本发明涉及抗菌药物领域，具体涉及一种可用于抗菌治疗的硼烷化合物及其制备方法。
背景技术：
近几十年来，抗生素耐药病原菌的出现与传播不断加速，致使抗生素耐药水平迅猛提升。目前，病原菌抗生素耐药已成为威胁全球的公共卫生问题。因此，开发新类型的抗菌化合物是十分必要的。为此，世界卫生组织(who)列出了全球抗生素耐药病原菌优先列表，以此指导优先研发新抗生素和有效抗生素治疗以解决紧迫的抗生素耐药病原菌问题。
近年来，已有大量研究分析评价了已存在抗菌药物衍生物的抗菌活性，如新型氟代酮内酯索利霉素(大环内酯类)和两环的大环内酯类抗生素edp-420，然而其对耐药菌效果仍有缺陷。甘氨酰环素替加环素和氟代环素eravacycline(tp-434)(四环素类)对淋球菌也表现出很强的体外抗生素效果。然而，考虑到小部分服用的替加环素未经改变而直接通过尿液排出体外，这使得其用于淋病治疗被质疑。同时，新型抗菌药物也在不断被研发，如fabi抑制剂、抗菌肽、非细胞毒性纳米材料，然而均未取得突破。因此，发展新型的抗淋病耐药菌的药物已是迫在眉睫。
十二硼烷类化合物已经诞生半个多世纪，在材料、催化等领域已被研究证明有着相当大的应用前景。如胡培植等人([et4nb12h11-nhcoch2conh2]-及bipyo2的稀土混配配合物研究[j].《高等学校化学学报》,1991,12(7):864-868.)将[et4n]2b12h12与丙二腈反应，生成硼烷腈基衍生物et4nb12h11-ncch2cn，水解后得酰胺衍生物[et4nb12h11-nhcoch2conh2]-·[et4nbn]-，该衍生物与稀土氯化物(lncl3)及2,2’-联吡啶-n,n’-二氧化物(bipyo2)反应，得到了几种新型的混配稀土配合物。
但是十二硼烷类化合物在抗菌领域一直都未得到探索，这主要是由于现阶段对十二硼烷的衍生化的方法十分局限，多为无选择性的卤化及羟基化。选择性地进行功能化的例子极少。
技术实现要素：
本发明的目的是提供一种新型硼烷化合物及其制备方法，并且阐述该硼烷化合物在抗菌领域的应用。该新型硼烷化合物对于某些革兰氏阴性菌具有极高的抗菌活性，应用前景巨大。
本发明采用的具体技术方案如下：
一种可用于抗菌治疗的硼烷化合物，所述的硼烷化合物为如式(1)所示的十二硼烷取代的酰胺或如式(2)所示的十二硼烷并恶唑，
其中，r1为h、c1～c8烷基、卤素取代的c1～c8烷基、c1～c8烷氧基、c2～c8酰氧基、c1～c8酰基、c2～c8酯基、(c1～c8酰基)氨基、二(c1～c8烷基)氨基、卤素、苯基、萘基、被取代的苯基、被取代的萘基、呋喃基或噻吩基；
其中，被取代的苯基或被取代的萘基中，取代基为c1～c8烷基、c1～c8烷氧基、羟基、c2～c8酰氧基、卤素、氨基、(c1～c8酰基)氨基、(c1～c8烷基)氨基、c1～c8酰基、c2～c8酯基中的一种或几种；取代基数目为1至最大可取代数的整数；
[cation]+为一价金属离子、三乙基铵阳离子、四乙基铵阳离子、四丁基铵阳离子、四苯基膦阳离子。
所述的c1～c8烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、仲戊基、叔戊基、正己基、异己基、新己基、仲己基、叔己基、正庚基、异庚基、新庚基、仲庚基、叔庚基、正辛基、异辛基、新辛基、仲辛基或叔辛基；
所述的c1～c8烷氧基为甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、异戊氧基、新戊氧基、仲戊氧基、叔戊氧基、正己氧基、异己氧基、新己氧基、仲己氧基、叔己氧基、正庚氧基、异庚氧基、新庚氧基、仲庚氧基、叔庚氧基、正辛氧基、异辛氧基、新辛氧基、仲辛氧基或叔辛氧基；
所述的c2～c8酰氧基为乙酰氧基、丙酰氧基、正丁酰氧基、异丁酰氧基、正戊酰氧基、异戊酰氧基、仲戊酰氧基、新戊酰氧基、正己酰氧基、异己酰氧基、新己酰氧基、仲己酰氧基、正庚酰氧基、异庚酰氧基、新庚酰氧基、仲庚酰氧基、正辛酰氧基、异辛酰氧基、新辛酰氧基、仲辛酰氧基、1-环丙基甲酰氧基、1-环丁基甲酰氧基、1-环戊基甲酰氧基、1-环己基甲酰氧基或1-环庚基甲酰氧基；
所述的c1～c8酰基为甲酰基、乙酰基、丙酰基、正丁酰基、异丁酰基、正戊酰基、异戊酰基、仲戊酰基、新戊酰基、正己酰基、异己酰基、新己酰基、仲己酰基、正庚酰基、异庚酰基、新庚酰基、仲庚酰基、正辛酰基、异辛酰基、新辛酰基、仲辛酰基、1-环丙基甲酰基、1-环丁基甲酰基、1-环戊基甲酰基、1-环己基甲酰基或1-环庚基甲酰基；
所述的c2～c8酯基为甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、异丙氧羰基、丁氧羰基、异丁氧羰基、正戊氧羰基、异戊氧羰基、新戊氧羰基、仲戊氧羰基、叔戊氧羰基、环戊氧羰基、正己氧羰基、异己氧羰基、新己氧羰基、仲己氧羰基、叔己氧羰基、环己氧羰基、正庚氧羰基、异庚氧羰基、新庚氧羰基、仲庚氧羰基、叔庚氧羰基或环庚氧羰基。
作为优选，所述的十二硼烷取代的酰胺选自如式(3)～(12)所示化合物中的一种，
进一步优选，所述的十二硼烷取代的酰胺选自如式(3)～(8)所示化合物中的一种，上述硼烷化合物表现出较好的抗菌活性，对淋病奈瑟菌的最小抑菌浓度≥64μg/ml。
作为优选，所述的十二硼烷并恶唑选自如式(13)～(22)所示的化合物中的一种，
进一步优选，所述的十二硼烷并恶唑选自如式(14)～(18)所示化合物中的一种，上述硼烷化合物表现出较好的抗菌活性，对淋病奈瑟菌的最小抑菌浓度≤16μg/ml。
本发明还提供了上述可用于抗菌治疗的硼烷化合物的制备方法，包括：
(1)以具有式(23)所示结构的单胺化十二硼烷为原料，在氢化钠的作用下，与具有式(24)所示结构的酰氯化合物进行酰基化反应，得到具有式(1)所示结构的十二硼烷取代的酰胺；
其中，[cation]+和r1的定义如前文所述；
(2)将步骤(1)得到的十二硼烷取代的酰胺在碘苯二乙酯(pida)的作用下氧化偶联，得到具有式(2)所示结构的十二硼烷并恶唑。
具体反应路线如下：
步骤(1)中，单胺化十二硼烷和酰氯化合物的投料摩尔比为1：1～1.5。
步骤(1)中，氢化钠的投加摩尔量为单胺化十二硼烷摩尔量的3倍，强碱氢化钠在体系中作为拔氢试剂以及缚酸剂。
所述的酰基化反应以无水四氢呋喃为溶剂，在氮气保护下进行，反应温度为20～30℃，反应时间为1～2h。
步骤(2)中，十二硼烷取代的酰胺与碘苯二乙酯的投料摩尔比为1：1～1.5。
步骤(2)以甲醇为溶剂，反应温度为20～30℃，反应时间为5～20min，反应结束收通过柱层析的方法得到目标化合物。
本发明还提供了一种上述硼烷化合物在制备抗菌药物中的应用，尤其是在制备治疗和预防微生物感染疾病的药物中的应用。
优选地，所述的硼烷化合物在制备治疗和预防生殖道、直肠、皮肤、眼部、软组织或呼吸道微生物感染疾病的药物中的应用，所述硼烷化合物以片剂、溶剂、乳剂、混悬液、硬胶囊、软胶囊或栓剂的形式经口、肠胃外、经皮、局部、生殖道、直肠给药作用于哺乳动物和人。
所述的微生物为革兰氏阴性菌、革兰氏阳性菌，具体为阴沟肠杆菌(atcc700323)，嗜麦芽窄食单胞菌(atcc17666)，大肠杆菌(atcc25922)，铜绿假单胞菌(atcc27853)，金黄色葡萄球菌(atcc25923)，宋内志贺菌，单核细胞增多性李斯特菌(atccbaa-679)，粪肠球菌(atcc29212)，鲍曼不动杆菌(atcc19606)或淋病奈瑟菌(atcc49226)。
本发明硼烷化合物对不同微生物具有不同的有效活性，所述的微生物包括革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌。目前，本发明硼烷化合物对淋病奈瑟菌显示出最强活性，作为优选，所述的微生物为淋病奈瑟菌。
与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：
(1)本发明抗菌化合物来源于人工合成，合成路径短，反应条件温和，具备大量工业化合成的有利条件。
(2)本发明化合物的结构简单并且易于调控和衍生，为进一步优化提供了可能性。
(3)本发明化合物作为新型抗菌化合物，与已有抗生素的衍生物相比较，本发明化合物对耐药菌敏感。
具体实施方式
在下面的实施例中对本发明的具体实施方案进行详细叙述。这些是对本发明进行说明，而不是对本发明的范围进行限制。其中使用了本领域普通技术人员熟知的常用缩写。除非另有说明，1hnmr光谱(δ，ppm)是用400mhz或500mhz仪器在acetone-d6或acetonitrile-d3中记录的。质谱数据是在阴离子模式下获得的。除非另有说明，色谱法是指硅胶色谱法。tlc是指薄层色谱法。除非另有说明，所有的试剂均为从市场上购得，或者通过已有文献资料中所述的常规方法制得。
实施例1
氮气保护下，向装有式(23)所示结构的单胺化十二硼烷(300mg，1.1mmol)和nah(90mg，3.7mmol)的20ml反应瓶中加入6ml无水thf，室温搅拌半小时，溶液不再冒泡。随后于半小时内缓慢加入苯甲酰氯(177mg，1.3mmol)。随后室温搅拌半小时。反应结束后，加水猝灭并稀释，随后加入et3nhcl(303mg，2.2mol),充分搅拌使得阳离子交换完全，所得混合液用体积比为4：1的二氯甲烷和乙腈的混合液萃取7次，所得的有机相用mgso4干燥。随后过滤，旋蒸脱除所得滤液的溶剂，残余物经硅胶柱层析(二氯甲烷/乙腈＝4:3)得如式(3)所示的化合物(433mg，81％)，为白色固体。1h{11b}nmr(400mhz,cd3cn):δ7.75(d,j＝7.5hz,2h,phenylh),7.67(br,2h,cationicn-h),7.51(t,j＝7.1hz,1h,phenylh),7.43(dd,j1＝7.5hz,j2＝7.1hz,2h,phenylh),6.86(br,anionicn-h),3.18(m,12h,cationicn-ch2),1.37(s,5h,b-h),1.25(t,j＝7.2hz,18h,cationicn-ch2ch3),1.06(s,5h,b-h),0.94(s,1h,b-h)；13c{1h}nmr(100mhz,cd3cn):δ170.0(n-c＝o),136.0,132.2,129.3,127.9(4phenylsignals),47.7,9.0(2cationicsignals)；11b{1h}nmr(128mhz,cd3cn):δ-5.7(1b,b-n),-15.3(5b,b-h),-16.1(5b,b-h),-18.1(1b,b-h).hrms(esi)calculatedforc7h18b12no-：262.2578，found：262.2586。
实施例2
式(4)所示的化合物的合成方法与实施例1相同，区别仅在于采用的酰氯为3,5-二甲基苯甲酰氯(219mg，1.3mmol)，得到的产品为白色固体，收率：85％；1h{11b}nmr(400mhz,cd3cn):δ7.28(s,2h,phenylh),7.09(s,1h,phenylh),6.21(s,1h,anionicn-h),3.18(q,j＝7.2hz,12h,cationicn-ch2),2.31(s,6h,methylh),1.47-0.79(broadoverlappingm,11h,b-h),1.25(t,j＝7.4hz,18h,n-ch2ch3)；13c{1h}nmr(100mhz,cd3cn):δ170.0(c＝o),139.0,138.9,132.6,125.3(4phenylsignals),47.8(cationicsignal),21.2(methylsignal),9.1(cationicsignals)；11b{1h}nmr(128mhz,cd3cn):δ-5.1(1b,b-n),-15.3(5b,b-h),-16.5(5b,b-h),-18.8(1b,b-h).hrms(esi)calculatedforc9h22b12no-：290.2891，found：290.2864。
实施例3
式(5)所示的化合物的合成方法与实施例1相同，区别仅在于采用的酰氯为2,4,6-三甲基苯甲酰氯(237mg，1.3mmol)，得到的产品为白色固体，收率：77％；1h{11b}nmr(400mhz,cd3cn):δ7.81(br,2h,cationicn-h),6.84(s,1.4h,phenylhofmajorisomer),6.74(s,0.6h,phenylhofminorisomer),3.09(q,j＝7.4hz,12h,cationicn-ch2),2.24(s,3h,parach3),2.21(s,6h,orthoch3),1.47-0.67(broadoverlappingm,11h,b-h),1.21(t,j＝7.4hz,18h,cationicn-ch2ch3)；13c{1h}nmr(100mhz,cd3cn):δ176.1(minorisomerofc＝o),173.4(majorisomerofc＝o),139.3(minorisomerofparaphenylcarbon),137.8(majorisomerofparaphenylcarbon),136.1(cipso),135.3(minorisomeroforthophenylcarbon),134.9(majorisomeroforthophenylcarbon),47.7(cationicsignal),21.2(minorisomerofparach3),21.1(majorisomerofparach3),20.2(minorisomeroforthoch3),19.2(majorisomeroforthoch3),9.1(cationicsignal).theassignmentsweremadebasedonhsqcandhmbcspectra；11b{1h}nmr(128mhz,cd3cn):δ-5.0(0.3b,minorisomerofb-n),-6.1(0.7b,majorisomerofb-n),-15.7(10b,b-h),-18.0(0.7b,majorisomerof12-b-h),-19.1(0.3b,minorisomerof12-b-h).hrms(esi)calculatedforc10h24b12no-：304.3047，found：304.3067。
实施例4
式(6)所示的化合物的合成方法与实施例1相同，区别仅在于采用的酰氯为对溴苯甲酰氯(285mg，1.3mmol)，得到的产品为白色固体，收率：86％；1h{11b}nmr(400mhz,cd3cn):δ8.03-7.30(br,2h,cationn-h),7.63(d,j＝8.5hz,2h,phenylh),7.56(d,j＝8.5hz,2h,phenylh),6.55(s,1h,anionicn-h),3.18(q,j＝7.4hz,12h,cationicn-ch2),1.47-0.79(broadoverlappingm,11h,b-h),1.25(t,j＝7.4hz,18h,n-ch2ch3)；13c{1h}nmr(100mhz,cd3cn):δ168.8(c＝o),136.7,132.3,129.9,125.6(4phenylsignals),47.8,9.1(2cationicsignals)；11b{1h}nmr(128mhz,cd3cn):δ-5.4(1b,b-n),-15.3(5b,b-h),-16.3(5b,b-h),-18.9(1b,b-h).hrms(esi)calculatedforc7h17b12brno-：342.1662，found：342.1680。
实施例5
式(7)所示的化合物的合成方法与实施例1相同，区别仅在于采用的酰氯为1-萘甲酰氯(248mg，1.3mmol)，得到的产品为白色固体，收率：82％；1h{11b}nmr(400mhz,cd3cn):δ8.74-7.73(br,2h,cationicn-h),8.15(d,j＝8.2hz,1h,aromatich),7.98(d,j＝8.1hz,1h,aromatich),7.94(d,j＝7.9hz,1h,aromatich),7.69-7.45(m,4h,aromatich),7.37-6.26(br,1h,anionicn-h),3.08(m,12h,cationicn-ch2),1.72-0.72(broadoverlappingm,11h,b-h),1.21(t,j＝7.2hz,18h,cationicn-ch2ch3)；13c{1h}nmr(100mhz,cd3cn):δ173.1(c＝o),134.5,131.5,130.7,129.4,128.1,127.4,127.2,126.5,126.0,125.8(10aromaticsignals),47.7,9.1(2cationicsignals)；11b{1h}nmr(128mhz,cd3cn):δ-6.1(1b,b-n),-15.3(10b,b-h),-17.7(1b,b-h).hrms(esi)calculatedforc11h20b12no-：312.2734，found：312.2753。
实施例6
式(8)所示的化合物的合成方法与实施例1相同，区别仅在于采用的酰氯为2-萘甲酰氯(248mg，1.3mmol)，得到的产品为白色固体，收率：83％；1h{11b}nmr(400mhz,cd3cn):δ8.23(s,1h,naphthylh),7.99-7.80(m,4h,naphthylh),7.57-7.52(m,2h,naphthylh),6.47(s,1h,anionicn-h),3.19(q,j＝7.3hz,12h,cationicn-ch2),1.47-0.79(broadoverlappingm,11h,b-h),1.25(t,j＝7.3hz,18h,n-ch2ch3)；13c{1h}nmr(100mhz,cd3cn):δ169.6(c＝o),136.1,135.1,133.7,129.8,128.8,128.4,128.1,127.4,125.1(9naphthylsignals),47.8,9.1(2cationicsignals)；11b{1h}nmr(128mhz,cd3cn):δ-5.0(1b,b-n),-15.2(5b,b-h),-16.4(5b,b-h),-18.7(1b,b-h).hrms(esi)calculatedforc11h20b12no-：312.2734，found：312.2538。
实施例7
向装有式(3)所示的化合物(102mg，0.22mmol)和pida(79mg，0.25mmol)的20ml反应瓶中加入6ml甲醇。室温搅拌10分钟，反应结束。旋蒸除去溶剂，所得残留物经硅胶柱层析(二氯甲烷/乙腈＝4:1)得如式(13)所示的化合物(71mg，91％)，为白色固体。1h{11b}nmr(500mhz,acetone-d6):δ10.29(s,1h,anionicn-h),8.11(dt,j1＝8.1hz,j2＝1.3hz,2h,phenylh),7.70(tt,j1＝7.5hz,j2＝1.3hz,1h,phenylh),7.59(t,j＝8.1hz,2h,phenylh),6.14-3.71(br,1h,cationicn-h),3.46(q,j＝7.3hz,6h,cationicn-ch2),2.00-0.42(broadoverlappingm,10h,b-h),1.40(t,j＝7.3hz,9h,cationicn-ch2ch3)；13c{1h}nmr(100mhz,acetone-d6):δ179.9(c＝n),134.4,130.0,128.6,128.6(4phenylsignals),48.1,9.4(2cationicsignals)；11b{1h}nmr(160mhz,acetone-d6):δ6.4(1b,b-o),-7.0(1b,b-n),-15.9(2b,b-h),-17.5(2b,b-h),-18.4(2b,b-h),-19.1(2b,b-h),-21.0(1b,b-h),-22.2(1b,b-h).hrms(esi)calculatedforc7h16b12no-：260.2421，found：260.2434。
实施例8
式(14)所示的化合物的合成方法与实施例7相同，区别仅在于采用式(4)所示的化合物为原料，得到的产品为白色固体，收率：95％；1h{11b}nmr(500mhz,acetone-d6):δ10.16(s,1h,anionicn-h),8.06-7.43(br,1h,cationicn-h),7.71(s,2h,phenylh),7.32(s,1h,phenylh),3.46(q,j＝7.3hz,6h,cationicn-ch2),2.37(s,6h,methylh),1.99-0.53(broadoverlappingm,10h,b-h),1.40(t,j＝7.3hz,9h,n-ch2ch3)；13c{1h}nmr(100mhz,acetone-d6):δ179.2(c＝n),138.7,134.8,127.5,125.4(4phenylsignals),47.1(cationicsignal),20.0(methylsignal),8.4(cationicsignal)；11b{1h}nmr(160mhz,acetone-d6):δ6.3(1b,b-o),-4.0(1b,b-n),-15.9(2b,b-h),-17.5(2b,b-h),-18.4(2b,b-h),-19.1(2b,b-h),-21.0(1b,b-h),-22.2(1b,b-h).hrms(esi)calculatedforc9h20b12no-：288.2734，found：288.2750。
实施例9
式(15)所示的化合物的合成方法与实施例7相同，区别仅在于采用式(5)所示的化合物为原料，得到的产品为白色固体，收率：82％；1h{11b}nmr(500mhz,acetone-d6):δ10.00(s,1h,anionicn-h),6.92(s,2h,phenylh),6.28-3.66(br,1h,cationicn-h),3.46(q,j＝7.3hz,6h,cationicn-ch2),2.27(s,3h,4-me),2.23(s,6h,2,6-me),2.02-0.43(broadoverlappingm,10h,b-h),1.41(t,j＝7.3hz,9h,cationicn-ch2ch3).13c{1h}nmr(100mhz,acetone-d6):183.5(c＝n),141.2,137.0,129.1,128.7(4phenylsignals),48.1(cationicsignal),21.1,19.3(2methylsignals),9.4(cationicsignal).
11b{1h}nmr(160mhz,acetone-d6):δ6.4(1b,b-o),-4.1(1b,b-n),-16.2(2b,b-h),-17.5(2b,b-h),-18.4(2b,b-h),-19.1(2b,b-h),-21.1(1b,b-h),-22.3(1b,b-h).hrms(esi)calculatedforc10h22b12no-：302.2891，found：302.2906。
实施例10
式(16)所示的化合物的合成方法与实施例7相同，区别仅在于采用式(6)所示的化合物为原料，得到的产品为白色固体，收率：100％；1h{11b}nmr(500mhz,acetone-d6):δ10.39(s,1h,n-h),8.05(dt,j1＝8.8hz,j2＝1.9hz,2h,phenylh),7.98-7.63(br,1h,n-h),7.80(dt,j1＝8.8hz,j2＝1.9hz,2h,phenylh),3.47(m,6h,cationicn-ch2),1.93-0.66(broadoverlappingm,10h,b-h),1.41(t,j＝7.3hz,9h,cationicn-ch2ch3)；13c{1h}nmr(100mhz,acetone-d6):δ178.87(c＝n),133.24,130.51,128.72,127.73(4phenylsignals),48.15,9.37(2cationicsignals)；11b{1h}nmr(160mhz,acetone-d6):δ6.37(1b,b-o),-4.00(1b,b-n),-16.04(2b,b-h),-17.46(2b,b-h),-18.36(2b,b-h),-19.03(2b,b-h),-20.92(1b,b-h),-22.19(1b,b-h).hrms(esi)calculatedforc7h15b12brno-：338.1526，found：338.1551.
实施例11
式(17)所示的化合物的合成方法与实施例7相同，区别仅在于采用式(7)所示的化合物为原料，得到的产品为白色固体，收率：80％；1h{11b}nmr(500mhz,acetone-d6):δ10.39(s,1h,anionicn-h),8.41-7.41(br,1h,cationicn-h),8.25(d,j＝8.4hz,1h,phenylh),8.18(d,j＝8.3hz,1h,phenylh),8.04(d,j＝8.1hz,1h,phenylh),7.82(d,j＝7.1hz,1h,phenylh),7.69-7.62(overlappingm,3h,phenylh),3.43(q,j＝7.3hz,6h,cationicn-ch2),2.00-0.93(broadoverlappingm,10h,b-h),1.38(t,j＝7.3hz,9h,cationicn-ch2ch3)；13c{1h}nmr(100mhz,acetone-d6):δ182.6(c＝n),134.4,133.4,130.9,129.4,128.6(overlappingphenylc),128.1,127.7,125.7,125.6(9phenylsignals),48.1,9.3(2cationicsignals)；11b{1h}nmr(160mhz,acetone-d6):δ6.7(1b,b-o),-4.0(1b,b-n),-15.9(2b,b-h),-17.3(2b,b-h),-18.3(2b,b-h),-19.0(2b,b-h),-20.9(1b,b-h),-22.2(1b,b-h).hrms(esi)calculatedforc11h18b12no-：310.2578，found：310.2593。
实施例12
式(18)所示的化合物的合成方法与实施例7相同，区别仅在于采用式(8)所示的化合物为原料，得到的产品为白色固体，收率：90％；1h{11b}nmr(500mhz,acetone-d6):δ10.45(s,1h,anionicn-h),8.74(s,1h,naphthylh),8.15-8.08(m,3h,naphthylh),8.02(d,j＝8.0hz,1h,naphthylh),7.97-7.61(br,1h,cationicn-h),7.72-7.64(m,2h,naphthylh),3.46(q,j＝7.3hz,6h,cationicn-ch2),2.00-0.77(broadoverlappingm,10h,b-h),1.40(t,j＝7.3hz,9h,n-ch2ch3)；13c{1h}nmr(100mhz,acetone-d6):δ178.9(c＝n),135.3,132.4,129.6,129.3,128.8(2coverlapped),127.7,127.2,124.8(9phenylsignals),47.2,8.4(2cationicsignals)；11b{1h}nmr(160mhz,acetone-d6):δ6.4(1b,b-o),-3.9(1b,b-n),-15.8(2b,b-h),-17.4(2b,b-h),-18.3(2b,b-h),-19.0(2b,b-h),-20.9(1b,b-h),-22.2(1b,b-h).hrms(esi)calculatedforc11h18b12no-：310.2578，found：310.2594。
实施例13
本发明化合物在体外的活性可根据欧盟药敏实验测试标准(eucast；www.eucast.org)进行评定。
根据欧盟药敏实验测试标准，用琼脂板稀释法检测所有微生物对本发明实施例1～12制备的硼烷化合物及式(25)～(31)所示的对照化合物的最小抑菌浓度(minimalinhibitoryconcentration,mic)。从超低温冰箱复苏细菌，接种到含有添加1％vitoxgc琼脂平板上，37℃，5％co2，倒置培养14～18h，刮取细菌制备细菌悬液(od,0.01)，用微量加样器吸取5μl菌液点样在含有各个浓度本发明化合物的平板上，自然风干，在37℃，5％co2条件下培养24～48h，读出mic值。
各对照化合物的结构如式(26)～(31)所示：
本发明实施例1～11制备的硼烷化合物对病原菌的有效体外抗菌活性如表1所示。
表1实施例1～12制备的硼烷化合物及式(25)～(31)所示的对照化合物的抑菌活性
如表1所示，本发明硼烷化合物对革兰氏阴性菌高度有效，如淋病奈瑟菌。特别是实施例8～12制备得到的式(14)～(18)所示的化合物对淋病奈瑟菌具有显著增强的抗菌活性(mic为4～16μg/ml)，与实施例2～6制备得到的式(4)～(8)所示的开环化合物相比，对淋病奈瑟菌的抗菌活性提高了16～32倍。同时，本发明式(3)～(8)所示的开环化合物与式(25)、(31)所示的对照化合物相比，对淋病奈瑟菌的抗菌活性未有明显提高。在式(26)～(30)所示的对照化合物中，均以苯环取代硼环结构，式(27)所示的对照化合物与式(15)所示的化合物相比，式(15)所示的化合物对淋病奈瑟菌的抗菌活性提升了约2倍(摩尔质量浓度)，而式(16)～(18)所示的化合物与式(28)～(30)所示的对照化合物相比，其对淋病奈瑟菌的抗菌活性至少提升了16～64倍。由此可见，硼烷结构对本发明代表性化合物的抗菌活性具有重要作用。
此外，本发明硼烷化合物对金黄色葡萄球菌和鲍曼不动杆菌具有一定的抗菌活性。
由于简单的异构取代或极小的结构变化，式(18)所示的化合物的抗菌活性较式(17)所示的化合物提升了2倍，式(15)所示的化合物的抗菌活性较式(14)所示的化合物提升了2倍。
由于闭环结构，式(14)～(18)所示的化合物的抗菌活性较式(4)～(8)所示的化合物提升了16～32倍。表明本发明硼烷化合物具有结构活性关系(sar)，即其抗菌活性与结构有紧密关系。
对淋病奈瑟菌有活性且mic≤16μg/ml的化合物有：
对淋病奈瑟菌有活性且mic≥64μg/ml的化合物有：