一种阿扎那韦硫酸氢盐晶型H1的制备方法与流程

本发明属于有机化学领域，具体地涉及一种阿扎那韦硫酸氢盐晶型h1的制备方法。
背景技术：
：阿扎那韦硫酸氢盐(atazanavirsulfate)，商品名为锐艾妥(reyataz)，是百时美施贵宝公司研发的治疗治疗hiv-1感染的药物。该药物制剂形态为胶囊剂，已于2003年在美国上市，2011年进入中国市场。阿扎那韦硫酸氢盐的中文化学名为(3s,8s,9s,12s)-3,12-双(1,1-二甲基乙基)-8-羟基-4,11-二氧代-9-(苯甲基)-6-[[4-(2-嘧啶)苯基]甲基]-2,5,6,10,13-五氮杂十四烷二酸二甲酯硫酸氢盐，结构如下所示：现阶段报道了阿扎那韦硫酸氢盐的多种晶型：wo9936404首次公开了阿扎那韦硫酸氢盐晶型i(晶型a)和晶型ii；wo2005103849公开了阿扎那韦硫酸氢盐晶型c和晶型e；wo2011027324公开了阿扎那韦硫酸氢盐晶型b、晶型p及无定型的阿扎那韦硫酸氢盐晶型。阿扎那韦硫酸氢盐晶型h1和阿扎那韦硫酸氢盐的晶型a类似，同样属于无水、非溶剂化的晶型，有着潜在的临床价值和市场前景。wo2010079497公开了阿扎那韦硫酸氢盐晶型h1及其制备方法：将阿扎那韦硫酸氢盐溶于甲醇中，然后向上述溶液中滴加乙酸乙酯，滴加完毕后，室温下搅拌30min，过滤得到所需产品。通过这种方法得到的产品，收率较低，同时，甲醇含量也远超药典要求。因此，无法进行工业化生产。因此，本领域迫切需要开发出一条简便、高效、适合工业化生产的阿扎那韦硫酸氢盐晶型h1的制备方法。技术实现要素：本发明所要解决的问题是为了克服现有的阿扎那韦硫酸氢盐晶型h1的制备方法存在收率低、甲醇含量高等缺陷，而提供了一种阿扎那韦硫酸氢盐晶型h1的制备方法。该方法重复性好、操作简便、收率高、所得晶型的甲醇含量符合药用要求且色谱纯度高，更适于做药剂，适合工业化生产。本发明提供了一种阿扎那韦硫酸氢盐晶型h1的制备方法，其包括如下步骤：将阿扎那韦硫酸氢盐与溶剂混合，搅拌即可；所述的溶剂为甲醇、丁酮和乙酸乙酯的混合溶剂。其中，所述的阿扎那韦硫酸氢盐可为本领域常规的阿扎那韦硫酸氢盐，优选除阿扎那韦硫酸氢盐晶型h1以外的阿扎那韦硫酸氢盐的晶型和/或无定型晶型，更优选阿扎那韦硫酸氢盐晶型a、阿扎那韦硫酸氢盐晶型ii、阿扎那韦硫酸氢盐晶型c、阿扎那韦硫酸氢盐晶型e3、阿扎那韦硫酸氢盐晶型b、阿扎那韦硫酸氢盐晶型p和阿扎那韦硫酸氢盐无定型晶型中的一种或多种，最优选阿扎那韦硫酸氢盐晶型a。所述的混合溶剂中，甲醇、丁酮和乙酸乙酯的质量比优选为1：1：5～1：1：15，更优选为1：1：8。所述的阿扎那韦硫酸氢盐的晶型可以根据本领域已知的方法来制备，优选按照专利wo2011027324、cn101565398、cn1283188制备。所述的混合的温度优选为10℃～30℃。所述的混合溶剂的用量可为本领域的常规用量，只要不影响阿扎那韦硫酸氢盐的溶解即可。优选其与阿扎那韦硫酸氢盐的的质量比为5：1～8：1，更优选为8：1。所述的搅拌的温度可为本领域的常规温度，优选为10～30℃，更优选为20～25℃。所述的搅拌的时间可为本领域的常规搅拌时间，优选为11～13h，例如12h。所述的制备方法还可进一步包括后处理，所述的后处理可为本领域的常规后处理，优选过滤，用丁酮洗涤产品。所述的丁酮的用量可为本领域进行此类操作的常规用量。所述的后处理还可进一步包括对所述的产品干燥，所述的干燥可为本领域的常规干燥，优选为真空干燥，所述的真空干燥的温度可为本领域的常规温度，优选为50～55℃。本发明还提供了一种阿扎那韦硫酸氢盐晶型h1组合物，其包含阿扎那韦硫酸氢盐晶型h1和甲醇，其中甲醇含量小于0.16％，例如：0.09％～0.16％。在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。本发明所用试剂和原料均市售可得。本发明中甲醇的含量是指质量分数。在本发明中的阿扎那韦硫酸氢盐晶型h1组合物，甲醇的含量不为零。本发明的积极进步效果在于：该制备方法重复性好、操作简便、收率高、所得产品甲醇含量符合药用要求且色谱纯度高，更适于做药剂，适合工业化生产，有着潜在的市场价值。附图说明图1为实施例1制得的阿扎那韦硫酸氢盐晶型h1的xrpd图。图2为专利wo2010079497公开的阿扎那韦硫酸氢盐晶型h1的xrpd图。图3为实施例及对比例1制得的阿扎那韦硫酸氢盐晶型h1的dsc图。图4为专利wo2010079497公开的阿扎那韦硫酸氢盐晶型h1的dsc图。图5为对比例2-4制得的阿扎那韦硫酸氢盐晶型h1的xrpd图。图6为对比例5制得的阿扎那韦硫酸氢盐晶型h1的xrpd图。具体实施方式下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。本发明实施例中对比例1所使用的制备方法为专利wo2010079497公开的阿扎那韦晶型h1的制备方法。本发明附图中图2和图4为引用专利wo2010079497公开的阿扎那韦硫酸氢盐晶型h1的xrpd和dsc图。本发明所涉及的粉末x-衍射测试仪器型号为：德国brukerd8advance；测试条件：voltage,current为40kv,40ma，stand-endposition为0-40°2θ，increment为0.02°2θ，timeperstep为0.5s，检测环境：26℃，湿度44％rh。本发明所涉及的差示扫描量热仪型号为：taq200；测试方法：equlibrateat20℃，rampat10.0℃/minto250.0℃，n2流为40ml/min，铝盘，加盖。检测环境：25℃，湿度55％rh。本发明的甲醇检测方法：hplc色谱柱db-624，30m×0.53mm×3.0μm；检测器fid；载气n2；柱流速2.0ml/min；氢气30ml/min；空气300ml/min；进样口温度200℃；检测器温度250℃；分流比5:1；进样量1ml；gc循环时间42min；柱温35℃保持15min，以5℃/min升至60℃保持5min，再以30℃/min升至220℃保持5min。实施例1：阿扎那韦硫酸氢盐晶型h1制备向100g阿扎那韦硫酸氢盐晶型a中加入30g甲醇、450g乙酸乙酯和30g丁酮的混合溶液，室温下搅拌12h，过滤，固体用30g丁酮洗涤。所得产品与50～55℃下真空干燥8.0h，得类白色固体。收率96.5％，hplc纯度：98.86％，甲醇含量：0.13％。xrpd见图1，dsc见图3。实施例2：阿扎那韦硫酸氢盐晶型h1制备向100g阿扎那韦硫酸氢盐晶型a中加入50g甲醇、500g乙酸乙酯和50g丁酮的混合溶液，室温下搅拌12h，过滤，固体用3.0g丁酮洗涤。所得产品与50～55℃下真空干燥8.0h，得类白色固体。收率95.3％，hplc纯度：99.13％，甲醇含量：0.15％。xrpd同图1一致，dsc同图3一致。实施例3：阿扎那韦硫酸氢盐晶型h1制备向100g阿扎那韦硫酸氢盐晶型a中加入80g甲醇、640g乙酸乙酯和80g丁酮的混合溶液，室温下搅拌12h，过滤，固体用30g丁酮洗涤。所得产品与50～55℃下真空干燥8.0h，得类白色固体。收率95.1％，hplc纯度：99.92％，甲醇含量：0.16％。xrpd同图1一致，dsc同图3一致。实施例4：阿扎那韦硫酸氢盐晶型h1制备向100g阿扎那韦硫酸氢盐晶型a中加入100g甲醇、500g乙酸乙酯和100g丁酮的混合溶液，室温下搅拌12h，过滤，固体用30g丁酮洗涤。所得产品与50～55℃下真空干燥8.0h，得类白色固体。收率93.7％，hplc纯度：99.93％，甲醇含量：0.16％。xrpd同图1一致，dsc同图3一致。实施例5：阿扎那韦硫酸氢盐晶型h1制备向10.0kg阿扎那韦硫酸氢盐晶型a中加入8.0kg甲醇、64.0kg乙酸乙酯和8.0kg丁酮的混合溶液，室温下搅拌12h，过滤，固体用3.0k丁酮洗涤。所得产品与50～55℃下真空干燥8.0h，得类白色固体。收率95.3％，hplc纯度：99.93％，甲醇含量：0.15％。xrpd同图1一致，dsc同图3一致。实施例6：阿扎那韦硫酸氢盐晶型h1制备向100g阿扎那韦硫酸氢盐晶型ii中加入80g甲醇、640g乙酸乙酯和80g丁酮的混合溶液，室温下搅拌12h，过滤，固体用30g丁酮洗涤。所得产品与50～55℃下真空干燥8.0h，得类白色固体。收率94.6％，hplc纯度：99.89％，甲醇含量：0.10％。xrpd同图1一致，dsc同图3一致。实施例7：阿扎那韦硫酸氢盐晶型h1制备向100g阿扎那韦硫酸氢盐晶型c中加入80g甲醇、640g乙酸乙酯和80g丁酮的混合溶液，室温下搅拌12h，过滤，固体用30g丁酮洗涤。所得产品与50～55℃下真空干燥8.0h，得类白色固体。收率94.8％，hplc纯度：99.91％，甲醇含量：0.11％。xrpd同图1一致，dsc同图3一致。实施例8：阿扎那韦硫酸氢盐晶型h1制备向100g阿扎那韦硫酸氢盐晶型e3中加入80g甲醇、640g乙酸乙酯和80g丁酮的混合溶液，室温下搅拌12h，过滤，固体用30g丁酮洗涤。所得产品与50～55℃下真空干燥8.0h，得类白色固体。收率95.2％，hplc纯度：99.92％，甲醇含量：0.10％。xrpd同图1一致，dsc同图3一致。实施例9：阿扎那韦硫酸氢盐晶型h1制备向100g阿扎那韦硫酸氢盐晶型b中加入80g甲醇、640g乙酸乙酯和80g丁酮的混合溶液，室温下搅拌12h，过滤，固体用30g丁酮洗涤。所得产品与50～55℃下真空干燥8.0h，得类白色固体。收率95.1％，hplc纯度：99.92％，甲醇含量：0.14％。xrpd同图1一致，dsc同图3一致。实施例10：阿扎那韦硫酸氢盐晶型h1制备向100g阿扎那韦硫酸氢盐晶型p中加入80g甲醇、640g乙酸乙酯和80g丁酮的混合溶液，室温下搅拌12h，过滤，固体用30g丁酮洗涤。所得产品与50～55℃下真空干燥8.0h，得类白色固体。收率95.3％，hplc纯度：99.90％，甲醇含量：0.09％。xrpd同图1一致，dsc同图3一致。实施例11：阿扎那韦硫酸氢盐晶型h1制备向100g阿扎那韦硫酸氢盐无定型晶型中加入80g甲醇、640g乙酸乙酯和80g丁酮的混合溶液，室温下搅拌12h，过滤，固体用30g丁酮洗涤。所得产品与50～55℃下真空干燥8.0h，得类白色固体。收率93.9％，hplc纯度：99.88％，甲醇含量：0.16％。xrpd同图1一致，dsc同图3一致。对比例1：阿扎那韦硫酸氢盐晶型h1制备向100g阿扎那韦硫酸氢盐中加入500g甲醇，室温下搅拌20min使之溶清，保持室温滴加3000g乙酸乙酯，滴加完毕后，室温下搅拌30min，过滤，固体用300g乙酸乙酯洗涤。所得产品与50～55℃下真空干燥8.0h，得类白色固体695g。收率29.1％，hplc纯度：99.94％，甲醇含量：1.13％。xrpd见图1，dsc见图3。对比例2：阿扎那韦硫酸氢盐晶型h1制备向100g阿扎那韦硫酸氢盐晶型a中加入80g甲醇、640g乙酸乙酯和80g丙酮的混合溶液，室温下搅拌12h，过滤，固体用30g丁酮洗涤。所得产品与50～55℃下真空干燥8.0h，得类白色固体。收率95.9％，hplc纯度：99.76％，甲醇含量：0.15％。xrpd同图5一致，所得产品晶型不正确。对比例3：阿扎那韦硫酸氢盐晶型h1制备向100g阿扎那韦硫酸氢盐晶型a中加入80g甲醇、640g乙酸乙酯和80g甲基丁基酮的混合溶液，室温下搅拌12h，过滤，固体用30g丁酮洗涤。所得产品与50～55℃下真空干燥8.0h，得类白色固体。收率91.3％，hplc纯度：99.79％，甲醇含量：0.17％。xrpd同图5一致，所得产品晶型与h1晶型不同。对比例4：阿扎那韦硫酸氢盐晶型h1制备向100g阿扎那韦硫酸氢盐晶型a中加入80g甲醇、640g乙酸甲酯和80g丁酮的混合溶液，室温下搅拌12h，过滤，固体用30g丁酮洗涤。所得产品与50～55℃下真空干燥8.0h，得类白色固体。收率90.2％，hplc纯度：99.83％，甲醇含量：0.39％。xrpd同图5一致，所得产品晶型与h1晶型不同。对比例5：阿扎那韦硫酸氢盐晶型h1制备向100g阿扎那韦硫酸氢盐晶型a中加入80g甲醇、640g乙酸异丙酯和80g丁酮的混合溶液，室温下搅拌12h，过滤，固体用30g丁酮洗涤。所得产品与50～55℃下真空干燥8.0h，得类白色固体。收率83.6％，hplc纯度：99.89％，甲醇含量：0.23％。xrpd同图5一致，所得产品晶型与h1晶型不同。对比例6：阿扎那韦硫酸氢盐晶型h1制备向100g阿扎那韦硫酸氢盐晶型a中加入80g乙醇、640g乙酸乙酯和80g丁酮的混合溶液，室温下搅拌12h，过滤，固体用30g丁酮洗涤。所得产品与50～55℃下真空干燥8.0h，得类白色固体。收率89.3％，hplc纯度：99.86％。xrpd同图6一致，所得产品晶型与h1晶型不同。按实施例1～11及对比例方法制得样品进行各项检测，结果见表1表1：实施例1～11及对比例1～6制得样品检测结果样品来源收率hplc纯度甲醇含量(％)xrpddsc实施例196.5％98.86％0.13％见图1见图3实施例295.3％99.13％0.15％见图1见图3实施例395.1％99.92％0.16％见图1见图3实施例493.7％99.93％0.16％见图1见图3实施例595.3％99.93％0.15％见图1见图3实施例694.6％99.89％0.10％见图1见图3实施例794.8％99.91％0.11％见图1见图3实施例895.2％99.92％0.10％见图1见图3实施例995.1％99.92％0.14％见图1见图3实施例1095.3％99.90％0.09％见图1见图3实施例1193.9％99.88％0.16％见图1见图3对比例129.1％99.94％1.13％见图1见图3对比例295.9％99.76％0.15％见图5n/a对比例391.3％99.79％0.17％见图5n/a对比例490.2％99.83％0.39％见图5n/a对比例583.6％99.89％0.23％见图5n/a对比例689.3％99.86％n/a见图6n/a其中，n/a表示产品晶型不正确。由表1可知，本发明与对比例1的两种方法所得阿扎那韦硫酸氢盐晶型hplc纯度均较高，xrpd图和dsc图结果显示晶型一致。但是，按本发明方法制得的阿扎那韦硫酸氢盐晶型h1的收率在93.7％～96.5％，而按照对比例1所得的阿扎那韦硫酸氢盐晶型h1的收率仅在29.1％左右，本发明收率明显高于对比例1(专利wo2010079497公开的方法)；按本发明方法制得的阿扎那韦硫酸氢盐晶型h1甲醇含量在0.09％～0.16％，明显低于药典标准(0.30％)，而按照对比例1所得的阿扎那韦硫酸氢盐晶型h1甲醇含量为1.13％，高于药典标准，不符合药用要求。并且，由实施例5～11可知，所有的阿扎那韦硫酸氢盐晶型均适用于该制备工艺。同时，根据对比例2～6可知，更改混合溶剂后，所的产品晶型均不正确。当前第1页12