本发明涉及一种制备去氧孕烯重要中间体的新工艺。
背景技术：
去氧孕烯是新一代强效孕激素，它在人体内代谢为其有效成分依托孕烯，而依托孕烯对孕激素受体亲和力强，有可靠的抑制排卵作用，对雄激素受体亲和力低,故只有轻微的雄激素和蛋白同化代谢活性，无雄激素活性,却有较强的抗雌激素活性,对脂代谢无不良影响，对人体生理代谢影响小。去氧孕烯是第三代新型避孕药物，其结构式如下：
目前，已有的技术中，关键步骤为化合物(2)经17位羰基进行1,2加成获得加成物(3)，随后对3位羰基缩酮保护酸性水解获得目标产物。其反应式如下：
如j.amer.chem.soc.,1998,121:710-714提供了一种制备去氧孕烯的方法，其利用化合物(2)经过乙二硫醇保护3位羰基，随后利用金属锂、液氨方法脱除乙二硫醇缩酮获得关键化合物(4)。
该重要中间体经过对17位羟基的氧化、随后对17位羰基利用乙炔基锂试剂进行1,2加成获得目标产物去氧孕烯。在获得重要中间体化合物(4)的过程中，文献报道利用了乙二硫醇这一具有恶臭同时毒性较大物质且价格昂贵，下一步反应大量使用金属锂以及液氨在超低温下进行反应脱除乙二硫醇缩酮。金属锂价格昂贵且具有一定危险性，液氨对环境污染大同时整个反应条件非常苛刻，需要无水无氧低温反应，限制了其工业化使用。另需指出的是脱除乙二硫醇缩酮的过程中会发生较为明显的双键迁移问题，具体见下：
其中化合物(4’)是脱除乙二硫醇缩酮过程电子转移的副产物，且其与(4)的比例约为4:96。该物质与化合物(4)极性非常接近，利用传统的分离纯化方式如重结晶、柱层析都无法有效去除该物质。综上所述，该关键步骤的问题限制了其在工业化生产中的使用。
技术实现要素：
本发明的目的是提供一种去氧孕烯重要中间体的制备方法，以克服现有技术存在的上述缺陷。
本方法的方法包括如下步骤：
将化合物(2)溶解于溶剂中，然后加入卤化锌、溶剂和三烷氧基硅烷的混合体系，-20～60℃，反应0.5～12.0h，然后从反应体系中，收集中间体(4)，即为制备去氧孕烯重要中间体；
所述的收集中间体(4)的方法，包括调节ph至中性、分层、提取、洗涤、过滤、滤液浓缩步骤，收率可达到95～99.5％；
优选的，将化合物(2)溶解于溶剂中滴加入卤化锌、溶剂和三烷氧基硅烷的混合体系，滴加时间为10-20分钟，然后-20～60℃反应0.5～12.0h；反应方程式如下：
其中：x代表氯、溴或碘；
优选的，所述的卤化锌为氯化锌、溴化锌或碘化锌；
所述的无水卤化锌优选为无水氯化锌；
所述的三烷氧基硅烷为三甲氧基硅烷、三乙氧基硅烷或三丙基硅烷等，优选为三甲氧基硅烷或三乙氧基硅烷；
所述的r为c1～c4的直链或支链烷基或苯基；
所述的溶剂为二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、正戊烷、正己烷、乙腈、二甲基亚砜、甲苯或二甲苯的一种以上；
所使用的卤化锌在反应中与化合物(2)的克分子比为1～2.0:1；
所使用的三烷氧基硅烷在反应中与化合物(2)的克分子比为1～5:1；
本发明所使用的方法用于去氧孕烯重要中间体(4)制备未见任何报道，使用了性质稳定、价格便宜的三烷氧基硅烷、无水卤化锌的组合直接一步法脱氧还原获得目标产物。同时反应过程中反应条件温和、危险性极低，操作简单。无论从原子经济角度、安全性角度和价格成本角度还是从储存运输角度都大大优于使用传统二步工艺方法。
另人惊奇的是，在脱氧过程中未使用添加剂无水卤化锌而只单纯使用三烷氧基硅烷时，化合物(2)无任何反应。在加入添加剂无水卤化锌之后，产物收率大大提高。将三烷氧基硅烷替代为三烷基硅烷则发现反应速率大大下降。同时最为关键的通过gc检测所得粗品，目标产物(4)中未有任何(4’)副产物生成。收率以及立体选择性远超传统工艺。本方明所报道的方法避免了该类化合物传统合成工艺中所遇到的使用大量昂贵且不稳定的金属有机锂试剂以及恶臭物质乙二硫醇，同时反应收率大大提高，反应步骤也有传统的两步法变为一步法。用本方明制备得到产物(4)，大大降低了生产成本。同时避免了所使用试剂及中间产物毒性大、不稳定、副产物对环境污染严重等问题。其生产工艺中“三废”排放大幅度降低。这是其他方法无法达到的。以本发明所述及的方法制备得到的去氧孕烯重要中间体(4)由于其反应条件温和，反应比较完全，化学选择性高，经简单纯化后其纯度可达到99％以上。在整个反应中所使用的试剂都是较为易得的，同时反应收率高，反应条件温和，溶剂能回收利用，因而便于工业化实施。
具体实施方式
通过以下具体实施方法将有助于理解本发明，但并不限制本发明的内容。
实施例1
11-亚甲基-18-甲基雌甾-4-烯(4)的制备：
在一干燥充满氮气的装配有温度计、回流冷凝管、磁力搅拌的250ml三口瓶中依次加入无水氯化锌(6.82g；fw:136.30；50mmol)，无水二氯甲烷100ml,随后将三甲氧基硅烷(6.11g；fw:122.20；50mmol)一次性加入体系中，20℃搅拌0.5h；
将化合物(2)(15.02g；fw:300.44；50mmol)溶解于二氯甲烷50ml，-20℃下，滴加至反应体系中，滴加时间为10分钟；然后-20℃搅拌12h；
将饱和碳酸氢钠溶液加至反应体系中，调ph至中性，分出有机相，水相用二氯甲烷提取，随后合并有机相得淡黄色清液，用无水硫酸镁干燥。减压浓缩除去溶剂，随后经正庚烷-40℃重结晶得白色固体13.60g,收率：95％，gc含量大于99.0％,未检测出(4’)异构体。
mp91-92℃；1hnmr(cdcl3,400mhz)δ5.44(s,1h),4.93(s,1h),4.73(s,1h),3.79(t,j＝8.5hz,1h),2.78(d,j＝12.2hz,1h),2.27-2.14(m,3h),2.09(m,1h),1.92(br,3h),1.65-1.45(m,4h),1.58(d,j＝11.8hz,1h),1.66-1.16(m,8h),1.09(m,1h),1.02(t,j＝7.5hz,3h),0.86(m,1h).
实施例2
11-亚甲基-18-甲基雌甾-4-烯(4)的制备：
在一干燥充满氮气的装配有温度计、回流冷凝管、磁力搅拌的250ml三口瓶中依次加入无水氯化锌(13.63g；fw:136.30；100mmol)，无水1,2-二氯乙烷100ml,随后将三甲氧基硅烷(54.99g；fw:122.20；450mmol)一次性加入体系中20℃搅拌0.5h；
将化合物(2)(15.02g；fw:300.44；50mmol)溶解于1,2-二氯乙烷50ml，20℃下，滴加至反应体系中，滴加时间为20分钟；
滴加完毕之后，60℃反应2h，将饱和碳酸氢钠溶液加至反应体系中，调ph至中性，分出有机相，水相用二氯甲烷提取，随后合并有机相得淡黄色清液，用无水硫酸镁干燥。减压浓缩除去溶剂，随后经柱层析得白色固体14.18g,收率：99％，gc含量大于99.0％,未检测出(4’)异构体。
mp91-92℃；1hnmr(cdcl3,400mhz)δ5.44(s,1h),4.93(s,1h),4.73(s,1h),3.79(t,j＝8.5hz,1h),2.78(d,j＝12.2hz,1h),2.27-2.14(m,3h),2.09(m,1h),1.92(br,3h),1.65-1.45(m,4h),1.58(d,j＝11.8hz,1h),1.66-1.16(m,8h),1.09(m,1h),1.02(t,j＝7.5hz,3h),0.86(m,1h).
实施例3
11-亚甲基-18-甲基雌甾-4-烯(4)的制备：
在一干燥充满氮气的装配有温度计、回流冷凝管、磁力搅拌的250ml三口瓶中依次加入无水碘化锌(17.56g；fw:319.20；55mmol)，无水二氯甲烷100ml，随后将三甲氧基硅烷(12.22g；fw:122.20；100mmol)一次性加入体系中，20℃搅拌0.5h；
将化合物(2)(15.02g；fw:300.44；50mmol)溶解于二氯甲烷50ml，-20℃滴加至反应体系中，滴加时间为20分钟；
滴加完毕之后，20℃反应0.5h，将饱和碳酸氢钠溶液滴加至反应体系中，调ph至中性，分出有机相，水相用二氯甲烷提取，随后合并有机相得淡黄色清液，用无水硫酸镁干燥。减压浓缩除去溶剂，随后经柱层析得白色固体14.18g,收率：99％，gc含量大于99.0％,未检测出(4’)异构体。
mp91-92℃；1hnmr(cdcl3,400mhz)δ5.44(s,1h),4.93(s,1h),4.73(s,1h),3.79(t,j＝8.5hz,1h),2.78(d,j＝12.2hz,1h),2.27-2.14(m,3h),2.09(m,1h),1.92(br,3h),1.65-1.45(m,4h),1.58(d,j＝11.8hz,1h),1.66-1.16(m,8h),1.09(m,1h),1.02(t,j＝7.5hz,3h),0.86(m,1h).
实施例4
11-亚甲基-18-甲基雌甾-4-烯(4)的制备：
在一干燥充满氮气的装配有温度计、回流冷凝管、磁力搅拌的250ml三口瓶中依次加入无水碘化锌(17.56g；fw:319.20；55mmol)，无水二氯甲烷100ml,随后将三乙氧基硅烷(16.43g；fw:164.27；100mmol)一次性加入体系中，20℃搅拌0.5h；
将化合物(2)(15.02g；fw:300.44；50mmol)溶解于二氯甲烷50ml，-20℃下，滴加至反应体系中，滴加时间为10分钟；
然后20℃反应1.5h，将饱和碳酸氢钠溶液加至反应体系中，调ph至中性，分出有机相，水相用二氯甲烷提取，随后合并有机相得淡黄色清液，用无水硫酸镁干燥。减压浓缩除去溶剂，随后经柱层析得白色固体14.18g,收率：99％，gc含量大于99.0％,未检测出(4’)异构体。
mp91-92℃；1hnmr(cdcl3,400mhz)δ5.44(s,1h),4.93(s,1h),4.73(s,1h),3.79(t,j＝8.5hz,1h),2.78(d,j＝12.2hz,1h),2.27-2.14(m,3h),2.09(m,1h),1.92(br,3h),1.65-1.45(m,4h),1.58(d,j＝11.8hz,1h),1.66-1.16(m,8h),1.09(m,1h),1.02(t,j＝7.5hz,3h),0.86(m,1h).