的催化剂为多聚磷酸三甲硅酯多聚,其用量为N-(4-溴丁基)-邻苯二甲酰亚胺质量的5-10%。

8.如权利要求2所述的制备方法,其特征在于步骤(b)催化剂后,优选升温至60-70℃,反应4-7小时。

9.如权利要求1或2所述的制备方法,其特征在于步骤步骤(3)所用的一甲胺为一甲胺的水溶液,如质量分数为20-40%的一甲胺水溶液,其用量体积为3-(2-苯二酰亚氨基)乙基-6-氟-1H-吲哚-4-甲酸甲酯质量的5-20倍,优选地一甲胺的水溶液的用量体积为3-(2-苯二酰亚氨基)乙基-6-氟-1H-吲哚-4-甲酸甲酯质量的为6-10倍。

10.如权利要求1或2所述的制备方法,其特征在于步骤(3)的反应温度为10-25℃,反应时间为10-24小时。

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