本发明属于有机合成
技术领域：
，具体涉及一种桥环氟代酯及其制备方法、以及利用桥环氟代酯合成psi-6130进而合成索非布韦药物的应用。
背景技术：
：索菲布韦(sofosbuvir，psi-7977)，化学名为(s)-2-(((s)-(((2r,3r,4r,5r)-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2h)-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)磷酰化苯氧基)氨基)丙酸异丙酯。该药为美国gilead公司研制的一种新型口服治疗慢性丙肝的药物，属于新一代的核苷聚合酶ns5b抑制剂。索菲布韦于2013年12月6日由美国国食品药品监督管理局(fda)批准在美国上市，2014年1月16日欧洲药品管理局(ema)批准在欧盟各国上市，是首个无需联合干扰素就能安全有效治疗主要丙肝亚型的药物。psi-6130是合成索菲布韦的主要中间体，而合成psi-6130路线大部分采用(2r)-2-脱氧-2-氟-2-甲基-d-赤式戊糖酸-γ-内酯(化合物1)为原料。现有技术中已有多篇文献和专利来合成化合物1，工业生产中比较常用的是wo2008045419和j.org.chem.2009,74,6819–6824中报道的方法。以手性甘油醛为原料，经七步反应得到化合物1，再经五步反应得到中间体psi-6130，具体反应如scheme1所示：但是，该方法路线冗长，操作繁琐，收率偏低，后处理过程产生大量废水，废固，环保压力非常大。vorbrüggen方法也常用于核苷的合成，j.org.chem.2002,67,3996-4013报道了用改进后vorbrüggen方法来合成核苷。用1,6-脱水糖[scheme2中标号为4，脱水糖的制备参考(j.org.chem.2013,78,10088-10105)、(helveticachimicaacta,86(3),633-643；2003)、(eur.j.org.chem.2014,2053–2069)、(j.org.chem.1998,53,3473-3479)、(carbohydrateresearch309(1998)281±286)、(eur.j.org.chem.2013,1963–1972)]和碱基在路易斯酸催化下的合成核苷，收率高且选择性好，但是也仅限于脱水糖的2位有大位阻而且可以进行邻位参与的基团存在的情况下。如果没有脱水糖的2位没有大位阻且可以进行邻位参与的基团存在，选择性就比较差，见文献eur.j.org.chem.2013,1963–1972。具体反应如scheme2所示。技术实现要素：针对上述现有技术中的不足，本发明要解决的技术问题是提供一种桥环氟代酯(1r,4r,5r,6r)-6-氟-6-甲基-2,7-二氧双环[2.2.1]庚基-5-甲酸酯(结构式见如v所示)及其制备方法、以及用该化合物v来合成psi-6130进而可合成索非布韦药物的应用。其结构式如下：为了实现上述目的之一提供一种桥环氟代酯，该桥环氟代酯为(1r,4r,5r,6r)-6-氟-6-甲基-2,7-二氧双环[2.2.1]庚基-5-甲酸酯，其结构对应于通式(v)，其中r包括苯基、甲基、取代苯基等：本发明的目的之二是提供一种上述桥环氟代酯的制备方法，该方法包括：使用通式(ⅰ)的化合物：经过：酸环化、上离去基、还原、关环四步反应形成通式(ⅴ)的环氟代内酯(1r,4r,5r,6r)-6-氟-6-甲基-2,7-二氧双环[2.2.1]庚基-5-甲酸酯化合物：优选的，所述酸环化步骤中，使用通式(ⅰ)的化合物在酸性条件下脱保护基并环化形成通式(ⅱ)的化合物：其中，所述酸性条件为：酸为hcl、hoac、tfa中的任意一种，溶解于溶剂：mecn、etoh、thf、dcm、h2o、甲苯中的任意一种；并且反应温度控制为-50℃到90℃。优选的，所述上离去基步骤中，使用通式(ⅱ)的化合物与反应试剂在溶剂中进行上离去基反应并形成通式(ⅲ)的化合物：其中，x作为离去基团包括cl、br、i、no2、toso、mso，cf3so3、phso3、邻甲基苯磺酰基，间甲基苯磺酰基，萘磺酰基等，所述反应溶剂为mecn、etoh、thf、dcm、甲苯、吡啶中的任意一种；反应温度为-50℃到90℃优选的，所述还原步骤中，使用通式(ⅲ)的化合物与还原剂在反应溶剂中进行还原反应并形成通式(ⅳ)的化合物：其中，所述还原剂为dibal-h、red-al、lialh(obu-t)3中的任意一种，所述反应溶剂为thf、mtbe、dcm、甲苯中的任意一种，所述反应温度为-50℃到90℃。优选的，所述关环步骤中，使用通式(ⅳ)的化合物在碱性条件下进行关环反应并形成通式(ⅴ)的化合物：其中，所述碱性条件为：碱为dbu、nh3.h2o、et3n、dipea中的任意一种，溶解于溶剂：thf、dcm、甲苯、乙腈中的任意一种，所述反应温度为-50℃到90℃。本发明的目的之三提供是一种上述桥环氟代酯的应用，所述桥环氟代酯用于合成通式为(ⅶ)的化合物psi-6130，psi-6130用作中间体以制备索非布韦药物。本发明的目的之四是提供一种利用上述桥环氟代酯合成psi-6130的制备方法，该方法包括：使用通式(v)的化合物即环氟代酯(1r,4r,5r,6r)-6-氟-6-甲基-2,7-二氧双环[2.2.1]庚基-5-甲酸酯经过：成苷、去保护基两步反应形成通式(ⅶ)的psi-6130化合物：优选的，所述成苷步骤中，使用通式(ⅴ)的化合物与tms保护的尿嘧啶或者胞嘧啶在路易斯酸存在的反应溶剂中进行成苷反应并形成通式(ⅵ)的化合物：其中y为oh或nhbz基团；当y为oh基团时，形成通式为(ⅵ-1)的化合物：当y为nhbz基团时，形成通式(ⅵ-2)的化合物：其中，所述路易斯酸为tmsotf、sncl4、ticl4、bf3·et2o中的任意一种，所述反应溶剂为dcm、cl-ph、clch2ch2cl、mecn、甲苯、cf3-ph、cf3-ph/mecn混合液、ch3cooipr、thf中的任意一种，所述反应温度为-50℃到90℃。优选的，所述去保护基步骤中，使用通式为(ⅵ-1)的化合物在碱性反应溶剂中进行去保护基反应脱去保护基团并形成通式为(ⅶ)的化合物psi-6130：其中，反应溶剂为meoh、etoh、h2o、thf、dcm、甲苯中的任意一种，所述反应温度为-50℃到90℃；优选的，所述去保护基步骤中，使用通式为(vi-2)的化合物先在酸性条件下nhbz变oh后在碱性条件下去保护基脱去bz基团得到反应通式为(ⅵ)的化合物psi-6130，其中反应溶剂为meoh、etoh、h2o、thf、dcm、甲苯中的任意一种，所述反应温度为-50℃到90℃。综上所述，本发明提供了一种全新的中间体来合成psi-6130的方法，具体反应路线如scheme3所示：本方法的合成路线简短，立体构型选择性优异而且可控，反应过程不使用重金属、剧毒原料，产生的三废少，环境友好，具有明显的经济效益，适合工业化大生产。与现有技术相比，本发明具有以下明显的优点：1.本发明中合成方法产生的三废少，不产生大量废水，环保压力小。2.本发明操作简便，适合工业化大生产。3.本发明路线新颖，提供的全新中间体化合物v的相关化学反应可用于制备多种手性环酯。具体实施方式下面结合具体实施例来进一步描述本发明，但这些实施例仅是范例性的，并不对本发明的范围构成任何限制。本
技术领域：
的普通技术人员应该理解的是，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。实施例1：化合物ii的制备室温下将化合物i(40g，113mmol，1eq，参照专利文献cn101023094a制备)溶于mecn(200ml，5v)和h2o(14ml，0.3v)中，室温搅拌下加入tfa(22.5ml，2.65eq)，加热至90度，反应3h后，旋干除去乙腈，ea萃取分层，有机相用nacl洗，na2so4干燥，残留物拌样柱层析得到26g白色固体化合物ii，收率86％。化合物ii的氢谱：1h-nmr(400mhz,cdcl3):δ8.14-8.05(m,2h),7.64(t,j＝7.4hz,1h),7.49(t,j＝7.8hz,2h),5.53(dd,j＝16.7,6.7hz,1h),4.74-4.65(m,1h),4.10(dd,j＝13.2,2.3hz,1h),3.86(dd,j＝13.2,2.9hz,1h),2.49(br,1h),1.75(d,j＝23.6hz,3h)。实施例2：化合物iii的制备将化合物ii(18.3g，68.23mmol)溶于干燥的py(54ml，3v)中，冷却到0度，分批加入toscl(19.5g，103mmol，1.5eq)，控制内温不高于5度。加毕在室温下搅拌24h。tlc反应完毕，过滤除盐酸吡啶盐，残余物加水，用ea萃取两次，有机相用nacl(sat)洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干，柱纯化(pe:ea＝10:1)得到17g白色固体化合物iii(收率75％)和2.65g的氯代产物(氯代产物也可用与iii相同的操作得到v)1h-nmr(400mhz,cdcl3):δ8.07-8.02(m,2h),7.80(d,2h),7.64(t,j＝7.5hz,1h),7.49(t,j＝7.8hz,2h),7.34(d,j＝8.1hz,2h),5.38(dd,j＝15.8,6.7hz,1h),4.80-4.74(m,1h),4.42(dd,j＝11.7,2.6hz,1h),4.30(dd,j＝11.7,3.7hz,1h),2.43(s,3h),1.71(d,j＝23.6hz,3h)。化合物iii的氢谱：实施例3：化合物iv的制备氮气保护下将化合物iii(17g，40.25mmol)溶于干燥的thf中(85ml)，然后冷却到-20度，慢慢滴加lialh(obu-t)3(60.4ml，60.4mmol，1.5eq)，并控制内温不得高于-15度，滴加完后在此温度下搅拌3小时。tlc反应完毕，用饱和hcl(125ml，1m)淬灭，硅藻土助滤，后用ea(850ml*2次)萃取，合并有机相，有机相用nacl(sat)洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干，柱纯化得到12.8g化合物iv，白色固体(β:α＝1:0.4)，收率：75％。化合物iv的氢谱：1h-nmr(400mhz,cdcl3):δ8.06(d,2h),7.79(d,j＝8.2hz,2h),7.62(d,j＝7.4hz,1h),7.48(d,j＝7.7hz,2h),7.31(d,j＝8.2hz,2h),5.40(dd,j＝22.9,7.7hz,1h),5.28(d,j＝14.0hz,1h),4.46(dd,j＝11.0,2.9hz,1h),4.38(ddd,j＝8.0,5.4,3.0hz,1h),4.23(dd,j＝11.0,5.4hz,1h),3.33(s,3h),1.51(d,j＝22.6hz,3h)。实施例4：化合物v的制备室温下将化合物iv(5g,11.8mmol)溶解于乙腈(25ml)中，加入dbu(3.6g,23.6mmol)。加完在室温度反应5小时，tlc原料消失。旋除乙腈，加入nh4cl(sat)淬灭，乙酸乙酯萃取。有机相用nacl(sat)洗涤，na2so4干燥，旋干，残留物拌样后柱层析(pe:ea＝2:1)得到2.1g化合物v，白色固体，收率：70％。化合物v的氢谱：1h-nmr(400mhz,cdcl3):δ8.14-8.06(m,2h),7.59(t,j＝7.4hz,1h),7.46(t,j＝7.7hz,2h),5.40(d,j＝1.0hz,1h),4.90(t,j＝2.8hz,1h),4.83(d,j＝3.0hz,1h),3.68-3.55(m,2h),1.68(d,j＝22.3hz,3h)。实施例5：psi-6130的制备氮气保护下将尿嘧啶(3.5g,32mmol)溶解于hmds(20ml)中，加入(nh4)2so4(80mg)。加毕在150度反应至溶液变澄清。旋除hmds，残留物真空干燥1h得到化合物tms保护的尿嘧啶；氮气保护下将tms保护的尿嘧啶溶于干燥的mecn(10ml)中，后将tmsotf(7.12g,32mmol)逐滴加入，加毕搅拌至反应液变澄清后，再将化合物v(1g,4mmol)的mecn(2ml)溶液逐滴加入上面的反应液中，加毕在40度下搅拌10h，tlc化合物v完毕，用冰水淬灭，硅藻土助滤，dcm(30ml*2次)洗涤滤饼，分层，有机相用nacl(sat)洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干粗品直接用于下一步；粗品vi-1溶于meoh(10ml)中，后加入nh3的meoh溶液(10ml，其中nh3浓度为11m)，室温搅拌16h。原料消失，旋干溶剂，拌样柱层析(dcm:meoh＝20:1)得到833mg白色固体，两步收率：50％(α:β＝1:3)。反应溶剂对选择性的影响(见下表)：化合物vi-1-β的氢谱：1h-nmr(400mhz,cd3od):δ8.07(dd,j＝8.4,1.3hz,2h),7.72(dd,j＝8.2,3.0hz,1h),7.65(m,1h),7.51(t,j＝7.8hz,1h),6.34(d,j＝19.0hz,1h),5.74(m,2h),4.61–4.52(m,1h),3.89(dd,j＝12.6,2.6hz,1h),3.72(d,j＝3.6hz,1h),1.53(d,j＝22.4hz,3h)。化合物vi-1-α的氢谱：1h-nmr(400mhz,cd3od):δ8.17(d,j＝8.1hz,1h),8.07(d,j＝7.1hz,2h),7.71–7.62(m,1h),7.51(dd,j＝10.7,4.8hz,2h),6.23(d,j＝18.7hz,1h),5.77(d,j＝8.1hz,1h),5.57(dd,j＝21.5,9.2hz,1h),4.35(dd,j＝9.1,0.9hz,1h),4.00(dd,j＝12.9,2.1hz,1h),3.75(dd,j＝12.9,2.6hz,1h),1.42(d,j＝22.5hz,3h)。psi-6130的氢谱：1h-nmr(400mhz,dmso-d6):δ11.53-11.41(br,1h),7.97(d,j＝8.1hz,1h),5.99(d,j＝18.9hz,1h),5.67(dd,j＝7.2,5.1hz,2h),5.30(s,1h),3.83(m,3h),3.67-3.58(m,1h),1.28(s),1.25(d,j＝22.5hz,3h)。实施例6：psi-6130的制备氮气保护下将n-4苯甲酰基胞嘧啶(6.9g,32mmol)，(nh4)2so4(100mg)，hmds(30ml)溶解于氯苯中，加热至回流直至至反应液变澄清。旋除溶剂，得到浆液状的化合物tms保护的胞嘧啶；氮气保护下将tms保护的胞嘧啶溶于干燥的mecn(10ml)中，后将tmsotf(7.12g,32mmol)逐滴加入，加毕搅拌5min左右反应液变澄清后，再将化合物v(1g,4mmol)的mecn(2ml)溶液逐滴加入上面的反应液中，加毕在40度下搅拌10h，tlc化合物v完毕，用冰水淬灭，硅藻土助滤，dcm(30ml*2次)洗涤滤饼，分层，有机相用nacl(sat)洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干粗品直接用于下一步；室温下粗品vi-2加入hoac(10ml)溶液中，加热回流反应20h，tlc检测原料消失，旋干溶剂，形成粗品vi-1直接用于下一步；粗品vi-1溶于meoh(10ml)中，后加入nh3的meoh溶液(10ml，其中nh3浓度为11m)，室温搅拌16h。原料消失，旋干溶剂，拌样柱层析(dcm:meoh＝20:1)得到780mg白色固体，三步收率：40％(α:β＝1:2)。反应溶剂对选择性的影响(见下表)：溶剂α/β选择性总收率dcm55:4561.5％mecn24:4840％clch2ch2cl44:3673.3％cl-ph53:2445％ch3-ph55:1521.1％cf3-ph53:2322.6％化合物vi-2-β的氢谱：1h-nmr(400mhz,cd3od):δ8.75(d,j＝7.4hz,1h),8.09(d,j＝7.3hz,2h),7.99(d,j＝7.5hz,2h),7.75-7.62(m,3h),7.54(dd,j＝17.4,7.9hz,4h),6.41(d,j＝18.1hz,1h),5.64(dd,j＝21.6,9.3hz,1h),4.44(d,j＝9.3hz,1h),4.08(dd,j＝13.0,1.7hz,1h),3.81(dd,j＝12.9,2.2hz,1h),1.42(d,j＝22.5hz,3h)。化合物vi-2-α的氢谱：1h-nmr(400mhz,cd3od):δ8.22(dd,j＝7.6,2.6hz,1h),8.13-8.04(m,2h),8.03-7.96(m,2h),7.72-7.62(m,3h),7.59-7.42(m,4h),6.54(d,j＝17.8hz,1h),5.79(dd,j＝21.2,8.4hz,1h),4.66(d,j＝8.5hz,1h),3.94(dd,j＝12.6,2.6hz,1h),3.75(dd,j＝12.6,3.6hz,1h),1.63(d,j＝22.5hz,3h)。psi-6130的氢谱：1h-nmr(400mhz,dmso-d6):δ11.53-11.41(br,1h),7.97(d,j＝8.1hz,1h),5.99(d,j＝18.9hz,1h),5.67(dd,j＝7.2,5.1hz,2h),5.30(s,1h),3.83(m,3h),3.67-3.58(m,1h),1.28(s),1.25(d,j＝22.5hz,3h)。上述仅为本发明的部分优选实施例，本发明并不仅限于实施例的内容。对于本领域中的技术人员来说，在本发明技术方案的构思范围内可以有各种变化和更改，所作的任何变化和更改，均在本发明保护范围之内。当前第1页12