本发明涉及化合物8-(叔丁氧羰基)-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-2-羧酸的合成方法。
背景技术：
化合物8-(叔丁氧羰基）-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-2-羧酸(cas：1160246-88-7)及相关的衍生物在药物化学及有机合成中具有广泛应用。目前8-(叔丁氧羰基）-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-2-羧酸合成方法鲜有文献报道。因此，需要开发一个原料易得，操作方便，反应易于控制，总体收率适合，适合工业化生产的合成方法。
技术实现要素：
本发明的目的是开发一种具有原料易得，操作方便，反应易于控制，收率较高的8-(叔丁氧羰基)-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-2-羧酸的合成方法。主要解决目前没有适合工业化合成方法的技术问题。
本发明的技术方案：一种8-(叔丁氧羰基）-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-2羧酸的合成方法，本发明分四步，第一步，首先由化合物1和镁屑在无水四氢呋喃溶剂中回流反应得到化合物2，第二步，化合物2慢慢滴加到2a的无水四氢呋喃溶液中，并在室温下反应过夜得到化合物3，第三步，化合物3与间氯过氧苯甲酸在溶剂二氯甲烷中反应得到化合物4，第四步，化合物4在二氯甲烷溶液中氧化得到最终化合物5。反应式如下：
第一步反应时间为回流1小时；第二步所用试剂2a为n-叔丁氧羰基-4-哌啶酮，0℃投料，；第三步反应为0℃滴加，室温反应16小时；第四步反应为0℃淬灭，室温反应时间14小时。
本发明缩写的中文释义：ibda：二乙酸碘苯；tempo：2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物；m-cpba：间氯过氧苯甲酸；tlc：薄层色谱法。
本发明的有益效果：本发明反应工艺设计合理，其采用了易得、能规模化生产的4-溴-1-丁烯和n-叔丁氧羰基-4-哌啶酮为原料，通过四步合成8-(叔丁氧羰基）-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-2-羧酸，该方法路线短，收率可高达7.9%，反应易于放大，操作方便。
具体实施方式
本发明反应式如下：
实施例1：
将化合物镁屑(143g,5.97mol)溶于无水四氢呋喃(2000ml)中，然后室温加入溶于无水四氢呋喃(2000ml)的化合物1（400g,2.98mol）,然后回流反应1小时，反应体系不处理，得到粗品化合物2（206.7g）直接用于下一步。将混合物2(2.98mol)慢慢滴加到0℃的溶于2000毫升的化合物2a（457g,2.30mol）中。然后反应液12℃搅拌14个小时。tlc(石油醚/乙酸乙酯体积比=5/1)显示反应完毕。然后在0℃下用2升的氯化铵水溶液淬灭。然后体系过滤；滤液用600*3毫升乙酸乙酯萃取三次。有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩。所得粗品用硅胶柱色谱纯化（梯度洗脱：石油醚～石油醚/乙酸乙酯体积比=100/1）得到纯品化合物3（242.g），两步收率：41.3%。将化合物3（200g,0.784mol）溶于二氯甲烷（2000ml）中，然后0℃滴加m-cpba（405g,2.353mol），滴加完毕，20℃搅拌16小时。tlc(石油醚/乙酸乙酯体积比=1/1)显示反应完毕。反应液在0℃下用硫代硫酸钠淬灭，然后20℃用碳酸钠把体系中和反应14小时到弱碱性，水相用浓盐酸调到ph等于4，最后用百分之十的甲醇二氯甲烷混合液200*3毫升萃取三次。有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩。得到纯品化合物4（60g），收率：55.6%。1hnmr:cdcl3δ=4.55-4.52(m,1h),3.59(br,2h),3.42-3.32(m,2h),2.39-2.38(m,1h),2.20-2.19(m,1h),1.82-1.74(m,3h),1.65-1.63(m,2h),1.54-1.53(m,1h),1.44(s,9h)。