具有CRTH2抑制剂活性的吲哚衍生物的制作方法

本申请涉及具有crth2抑制剂活性的吲哚衍生物、其制备方法、含有该化合物的药物组合物、以及其在治疗crth2受体相关疾病中的用途。

背景技术：

crth2(dp2或gpr44)是g蛋白偶联受体，和前列腺素(prostaglandin)(pgd2)结合后会参与th2淋巴细胞、嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞的活化和趋化作用，抑制th2淋巴细胞的凋亡，刺激产生il4、il5和il13。这些白细胞介素参与重要的生物反应，包括嗜酸性粒细胞的募集和存活，粘液分泌、气道高反应性和免疫球蛋白e(ige)的产生。

雷马曲班(ramatroban)是tp(thromboxane-typeprostanoidreceptor)受体的拮抗剂,具有极强的血管、支气管平滑肌收缩作用和血小板活化作用。雷马曲班是较弱的crth2受体拮抗剂。雷马曲班已在日本批准治疗过敏性鼻炎。

wo2005044260报道了化合物oc459，wo2005123731报道了化合物qaw-039。

技术实现要素：

本申请涉及式(i)化合物或其药学上可接受的盐，

其中，

a选自

表示单键或双键，当为双键时，r⁷、r⁸不存在；

r¹、r²、r³、r⁴独立地选自h、卤素、羟基、氰基、硝基、氨基、c1-3烷基、c1-3烷氧基、c1-3烷基酰胺基、c3-6环烷基、c3-6环烷基酰胺基和3-6元杂环烷基，所述氨基、c1-3烷基、c1-3烷氧基、c1-3烷基酰胺基、c3-6环烷基、c3-6环烷基酰胺基和3-6元杂环烷基任选地被卤素、羟基、cooh、c1-3烷基、c3-6环烷基和3～6元杂环烷基取代；

r⁵选自氢、卤素、c1-3烷基和c3-6环烷基，所述c1-3烷基和c3-6环烷基任选地被卤素取代；

r⁶、r⁷、r⁸、r⁹独立地选自h、卤素、羟基、氰基、硝基、氨基、c1-3烷基和c3-6环烷基，所述氨基、c1-3烷基和c3-6环烷基任选地被卤素、羟基、c1-3烷基和c3-6环烷基取代；

r¹⁰选自h、ch3和苯基。

在一些实施方案中，a选自

在一些实施方案中，a选自

在一些实施方案中，r¹、r²、r³、r⁴独立地选自h、卤素、硝基、c1-3烷基、c1-3烷基酰胺基、c3-6环烷基和c3-6环烷基酰胺基，所述c1-3烷基、c1-3烷基酰胺基、c3-6环烷基和c3-6环烷基酰胺基任选地被卤素、羟基、c1-3烷基和c3-6环烷基取代。

在一些实施方案中，r¹、r²、r³、r⁴独立地选自h、卤素、硝基、c1-3烷基、c1-3烷基酰胺基和c3-6环烷基酰胺基，所述c1-3烷基、c1-3烷基酰胺基和c3-6环烷基酰胺基任选地被卤素取代。

在一些实施方案中，r¹、r⁴为h。

在一些实施方案中，r²、r³独立地选自h、卤素、硝基、c1-3烷基、c1-3烷基酰胺基和c3-6环烷基酰胺基，所述c1-3烷基任选地被卤素取代。

在一些实施方案中，r²、r³独立地选自h、f、cl、br、硝基、甲基、甲基酰胺基和环丙基酰胺基，所述甲基任选地被f取代。

在一些实施方案中，r²选自h、f、cl、br、硝基、甲基、甲基酰胺基和环丙基酰胺基。

在一些实施方案中，r³选自h、cl和cf3。

在一些实施方案中，r⁵选自氢和c1-3烷基，所述c1-3烷基任选地被卤素取代。

在一些实施方案中，r⁵选自氢和三氟甲基。

在一些实施方案中，r⁶、r⁷、r⁸、r⁹独立地选自h、卤素、c1-3烷基和c3-6环烷基，所述c1-3烷基和c3-6环烷基任选地被卤素取代。

在一些实施方案中，r⁶、r⁷、r⁸、r⁹独立地选自h、卤素、c1-3烷基和c3-6环烷基。

在一些实施方案中，r⁶、r⁷、r⁸、r⁹独立地选自h、f和甲基。

在一些实施方案中，r⁶、r⁷、r⁸、r⁹独立地选自h和f。

在一些实施方案中，r¹⁰选自ch3。

在一些实施方案中，本申请的式(i)化合物选自式(ii)化合物，

其中r²、r³、r⁵、r⁶、r⁷、r⁸和r⁹如上定义。

在一些实施方案中，本申请的式(i)化合物选自以下化合物：

另一方面，本申请涉及药物组合物，其包含本申请的式(i)化合物或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，本申请的药物组合物还包括药学上可接受的辅料。

另一方面，本申请涉及治疗哺乳动物由crth2介导的疾病的方法，包括对需要该治疗的哺乳动物，优选人类，给予治疗有效量的式(i)化合物或其药学上可接受的盐、或其药物组合物。

另一方面，本申请涉及式(ⅰ)化合物或其药学上可接受的盐、或其药物组合物在制备预防或者治疗crth2介导的疾病的药物中的用途。

另一方面，本申请涉及预防或者治疗crth2介导的疾病的式(ⅰ)化合物或其药学上可接受的盐。

定义

除非另有说明，本申请中所用的下列术语具有下列含义。一个特定的术语在没有特别定义的情况下不应该被认为是不确定的或不清楚的，而应该按照本领域普通的含义去理解。当本文中出现商品名时，意在指代其对应的商品或其活性成分。

术语“被取代”是指特定原子上的任意一个或多个氢原子被取代基取代，只要特定原子的价态是正常的并且取代后的化合物是稳定的。当取代基为氧代(即＝o)时，意味着两个氢原子被取代，氧代不会发生在芳香基上。

术语“任选”或“任选地”是指随后描述的事件或情况可以发生或不发生，该描述包括发生所述事件或情况和不发生所述事件或情况。例如，乙基“任选”被卤素取代，指乙基可以是未被取代的(ch2ch3)、单取代的(如ch2ch2f)、多取代的(如chfch2f、ch2chf2等)或完全被取代的(cf2cf3)。本领域技术人员可理解，对于包含一个或多个取代基的任何基团，不会引入任何在空间上不可能存在和/或不能合成的取代或取代模式。

本文中的cm-n，是该部分具有给定范围中的整数个碳原子。例如“c1-6”是指该基团可具有1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子、4个碳原子、5个碳原子或6个碳原子。

当任何变量(例如r)在化合物的组成或结构中出现一次以上时，其在每一种情况下的定义都是独立的。因此，例如，如果一个基团被2个r所取代，则每个r都有独立的选项。

术语“卤”或“卤素”是指氟、氯、溴和碘。

术语“羟基”指-oh基团。

术语“氰基”指-cn基团。

术语“氨基”指-nh2基团。

术语“硝基”指-no2基团。

术语“烷基”是指通式为cnh2n+1的烃基。该烷基可以是直链或支链的。例如，术语“c1-6烷基”指含有1至6个碳原子的烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、新戊基、己基、2-甲基戊基等)。类似地，烷氧基、烷基氨基、二烷基氨基、烷基磺酰基和烷硫基的烷基部分(即烷基)具有上述相同定义。

术语“烷氧基”指-o-烷基。

术语“环烷基”指完全饱和的并且可以以呈单环、稠环、桥环或螺环存在的碳环。除非另有指示，该碳环通常为3至10元环。环烷基非限制性实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、降冰片基(双环[2.2.1]庚基)、双环[2.2.2]辛基、金刚烷基等。

术语“杂环烷基”是指完全饱和的并且可以以单环、稠环或螺环存在的环状基团。除非另有指示，该杂环通常为含有1至3个独立地选自硫、氧和/或氮的杂原子(优选1或2个杂原子)的3至7元环。3元杂环烷基的实例包括但不限于环氧乙烷基、环硫乙烷基、环氮乙烷基，4元杂环烷基的非限制性实例包括但不限于吖丁啶基、噁丁环基、噻丁环基，5元杂环烷基的实例包括但不限于四氢呋喃基、四氢噻吩基、吡咯烷基、异噁唑烷基、噁唑烷基、异噻唑烷基、噻唑烷基、咪唑烷基、四氢吡唑基，6元杂环烷基的实例包括但不限于哌啶基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、吗啉基、哌嗪基、1,4-噻噁烷基、1,4-二氧六环基、硫代吗啉基、1,3-二噻烷基、1,4-二噻烷基、，7元杂环烷基的实例包括但不限于氮杂环庚烷基、氧杂环庚烷基、硫杂环庚烷基。优选为具有5或6个环原子的单环杂环烷基。

术语“治疗”意为将本申请所述化合物或制剂进行给药以预防、改善或消除疾病或与所述疾病相关的一个或多个症状，且包括：

(i)预防疾病或疾病状态在哺乳动物中出现，特别是当这类哺乳动物易患有该疾病状态，但尚未被诊断为已患有该疾病状态时；

(ii)抑制疾病或疾病状态，即遏制其发展；

(iii)缓解疾病或疾病状态，即使该疾病或疾病状态消退。

术语“治疗有效量”意指(i)治疗或预防特定疾病、病况或障碍，(ii)减轻、改善或消除特定疾病、病况或障碍的一种或多种症状，或(iii)预防或延迟本文中所述的特定疾病、病况或障碍的一种或多种症状发作的本申请化合物的用量。构成“治疗有效量”的本申请化合物的量取决于该化合物、疾病状态及其严重性、给药方式以及待被治疗的哺乳动物的年龄而改变，但可例行性地由本领域技术人员根据其自身的知识及本公开内容而确定。

术语“药学上可接受的”，是针对那些化合物、材料、组合物和/或剂型而言，它们在可靠的医学判断的范围之内，适用于与人类和动物的组织接触使用，而没有过多的毒性、刺激性、过敏性反应或其它问题或并发症，与合理的利益/风险比相称。

作为药学上可接受的盐，例如，可以提及金属盐、铵盐、与有机碱形成的盐、与无机酸形成的盐、与有机酸形成的盐、与碱性或者酸性氨基酸形成的盐等。

术语“药物组合物”是指一种或多种本申请的化合物或其盐与药学上可接受的辅料组成的混合物。药物组合物的目的是有利于对有机体给予本申请的化合物。

术语“药学上可接受的辅料”是指对有机体无明显刺激作用，而且不会损害该活性化合物的生物活性及性能的那些辅料。合适的辅料是本领域技术人员熟知的，例如碳水化合物、蜡、水溶性和/或水可膨胀的聚合物、亲水性或疏水性材料、明胶、油、溶剂、水等。

词语“包括(comprise)”或“包含(comprise)”及其英文变体例如comprises或comprising应理解为开放的、非排他性的意义，即“包括但不限于”。

本申请的化合物和中间体还可以以不同的互变异构体形式存在，并且所有这样的形式包含于本申请的范围内。术语“互变异构体”或“互变异构体形式”是指可经由低能垒互变的不同能量的结构异构体。例如，质子互变异构体(也称为质子转移互变异构体)包括经由质子迁移的互变，如酮-烯醇及亚胺-烯胺异构化。质子互变异构体的具体实例是咪唑部分，其中质子可在两个环氮间迁移。价互变异构体包括通过一些成键电子的重组的互变。

本申请还包括与本文中记载的那些相同的，但一个或多个原子被原子量或质量数不同于自然中通常发现的原子量或质量数的原子置换的同位素标记的本申请化合物。可结合到本申请化合物的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、碘和氯的同位素，诸如分别为²h、³h、¹¹c、¹³c、¹⁴c、¹³n、¹⁵n、¹⁵o、¹⁷o、¹⁸o、³¹p、³²p、³⁵s、¹⁸f、¹²³i、¹²⁵i和³⁶cl等。

某些同位素标记的本申请化合物(例如用³h及¹⁴c标记的那些)可用于化合物和/或底物组织分布分析中。氚化(即³h)和碳-14(即¹⁴c)同位素对于由于它们易于制备和可检测性是尤其优选的。正电子发射同位素，诸如¹⁵o、¹³n、¹¹c和¹⁸f可用于正电子发射断层扫描(pet)研究以测定底物占有率。通常可以通过与公开于下文的方案和/或实施例中的那些类似的下列程序，通过同位素标记试剂取代未经同位素标记的试剂来制备同位素标记的本申请化合物。

此外，用较重同位素(诸如氘(即²h))取代可以提供某些由更高的代谢稳定性产生的治疗优点(例如增加的体内半衰期或降低的剂量需求)，并且因此在某些情形下可能是优选的，其中氘取代可以是部分或完全的，部分氘取代是指至少一个氢被至少一个氘取代。

本申请化合物可以是不对称的，例如，具有一个或多个立体异构体。除非另有说明，所有立体异构体都包括，如对映异构体和非对映异构体。本申请的含有不对称碳原子的化合物可以以光学活性纯的形式或外消旋形式被分离出来。光学活性纯的形式可以从外消旋混合物拆分，或通过使用手性原料或手性试剂合成。

本申请的药物组合物可通过将本申请的化合物与适宜的药学上可接受的辅料组合而制备，例如可配制成固态、半固态、液态或气态制剂，如片剂、丸剂、胶囊剂、粉剂、颗粒剂、膏剂、乳剂、悬浮剂、栓剂、注射剂、吸入剂、凝胶剂、微球及气溶胶等。

给予本申请化合物或其药学上可接受的盐或其药物组合物的典型途径包括但不限于口服、直肠、局部、吸入、肠胃外、舌下、阴道内、鼻内、眼内、腹膜内、肌内、皮下、静脉内给药。

本申请的药物组合物可以采用本领域众所周知的方法制造，如常规的混合法、溶解法、制粒法、制糖衣药丸法、磨细法、乳化法、冷冻干燥法等。

在一些实施方案中，药物组合物是口服形式。对于口服给药，可以通过将活性化合物与本领域熟知的药学上可接受的辅料混合，来配制该药物组合物。这些辅料能使本申请的化合物被配制成片剂、丸剂、锭剂、糖衣剂、胶囊剂、液体、凝胶剂、浆剂、悬浮剂等，用于对患者的口服给药。

可以通过常规的混合、填充或压片方法来制备固体口服组合物。例如，可通过下述方法获得：将所述的活性化合物与固体辅料混合，任选地碾磨所得的混合物，如果需要则加入其它合适的辅料，然后将该混合物加工成颗粒，得到了片剂或糖衣剂的核心。适合的辅料包括但不限于：粘合剂、稀释剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、甜味剂或矫味剂等。

药物组合物还可适用于肠胃外给药，如合适的单位剂型的无菌溶液剂、混悬剂或冻干产品。

本文所述的通式ⅰ化合物的所有施用方法中，每天给药的剂量为0.01到200mg/kg体重，优选为0.02到100mg/kg体重，更优选0.1到20mg/kg体重，以单独或分开剂量的形式。

本申请的化合物可以通过本领域技术人员所熟知的多种合成方法来制备，包括下面列举的具体实施方式、其与其他化学合成方法的结合所形成的实施方式以及本领域技术上人员所熟知的等同替换方式，优选的实施方式包括但不限于本申请的实施例。

本申请具体实施方式的化学反应是在合适的溶剂中完成的，所述的溶剂须适合于本申请的化学变化及其所需的试剂和物料。为了获得本申请的化合物，有时需要本领域技术人员在已有实施方式的基础上对合成步骤或者反应流程进行修改或选择。

本领域合成路线规划中的一个重要考量因素是为反应性官能团(如本申请中的氨基)选择合适的保护基，例如，可参考greene'sprotectivegroupsinorganicsynthesis(4thed).hoboken,newjersey:johnwiley&sons,inc.本申请引用的所有参考文献整体上并入本申请。

本申请采用下述缩略词：aq代表水；hatu代表o-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-n,n,n’,n’-四甲基脲六氟磷酸盐；edc代表n-(3-二甲基氨基丙基)-n’-乙基碳二亚胺盐酸盐；m-cpba代表3-氯过氧苯甲酸；eq代表当量、等量；cdi代表羰基二咪唑；dcm代表二氯甲烷；pe代表石油醚；diad代表偶氮二羧酸二异丙酯；dmf代表n,n-二甲基甲酰胺；dmso代表二甲亚砜；etoac代表乙酸乙酯；etoh代表乙醇；meoh代表甲醇；cbz代表苄氧羰基，是一种氨基保护基团；boc代表叔丁基羰基，是一种氨基保护基团；hoac代表乙酸；nacnbh3代表氰基硼氢化钠；r.t.代表室温；o/n代表过夜；thf代表四氢呋喃；boc2o代表二-叔丁基二碳酸酯；tfa代表三氟乙酸；dipea代表二异丙基乙胺；socl2代表氯化亚砜；cs2代表二硫化碳；tsoh代表对甲苯磺酸；nfsi代表n-氟-n-(苯磺酰基)苯磺酰胺；ncs代表1-氯吡咯烷-2,5-二酮；n-bu4nf代表氟化四丁基铵；iproh代表2-丙醇；mp代表熔点；lda代表二异丙基氨基锂。

为清楚起见，进一步用实施例来阐述本发明，但是实施例并非限制本申请的范围。本申请所使用的所有试剂是市售的，无需进一步纯化即可使用。

实施例

实施例1

第一步

将化合物1a(1.32g,7.41mmol)溶于甲醇(35ml)中，分批加入氯化亚砜(1.32g,11.12mmol)，反应液加热至60℃并搅拌4小时后，直接浓缩至干得到化合物1b(1.40g,白色固体,产率：97％)。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.54(d,j＝1.2hz,1h),8.03-7.98(m,1h),7.95-7.90(m,1h),7.52(d,j＝5.6hz,1h),7.43(d,j＝5.6hz,1h),3.96(s,3h).

第二步

将化合物1b(1.40g,7.28mmol)溶于二氯甲烷(50ml)中，0℃下加入间氯过氧苯甲酸(4.43g,21.84mmol,80％)，反应液在30℃下搅拌16小时后加入饱和硫代硫酸钠溶液(20ml)淬灭，用碳酸钠溶液调节ph至7-8。有机相再用饱和碳酸氢钠水溶液(50ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩至干得到化合物1c(1.73g,白色固体,产率：89％)。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.26-8.18(m,1h),8.03(s,1h),7.80(d,j＝7.6hz,1h),7.28(d,j＝7.2hz,1h),6.80(d,j＝6.8hz,1h),3.97(s,3h).

第三步

将化合物1c(200mg,0.89mmol)溶于甲醇(20ml)，加入湿的钯碳(20mg,10％,含水:50％)，反应液在氢气(15psi)氛围和室温下搅拌16小时后过滤，滤液减压浓缩至干得到化合物1d(200mg,白色固体,产率：99％)。¹hnmr(400mhz,cd3od)δ8.16-8.11(m,2h),7.80(d,j＝8.4hz,1h),3.95(s,3h),3.62-3.56(m,2h),3.48-3.43(m,2h).

第四步

将化合物1d(150mg,0.66mmol)溶于四氢呋喃(5ml)中，在5-15℃下慢慢滴加二异丁基氢化铝溶液(2.65mmol,1m,2.65ml)，反应液搅拌4小时后，加入水(10ml)和1n盐酸(5ml)，用乙酸乙酯(20ml×2)萃取。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩干，经薄层硅胶色谱层析板(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)分离纯化得到化合物1e(80mg,白色固体,产率：60％)。¹hnmr(400mhz,cd3od)δ7.66(d,j＝7.6hz,1h),7.52-7.46(m,2h),4.70(s,2h),3.58-3.50(m,2h),3.43-3.36(m,2h).

第五步

将化合物1e(80.00mg,403.55mmol)溶于二氯甲烷(10ml)中，加入二氧化锰(281mg,3.23mmol)，反应液在室温下搅拌3小时后过滤，滤液直接浓缩干得到化合物1f(71mg,白色固体,产率：89％)。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ10.10(s,1h),8.02-7.96(m,1h),7.95-7.89(m,2h),3.62-3.45(m,4h).

第六步

将化合物1f(71mg,0.36mmol)和化合物1g(85mg,0.36mmol)溶于1,2-二氯乙烷(5ml)，三乙基硅烷(210mg,1.81mmol)和三氟乙酸(62mg,0.54mmol)。反应液加热至50℃搅拌16小时。反应液用饱和碳酸氢钠溶液(10ml)洗涤，二氯甲烷(10mlx2)萃取。有机相合并，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩干，经薄层硅胶色谱层析板(石油醚/乙酸乙酯＝5/1)分离纯化得到化合物1h(120mg)。

ms-esi计算值[m+h]⁺416，实测值416。

第七步

将化合物1h(120mg,0.18mmol)溶于四氢呋喃(5ml)中，加入氢氧化锂(39mg,0.92mmol)水(1ml)溶液，反应液在15℃搅拌2小时后滴加1n盐酸中和至ph4-5，用乙酸乙酯(10mlx2)萃取。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，经高效液相色谱法分离纯化得到化合物1(44mg)。¹hnmr(400mhz,cd3od)δ7.57-7.55(m,1h),7.38-7.36(m,1h),7.26(s,1h),7.25-7.19(m,1h),7.00-6.92(m,1h),6.87-6.79(m,1h),4.93(s,2h),4.15(s,2h),3.51-3.43(m,2h),3.30-3.26(m,2h),2.35(s,3h).ms-esi计算值[m+h]⁺388，实测值388。

实施例2

第一步

按照实施例1的方法由化合物1c经过2步反应得到化合物2a(71mg,白色固体,产率:41％)。ms-esi计算值[m+h]⁺195，实测值195。

第二步

按照实施例1的方法由化合物2a和化合物1g合成得到化合物2(4mg,产率:7％)。¹hnmr(400mhz,cd3od)δ7.58(d,j＝7.6hz,1h),7.43(d,j＝7.6hz,1h),7.33(d,j＝6.8hz,1h),7.29(s,1h),7.26-7.20(m,1h),7.02-6.96(m,1h),6.90(d,j＝6.8hz,1h),6.88-6.82(m,1h),4.94(s,2h),4.17(s,2h),2.35(s,3h).ms-esi计算值[m+h]⁺386，实测值386。

实施例3

第一步

将化合物3a(25.00g,114.15mmol)溶于甲醇中(250ml)，再缓慢滴加浓硫酸(5.60g,57.08mmol)。所得反应液于70℃搅拌回流5小时。反应完毕后，向反应体系中加饱和碳酸氢钠溶液调节ph至7，减压浓缩除去大量的甲醇，用乙酸乙酯(250ml×2)萃取。合并有机相，干燥，减压浓缩干，经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝100-0％)纯化得到化合物3b(25.00g)。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ3.93(s,3h)7.04(t,j＝8.8hz,1h)7.59-7.62(m,1h),8.04-8.07(m,1h)。ms-esi计算值[m+h]⁺234，实测值234。

第二步

将化合物3b(24.00g,102.99mmol)溶于甲醇(300ml)中，然后加入n,n-二甲基甲酰胺(100ml)，三乙胺(100ml)和[1,1-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(12.62g,15.45mmol)。反应液在80℃和一氧化碳气氛(50psi)下搅拌16小时后，反应液过滤，减压浓缩，用乙酸乙酯(500ml×2)萃取。有机相合并，干燥，减压浓缩干后，经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝100-0％)纯化到化合物3c(11.00g)。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ3.95(s,3h),3.97(s,3h),7.20-7.24(m,1h),8.21-8.23(m,1h),8.63-8.65(m,1h).ms-esi计算值[m+h]⁺213，实测值213。

第三步

将化合物3c(11.00g,51.85mmol)溶于二甲基亚砜(50ml)中,然后加入甲基亚磺酸钠(5.82g,57.04mmol)。所得反应液在90℃下搅拌16小时后倒入冰水(300ml)中，用乙酸乙酯(400ml×2)萃取。有机相合并，干燥，减压浓缩干后，经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝100-0％)分离纯化得到化合物3d(11.00g)。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ3.93(s,3h),3.93(s,3h),3.97(s,3h),8.21-8.29(m,1h),8.30-8.36(m,1h),8.37(s,1h).ms-esi计算值[m+h]⁺273，实测值273。

第四步

将化合物3d(10.00g,36.73mmol)溶于四氢呋喃(300ml)中，然后于-78℃缓慢滴加六甲基二硅基氨基锂(7.99g,47.75mmol)。所得反应液在-78℃下搅拌3小时后，用饱和氯化铵溶液淬灭并调节ph至7，减压浓缩除去大部分四氢呋喃后，用乙酸乙酯(500ml×2)萃取。有机相合并，干燥，减压浓缩干后，得到化合物3e(8.00g)。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ4.02(s,3h),4.17(s,2h),3.97(s,3h),8.09(d,j＝8.0hz,1h),8.59-8.61(m,1h),8.66(s,1h).ms-esi计算值[m+h]⁺241，实测值241。

第五步

将化合物3e(4.00g,16.65mmol)溶于乙腈(50ml)中，然后加入无水碳酸钠(5.29g,49.95mmol)，加完后于20℃搅拌0.5小时，再加入1-氯甲基-4-氟-1,4-重氮化二环2,2,2辛烷双(四氟硼酸)盐(12.98g,36.63mmol)。所得反应液在20℃下搅拌0.5小时后，用饱和氯化铵溶液淬灭并调节ph至7，用乙酸乙酯(50ml×2)萃取。有机相合并，干燥，减压浓缩干后，经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝100-0％)分离纯化后得到化合物3f(3.40g)。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ4.05(s,3h),8.18(d,j＝8.0hz,1h),8.73(d,j＝8.4hz,1h),8.77(s,1h).ms-esi计算值[m+h]⁺277，实测值277。

第六步

将化合物3f(1.50g,5.43mmol)溶于四氢呋喃(30ml)中，然后于0℃缓慢加入硼氢化钠(230mg,6.08mmol)。所得反应液在0℃下搅拌2小时后用1n盐酸淬灭并调至ph至7，减压浓缩除去大部分四氢呋喃后，乙酸乙酯(50ml×2)萃取。有机相合并，干燥，减压浓缩干后，经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝100-0％)分离纯化得到化合物3g(1.20g)。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ3.93(s,3h),5.72(m,1h),8.24-8.25(m,3h).ms-esi计算值[m+h]⁺279，实测值279。

第七步

将化合物3g(1.20g,4.31mmol)溶于二氯甲烷(20ml)中,然后于0℃缓慢滴入二乙基三氟化硫(1.39g,8.62mmol)。所得反应液在20℃下搅拌16小时后，用饱和碳酸氢钠溶液淬灭并调至ph至7，用二氯甲烷(10ml×2)萃取。合并有机相，干燥，减压浓缩干后，经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝100-0％)分离纯化得到化合物3h(180mg)。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ4.02(s,3h),5.95-6.13(m,1h),8.00(dd,j＝8.4hz,j＝1.2hz,1h),8.40-8.46(m,2h).ms-esi计算值[m+h]⁺277，实测值277。

第八步

将化合物3h(480mg,1.71mmol)溶于四氢呋喃(10ml)中，然后于0℃缓慢滴入二异丁基氢化铝(603.67mg,4.28mmol)。所得反应液在20℃下搅拌5小时，用1n盐酸淬灭并调节ph至7，用乙酸乙酯(60ml×2)萃取。有机相合并，干燥，减压浓缩干后经硅胶板层析(石油醚/乙酸乙酯＝2/1)分离纯化得到化合物3i(180mg)。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.88(d,j＝8.0hz,1h),7.80(s,1h),7.75(d,j＝8.0hz,1h),5.89-6.08(m,1h),4.90(s,2h).ms-esi计算值[m+h]⁺253，实测值253。

第九步

将化合物3i(180mg,0.71mmol)溶于二氯甲烷(10ml)中，然后加入二氧化锰(496mg,5.71mmol)。所得反应液在20℃下搅拌2小时，反应液过滤，减压浓缩干后得到化合物3j(160mg)。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ10.17(s,1h),8.24-8.33(m,2h),8.11(d,j＝8.0hz,1h),5.99-6.18(m,1h).ms-esi计算值[m+h]⁺251，实测值251。

第十步

将化合物3j(52mg,0.21mmol)和化合物3k(60mg,0.23mmol)溶于1,2-二氯乙烷(5ml)中，0℃下加入三乙基硅烷(193mg,1.66mmol)和三氟乙酸(118mg,1.04mmol)。反应液在60℃下搅拌2小时后加入水(5ml)淬灭，饱和碳酸氢钠溶液调节ph至7，用二氯甲烷(50ml×2)萃取。有机相合并，干燥，减压浓缩干后经硅胶板层析(石油醚/乙酸乙酯＝4/1)分离纯化得到化合物3l(50mg)。ms-esi计算值[m+h]⁺498，实测值498。

第十一步

将化合物3l(40mg,0.08mmol)溶于二氯甲烷(5ml)中，然后加入三氟乙酸(9mg,0.0091mmol),反应液在20℃下搅拌2小时,减压浓缩干后，经高效液相色谱分离纯化得到化合物3(24mg)。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.12(d,j＝8.0hz,1h),7.71-7.80(m,2h)7.38(dd,j＝8.4,j＝4.4hz,1h)7.22(d,j＝7.6hz,1h),6.89(t,j＝8.4hz,1h),6.67-6.85(m,1h),4.97(s,2h),4.24(s,2h),2.33(s,3h).ms-esi计算值[m+h]⁺442，实测值442。

实施例4

第一步

化合物4a参照实施例3中化合物3c的合成方法反应得到化合物4b(5.80g)。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.25-5.24(d,j＝6.4hz,1h),8.15-8.08(m,2h),7.64-7.63(d,j＝6.4hz,1h),7.43-7.39(t,j＝8.0,1h),4.00(s,3h).

第二步

化合物4b参照实施例1中的合成方法，经过多步反应得到化合物4c(105mg)。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.94(s,1h),7.63-7.62(m,1h),7.40-7.36(m,1h),7.30(s,1h),7.26-7.22(m,1h),6.88-6.87(m,1h),4.03(s,2h),3.54-3.51(m,2h),3.36-3.32(m,2h),2.34(s,3h).

第三步

在25℃下，向化合物4c(105mg,0.32mmol)的n,n-二甲基甲酰胺(5ml)溶液中加入碳酸铯(156mg,0.48mmol)和溴乙酸叔丁酯(93mg,0.48mmol)。所得反应继续搅拌1小时后，向反应体系中加入饱和氯化铵溶液(30ml)淬灭反应，然后用乙酸乙酯(50ml×3)萃取。合并有机相，经饱和氯化钠溶液(30ml×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到化合物4d(141mg)。ms-esi计算值[m+h]⁺443，实测值443。

第四步

化合物4d参照实施例3中化合物3的合成方法反应得到化合物4(25mg)。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.56-7.54(m,1h),7.40-7.35(m,2h),7.26-7.24(m,1h),7.05-7.03(m,1h),7.02-6.86(m,1h),4.88(s,2h),4.09(s,2h),3.60-3.57(m,2h),3.35-3.30(m,2h),2.27(m,3h).ms-esi计算值[m+h]⁺388，实测值388。

实施例5

第一步

将化合物5a(50mg,0.38mmol)和化合物1f(78mg,0.38mmol)溶于1,2-二氯乙烷(5ml)中，加入三氟乙酸(130mg,1.14mmol)。反应液在50℃下搅拌2小时。反应液用饱和碳酸氢钠溶液(10ml)淬灭，乙酸乙酯(15ml×3)萃取。有机相合并，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，粗产品用制备薄层色谱板(石油醚/乙酸乙酯＝2/1)分离纯化得到化合物5b(115mg)。

¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.90(s,1h),7.63-7.61(m,4h),7.36-7.31(m,3h),7.16-7.05(m,3h),4.13(s,2h),3.47-3.43(m,2h),3.29-3.26(m,2h),2.39(s,3h).

第二步

在0℃时将碳酸铯(165mg,0.51mmol)加入化合物5b(105mg,0.34mmol)和溴乙酸叔丁酯(99mg,0.51mmol)的n,n-二甲基甲酰胺(20ml)溶液中。反应液在25℃下搅拌18小时。反应液用饱和氯化铵水溶液30ml，用乙酸乙酯(50ml×3)萃取。合并有机相用饱和氯化钠水溶液(30mlx3)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤除去干燥剂，滤液减压除去溶剂得粗产品化合物5c(143mg)。

第三步

向化合物5c(143mg,0.34mmol)的5ml乙酸乙酯溶液中加入2ml氯化氢的乙酸乙酯溶液(4m)，反应液继续搅拌2小时。反应用20ml水淬灭，乙酸乙酯(50mlx3)萃取，合并有机相用饱和氯化钠水溶液(30mlx3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。残余物经制备高效液相色谱柱纯化得化合物5(16mg)。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.61-7.59(m,1h),7.38-7.32(m,4h),7.04-7.02(m,1h),6.97-6.95(m,1h),4.91(s,2h),4.13(s,2h),3.53-3.51(m,2h),3.27-3.23(m,2h),2.34(s,3h).ms-esi计算值[m+h]⁺370，实测值370。

实施例6

第一步

化合物6a和化合物1f参照实施例5中化合物5的合成方法反应得到化合物6(84mg)。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.63-7.61(m,1h),7.43-7.30(m,3h),7.05(s,1h),7.05-7.03(m,1h),4.97(s,2h),4.13(s,2h),3.54-3.51(m,2h),3.26-3.24(m,2h),2.32(s,3h).ms-esi计算值[m+h]⁺404，实测值404。

实施例7

化合物7a和化合物1f参照实施例5中化合物5的合成方法反应得到化合物7(28mg)。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.61-7.59(m,1h),7.35-7.33(m,1h),7.29(s,1h),7.23-7.21(m,1h),7.16(s,1h),6.87-6.85(m,1h),4.90(s,2h),4.10(s,2h),3.54-3.52(m,2h),3.25(s,2h),2.32(s,3h),2.30(s,3h).ms-esi计算值[m+h]⁺384，实测值384。

实施例8

第一步

化合物8a和化合物1f参照实施例5中化合物5的合成方法反应得到化合物8(21mg)。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.56-7.39(m,8h),7.39-7.20(m,3h),7.04(s,1h),4.78(s,2h),4.07(s,2h),3.52-3.49(m,2h),3.24-3.20(m,2h).ms-esi计算值[m+h]⁺432，实测值432。

实施例9

第一步

化合物9a和化合物1f参照实施例5中化合物5的合成方法反应得到化合物9(43mg)。¹hnmr(400mhz,cd3od)δ7.57-7.55(m,1h),7.39(s,1h),7.31-7.30(m,2h),7.26-7.24(m,1h),6.96-6.93(m,1h),4.92(s,2h),4.18(s,2h),3.50-3.46(m,2h),3.28(s,2h),2.35(s,3h).ms-esi计算值[m+h]⁺404，实测值404。

实施例10

第一步

化合物10a和化合物1f参照实施例5中化合物5的合成方法反应得到化合物10(47mg)。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.63-7.57(m,1h),7.57(s,1h),7.37-7.34(m,2h),7.29(s,1h),7.17-7.15(m,1h),4.98(s,2h),4.13(s,2h),3.54-3.51(m,2h),3.28-3.24(m,2h),2.32(s,3h).ms-esi计算值[m+h]⁺449，实测值449。

实施例11

第一步

化合物11a和化合物1f参照实施例5中化合物5的合成方法反应得到化合物11(47mg)。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.80(s,1h),7.61-7.56(m,2h),7.36-7.32(m,2h),7.25-7.23(m,1h),5.02(s,2h),4.17(s,2h),3.51(s,2h),3.27-3.23(m,2h),2.37(s,3h).ms-esi计算值[m+h]⁺438，实测值438。

实施例12

第一步

化合物12a和化合物1f参照实施例5中化合物5c的合成方法反应得到化合物12b(480mg)。ms-esi计算值[m+h]⁺471，实测值471。

第二步

化合物12b参照实施例5中化合物5的合成方法反应得到化合物12(28mg)。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.34(s,1h),7.91-7.89(m,1h),7.63-7.61(m,1h),7.44-7.42(m,1h),7.38-7.36(m,1h),7.33(s,1h),4.59(s,2h),4.23(s,2h),3.54-3.50(m,2h),3.28(m,2h),2.35(s,3h).ms-esi计算值[m+h]⁺415，实测值415。

实施例13

第一步

向化合物12b(390mg,0.83mmol)的5ml丙酮溶液中加入锌粉(1.08g,16.58mmol)和氯化铵溶液(5ml,6m)，在25℃下搅拌1小时后，过滤，滤液用乙酸乙酯(100ml×5)萃取，有机相合并后，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到残余物，残余物经柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝100-0％)分离纯化得到化合物13a(320mg)。ms-esi计算值[m+h]⁺441，实测值441。

第二步

向化合物13a(70mg,0.16mmol)的5ml二氯甲烷溶液中加入环丙基甲酰氯(24mg,0.24mmol)和二异丙基乙胺(41mg,0.32mmol)。所得反应液在25℃下搅拌2小时后，向反应体系中加入饱和氯化铵溶液(20ml)淬灭反应，然后用乙酸乙酯(30ml×3)萃取。有机相合并后用饱和食盐水(20ml×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到残余物，残余物经薄层硅胶色谱层析板(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)分离纯化得到化合物13b(60mg)。

第三步

化合物13b按照实施例5的方法反应得到化合物13(4mg)。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ9.54(s,1h),8.28(s,1h),7.61-7.60(m,2h),7.34-7.32(m,1h),7.28(s,1h),7.18(s,2h),4.60(s,2h),4.07(s,2h),3.68-3.60(m,2h),3.28-3.24(m,2h),2.30(s,3h),1.76-1.74(m,1h),0.75-0.71(m,4h).ms-esi计算值[m+h]⁺453，实测值453。

实施例14

第一步

化合物13a按照实施例13的方法反应得到化合物14(18mg)。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ9.68(s,1h),8.27(s,1h),7.62-7.56(m,2h),7.34-7.30(m,2h),7.12(s,2h),4.61(s,2h),4.07(s,2h),3.52-3.50(m,2h),3.28-3.26(m,2h),2.31(s,3h),1.98(m,3h).ms-esi计算值[m+h]⁺427，实测值427。

实施例15

第一步

化合物15a按照实施例1中化合物1g的合成方法反应得到化合物15b(1.50g)。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.31-7.29(m,1h),7.18-7.15(m,2h),6.99-6.98(m,1h),6.54-6.54(m,1h),4.84(s,2h),4.29-4.16(m,2h),1.30-1.23(m,3h).

第二步

化合物15b和化合物1f参照实施例1的合成方法反应得到化合物15(15mg)。¹hnmr(400mhz,cd3od)δ7.62-7.60(m,1h),7.47-7.46(m,1h),7.39(s,1h),7.27-7.26(m,1h),7.12(s,1h),7.07-7.05(m,1h),6.96-6.93(m,1h),4.94(s,2h),4.16(s,2h),3.52-3.49(m,2h),3.34-3.33(m,2h).ms-esi计算值[m+h]⁺374，实测值374。

实施例16

第一步

在0℃下，向化合物16a(25.00g,134.31mmol)的甲醇(200ml)溶液中缓慢滴加液溴(21.68g,135.66mmol)。所得反应液继续搅拌0.5小时后，在0℃下，向反应体系中加入饱和硫代硫酸钠溶液(200ml)淬灭反应，然后加水(1000ml)稀释，过滤，固体用水(200ml×3)洗涤，然后减压干燥得到化合物16b(34.30g)。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.14(s,1h),7.20(s,1h),6.90(brs,2h).

第二步

在0℃下，向化合物16b(4.00g,15.09mmol)的50ml二氯甲烷溶液中加入二异丙基乙胺(2.54g,19.62mmol)和三氟乙酸酐(3.49g,16.60mmol)。所得反应液在25℃下搅拌10小时后，在0℃下向反应体系中加入饱和氯化钠溶液(100ml)淬灭反应，加入100ml饱和氯化钠溶液稀释，并用乙酸乙酯(100ml×3)萃取。合并有机相，饱和氯化钠溶液(100ml×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到残余物。残余物经柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝100-0％)分离纯化得到化合物16c(5.20g)。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ11.78(brs,1h),8.72(s,1h),8.56(s,1h).

第三步

化合物16c按照实施例3中化合物3c的合成方法反应得到化合物16d(2.87g)。

第四步

在0℃下，向化合物16d(2.85g,11.67mmol)的浓盐酸(42.89ml,12n)和50ml乙酸的溶液中缓慢滴加亚硝酸钠(1.21g,17.51mmol)的20ml水溶液。所得反应混合物搅拌1小时后，向反应体系中加入氯化亚铜(3.47g,35.01mmol)的浓盐酸(42.89ml,12n)悬浊液，搅拌1小时后，将反应体系在200ml饱和氯化钠溶液和250ml乙酸乙酯中分散，分离出有机相，有机相用饱和氯化钠溶液(100ml×5)和饱和碳酸氢钠溶液(100ml×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到残余物。残余物经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝100-0％)分离纯化得到化合物16e(2.60g)。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.59(s,1h),8.32(s,1h),3.93(s,3h).

第五步

向化合物16e(2.60g,9.86mmol)的n,n-二甲基甲酰胺(30ml)溶液中加入甲基亚磺酸钠盐(3.02g,29.58mmol)。所得反应液在50℃下继续搅拌1小时后，向反应体系中加入水(100ml)淬灭反应，过滤，固体用水洗涤，然后将固体溶于乙酸乙酯(100ml)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到残余物。残余物经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝100-0％)分离纯化得到化合物16f(2.50g)。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.68(s,1h),8.42(s,1h),3.93(s,3h),3.50(s,3h).

第六步

化合物16f按照实施例3中化合物3e的合成方法反应得到化合物16g(1.45g)。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.99(s,1h),8.87(s,1h),4.76(s,2h).

第七步

在0℃下，向化合物16g(1.45g,5.27mmol)的甲醇(30ml)溶液中分批加入硼氢化钠(219mg,5.80mmol)。所得反应液继续搅拌0.5小时后，在0℃下，向反应体系中加入饱和氯化铵溶液(100ml)，乙酸乙酯(100ml×3)萃取。合并有机相，饱和氯化钠溶液(100ml×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到残余物，残余物经柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝100-0％)分离纯化得到化合物16h(1.20g)。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.57(s,1h),8.50(s,1h),6.68-6.66(d,j＝6.0hz,1h),5.54-5.50(m,1h),4.20-4.15(m,1h),4.20-4.15(m,1h).

第八步

在0℃下，向化合物16h(1.20g,4.33mmol)的二氯甲烷(20ml)溶液中加入甲基磺酰氯(595mg,5.20mmol)和三乙胺(876mg,8.66mmol)。所得反应液在25℃下搅拌1小时，向反应体系中加入饱和氯化钠溶液(100ml)淬灭，并用乙酸乙酯(200ml)稀释。分离出的有机相后用饱和氯化钠溶液(50ml×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到残余物。残余物经柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝100-0％)分离纯化得到化合物16i(1.10g)。

第九步

化合物16i按照实施例1中化合物1d的合成方法反应得到化合物16j(900mg)。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.50(s,1h),8.47(s,1h),3.79-3.76(m,2h),3.52-3.49(m,2h).

第十步

在氮气保护和-78℃下，向化合物16j(200mg,0.77mmol)的5ml二氯甲烷溶液中缓慢滴加dibal-h(1.15ml,1.15mmol,1m)。所得反应液在-78℃下搅拌1小时，向反应体系中加入饱和氯化铵溶液(50ml)淬灭反应，然后用乙酸乙酯(50ml×3)萃取。有机相合并后用饱和氯化钠溶液(50ml×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到残余物。残余物经柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝100-0％)分离纯化得到化合物16k(150mg)。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ10.31-10.30(d,j＝2.0hz,1h),8.33(s,1h),8.25(s,1h),3.77-3.74(m,2h),3.55-3.52(m,2h).

第十一步

化合物16k和化合物16l按照实施例1中的合成方法反应得到化合物16(26mg)。¹hnmr(400mhz,cd3od)δ8.03(s,1h),7.30-7.27(m,1h),7.13(s,1h),6.87-6.80(m,2h),4.98(s,2h),4.31(s,2h),3.52-3.48(m,2h),3.24-3.21(m,2h),2.31(s,3h).ms-esi计算值[m+h]⁺456，实测值456。

实施例17

第一步

向化合物17a(10.00g,52.89mmol)的100mln,n-二甲基甲酰胺溶液中加入氧化异丁烯(4.20g,58.18mmol)和碳酸钾(10.96g,79.34mmol)。所得反应液在20℃下搅拌0.5小时，向反应液中加入饱和氯化钠溶液(500ml)淬灭反应，然后用乙酸乙酯萃取(300ml×3)。有机相合并后用饱和氯化钠溶液(100ml×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到残余物。残余物经柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝100-0％)分离纯化得到化合物17b(8.50g)。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.33-7.31(d,j＝8.8hz,2h),7.21-7.19(d,j＝8.4hz,2h),3.02(s,2h),1.24(s,6h).

第二步

在-10℃下，向三氯化铝(14.32g,107.28mmol)的二硫化碳(160ml)悬浊液中加入化合物17b(8.00g,30.64mmol)的160ml二硫化碳溶液。所得反应液在75℃下搅拌0.5小时后冷却至0℃，向反应体系中加入1n稀盐酸(200ml)，然后用乙酸乙酯(150ml×3)萃取。有机相合并后用饱和氯化钠溶液(100ml×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到残余物，残余物经柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝100-0％)分离纯化得到化合物17c(2.20g)。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.24-7.22(m,1h),7.15(s,1h),7.06-7.03(d,j＝8.4hz,1h),3.19(s,2h),1.37(s,6h).

第三步

化合物17c按照实施例1中化合物1c的合成方法反应得到化合物17d(900mg)。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.64-7.56(m,3h),3.36(s,2h),1.55(s,6h).

第四步

化合物17d按照实施例3中的合成方法反应得到化合物17e(340mg)。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ10.12(s,1h),8.00-7.99(m,2h),7.90-7.88(d,j＝8.4hz,1h),3.43(s,2h),1.61(s,6h).

第五步

化合物17e和化合物1g按照实施例1中的合成方法反应得到化合物17(40mg)。¹hnmr(400mhz,cd3od)δ7.51-7.47(m,2h),7.35-7.33(d,j＝8.0hz,1h),7.21-7.20(m,1h),6.98-6.97(m,1h),6.95-6.82(m,1h),4.81(s,2h),4.18(s,2h),3.38(s,2h),2.35(s,3h),1.47(s,6h).ms-esi计算值[m+h]⁺416，实测值416。

实施例18

第一步

化合物18a按照实施例3中3c的合成方法反应得到化合物18b(2.60g)。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.62(s,1h),8.05-8.02(m,1h),7.88-7.85(m,1h),7.66-7.64(m,1h),7.41-7.39(m,1h),3.97(s,3h).

第二步

化合物18b按照实施例1中的合成方法反应得到化合物18c(180mg)。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ10.06(s,1h),8.23(s,1h),8.13-8.10(m,1h),7.58-7.56(m,1h),3.60-3.56(m,2h),3.51-3.48(m,2h).

第三步

按照实施例1的方法由化合物18c和化合物1g反应合成得到化合物18(41mg)。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.54-7.45(m,2h),7.41-7.39(m,1h),7.38-7.34(m,1h),7.20-7.16(m,1h),6.90-6.84(m,1h),4.97(s,2h),4.11(s,2h),3.57-3.50(m,2h),3.26(s,2h),2.33(s,3h).ms-esi计算值[m+h]⁺388，实测值388。

实施例19

第一步

化合物19a按照实施例18中的合成方法反应得到化合物19b(80mg)。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ10.59(s,1h),8.03(d,j＝7.6hz,1h),7.74(t,j＝7.6hz,1h),7.64-7.62(m,1h),3.64-3.61(m,2h),3.52-3.48(m,2h).

第二步

按照实施例1的方法由化合物19b和化合物1g反应合成得到化合物19(44mg)。¹hnmr(400mhz,cd3od)δ7.37-7.35(m,1h),7.25-7.21(m,2h),6.99-6.91(m,2h),6.83(m,1h),4.94(s,2h),4.38(s,2h),3.63-3.59(m,2h),3.42-3.39(m,2h),2.34(s,3h).ms-esi计算值[m+h]⁺388，实测值388。

实验例1

将的cho-k1crth2β-arrestin细胞(discoverx，目录号93-0291c2)在标准条件下生长，并在白壁的384微孔板以5000个细胞/孔接种，每孔用20微升的cellplatingreagent1.测试前细胞在37℃/5％co2下孵育过夜。将测试化合物在dmso中以3倍的稀释系数进行一系列稀释，得到连续稀释的8个浓度的测试化合物。测试前不久，对前述连续稀释的测试化合物再用测试缓冲液进一步稀释成测试浓度的5倍。将5微升进一步稀释后的测试化合物加入到细胞中并在37℃下孵育30分钟。溶媒浓度为1％。再将5微升的6xec80激动剂(pgd2)的缓冲液加入到细胞中并在37℃下孵育90分钟。通过一次性添加15微升(50％v/v)pathhunter检测混合液试剂和随后进行的一小时孵育来生成测定信号。通过perkinelmerenvision^tm仪器的化学发光信号来阅读微孔板。测试化合物的生物活性是通过cbis数据分析套件(cheminnovation，ca)分析的，以ic50值显示。实验结果如表1中所示。

表1

注：+＞1.0μm；++0.1～1.0μm；+++＜0.1μm；

结论：本申请化合物对crth2受体有强的拮抗作用。

实验例2

血浆药代动力学实验使用12只雌性c57bl/6小鼠，随机分为两组，每组6只动物。第一组动物给予静脉注射被测药物1mg/kg，第二组给予灌胃被测药物5mg/kg。制剂溶媒使用含有hpbcd以及助溶剂的配方，获得的静脉或者灌胃制剂均为澄清溶液。静脉组以及灌胃组动物均于给药后0.0833、0.25、0.5、1、2、4、8以及24小时，使用隐静脉进行采血，每个时间点为3个样品。收集的血浆样品冻存于-80℃，并在lc-ms/ms样品分析前进行解冻。解冻后的血浆样品，按照一定的比例加入含有内标的乙腈进行蛋白沉淀，并离心后取得上清液进行lc-ms/ms进样。分析仪器使用api4000或者5500，色谱柱为acquityuplcbehc18(2.1×50mm,1.7μm)，采用esi正或者负离子源进行检测化合物的离子化。每个分析批中，含有8个浓度的标样，以被测化合物的峰面积对内标(is)峰面积之比为y，被测化合物在血浆样品中的浓度为x，并以1/x²为加权系数进行线性回归，求得测定响应与浓度的回归方程。每个分析批中，亦含有相应的质控样品。使用phoenix6.3进行数据处理，并获得相应的pk参数。试验结果如表2所示。

表2