本发明涉及化学合成领域，具体而言，涉及一种芳香乙醛类化合物的合成方法。
背景技术：
：芳香乙醛及其衍生物在香料、化妆品工业中有重要用途，同时也是合成药物、食品添加剂和农业化学品等精细化学品的重要原料，如苯乙醛是一种香料，具有洋水仙的幽雅香气，是调和多种花香香精的重要香料之一，在环境方面可以制备schiif碱净化废水。芳香乙醛的工业生产方法有两种：一种是通过dazen法，即以芳基甲醛与氯乙酸乙酯为原料，在碱作用下生成环氧酸酯，再碱性水解、脱羧得到对应芳香乙醛；另一种是苯乙醇氧化法即在有铜的催化、加热条件下，用空气将芳基乙醇氧化得到芳基乙醛。然而，由于醛容易进一步氧化为羧酸，此方法所制备的芳香乙醛产率较低。mcmillan以对硝基苯乙烯为原料，以分子氧为氧化剂以rho2为催化剂，一步氧化得到对硝基苯乙醛，该方法操作简便，但是催化剂rho2价格昂贵，且其催化活性和选择性都较低，难以实现工业化。meyers等曾报道了grignard试剂与4,5-二氢恶唑的甲基碘盐作用生成醛的甲酰化反应(jamchemsoc,1970,92,6675-6676)；2005年，王陆瑶等报道了以苯并咪唑盐与grignard试剂的加成-水解反应以及通过这一反应制备芳香乙醛及酮的新合成方法，但因4,5-二氢恶唑的甲基碘盐与苯并咪唑盐较为昂贵，且grignard试剂较为活泼，使得该类反应存在很大局限性。综上，虽然研究芳香醛的合成方法较多，都存在一定的缺点和不足，未能真正应用到工业生产中。这些芳香乙醛及其衍生物的合成方法原料成本高，生产工艺复杂，而且芳香乙醛的产率低。因此，寻求比较简单的生产工艺，降低生产成本，以满足市场对芳香乙醛的需求，是芳香乙醛工业生产中亟需解决的技术问题。技术实现要素：本发明的主要目的在于提供一种芳香乙醛类化合物的合成方法，以解决现有技术中芳香乙醛类化物合成方法效率低的问题。为了实现上述目的，根据本发明的一个方面，提供了一种芳香乙醛类化合物的合成方法，该合成方法包括将起始原料a与n,n-二甲基甲酰胺二甲缩醛形成混合溶液；将混合溶液连续送入连续化反应器中进行烯胺化反应，得到烯胺化物b，并且在进行烯胺化反应时连续将烯胺化物b从连续化反应器中排出；以及将烯胺化物b制备成芳香乙醛类化合物c，其中，起始原料a具有式(1)所示的结构式：烯胺化物b具有式(2)所示的结构式：芳香乙醛类化合物c具有式(3)所示的结构式：上述式(1)、式(2)和式(3)中，n＝0～1，不同位置的x各自独立地选自n、s、o或c；r1、r2、r3、r4各自独立地选自h、烷基、芳基、硝基、卤素、酯基、氰基，r1、r2、r3和r4相同或不相同。进一步地，在将混合溶液送入连续化反应器进行烯胺化反应的步骤之前，合成方法还包括：将连续化反应器加热至165～180℃，优选为170～175℃的步骤；加热优选采用油浴的方式进行，更优选采用循环油浴的方式进行；进一步优选地，连续化反应器为盘管反应器。进一步地，在加热步骤后，以及将混合溶液送入连续化反应器进行烯胺化反应的步骤之前，合成方法还包括：在170～175℃温度下，将保护溶剂送入连续化反应器中，调节连续化反应器内的压力为1.0～1.5mpa；优选地，保护溶剂选自二甲基甲酰胺、乙腈、二甲基乙酰胺或n-甲基吡咯烷酮。进一步地，按照1.50～3.5g/min的进料速度，优选按照1.9～2.5g/min的进料速度将混合溶液连续送入连续化反应器中进行烯胺化反应，得到烯胺化物b。进一步地，进入连续化反应器中的混合溶液的停留时间为60～150min，优选为80～120min。进一步地，烯胺化物b包括第一部分和第二部分，连续将烯胺化物b从连续化反应器中排出的步骤包括将混合溶液连续送入连续化反应器中，并在进行烯胺化反应时连续将第一部分的烯胺化物b排出；以及用保护溶剂对连续化反应器中的第二部分的烯胺化物b进行置换以连续排出第二部分的烯胺化物b；优选地，保护溶剂选自二甲基甲酰胺、乙腈、二甲基乙酰胺或n-甲基吡咯烷酮。进一步地，在从连续化反应器中排出烯胺化物b之后，合成方法还包括对排出的烯胺化物b进行冷却搅拌的步骤；优选冷却搅拌的步骤包括：将烯胺化物b置于0～10℃的温度下冷却搅拌0.5～1.0h以将烯胺化物b结晶析出。进一步地，将烯胺化物b制备成芳香乙醛类化合物c的步骤包括对烯胺化中间体b进行酸解处理，得到芳香乙醛类化合物c。进一步地，酸解处理步骤包括将烯胺化中间体b置于酸解溶剂中，然后向酸解溶剂中添加酸进行酸解，得到芳香乙醛类化合物c。进一步地，酸选自盐酸；酸解溶剂为氯仿或二氯甲烷。应用本发明的技术方案，通过将反应原料的混合溶液连续送入反应器的方式进行烯胺化反应，实现了烯胺化反应的连续化，进而实现了芳香乙醛类化合物的连续化生产，缩短了反应时间，提高了反应效率。该连续化反应相对于传统的釜式反应，一方面可根据实际情况，随时停止反应或终止反应，后处理也可根据需要分批处理或合并处理，方便简捷；另一方面极大程度上解决了因温度高、体系压强增大，反应设备难以承受的问题，降低了反应的危险程度。具体实施方式需要说明的是，在不冲突的情况下，本申请中的实施例及实施例中的特征可以相互组合。下面将结合实施例来详细说明本发明。如
背景技术：
所提到的，现有技术中酚类化合物的合成方法，尤其是含吸电子基团的芳香酚类化合物的合成方法存在反应效率低的缺陷，为改善这一状况，在本申请一种典型的实施方式中，一种烯胺化物的合成方法，该合成方法包括：将起始原料a与n,n-二甲基甲酰胺二甲缩醛形成混合溶液；将混合溶液连续送入连续化反应器中进行烯胺化反应，得到烯胺化物b，并且在进行烯胺化反应时连续将烯胺化物b从连续化反应器中排出；将烯胺化物b制备成芳香乙醛类化合物c，其中，起始原料a具有式(1)所示的结构式：烯胺化物b具有式(2)所示的结构式：芳香乙醛类化合物c具有式(3)所示的结构式：上述式(1)、式(2)和式(3)中，n＝0～1，不同位置的x各自独立地选自n、s、o或c；r1、r2、r3、r4各自独立地选自h、烷基(alkyl)、芳基(aryl)、硝基(-no2)、卤素(halogen)、酯基(ester)、氰基(cyano)或三氟甲基，上述r1、r2、r3、r4相同或不相同。上述合成方法，通过将反应原料的混合溶液连续送入反应器的方式进行烯胺化反应，实现了烯胺化反应的连续化，进而实现了芳香乙醛类化合物的连续化生产。缩短了反应时间，提高了反应效率。该连续化反应相对于传统的釜式反应，一方面可根据实际情况，随时停止反应或终止反应，后处理也可根据需要分批处理或合并处理，方便简捷；另一方面极大程度上解决了因温度高、体系压强增大，反应设备难以承受的问题，降低了反应的危险程度。上述合成方法中，混合溶液由反应起始原料溶解于溶剂中形成，具体所使用的溶剂根据起始原料种类进行合理选择即可，比如，当起始原料为2-硝基甲苯时，采用dmf作为溶剂。具体起始原料a与溶剂之间的用量比以起始原料a能够溶解为准，比如可以按照起始原料a与溶剂的质量体积比(g:ml)为1：10～20的比例进行溶解。而混合溶液中，起始原料a与n,n-二甲基甲酰胺二甲基缩醛的用量按照有利于使反应超产物方向移动的比例进行添加即可，为了使起始原料a更多更彻底地被烯胺化，优选起始原料a与n,n-二甲基甲酰胺二甲基缩醛的质量比为1:3～5的比例混合，更优选质量比为1:3。上述合成方法通过将混合溶液送入连续化反应器进行烯胺化反应实现对烯胺化物b的连续化合成，提高了生产效率。因而，在将混合溶液送入该连续化反应器之前的任何有利于提高反应效率，缩短反应时间的操作均适用于本申请。在本申请一种优选的实施例中，在将混合溶液送入连续化反应器进行烯胺化反应的步骤之前，该合成方法还包括：将连续化反应器加热至165～180℃，优选为170～175℃的步骤；加热优选采用油浴的方式进行，更优选采用循环油浴的方式进行；进一步优选地，连续化反应器为盘管反应器。上述优选的实施例中，通过先将连续化反应器加热至烯胺化反应所需的温度条件，能够使得反应混合溶液一进入反应器即可反应，提高反应效率。此外还可以避免逐步升温过程中使反应混合原料蒸发或者在低温下生成非目的产物。在165～180℃下进行烯胺化反应能够有效缩短反应时间，而在170～175℃下进行烯胺化反应原料可实现最大转化。对于具体的加热方式不限，只要能够对连续化反应器加热至上述温度范围即可。而采用油浴的方式进行加热有助于保温稳定，循环油浴能够节约加热介质的用量，减少能耗。连续化反应器采用盘管反应器具有耐高温、耐压，耐酸碱等优势。为了进一步提高反应效率，在本申请一种优选的实施例中，在加热步骤后，以及将混合溶液送入连续化反应器进行烯胺化反应的步骤之前，该合成方法还包括：在在170～175℃下将保护溶剂送入连续化反应器中，并使连续化反应器内的压力为1.0～1.5mpa。上述优选的实施例，通过进一步净化连续化反应的环境条件，将连续化反应器中可能存在的杂质等不良环境对烯胺化反应的影响降到最小，使混合溶液在反应器中以较佳的条件进行反应。并且，将连续化反应器内的压力控制在1.0～1.5mpa内，能够使反应体系在高温下稳定流经盘管，进而有助于提高反应速率。上述对烯胺化反应的保护溶剂为常用的保护溶剂，包括但不仅限于二甲基甲酰胺、乙腈、二甲基乙酰胺或n-甲基吡咯烷酮。上述连续化反应的步骤中，混合溶液的进料速度取决于盘管反应器的容量以及保留时间，与其他无关，如果反应器容量已定，保留时间固定，则进料速度是一个固定值，且是一一对应关系。因而进料速度可以根据反应器容量和保留时间进行合理设置。在一种优选的实施例中，按照1.50～3.5g/min的进料速度，优选按照1.8～2.5g/min的进料速度将混合溶液连续送入连续化反应器中进行烯胺化反应，得到烯胺化物b。上述烯胺化物的合成方法中，据反应物原料种类的不同合理设置进入连续化反应器的混合溶液的反应时间。在本申请一种优选的实施例中，进入连续化反应器中的混合溶液的停留时间为60～150min，优选为80～120min。此处的停留时间是指t1时刻进入连续化反应器中的混合溶液在t2时刻以烯胺化物b排出的时间差。上述连续化反应过程中，随着原料混合溶液连续进入连续化反应器中进行反应，反应产物也连续化地从连续化反应器排出，直到作为原料的混合溶液的最后一部分进入连续化反应器之后，为实现这部分原料的反应产物的连续化排出，可以采用现有连续化生产工艺中的产物排出方式进行排出，只要这种连续化排出方式对产物性能无不良影响即可。在一种优选的实施例中，烯胺化物b包括第一部分和第二部分，连续将烯胺化物b从连续化反应器中排出的步骤包括：将混合溶液连续送入连续化反应器中，并在进行烯胺化反应时连续将第一部分的烯胺化物b排出；用保护溶剂对反应器中的第二部分的烯胺化物b进行置换以连续排出第二部分的烯胺化物b；优选地，保护溶剂的体积为连续化反应器体积的1.5～3倍，更优选为2倍。上述优选实施例中，当原料陆续送入连续化反应器进行反应生成烯胺化物b时，后进入连续化反应器的混合溶液能够将反应产物烯胺化物b逐渐排出，而当最后一部分的混合溶液送入连续化反应器后，采用形成混合溶液的保护溶剂对最后一部分的混合溶液的反应产物进行置换，从而既能实现对反应产物的连续化排出，又由于使用的是保护溶剂，对反应产物的性能无不利影响，因而提高了反应效率。上述保护溶剂与调控反应器压力的保护溶剂相同，包括但不仅限于二甲基甲酰胺、乙腈、二甲基乙酰胺或n-甲基吡咯烷酮。根据合成的烯胺化物b的后续应用目的的不同，可以进行不同的后处理步骤。在一种优选的实施例中，在得到烯胺化物b之后，该合成方法还包括：对烯胺化物b进行冷却搅拌的步骤；优选冷却搅拌的步骤包括：将烯胺化物b置于0～10℃的温度下进行冷却搅拌0.5～1.0h以使烯胺化物b结晶析出。上述优选实施例中，对连续排出的烯胺化物b进行冷却搅拌以使烯胺化物b降温析出，抽滤得到红棕色粉末状固体，方便存储。而将冷却的温度控制在0～10℃的范围内的原因是产品在此温度范围内析晶完全，同时搅拌是加速冷却促进析出，具体搅拌时间可以根据需进行合理设置，在0.5～1.0h即可实现析出。而对于搅拌速率也无特别限定，只要在0.5～1.0h的搅拌时间内实现烯胺化物b的结晶析出即可。上述醛类化合物的合成方法中，将烯胺化物b制备成芳香乙醛类化合物c的步骤采用现有的制备方法即可。在本申请一种优选的实施例中，烯胺化物b制备成芳香乙醛类化合物c的步骤包括对烯胺化中间体b进行酸解处理，得到芳香乙醛类化合物c。另一种优选的实施例中，酸解处理步骤包括：将烯胺化中间体b置于酸解溶剂中，然后向酸解溶剂中添加酸进行酸解，得到芳香乙醛类化合物c。优选地，酸选自非氧化性酸，比如盐酸；酸解溶剂选自氯仿、二氯甲烷。上述优选实施例中，通过对烯胺化物b进行酸解得到相应的芳香乙醛类化合物。用于酸解的酸解溶剂采用上述溶剂具有酸解速度较快、较完全的优势。下面以一种典型实施例来进一步说明本申请的烯胺化物和醛类化合物的合成方法。具体合成路线如下：步骤一：(1)设备规格：250ml盘管，直径6mm进料速度＝2.0g/min；保留时间＝120min，出口背压1.5±0.5mpa(盘管材质为钢质)，循环油浴，50ml柱塞泵，5000g天平，1.0l加料瓶。(2)烯胺化物的合成步骤：混合溶液：向打料瓶中加入2-硝基甲苯13.7g，10voldmf以及41.1g(3.0g/g)n，n-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(dmf-dma)，摇匀待用。将盘管反应器外浴温度升至170～175℃，向盘管反应器中泵入dmf，体系背压稳定为止，将混合溶液连接在泵1上，设置保留时间120min，进料速度1.90g/min向盘管反应器中打料。从盘管反应器出口出来的体系直接进入接收瓶中。混合溶液全部泵入反应器后，保持流速不变，用相当于二倍盘管反应器体积的dmf置换反应体系。置换完毕后关泵及反应外浴油浴。后处理，控温0～10℃，搅拌下向体系中缓慢加入10vol纯化水，保温搅拌0.5～1.0h，产物析出，抽滤得到红棕色粉末状固体18.2g，收率95％。步骤二：酸性条件下质解得到芳香乙醛。将上述n，n-二甲基-2-硝基苯乙烯胺底物置于四口瓶中，加入到250mlchcl3中，搅拌至全部溶解，控温20℃，n2下向体系恒滴加入10％稀盐酸，室温下反应2h，用hplc跟踪至原料≤0.5面积％(指hplc检测中，原料积分面积占体系总面积的比例)时停止反应，后处理得对应2-硝基苯乙醛12.88g,收率为82％。上述实施例以含有吸电子基团的甲苯类化合物为原料，通过连续化的盘管反应器作为反应设备，与n,n-二甲基甲酰胺二甲缩醛(dmf-dma)烯胺化，进一步经过酸化制备各类含吸电子基芳香乙醛，该反应保留时间短，反应产率高，后处理操作简单，具有良好的官能团兼容性。该方案根据现有合成工艺，通过两步反应，即可制备一系列取代的芳香乙醛类化合物，不仅分离收率大于80％；部分底物放大后工艺稳定，重复性强，且底物适用范围广。而且成本低，对环境友好，为各类取代的芳香乙醛合成提供了一条高效合成途径。下面进一步结合具体的实施例来说明本申请的有益效果。实施例1(一)烯胺化物的合成步骤：混合溶液：向打料瓶中加入2-硝基甲苯14g，10voldmf以及41.1g(3.0g/g)n，n-二甲基甲酰胺二甲基缩醛，摇匀待用。将盘管反应器外浴温度升至175℃，向盘管反应器中泵入dmf，体系背压达到1.5mpa且稳定为止，将混合溶液连接在泵上，设置进入盘管反应器的混合溶液在反应器内的平均停留时间为120min，进料速度2.0g/min向盘管反应器中打料。从盘管反应器出口出来的体系直接进入接收瓶中。混合溶液全部泵入反应器后，保持流速不变，用相当于3倍盘管反应器体积的dmf置换反应体系。置换完毕后关泵及反应外浴油浴。然后将反应产物置于0℃下，并在搅拌条件下向体系中缓慢加入10vol纯化水，保温搅拌0.5h，产物析出，抽滤得到红棕色粉末状固体(n，n-二甲基-2-硝基苯乙烯胺)18.2g，收率95％。(二)酸性条件下质解得到芳香乙醛。将上述n，n-二甲基-2-硝基苯乙烯胺底物置于四口瓶中，加入到250mlchcl3中，搅拌至全部溶解，控温20℃，n2下向体系恒滴加入10％稀盐酸，室温下反应2h，用hplc跟踪至原料≤0.5面积％(指hplc检测中，原料积分面积占体系总面积的比例)时停止反应，后处理得对应2-硝基苯乙醛12.88g，收率为82％。其余实施例利用表1中的原料，以及表2中的反应条件进行制备，具体制备产物经核磁检测，检测结果如下：实施例1-6及11：2-硝基苯甲醛：1hnmr(500mhz,cdcl3)δ＝10.43(s,1h),8.13(m,1h),7.96(m,1h),7.80(m,2h).实施例74-氯-2-硝基苯甲醛：1hnmr(500mhz,cdcl3)δ＝10.39(s,1h),8.11(d,j＝1.95hz,1h),7.95(d,j＝8.25hz,1h),7.77(m,1h)实施例82-甲基-6硝基苯乙醛：1hnmr(300mhz,cdcl3)δ9.74(s,1h),7.97(dd,j＝8.4,1.2hz,1h),7.74(dd,j＝8.4,1.2hz,1h),7.46(t,j＝8.4,1h),4.31(s,2h)ppm实施例92-氯-6-硝基苯乙醛：1hnmr(300mhz,cdcl3)δ9.86(t,j＝0.9hz,1h),7.85(d,j＝8.2hz,1h),7.51(d,j＝7.4hz,1h),7.37(t,j＝7.9hz,1h),4.02(s,2h),2.38(s,3h)ppm实施例104-甲酰基苯腈：1hnmr(500mhz,cdcl3)δ＝10.10(s,1h),8.01(m,2h),7.86(m,2h).对上述各实施例的产物收率和单位时间内的产量进行统计，统计结果见表3。表1：表2：表3：芳香乙醛类化合物收率单位时间内的产量实施例182％69.31g/h实施例278％64.36g/h实施例375％61.89g/h实施例468％56.10g/h实施例572％59.42g/h实施例676％62.68g/h实施例775％74.84g/h实施例876％65.21g/h实施例975％74.84g/h实施例1071％51.5g/h实施例1151％42.06g/h对比例与实施例1的原料相同，采用现有技术中的釜式反应器进行反应，反应时间与实施例1的总相同相同，单位时间内的产量为6.69g/h。从上述实施例1至9及对比例的效果数据即可看出，本申请的实施例具有较高的收率，且单位时间内的产量也大大提高。从上述实施例1～6可以看出，在反应底物相同的情况下，停留时间和加热温度均对产物的收率有影响，但在本申请优选条件范围内产物的收率和单位时间内的产量更高。从实施例1～6与实施例7～10的比较可以看出，不同反应底物自身活性存在差异，因而反应收率略有差别，单位时间内的产量也随底物的不同而存在一定差异。从以上的描述中，可以看出，本发明上述的实施例实现了如下技术效果：(1)通过利用连续化设备，以邻位含有吸电子基团的甲苯及其衍生物为原料，与n,n-二甲基甲酰胺二甲缩醛(dmf-dma)进行连续化反应实现烯胺化。(2)本发明方案第一步烯胺化步骤，反应时间短，应产率高，后处理操作简单，总合成路线成本低，对环境友好，为各类取代的芳香醛合成提供了一条高效合成途径。(3)本专利合成方法通用性强，对于含有富电子或缺电子取代基的芳基或杂芳香醛的合成，均能获得较高的收率，具有良好的官能团兼容性。(4)连续化设备的使用，节约了人力成本，有益于工业放大生产。(5)连续化设备的使用，极大程度上解决了因温度高，体系压强增大，反应设备难以承受的问题，反应危险程度降低。(6)该连续化反应相对传统反应，可根据实际情况，随时停止反应或终止反应，后处理也可根据需要分批处理或合并处理，方便简捷。以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。当前第1页12