组蛋白脱甲基酶抑制剂的制作方法

本申请要求2016年4月19日提交的并且被整体并入本文中用于所有目的的美国申请第62/324,813号的优先权权益。

领域

本实施方案总体上涉及用于调节组蛋白脱甲基酶的活性的化合物、药物组合物和方法。

背景

本领域中存在对于有效治疗癌症、肿瘤疾病或与组蛋白脱甲基酶活性相关的其它疾病的需求。

概述

本实施方案提供了被取代的三唑基吡啶衍生物化合物和包含所述化合物的药物组合物。主题化合物和主题组合物对于抑制组蛋白脱甲基酶是有用的。此外，主题化合物和主题组合物对于治疗癌症例如胰腺癌、前列腺癌、乳腺癌、膀胱癌、肺癌、胃癌、白血病和/或黑色素瘤及类似癌症是有用的。被取代的三唑基吡啶衍生物基于二取代的吡啶环，该二取代的吡啶环在4位带有是酸生物电子等排体的被取代的三唑基基团并且在3位带有被取代的胺基团或在2位带有被取代的1-吡唑基基团。

至少一个实施方案提供了具有式i的结构的化合物

其中式i的化合物包括其药学上可接受的盐，并且其中

r¹是卤素、-ch2g、-nhg或-og，其中g是-x-y，其中x是氢或c1烷基，并且y是任选地被取代的芳烷基、芳烯基、芳炔基、碳环基、碳环基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳基烷基；

r²是卤素或cf3；并且

r⁵是氢、甲基、乙基、异丙基、叔丁基、-chf2、-ch2f、-cf3、-ch2oh、-chch3oh或-c(ch3)2oh。

在式i的化合物的一些实施方案中，r¹是氟。

在式i的化合物的一些实施方案中，r²是-cf3。

在式i的化合物的一些实施方案中，r⁵是氢。

在式i的一些实施方案中，y是任选地被取代的金刚烷基、苯并呋喃基、2,3-二氢苯并呋喃基、色满基、茚满基、吲哚基、萘基、1,2-二氢萘基、苯基、吡啶基、四氢喹啉基、四氢萘基、2,3-二氢苯并[b]-[1,4]二噁英基或硫代色满基。

在式i的化合物的一些实施方案中，y是被烷基、炔基、氯、氟、氟烷基、硝基取代的苯基；或任选地被取代的芳烷基、芳烯基、芳炔基、碳环基、碳环基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基；或-r^b-or^a、-r^b-oc(o)-r^a、-r^b-oc(o)-or^a、-r^b-oc(o)-n(r^a)2、-r^b-n(r^a)2、-r^b-c(o)r^a、-r^b-c(o)or^a、-r^b-o-r^c-c(o)n(r^a)2、-r^b-n(r^a)c(o)or^a、-r^b-n(r^a)c(o)r^a、-r^b-n(r^a)s(o)tr^a、-r^b-s(o)tor^a、-r^b-s(o)tor^a、或-r^b-s(o)tn(r^a)2，其中每个r^a独立地是氢、烷基、氟烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、或杂芳基烷基；每个r^b独立地是直接键(directbond)、或直链或支链的烷基链；每个r^c是直链或支链的烷基链；并且t是1或2。

在至少一个实施方案中，式i的化合物具有以下结构：

其中g、r²和r⁵如上文所述。

在式ia的化合物的一些实施方案中，r²是-cf3。

在式ia的化合物的一些实施方案中，r⁵是氢。

在式ia的化合物的一些实施方案中，g是-x-y，其中x是氢并且y是二取代的苯基，其中取代基是卤素。

在一些实施方案中，式i的化合物具有以下结构：

其中r²和r⁵如上文所述；并且

z独立地是至少一种氢、卤素、-oh、-cn或任选地被取代的c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、c3-c7碳环基、c3-c7碳环基氧基、c4-c12碳环基烷基、c4-c12碳环基烷氧基、c1-c6炔基、c1-c6烯基、c6-c10芳基、c6-c10芳氧基、c6-c10芳基-s-、c7-c14芳烷氧基、杂芳基、或杂芳基氧基。

在式ib的化合物的一些实施方案中，z是至少一种卤素。

在式ib的化合物的一些实施方案中，z是至少一个氟。

在式ib的化合物的其它实施方案中，z独立地是至少一种氢、卤素、氰基、nh2、nhr^d、n(r^d)2、nhc(o)r^d、nhc(o)or^d、nhc(o)nhr^d、nhc(o)n(r^d)2、nhs(o)2r^d、nr^dc(o)r^d、nr^dc(o)or^d、nr^dc(o)nhr^d、nr^dc(o)n(r^d)2、nr^ds(o)2r^d，其中每个r^d独立地是烷基、芳基、芳烷基、碳环基、杂环基、杂芳基、碳环基烷基、杂环基烷基、或杂芳基烷基；或者z独立地是至少一种任选地被取代的烷基、烯基、炔基、烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、碳环基、杂环基、杂芳基、碳环基烷基、杂环基烷基、或杂芳基烷基。

在一些实施方案中，r²是cf3。

在一些实施方案中，r⁵是氢。

在一些实施方案中，z是两个卤素，其可以是至少一个f或cl。

在一些实施方案中，z是任选地被取代的c4-c12碳环基烷基。

至少一个实施方案提供了具有式ii的结构的化合物

其中式ii的化合物包括其药学上的盐，并且其中

r²是卤素或cf3；

r³是氢、卤素、-oh、-or⁶、-n(r⁶)2、或任选地被取代的烷基、碳环基、杂环基、芳基、杂芳基、碳环基烷基、杂环基烷基、芳烷基或杂芳基烷基，其中

每个r⁶独立地是氢、烷基、碳环基、杂环基、芳基、杂芳基、碳环基烷基、杂环基烷基、芳烷基、或杂芳基烷基；

r⁴是氢、卤素、-oh、-or⁶、-n(r⁶)2、烷基、碳环基、杂环基、芳基、杂芳基、碳环基烷基、杂环基烷基、芳烷基或杂芳基烷基；并且

r⁵是氢、甲基、乙基、异丙基、叔丁基、chf2、ch2f、cf3、ch2oh、chch3oh或c(ch3)2oh。

在一些实施方案中，r²是cf3。

至少一个实施方案提供了包含如本文所述的式i的化合物(其中对式i的提及包括式ia和式ib及其药学上的盐)或式ii的化合物的药物组合物。包含式i的化合物或式ii的化合物的药物组合物可以被用于治疗癌症或与异常的组蛋白脱甲基酶活性相关的其它疾病。包含式i的化合物或式ii的化合物的药物组合物可以被用于制备可用于治疗癌症或与异常的组蛋白脱甲基酶活性相关的其它疾病的药物。

一个实施方案提供了用于抑制组蛋白脱甲基酶的方法，所述方法包括使组蛋白脱甲基酶与式i的化合物或式ii的化合物接触。接触可以是体外的。

一个实施方案提供了治疗需要这样的治疗的受试者中的癌症或与异常的组蛋白脱甲基酶活性相关的其它疾病的方法，该方法包括向受试者施用包含如本文所述的式i的化合物或式ii的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物。

详细描述

应该理解，本发明不限于本文描述的特定方法、方案和试剂等，并且因此可以变化。本文使用的术语仅用于描述特定的实施方案的目的，并且不意图限制本发明的范围，本发明的范围仅由权利要求书界定。

所有识别的专利和其他出版物通过引用并入本文用于描述和公开例如在这样的出版物中描述的方法的目的，这些出版物可以与本发明结合使用，但不提供与本文中呈现的那些不一致的术语的定义。提供这些出版物仅为了其在本申请的提交日之前的公开内容。就这一点而言，任何出版物都不应当被解释为承认本发明人因为在先发明或任何其他原因而无权先于这样的公开。所有关于日期的陈述或关于这些文献的内容的表示都是基于申请人可获得的信息，并且不构成对于这些文献的日期或内容的正确性的任何承认。

如在本文和权利要求中使用的，除非上下文另外清楚地指示，否则单数形式“一(a)”、“一(an)”和“该(the)”包括复数指示物。在整个本说明书中，除非另外指示，否则“包含(comprise)”、“包含(comprises)”和“包含(comprising)”被包含性地而不是排他地使用，使得所陈述的整数或整数的组可以包括一个或更多个其他未陈述的整数或整数的组。术语“或(or)”为包含性的，除非被例如“要么(either)”修饰。因此，除非上下文另外指示，否则措词“或”意指特定清单中的任何一个成员，并且还包括该清单中的成员的任何组合。除了在操作实例中之外，或在另外指示的情况下，表达本文中使用的成分的量或反应条件的量的所有数字应当被理解为在所有情况下被术语“约”修饰。

标题仅为了方便而提供，并且不应理解为以任何方式限制本发明。除非另外定义，否则本文使用的所有技术术语和科学术语都具有与本领域普通技术人员通常理解的那些相同的含义。本文使用的术语仅用于描述特定的实施方案的目的，并且不意图限制本发明的范围，本发明的范围仅由权利要求书界定。除非另有说明，否则对化合物的提及包括其药学上可接受的盐。换句话说，术语“化合物”涵盖该化合物的药学上可接受的盐，除非上下文另有说明。为了可以更容易地理解本公开内容，定义了某些术语。另外的定义在整个详述中陈述。

定义

“任选的”或“任选地”意指随后描述的事件或情形可以发生或可以不发生，并且意指该描述包括当所述事件或情形发生时的情况和其中所述事件或情形不发生的情况。例如，“任选地被取代的芳基”意指芳基基团可以被取代或可以不被取代并且该描述包括被取代的芳基基团和不具有取代的芳基基团两者。在部分、基团或取代基的清单中，在清单的开头使用的“任选地被取代的”表示该清单的所有成员都是任选地被取代的。通常，除非上下文或语言另有说明，否则本文所述的化学基团(chemicalgroup)或化学基团(chemicalradical)是任选地被取代的。

“烷基”通常指的是仅由碳原子和氢原子组成的、不包含不饱和度的、通常具有从一个至十五个碳原子的直链的或支链的烃链(例如，c1-c15烷基)。在某些实施方案中，烷基包含一个至八个碳(例如，c1-c8烷基)。在其他实施方案中，烷基包含一个至五个碳(例如，c1-c5烷基)。在其他实施方案中，烷基包括一个碳原子(例如c1烷基)(例如甲基)或两个碳(例如c2烷基)(例如乙基)。在其他实施方案中，烷基包含五个至十五个碳原子(例如，c5-c15烷基)。在其他实施方案中，烷基包含五个至八个碳原子(例如，c5-c8烷基)。在其他实施方案中，烷基基团选自甲基、乙基、1-丙基(正丙基)、1-甲基乙基(异丙基)、1-丁基(正丁基)、1-甲基丙基(仲丁基)、2-甲基丙基(异丁基)、1,1-二甲基乙基(叔丁基)、1-戊基(正戊基)。烷基通常通过单键被附接至分子的剩余部分。除非另有说明，否则烷基基团任选地被诸如以下的至少一个取代基取代：卤素、氰基、硝基、氧代、硫代、亚氨基、肟基、三甲基甲硅烷基、-or^a、-sr^a、-oc(o)-r^a、-n(r^a)2、-c(o)r^a、-c(o)or^a、-c(o)n(r^a)2、-n(r^a)c(o)or^a、-oc(o)-n(r^a)2、-n(r^a)c(o)r^a、-n(r^a)s(o)tr^a、-s(o)tor^a、-s(o)tr^a或-s(o)tn(r^a)2，其中t是1或2，其中每个r^a独立地是氢或任选地被取代的烷基、氟烷基、碳环基、碳环基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，并且其中r^a本身是如上文所述的任选地被取代的。例如，在一些实施方案中，r^a被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代。这些和其他取代基在本领域中是已知的。参见例如wo2014089364、wo2014100463、wo2014100818、wo2014164708、wo2014151945、wo2014151106、wo2015058160、wo2015089192、wo2015168466、wo2015200709、wo2015200843、wo2016004105、wo2016003917、wo2016037005、wo2016044342、wo2016044138、wo2016044429、wo2016168682、wo2016172618。

“烷氧基”指的是通过式-o-烷基中的氧原子键合的基团，其中烷基是如上文定义的烷基链；并且除非另有说明，否则包含烷氧基的部分是任选地被取代的，如关于烷基描述的。

“烯基”指的是仅由碳原子和氢原子组成的、包含至少一个碳-碳双键、并且具有从两个至十二个碳原子的直链的或支链的烃链基团。在某些实施方案中，烯基包含两个至八个碳原子。在其他实施方案中，烯基包含两个至四个碳原子。烯基典型地通过单键被附接至分子的剩余部分，例如乙烯基(ethenyl)(即，乙烯基(vinyl))、丙-1-烯基(即，烯丙基)、丁-1-烯基、戊-1-烯基、戊-1,4-二烯基及类似烯基。除非说明书中另有具体说明，否则烯基基团是任选地被取代的，如关于烷基描述的。

“炔基”指的是仅由碳原子和氢原子组成的、包含至少一个碳-碳三键、具有从两个至十二个碳原子的直链的或支链的烃链基团。在某些实施方案中，炔基包含两个至八个碳原子。在其他实施方案中，炔基具有两个至四个碳原子。炔基通过单键被附接至分子的剩余部分，例如乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基、及类似炔基。除非另有说明，否则炔基基团是任选地被取代的，如关于烷基描述的。

“亚烷基”、“亚烷基链”、“烷基链”或“烷基连接基”指的是将分子的剩余部分连接至基团并且仅由碳和氢组成、不包含不饱和度并且具有从一个至十二个碳原子的直链的或支链的二价烃链，例如亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚正丁基、及类似基团。对烷基的提及可以指的是如上下文所示的这样的链或连接基。类似地，“亚炔基链”指的是仅由碳和氢组成、包含至少一个碳-碳三键并且具有从两个至十二个碳原子的将分子的剩余部分连接至基团的直链的或支链的二价烃链。这些烃链是任选地被取代的，如关于烷基描述的。

“芳基”指的是根据休克尔理论，包含离域的(4n+2)π电子体系的芳族的单环或多环的烃环体系。芳基仅包含氢和碳，通常包含从五个至十八个碳原子，其中环体系中的至少一个环是完全不饱和的。芳基包括苯、芴、茚满、茚、四氢萘和萘。除非另外陈述，否则术语“芳基”或前缀“芳(ar-)”(例如在“芳烷基”中)包括任选地被独立地选自以下的一个或更多个取代基取代的芳基：烷基、烯基、炔基、卤素、氟烷基、氰基、硝基、任选地被取代的芳基、任选地被取代的芳烷基、任选地被取代的芳烯基、任选地被取代的芳炔基、任选地被取代的碳环基、任选地被取代的碳环基烷基、任选地被取代的杂环基、任选地被取代的杂环基烷基、任选地被取代的杂芳基、任选地被取代的杂芳基烷基、-r^b-or^a、-r^b-oc(o)-r^a、-r^b-oc(o)-or^a、-r^b-oc(o)-n(r^a)2、-r^b-n(r^a)2、-r^b-c(o)r^a、-r^b-c(o)or^a、-r^b-c(o)n(r^a)2、-r^b-o-r^c-c(o)n(r^a)2、-r^b-n(r^a)c(o)or^a、-r^b-n(r^a)c(o)r^a、-r^b-n(r^a)s(o)tr^a、-r^b-s(o)tor^a、-r^b-s(o)tr^a或-r^b-s(o)tn(r^a)2，其中t是1或2，其中每个r^a独立地是氢、烷基、氟烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基(任选地被一个或更多个卤素基团取代)、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，每个r^b独立地是直接键或直链的或支链的亚烷基链或亚烯基链，并且r^c是直链的或支链的烷基链或亚烯基链，并且其中除非另外指示，否则上文取代基中的每个是任选地被取代的。另外的取代基如关于烷基描述的。

“芳烷基”指的是式-r^c-芳基，其中r^c是如上文定义的烷基或烷基链(例如烷基连接基)，例如亚甲基、亚乙基、及类似基团。芳烷基的烷基链部分是任选地被取代的，如上文关于烷基描述的。芳烷基基团的芳基部分是任选地被取代的，如关于芳基基团描述的。

“芳烯基”指的是具有式-r^d-芳基的基团，其中r^d是如上文定义的亚烯基链。芳烯基基团的芳基部分是任选地被取代的，如上文关于芳基基团描述的。芳烯基基团的亚烯基链部分是任选地被取代的，如上文关于亚烯基基团定义的。

“芳炔基”指的是式-r^e-芳基的基团，其中r^e是如上文定义的亚炔基链。芳炔基基团的芳基部分是任选地被取代的，如上文关于芳基基团描述的。芳炔基基团的亚炔基链部分是任选地被取代的，如上文关于亚炔基链定义的。

“芳烷氧基”指的是通过式-o-r^c-芳基的氧原子键合的基团，其中r^c是如上文定义的烷基链，例如亚甲基、亚乙基、及类似基团。芳烷基的烷基链部分是任选地被取代的，如上文关于烷基链描述的。芳烷基氧基的芳基部分是任选地被取代的，如上文关于芳基基团描述的。

“碳环基”指的是仅由碳原子和氢原子组成的稳定的非芳香族的(饱和的)单环的、双环的或多环的烃基团，其通常包括稠合的或桥接的环体系，具有从三个至十五个碳原子。在某些实施方案中，碳环基包含三个至十个碳原子。在其他实施方案中，碳环基包含三个至七个碳原子。碳环基通过单键被附接至分子的剩余部分。碳环基基团可以是完全饱和的或部分饱和的。完全饱和的碳环基基团还可以指的是“环烷基”。示例性的单环的环烷基包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、以及环辛基。不饱和的碳环基还可以指的是“环烯基”。示例性的单环的环烯基包括环戊烯基、环己烯基、环庚烯基、以及环辛烯基。多环的碳环基包括例如金刚烷基、降冰片烷基(即，双环[2.2.1]庚基)、降冰片烯基、十氢萘基、7,7-二甲基-双环[2.2.1]-庚基、及类似物。除非另有说明，否则术语“碳环基”包括任选地被独立选择的并且如上所述的一个或更多个取代基取代的碳环基。

“碳环基烷基”指的是式–r^c-碳环基的基团，其中r^c是如上文所述的、任选地被取代的烷基链。类似地，“碳环基炔基”指的是式–r^c-碳环基的基团，其中r^c是如上文定义的、任选地被取代的亚炔基链。在一些实施方案中，碳环基基团是环烷基基团，其中碳环基炔基的亚炔链部分是任选地被取代的，如上文关于烷基链定义的。

“碳环基烷氧基”指的是通过式–o-r^c-碳环基的氧原子键合的基团，其中r^c是如上文关于烷基定义的、任选地被取代的烷基链。

如本文使用的，“羧酸生物电子等排体”指的是呈现与羧酸部分类似的物理性质、生物性质和/或化学性质的官能团或官能部分。羧酸生物电子等排体的实例包括但不限于，

及类似物。

“卤素(halo)”或“卤素(halogen)”指的是溴取代基、氯取代基、氟取代基或碘取代基。

“氟烷基”指的是被如上文定义的一个或更多个氟基团取代的如上文定义的烷基基团，例如三氟甲基、二氟甲基、氟甲基、2,2,2-三氟乙基、1-氟甲基-2-氟乙基、及类似物。氟烷基基团的烷基部分可以是任选地被取代的，如上文关于烷基定义的。

“杂环基”指的是包含两个至十二个碳原子和从一个至六个选自氮、氧和硫的杂原子的稳定的三元至十八元非芳香族环基团。除非在本说明书中另外特定地陈述，否则杂环基基团是单环的、双环的、三环的或四环的环体系，这些环体系可以包括稠合的或桥接的环体系。在杂环基基团中的杂原子可以任选地被氧化。如果存在，一个或更多个氮原子任选地被季铵化。杂环基基团是部分地或完全地饱和的。杂环基可以通过环中的任何原子被附接至分子的剩余部分。这样的杂环基基团的实例包括但不限于氮杂环辛烷基(azocanyl)、色烯基(chromenyl)、噌啉基、二氧杂环戊烷基、噻吩并[1,3]二噻烷基、十氢喹啉基、十氢异喹啉基、咪唑啉基、咪唑烷基、异噻唑烷基、异噁唑烷基、吗啉基、八氢吲哚基、八氢异吲哚基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、噁唑烷基、哌啶基、哌嗪基、4-哌啶酮基、吡咯烷基、吡唑烷基、奎宁环基、噻唑烷基、四氢呋喃基、三噻烷基(trithianyl)、四氢吡喃基、硫杂环辛烷基(thiocanyl)、硫代吗啉基(thiomorpholinyl)、硫杂吗啉基(thiamorpholinyl)、1-氧代-硫代吗啉基、以及1,1-二氧代-硫代吗啉基。除非另有说明，否则术语“杂环基”包括任选地被如本文所述的一个或更多个取代基取代的、如上文定义的杂环基基团。

“n-杂环基”或“n-附接的杂环基”指的是包含至少一个氮的并且其中将杂环基基团附接至分子的剩余部分的点是通过杂环基基团中的氮原子的如上文定义的杂环基基团。n-杂环基基团是任选地被取代的，如上文关于杂环基基团描述的。这样的n-杂环基基团的实例包括但不限于1-吗啉基、1-哌啶基、1-哌嗪基、1-吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑啉基、以及咪唑烷基。

“c-杂环基”或“c-附接的杂环基”指的是包含至少一个杂原子并且其中将杂环基基团附接至分子的剩余部分的点是通过在杂环基基团中的碳原子的如上文定义的杂环基基团。c-杂环基基团是任选地被取代的，如上文关于杂环基基团描述的。这样的c-杂环基基团的实例包括但不限于2-吗啉基、2-哌啶基或3-哌啶基或4-哌啶基、2-哌嗪基、2-吡咯烷基或3-吡咯烷基、及类似物。

“杂环基烷基”指的是式–r^c-杂环基的基团，其中r^c是如上文定义的亚烷基链。如果杂环基为含氮杂环基，则杂环基任选地在氮原子处被附接至烷基基团。杂环基烷基的烷基链和杂环基烷基基团的杂环基部分可以各自是任选地被取代的，如上文定义的。

“杂环基烷氧基”指的是通过式–o-r^c-杂环基的氧原子键合的基团，其中r^c是如上文定义的亚烷基链。如果杂环基为含氮杂环基，则杂环基任选地在氮原子处被附接至烷基基团。杂环基烷氧基的烷基链是任选地被取代的，如上文关于烷基定义的。杂环基烷氧基的杂环基部分是任选地被取代的，如上文关于杂环基基团定义的。

“杂芳基”指的是衍生自三元至十八元的芳香族环的部分，该芳香族环通常包含两个至十七个碳原子和从一个至六个选自氮、氧和硫的杂原子，其中环体系中的至少一个环是完全不饱和的，即根据休克尔理论，其包含环状的、离域的(4n+2)π电子体系。杂芳基可以是单环环体系、双环环体系、三环环体系或四环环体系，并且包括稠合的环体系或桥接的环体系。在杂芳基基团中的杂原子任选地被氧化。如果存在，一个或更多个氮原子任选地被季铵化。杂芳基可以通过环中的任何原子附接至分子的剩余部分。除非另有说明，否则杂芳基任选地被如本文所述的一个或更多个取代基取代。

杂芳基的实例包括，但不限于，吖庚因基、吖啶基、苯并咪唑基、苯并吲哚基、1,3-苯并二氧杂环戊烯基、苯并呋喃基、苯并噁唑基、苯并[d]噻唑基、苯并噻二唑基、苯并[b][1,4]二氧杂环庚三烯基(benzo[b][1,4]dioxepinyl)、苯并[b][1,4]噁嗪基、1,4-苯并二氧六环基、苯并萘并呋喃基、苯并噁唑基、苯并二氧杂环戊烯基、苯并二噁英基、苯并吡喃基、苯并吡喃酮基、苯并呋喃基、苯并呋喃酮基、苯并噻吩基(benzothienyl)(苯并噻吩基(benzothiophenyl))、苯并噻吩并[3,2-d]嘧啶基、苯并三唑基、苯并[4,6]咪唑并[1,2-a]吡啶基、咔唑基、噌啉基、环戊并[d]嘧啶基(cyclopenta[d]pyrimidinyl)、6,7-二氢-5h-环戊并[4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶基、5,6-二氢苯并[h]喹唑啉基、5,6-二氢苯并[h]噌啉基、6,7-二氢-5h-苯并[6,7]环庚并[1,2-c]哒嗪基、二苯并呋喃基、二苯并噻吩基、呋喃基、呋喃酮基、呋喃并[3,2-c]吡啶基、5,6,7,8,9,10-六氢环辛并[d]嘧啶基、5,6,7,8,9,10-六氢环辛并[d]哒嗪基、5,6,7,8,9,10-六氢环辛并[d]吡啶基、异噻唑基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、吲唑基、异吲哚基、吲哚啉基、异吲哚啉基、异喹啉基、吲嗪基、异噁唑基、5,8-亚甲基-5,6,7,8-四氢喹唑啉基、萘啶基、1,6-萘啶酮基(1,6-naphthyridinonyl)、噁二唑基、2-氧代吖庚因基、噁唑基、环氧乙烷基(oxiranyl)、5,6,6a,7,8,9,10,10a-八氢苯并[h]喹唑啉基、1-苯基-1h-吡咯基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、酞嗪基、蝶啶基、嘌呤基、吡咯基、吡唑基、吡唑并[3,4-d]嘧啶基、吡啶基、吡啶并[3,2-d]嘧啶基、吡啶并[3,4-d]嘧啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吡咯基、喹唑啉基、喹喔啉基、喹啉基、异喹啉基、四氢喹啉基、5,6,7,8-四氢喹唑啉基、5,6,7,8-四氢苯并[4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶基、6,7,8,9-四氢-5h-环庚并[4,5]-噻吩并[2,3-d]嘧啶基、5,6,7,8-四氢吡啶并[4,5-c]哒嗪基、噻唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、三嗪基、噻吩并[2,3-d]嘧啶基、噻吩并[3,2-d]嘧啶基、噻吩并[2,3-c]吡啶基、以及噻吩基(thiophenyl)(即，噻吩基(thioenyl))。

“n-杂芳基”指的是包含至少一个氮并且其中将杂芳基附接至分子的剩余部分的点是通过杂芳基基团中的氮原子的杂芳基。n-杂芳基是任选地被取代的，如上文所述的。

“c-杂芳基”指的是其中将杂芳基附接至分子的剩余部分的点是通过在杂芳基中的碳原子的杂芳基。c-杂芳基是任选地被取代的，如上文关于杂芳基描述的。

“杂芳基烷基”指的是式–r^c-杂芳基的基团，其中r^c是如上文定义的亚烷基链。如果杂芳基是含氮杂芳基，则杂芳基任选地在氮原子处被附接至烷基基团。杂芳基烷基基团的亚烷基链是任选地被取代的，如上文关于亚烷基链定义的。杂芳基烷基基团的杂芳基部分是任选地被取代的，如上文关于杂芳基基团定义的。

“杂芳基烷氧基”指的是通过式–o-r^c-杂芳基的氧原子键合的基团，其中r^c是烷基链。如果杂芳基是含氮杂芳基，则杂芳基任选地在氮原子处被附接至烷基基团。杂芳基烷氧基的烷基链是任选地被取代的，如上文关于烷基定义的。杂芳基烷氧基的杂芳基部分是任选地被取代的，如上文关于杂芳基定义的。

本文公开的化合物可以包含一个或更多个不对称中心并且可以因此产生可以根据绝对立体化学被定义为(r)-或(s)-的对映异构体、非对映异构体、以及其他立体异构形式。除非另外陈述，否则意图的是，本文公开的化合物的所有立体异构形式被本公开内容预期。当本文描述的化合物包含烯烃双键时，并且除非另外指定，否则意图的是，本公开内容包括e几何异构体和z几何异构体两者(例如，顺式或反式)。同样地，还意图包括所有可能的异构体以及其外消旋形式和光学上纯的形式，和所有互变异构形式。术语“几何异构体”指的是烯烃双键的e几何异构体或z几何异构体(例如，顺式或反式)。术语“位置异构体”指的是围绕中心环的结构异构体，诸如围绕苯环的邻位异构体、间位异构体和对位异构体。

“互变异构体”指的是其中质子从分子的一个原子位移至相同分子的另一个原子是可能的分子。本文提供的化合物在某些实施方案中可以作为互变异构体存在。在其中互变异构化是可能的情形中，互变异构体的化学平衡将存在。互变异构体的精确的比率取决于若干因素，包括物理状态、温度、溶剂、和ph。互变异构平衡的某些实例包括：

“药学上可接受的盐”包括酸加成盐和碱加成盐两者。本文描述的化合物中的任一种的药学上可接受的盐意图涵盖任何药学上合适的盐形式和所有药学上合适的盐形式。这些化合物中任何一种的药学上可接受的盐意图涵盖任何和所有药学上合适的盐形式，包括药学上可接受的盐例如酸加成盐和碱加成盐，如本领域中熟知的。参见例如wo2014089364、wo2014100463、wo2014100818、wo2014164708、wo2014151945、wo2014151106、wo2015058160、wo2015089192、wo2015168466、wo2015200709、wo2015200843、wo2016004105、wo2016003917、wo2016037005、wo2016044342、wo2016044138、wo2016044429、wo2016168682、wo2016172618。

此外，本文描述的化合物可以作为“前药”被产生或配制。前药是在施用时可以是无活性的但在生理条件下或通过水解(即体内)被转化为生物活性化合物的化合物；因此，前药是生物活性化合物的药学上可接受的前体。前药化合物可以在受试者中提供溶解性、组织相容性或延迟释放的优点。前药还涉及共价地键合的载体的使用，当这样的前药被施用至受试者时，所述载体在体内释放活性化合物。活性化合物的前药可以通过以使得修饰(modification)在常规的操作中或在体内被裂解成母体活性化合物的方式修饰存在于活性化合物中的官能团来制备。例如，前药包括其中羟基基团、氨基基团或巯基基团被键合至任何基团的化合物，当活性化合物的前药被施用至哺乳类受试者时，该任何基团裂解以分别形成游离的羟基、游离的氨基或游离的巯基基团。前药的实例包括活性化合物中的醇官能团或胺官能团的乙酸酯/盐(acetate)衍生物、羧酸酯/盐(carboxylate)衍生物、甲酸酯/盐(formate)衍生物和苯甲酸酯/盐(benzoate)衍生物。参见例如，bundgard,designofprodrugs,在第7-9页、第21-24页(elsevier,amsterdam,1985)；higuchi等人,pro-drugsasnoveldeliverysystems,14a.c.s.symposiumseries；bioreversiblecarriersindrugdesign(edwardb.roche(编辑),am.pharm.assoc.andpergamonpress,1987)。

因此，并且如本文所使用的，对“化合物”或“式”或“式i的化合物”及类似物的提及在该提及中包括其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、n-氧化物、立体异构体、互变异构体、放射性同位素富集的或氘化的形式或前药。

如本文使用的，“治疗(treatment)”或“治疗(treating)”或“缓和(palliating)”或“减轻(ameliorating)”在本文被可交换地使用。这些术语指的是用于获得有益的或期望的结果(包括但不限于治疗性益处或预防性益处)的方法。“治疗性益处”意指正在被治疗的潜在的紊乱的根除或减轻。而且，治疗性益处以根除或减轻与潜在的紊乱相关的生理症状的一种或更多种来实现，使得在患者中观察到改善，尽管患者可能仍然被潜在的紊乱折磨。对于预防性益处，组合物可以被施用至处于发展成特定的疾病的风险中的患者、或施用至报告疾病的生理症状的一种或更多种的患者，尽管此疾病的诊断可能未曾进行。

关于组蛋白脱甲基化，术语“调节”意指以下的过程：其中与对照相比，通过与本文描述的被取代的三唑基吡啶衍生物化合物接触，组蛋白脱甲基酶的酶促活性被改变；取决于组蛋白脱甲基酶的特定细胞或分子环境，活性水平可以被增加或降低(即抑制)。原始的、未调节的活性可以是任何类型的活性，其包括没有任何活性。术语“调节活性”包括例如组蛋白脱甲基酶活性的任何改变，该改变导致细胞通路(例如，信号传导通路)的增加的功能，包括以凋亡结束的通路。酶促活性可以从零(没有活性或不可测量的活性)增加至一定量；或者，更典型地，可以从一定量降低至不可测量的小量或零。当被取代的三唑基吡啶衍生物化合物抑制组蛋白脱甲基酶的酶促活性时，调节活性可以被表达为例如ic50(参见实施例)。

被取代的三唑基吡啶衍生物化合物

本文描述了抑制组蛋白脱甲基酶的被取代的化合物。这些化合物和包含这些化合物的组合物对于治疗癌症和肿瘤疾病是有用的。因此，本文描述的化合物对于治疗胰腺癌、前列腺癌、乳腺癌、膀胱癌、肺癌、胃癌、白血病或黑色素瘤及类似癌症可以是有用的。如上文所述：除非另有说明，否则所有对化合物的提及包括其药学上可接受的盐。

至少一个实施方案提供了具有式i的结构的化合物

其中式i的化合物包括其药学上的盐，并且其中

r¹是卤素、ch2g、nhg或og，其中

g是氢、烷基或-x-y，其中

x是氢或-c1亚烷基，并且

y是任选地被取代的芳烷基、芳烯基、芳炔基、碳环基、碳环基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、金刚烷基、苯并呋喃基、2,3-二氢苯并呋喃基、色满基、茚满基、吲哚基、萘基、任选地被取代的1,2-二氢萘基、苯基、吡啶基、四氢喹啉基、四氢萘基、2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英基或硫代色满基、或-r^b-or^a、-r^b-oc(o)-r^a、-r^b-oc(o)-or^a、-r^b-oc(o)-n(r^a)2、-r^b-n(r^a)2、-r^b-c(o)r^a、-r^b-c(o)or^a、-r^b-o-r^c-c(o)n(r^a)2、-r^b-n(r^a)c(o)or^a、-r^b-n(r^a)c(o)r^a、-r^b-n(r^a)s(o)tr^a、-r^b-s(o)tor^a、-r^b-s(o)tor^a、或-r^b-s(o)tn(r^a)2，其中

每个r^a独立地是氢、烷基、氟烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、或杂芳基烷基，

每个r^b独立地是直接键或直链或支链的亚烷基链或亚烯基链，

每个r^c是直链或支链的亚烷基链或亚烯基链；并且

t是1或2；

r²是卤素或cf3；并且

r⁵是氢、甲基、乙基、异丙基、叔丁基、chf2、ch2f、cf3、ch2oh、chch3oh或c(ch3)2oh。

在式i的化合物的一些实施方案中，r¹是氟。

在式i的化合物的一些实施方案中，r²是cf3。

在式i的化合物的一些实施方案中，r⁵是氢。

在式i的化合物的一些实施方案中，y是任选地被烷基、炔基、氯、氟、氟烷基、硝基取代的苯基；或任选地被取代的芳烷基、芳烯基、芳炔基、碳环基、碳环基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳基烷基或-r^b-or^a、-r^b-oc(o)-r^a、-r^b-oc(o)-or^a、-r^b-oc(o)-n(r^a)2、-r^b-n(r^a)2、-r^b-c(o)r^a、-r^b-c(o)or^a、-r^b-o-r^c-c(o)n(r^a)2、-r^b-n(r^a)c(o)or^a、-r^b-n(r^a)c(o)r^a、-r^b-n(r^a)s(o)tr^a、-r^b-s(o)tor^a、-r^b-s(o)tor^a、或-r^b-s(o)tn(r^a)2，其中每个r^a独立地是氢、烷基、氟烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、或杂芳基烷基；每个r^b独立地是直接键、或直链或支链的烷基链或烯基链；每个r^c是直链或支链的烷基链或烯基链；并且t是1或2。

另一个实施方案提供了式i的化合物，其中r¹是烷基。另一个实施方案提供了式i的化合物，其中r¹是甲基。

另一个实施方案提供了式i的化合物，其中r¹是碳环基或碳环基烷基。另一个实施方案提供了式i的化合物，其中r¹是碳环基(c1-c6烷基)。另一个实施方案提供了式i的化合物，其中r¹是碳环基乙基或碳环基甲基。

另一个实施方案提供了式i的化合物，其中r¹是碳环基(c1-c6烷基)，并且碳环基是任选地被选自以下的一种或更多种基团取代的1,2,3,4-四氢萘基：卤素、羟基、-cn、烷基、烷氧基、烷基氨基、芳基、碳环基、杂环基、碳环基烷基或杂环基烷基。

另一个实施方案提供了式i的化合物，其中r¹是任选地被取代的杂环基或杂环基烷基。

另一个实施方案提供了式i的化合物，其中r¹是任选地被取代的杂芳基或杂芳基烷基。

另一个实施方案提供了式i的化合物，其中r¹是任选地被取代的芳基或芳烷基。

另一个实施方案提供了式i的化合物，其中r¹是任选地被取代的芳烷基，并且芳烷基是芳基(c1-c6烷基)。另一个实施方案提供了式i的化合物，其中r¹是任选地被取代的芳烷基，芳烷基是芳基乙基或芳基甲基。

另一个实施方案提供了式i的化合物，其中y是任选地被取代的芳基或芳烷基，并且芳基是任选地被至少一种卤素、羟基、-cn、烷基、烷氧基、烷基氨基、芳基、碳环基、杂环基、碳环基烷基或杂环基烷基取代的苯基。

另一个实施方案提供了式i的化合物，其中y是任选地被取代的芳基或芳烷基，并且芳基是任选地被至少一种卤素、羟基、-cn、烷基、烷氧基、烷基氨基、芳基、碳环基、杂环基、碳环基烷基、或杂环基烷基取代的萘基。

另一个实施方案提供了式i的化合物，其中y是氢、卤素、-cn或任选地被至少一个氟取代的烷基。另一个实施方案提供了式i的化合物，其中x是氢。另一个实施方案提供了式i的化合物，其中r¹是氟。另一个实施方案提供了式i的化合物，其中r¹是氯。另一个实施方案提供了式i的化合物，其中r¹是碘。另一个实施方案提供了式i的化合物，其中y是-cn。另一个实施方案提供了式i的化合物，其中r²是-cf3。

另一个实施方案提供了式i的化合物，其中r¹是氢或芳基。另一个实施方案提供了式i的化合物，其中r¹是氢。另一个实施方案提供了式i的化合物，其中r¹是芳基。另一个实施方案提供了式i的化合物，其中r¹是芳基，并且芳基是任选地被至少一种卤素、羟基、-cn、烷基、烷氧基、-o-(环烷基烷基)、烷基氨基、芳基、碳环基、杂环基、碳环基烷基或杂环基烷基取代的苯基。另一个实施方案提供了式i的化合物，其中r¹是芳基，并且芳基是被选自以下的一种或更多种基团取代的苯基：卤素、烷氧基或-o-(环烷基烷基)。另一个实施方案提供了式i的化合物，其中r⁵是氢。

在至少一个实施方案中，式i的化合物具有以下结构：

其中g、r²和r⁵如上文所述。

在至少一个实施方案中，式i的化合物具有以下结构：

其中

r²和r⁵如上文所述；并且

z独立地是至少一种氢、卤素、-oh、-cn、任选地被取代的c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、c3-c7碳环基、c3-c7碳环基氧基、c4-c12碳环基烷基、c4-c12碳环基烷氧基、c1-c6炔基、c1-c6烯基、c6-c10芳基、c6-c10芳氧基、c6-c10芳基-s-、c7-c14芳烷氧基、杂芳基、或杂芳基氧基。

在式ib的化合物的一些实施方案中，z是至少一种卤素。在该化合物的一些实施方案中，z是至少一个氟。在一些实施方案中，r²是cf3。在一些实施方案中，r⁵是氢。

在式ib的化合物的另一个实施方案中，z独立地是至少一种羟基、卤素、氰基、nh2、nhr^d、n(r^d)2、nhc(o)r^d、nhc(o)or^d、nhc(o)nhr^d、nhc(o)n(r^d)2、nhs(o)2r^d、nr^dc(o)r^d、nr^dc(o)or^d、nr^dc(o)nhr^d、nr^dc(o)n(r^d)2、nr^ds(o)2r^d、烷基、烯基、炔基、烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、碳环基、杂环基、杂芳基、碳环基烷基、杂环基烷基、或杂芳基烷基；其中每个r^d独立地是烷基、芳基、芳烷基、碳环基、杂环基、杂芳基、碳环基烷基、杂环基烷基、或杂芳基烷基。

在式ib的化合物的一些实施方案中，r²是cf3，z中的一个是氟；z中的一个是任选地被取代的直链、支链或环状的c1-c6烷基，并且r⁵是氢。在该化合物的一些实施方案中，r²是cf3，z中的一个是氟并且z中的一个是任选地被取代的直链、支链或环状的c1-c6烷氧基，并且r⁵是氢。在该化合物的一些实施方案中，r²是cf3，z中的一个是氟，z中的一个是三氟甲基氧基，并且r⁵是氢。在式i的化合物的一些实施方案中，r²是cf3，z中的一个是氟并且z中的一个是苯基甲氧基，并且r⁵是氢。在该化合物的一些实施方案中，r²是cf3，z中的一个是氟，z中的一个是nhr^d或n(r^d)2，并且r⁵是氢。在该化合物的一些实施方案中，r²是cf3，r¹是nhg，其中g是-x-y并且x是-c1亚烷基，并且r⁵是氢。

至少一个实施方案提供了具有式ii的结构的化合物：

其中式ii的化合物包括其药学上可接受的盐，并且其中

r²是卤素或cf3；

r³和r⁴各自独立地是氢、卤素、-oh、-or⁶、-n(r⁶)2、烷基、碳环基、杂环基、芳基、杂芳基、碳环基烷基、杂环基烷基、芳烷基或杂芳基烷基，其中

每个r⁶独立地是氢、烷基、碳环基、杂环基、芳基、杂芳基、碳环基烷基、杂环基烷基、芳烷基或杂芳基烷基；并且

r⁵是氢、甲基、乙基、异丙基、叔丁基、-chf2、-ch2f、-cf3、-ch2oh、-chch3oh或-c(ch3)2oh。

一些实施方案提供了式ii的化合物，其中r²是cf3。一些实施方案提供了式ii的化合物，其中r⁵是氢。

其他实施方案提供了式ii的化合物，其中r⁴是任选地被取代的c1-c4烷基。另一个实施方案提供了式ii的化合物，其中r⁴是c1-c4烷基，并且烷基被至少一个氟取代。另一个实施方案提供了式ii的化合物，其中r⁴是ch2f、chf2或cf3。另一个实施方案提供了式ii的化合物，其中r⁴是cf3。另一个实施方案提供了式ii的化合物，其中r⁵是h。

另一个实施方案提供了式ii的化合物，其中r⁴是芳基。另一个实施方案提供了式ii的化合物，其中r⁴是杂芳基。另一个实施方案提供了式ii的化合物，其中r⁴是芳基，并且每个芳基独立地被以下任选地取代：卤素、烷氧基、碳环基氧基、杂环基氧基、芳氧基、杂芳基氧基、碳环基烷氧基、杂环基烷氧基、芳烷基氧基或杂芳基烷氧基。另一个实施方案提供了式ii的化合物，其中r⁴是芳基，并且芳基任选地被以下取代：卤素、烷氧基、碳环基氧基、杂环基氧基、芳氧基、杂芳基氧基、碳环基烷氧基、杂环基烷氧基、芳烷氧基或杂芳基烷氧基。

另一个实施方案提供了式ii的化合物，其中r³是氢。另一个实施方案提供了式ii的化合物，其中r³是烷基。另一个实施方案提供了式ii的化合物，其中r²是甲基。

另一个实施方案提供了式ii的化合物，其中r³是任选地被取代的碳环基或碳环基烷基。另一个实施方案提供了式ii的化合物或其药学上可接受的盐，其中r³是碳环基(c1-c6烷基)。另一个实施方案提供了式ii的化合物，其中r³是碳环基(c1-c6烷基)，并且c1-c6烷基是乙基或甲基。

另一个实施方案提供了式ii的化合物，其中r³是任选地被取代的碳环基(c1-c6烷基)，并且碳环基是任选地被至少一种卤素、羟基、-cn、烷基、烷氧基、环烷基烷氧基、烷基氨基、芳基、碳环基、杂环基、碳环基烷基、或杂环基烷基取代的1,2,3,4-四氢萘基。

另一个实施方案提供了式ii的化合物或其药学上可接受的盐，其中r³是任选地被取代的杂环基、或杂环基烷基。另一个实施方案提供了式ii的化合物或其药学上可接受的盐，其中r³是任选地被取代的杂环基(c1-c6烷基)。

另一个实施方案提供了式ii的化合物，其中r³是任选地被取代的杂芳基或杂芳基烷基。另一个实施方案提供了式ii的化合物，其中r³是任选地被取代的杂环基烷基，并且r⁴和r⁵是氢。另一个实施方案提供了式ii的化合物，其中r³是任选地被取代的环烷基，并且r⁴和r⁵是氢。另一个实施方案提供了式ii的化合物，其中r³是苯基氧基甲基，并且r⁴和r⁵是氢。

另一个实施方案提供了式ii的化合物，其中r³是任选地被取代的杂芳基或杂芳基烷基，并且杂芳基是任选地被至少一种卤素、羟基、-cn、烷基、烷氧基、环烷基烷氧基、烷基氨基、芳基、碳环基、杂环基、碳环基烷基、或杂环基烷基取代的吡啶或嘧啶。

另一个实施方案提供了式ii的化合物，其中r³是任选地被取代的杂芳基，并且杂芳基是任选地被至少一种卤素、羟基、-cn、烷基、烷氧基、环烷基烷氧基、烷基氨基、芳基、碳环基、杂环基、碳环基烷基、或杂环基烷基取代的色满基。

另一个实施方案提供了式ii的化合物，其中r³是任选地被取代的杂芳基烷基，并且杂芳基烷基包括任选地被至少一种卤素、羟基、-cn、烷基、烷氧基、环烷基烷氧基、烷基氨基、芳基、碳环基、杂环基、碳环基烷基、或杂环基烷基取代的色满基。另一个实施方案提供了式ii的化合物，其中r³是乙基或甲基。另一个实施方案提供了式ii的化合物，其中r³是芳基或芳烷基。另一个实施方案提供了式ii的化合物，其中r⁵是氢。

另一个实施方案提供了式ii的化合物，其中r³是任选地被取代的芳基或芳烷基，并且芳基是任选地被至少一种卤素、羟基、-cn、烷基、烷氧基、环烷基烷氧基、烷基氨基、芳基、碳环基、杂环基、碳环基烷基、或杂环基烷基取代的苯基。另一个实施方案提供了式ii的化合物，其中r²是芳基或芳烷基，并且芳基是任选地被至少一种卤素、烷氧基、或烷基取代的苯基。

另一个实施方案提供了式ii的化合物，其中r³是任选地被取代的芳烷基，并且芳烷基是芳基(c1-c6烷基)。另一个实施方案提供了式ii的化合物，其中r³是芳烷基，芳烷基是芳基(c1-c6烷基)，并且芳基是任选地被卤素、羟基、-cn、烷基、烷氧基、环烷基烷氧基、烷基氨基、芳基、碳环基、杂环基、碳环基烷基、或杂环基烷基中的一个或更多个取代的苯基。另一个实施方案提供了式ii的化合物，其中r³是芳烷基，芳烷基是芳基(c1-c6烷基)，并且(c1-c6烷基)是乙基或甲基。

另一个实施方案提供了式ii的化合物，其中r³是芳烷基，并且芳烷基包括任选地被至少一种卤素、羟基、-cn、烷基、烷氧基、环烷基烷氧基、烷基氨基、芳基、碳环基、杂环基、碳环基烷基、或杂环基烷基取代的萘基。另一个实施方案提供了式ii的化合物，其中芳烷基还包括c1亚烷基或c2亚烷基。

另一个实施方案提供了式ii的化合物，其中r¹或r⁵是氢。另一个实施方案提供了式ii的化合物，其中r¹和r⁵两者都是氢。

另一个实施方案提供了式ii的化合物，其中r³是芳基。另一个实施方案提供了式ii的化合物，其中r³是氢或芳基。

另一个实施方案提供了式ii的化合物或其药学上可接受的盐，其中r³是芳基，并且芳基是任选地被选自以下的一种或更多种基团取代的苯基：卤素、羟基、-cn、烷基、烷氧基、环烷基烷氧基、烷基氨基、芳基、碳环基、杂环基，碳环基烷基、或杂环基烷基。另一个实施方案提供了式ii的化合物或其药学上可接受的盐，其中r¹是芳基，并且芳基是任选地被选自以下的一种或更多种基团取代的苯基：卤素、烷氧基或环烷基烷氧基。

在一些实施方案中，如本文公开的化合物具有在表1中提供的结构：

在一些实施方案中，本文公开的化合物具有在表2中提供的结构，其中r是cl、f、或cf3。

被取代的三唑基吡啶衍生物化合物的制备

用于本文描述的反应中的化合物根据本领域技术人员已知的有机合成技术、从可商购的化学品和/或从化学文献中描述的化合物开始来制备。“可商购的化学品”从标准商业来源获得，包括acrosorganics(pittsburgh,pa.,us)、aldrichchemical(milwaukee,wis.,us；包括sigmachemical和fluka)、apinchemicalsltd.(miltonpark,uk)、avocadoresearch(lancashire,uk)、bdhinc.(toronto,ca)、bionet(cornwall,uk)、chemserviceinc.(westchester,pa.,us)、crescentchemicalco.(hauppauge,n.y.,us)、eastmanorganicchemicals,eastmankodakcompany(rochester,n.y.,us)、fisherscientificco.(pittsburgh,pa.,us)、fisonschemicals(leicestershire,uk)、frontierscientific(logan,utah,us)、icnbiomedicals,inc.(costamesa,cal.,us)、keyorganics(cornwall,uk)、lancastersynthesis(windham,n.h.,us)、maybridgechemicalco.ltd.(cornwall,uk)、parishchemicalco.(orem,utah,us)、pfaltz&bauer,inc.(waterbury,conn.,us)、polyorganix(houston,tex.,us)、piercechemicalco.(rockford,ill.,us)、riedeldehaenag(hanover,de)、spectrumqualityproduct,inc.(newbrunswick,n.j.,us)、tciamerica(portland,or.,us)、transworldchemicals,inc.(rockville,md.,us)，以及wakochemicalsusa,inc.(richmond,va.,us)。

本领域普通技术人员已知的方法通过各种参考书和数据库来确定。合适的参考书和专著详述在本文描述的化合物的制备中有用的反应物的合成、或提供对描述该制备的论文的引用。参见例如syntheticorganicchem.(johnwiley&sons,inc.,n.y.)；sandler等人,organicfunctionalgroupprep.,第2版(academicpress,n.y.,1983)；house,modernsyntheticreactions,第2版(w.a.benjamin,inc.,menlopark,calif.,1972)；gilchrist,heterocyclicchem.,第2版(johnwiley&sons,n.y.,1992)；march,advancedorganicchem.:reactions,mechanisms&structure,第4版,(wiley-interscience,n.y.,1992)。详细描述可用于制备本文描述的化合物的反应物的合成、或提供对描述该制备的论文的引用的另外的合适的参考文献是本领域中已知的。参见例如，fuhrhop&penzlin,organicsynth.:concepts,methods,startingmat’ls,第2次修订和增补版(johnwiley&sons,isbn:3-527-29074-5,1994)；hoffman,organicchem.,intermediatetext(oxforduniv.出版社,isbn0-19-509618-5,1996)；larock,comprehensiveorganictransformations:guidetofunctionalgrouppreparations,第2版(wiley-vch,isbn:0-471-19031-4,1999)；march,advancedorganicchem.:reactions,mechanisms,&structure,第4版(johnwiley&sons,isbn:0-471-60180-2,1992)；moderncarbonylchem.(otera(编辑),wiley-vch,isbn:3-527-29871-1,2000)；patai,patai’s1992guidetochem.offunctionalgroups(interscienceisbn:0-471-93022-9,1992)；solomons,organicchem.,第7版(johnwiley&sons,isbn:0-471-19095-0,2000)；stowell,intermediateorganicchem.,第2版(wiley-interscience,isbn:0-471-57456-2,1993)；industrialorganicchem.:startingmaterials&intermediates:ullmann'sencyclopedia(johnwiley&sons,isbn:3-527-29645-x,1999)在8卷中；organicreactions(1942-2000)(johnwiley&sons),在超过55卷中；chem.functionalgroups(johnwiley&sons),在73卷中。

具体的和类似的反应物还可以通过由在大部分公共图书馆和大学图书馆内可获得的美国化学学会(americanchemicalsociety)的化学文摘社(chemicalabstractservice)制作的已知化学品的索引以及通过在线数据库(对于更多细节，可以联系美国化学学会，华盛顿，dc)来确定。在目录中是已知的但不是可商购的化学品可以由定制化学合成机构来制备，其中许多的标准化学品供应机构(例如，上文列出的那些)提供定制合成服务。用于本文描述的被取代的杂环衍生物化合物的药学上的盐的制备和选择的参考文献是stahl&wermuth，handbookofpharmaceuticalsalts(verlaghelveticachimicaacta,zurich,2002)。

用于合成被取代的杂环衍生物的一般方法也是已知的。参见例如wo2009158396；wo200563768；wo2006112666；briet等人,58tetrahedron5761(2002)；wo200877550；wo200877551；wo200877556；wo200712421；wo200712422；us200799911；wo200877550；havera等人,42j.med.chem.3860(1999)；wo200429051；us20090054434。合成被取代的杂环衍生物的另外的实例是已知的。参见例如wo2012/171337；wo2011/044157；wo2009/097567；wo2005/030791；ep203216；becknell等人,21bioorg.med.chem.letts.7076(2011)；svechkarev等人,visnikkharkivs'kogonatsional'nogouniv.im.v.n.karazina,770:201(2007)；coskun等人,35synth.commun.2435(2005)；alvarez等人,15sci.synth.839(2005)；kihara等人,53heterocycl.359(2000)；couture等人,7j.chem.soc’y,perkintransact.1:org.bio-org.chem.789(1999)；kihara等人,48heterocycles2473(1998)；couture等人,52tetrahed.4433(1996)；couturre等人,37tetrahed.lett.3697(1996)；natsugari等人,38j.med.chem.3106(1995)；moehrle等人,321archivpharm.759(weinheim,de)321:759(1988)；gore等人,3j.chem.soc’y,perkintransact.1:org.bio-org.chem.481(1972-1999)(1988)；narasimhan等人,3j.chem.soc’y,chem.commun.191(1987)；henry等人,40j.org.chem.1760(1975)；berti,90gazzettachim.italiana559(1960)；berti等人,49annal.chim.2110(rome,italy)(1959)；berti等人,49annal.chim.1253(rome,italy)(1959)；wo2012000595；couture等人,52tetrahed.4433(1996)；wo2010069504；wo2010069504；wo2006030032；wo2005095384；us20050222159；wo2013064984；mishra等人,2013eur.j.org.chem.693(2013)；vachhani等人,69tetrahed.359(2013)；xie等人,45eur.j.med.chem.210(2010)；mukaiyama等人,15bioorg.med.chem.868(2007)；jp2005/089352；wang等人,9molec.574(2004)；wo2000023487；us20060287341；cn103183675；hares等人,32egyptianj.pharm.sci.303(1991)；de2356005；de2133898；de2133998；美国专利第3,816,422号；de2011970；staehle等人,8justusliebigsannalenderchem.1275(1973)。

用于合成本文公开的被取代的杂环衍生物化合物的另外的方法对本于领域技术人员是容易地可获得的。在一些实施方案中，本文公开的被取代的杂环衍生物化合物通过以下方案1和方案2中描述的一般合成路线来制备，方案1和方案2对于本领域技术人员是示例性的而非限制性的。

方案1

参考上文的方案1，3-氟-4-碘吡啶(1-0)与锡试剂三丁基甲锡烷基-3,3,3-三氟-1-丙炔在催化量的pd(0)的存在下，在甲苯中，在升高的温度例如130℃，在微波炉中经历stille偶联反应，以给出(1-2)。然后将其与1-叠氮基甲基-4-甲氧基苯一起在有机溶剂例如叔丁醇或甲苯中加热回流，以给出对甲氧基苄基保护的(pmb保护的)三氟甲基三唑中间体(1-4a)和(1-4b)的混合物。在k2co3的存在下，在二甲基亚砜(dmso)中，在高温例如180℃，用胺置换3-氟基团，给出混合物(1-5a)和(1-5b)，然后该混合物用三氟乙酸(tfa)在室温(rt)处理过夜，或在50℃处理持续较短的时间段，以给出最终产物(1-6)。

方案2

用于制备诸如化合物(2-9)的化合物的方法在上文的方案2中提供。根据这种方法，2-氟-4-碘吡啶在升高的温度(例如约60℃至100℃)在醇溶剂例如乙醇中用水合肼处理，以给出中间体(2-1)。在乙酸的存在下在被加热至回流的醇溶剂(例如乙醇)的混合物中与乙酰乙酸酯的随后的反应提供了环化的羟基吡唑吡啶中间体(2-3)。在通过pmb对羟基基团的保护之后，中间体(2-4)与锡试剂三丁基甲锡烷基-3,3,3-三氟-1-丙炔在催化量的pd(0)的存在下，在甲苯中，在升高的温度例如120℃，在微波炉中经历stille偶联，以给出(2-6)。然后将其与1-叠氮基-甲基-4-甲氧基苯一起在有机溶剂例如叔丁醇或甲苯中加热回流，以给出pmb保护的三氟甲基三唑中间体(2-8a)和(2-8b)的混合物，该混合物在室温用tfa处理过夜，或在50℃处理持续较短的时间段，以给出最终产物(2-9)。

在上文反应程序或方案的每个中，各种取代基可以选自本文中以其他方式教导的各种取代基。

药物组合物

如上文提到的，在某些实施方案中，如本文描述的被取代的三唑基吡啶衍生物化合物可以作为纯的化学品或其盐被施用。在其他实施方案中，本文描述的被取代的三唑基吡啶衍生物化合物以药物组合物被制备，在所述药物组合物中被取代的三唑基吡啶衍生物化合物与基于如所熟知的选择的施用途径和标准药学实践选定的至少一种药学上可接受的或药学上合适的赋形剂(在本文还被称为药学上合适的(或可接受的)载体、生理学上合适的(或可接受的)赋形剂、或生理学上合适的(或可接受的)载体)组合。参见例如，remington:sci.&practicepharm.第21版(gennaro,mackpub.co.,easton,pa,2005)。

因此，本文提供了药物组合物，该药物组合物包含至少一种被取代的杂环衍生物化合物、或其立体异构体、药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、或n-氧化物以及至少一种药学上可接受的赋形剂。如果赋形剂(或载体)与组合物中的其他活性剂或赋形剂是相容的、对组合物的接收者(即，受试者)是无害的，并且在如特定剂型所要求的良好实验室规范(goodlaboratorypractice)下制备，那么该赋形剂(或载体)是可接受的或合适的。

一个实施方案提供包含式i的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物。一个实施方案提供包含式ii的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物。

在某些实施方案中，如本文描述的被取代的三唑基吡啶衍生物化合物大体上是纯的，因为这样的化合物含有小于约5％、或小于约1％、或小于约0.1％的其他有机小分子，诸如例如在合成工艺的步骤的一个或更多个中产生的污染的中间体或副产物。

合适的口服剂型包括例如片剂、丸剂、袋剂(sachet)或硬明胶或软明胶、甲基纤维素或容易溶解在消化道中的另外的合适的材料的胶囊。使用合适的无毒固体载体，其包括例如药物级的甘露醇、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、糖精钠、滑石、纤维素、葡萄糖、蔗糖、碳酸镁及类似物。参见例如，remington,2005。

包含如本文描述的至少一种被取代的三唑基吡啶衍生物化合物的组合物的剂量可以不同，这取决于患者(例如，人类)的状况，即疾病的阶段、总体健康状态、年龄以及医学领域技术人员将用于确定剂量的其他因素。

药物组合物可以以如由医学领域的技术人员确定的适合于待被治疗(或被预防)的疾病的方式被施用。合适的剂量和合适的施用持续时间和施用频率将通过诸如患者的状况、患者的疾病的类型和严重程度、活性成分的特定形式以及施用方法的因素来确定。通常，合适的剂量和治疗方案以足以提供治疗性益处和/或预防性益处(例如，改进的临床结果)，例如更频繁的完全的或部分的缓解、或较长的无疾病(disease-free)和/或总存活率、或症状严重程度的减轻的量提供组合物。最佳剂量通常可以使用实验模型和/或临床试验来确定。最佳剂量可以取决于患者的身体质量、体重、或血容量。口服剂量通常在从约1.0mg至约1000mg的范围内，每天一次至四次或更多次。

组蛋白脱甲基酶

染色质是构成染色体的dna和蛋白质的复合物。组蛋白是染色质的主要蛋白质组分，充当dna围绕其缠绕的轴(spool)。染色质结构的变化受到组蛋白的共价修饰和非组蛋白结合蛋白质(non-histonebindingprotein)影响。在各个位点处可以共价修饰组蛋白的若干类别的酶是已知的。

因此，染色质结构在调节基因转录中起关键作用，基因转录在高度凝聚的染色质中不能有效地发生。染色质结构受对于组蛋白蛋白质的、尤其对于组蛋白h3和h4的、并且最常见地在延伸超出核心核小体结构的“组蛋白尾部”内的一系列翻译后修饰(posttranslationalmodification)控制。这些翻译后修饰包括乙酰化、甲基化、磷酸化、核糖基化、苏素化(sumoylation)、泛素化、瓜氨酸化(citrullination)、去亚胺化(deimination)以及生物素化。除了组蛋白尾部之外，还可以修饰组蛋白h2a和h3的核心。考虑到组蛋白在染色质中的功能，组蛋白修饰对于多种生物学过程例如基因表达、dna复制、dna修复和染色体凝聚是必不可少的。

蛋白质可以通过在赖氨酸的氨基基团和精氨酸的胍基基团上的甲基化或在天冬氨酸、谷氨酸上或在蛋白质的c-末端上羧甲基化来翻译后修饰(post-translationallymodify)。翻译后的蛋白质甲基化已经涉及多种细胞过程，例如rna加工、受体介导的信号传导和细胞分化。翻译后的蛋白质甲基化被广泛地认为在组蛋白上发生，已知此类反应被组蛋白甲基转移酶催化，组蛋白甲基转移酶将甲基基团从s-腺苷甲硫氨酸(sam)转移到组蛋白。已知组蛋白甲基化参与各种各样的生物过程，包括异染色质形成、x-染色体失活、以及转录调节。lachner等人,116j.cellsci.2117-24(2003)；margueron等人,15curr.opin.genet.devel.163-76(2005)。

不同于通常与转录激活相关的乙酰化作用，组蛋白甲基化是否导致转录激活或阻抑取决于特定的甲基化的位点和甲基化的程度(例如，特定的组蛋白赖氨酸残基是否是一甲基化的、二甲基化的或三甲基化的)。组蛋白残基h3k9、h3k27和h4k20的甲基化通常与基因沉默有关；而h3k4、h3k36和h3k79的甲基化通常与活性基因表达有关。此外，h3k4的三甲基化和二甲基化通常标记主动转录的基因的转录起始位点，而h3k4的一甲基化与转录增强子序列相关。

“脱甲基酶”或“蛋白脱甲基酶”在本文中指的是从氨基酸侧链中除去至少一个甲基基团的酶。一些脱甲基酶作用于组蛋白，例如充当组蛋白h3或h4脱甲基酶。例如，h3脱甲基酶可以使h3k4、h3k9、h3k27、h3k36或h3k79中的一种或更多种脱甲基化。可选择地，h4脱甲基酶可以使组蛋白h4k20脱甲基化。已知可以使一甲基化、二甲基化或三甲基化的底物脱甲基化的脱甲基酶。另外，组蛋白脱甲基酶可以作用于甲基化的核心组蛋白底物、单核小体底物、双核小体底物或寡核小体底物、或肽底物或染色质(例如，在基于细胞的测定中)。

发现的第一种赖氨酸脱甲基酶是赖氨酸特异性脱甲基酶1(lsd1/kdm1)，其在使一甲基化和二甲基化的h3k4或一甲基化和二甲基化的h3k9脱甲基化中使用黄素作为辅因子。第二类包含jumonjic(jmjc)域的组蛋白脱甲基酶被预测，并且然后当甲醛释放测定法识别h3k36脱甲基酶时被证实；这种组蛋白脱甲基酶被命名为包含jmjc域的组蛋白脱甲基酶1(jhdm1/kdm2a)。

另外的包含jmjc域的蛋白随后被识别并且它们可以被系统发生地聚集成(phylogeneticallyclusteredinto)七个子家族：jhdm1、jhdm2、jhdm3、jmjd2、jarid、phf2/phf8、utx/uty、或jmjc域。

fbxl10和fbxl11

f-box和富含亮氨酸的重复蛋白10(f-boxandleucine-richrepeatprotein10)(fbxl10)和f-box和富含亮氨酸的重复蛋白11(fbxl11)是通过基于羟基化的机制使组蛋白h3脱甲基化的多功能f-box家族蛋白。fbxl10，也被称为赖氨酸(k)-特异性脱甲基酶2b(kdm2b)或包含jumonjic域的组蛋白脱甲基酶1b(jhdm1b)，优先地使三甲基化的h3k4和二甲基化的h3k36脱甲基化，但对于一甲基化的和三甲基化的h3k36包含弱的活性或无活性。fbxl10包含三种域：催化的jmjc域、f-box域和cxxcdna-结合域。n-末端jmjc域与铁和α-酮戊二酸根配位以通过基于羟基化的机制催化脱甲基化。cxxcdna-结合域促进fbxl10优先与核糖体rna的转录区域结合，导致阻抑核糖体rna基因转录，这最终导致抑制细胞生长和增殖。fbxl10在急性骨髓性白血病(acutemyeloidleukemia)、膀胱癌和胰腺导管腺癌(pancreaticductaladenocarcinoma)中过表达。此外，fbxl10调节多梳靶基因(polycombtargetgene)的表达，该多梳靶基因编码作为干细胞分化所必需的表观遗传调节剂有活性的蛋白质，从而使fbxl10牵连在肿瘤发生中。

fbxl11，也被称为kdm2a或jhdm1a，使一甲基化的和二甲基化的h3k36脱甲基化。fbxl11cxxcdna-结合域识别非甲基化的dna并且靶向cpg岛区域，其中cxxcdna-结合域特异性地去除h3k36甲基化。另外，需要fbxl11保持异染色质状态，并且在有丝分裂期间维持着丝粒完整性和基因组稳定性。此外，fbxl11是nf-kb的关键负调节剂。fbxl11的过表达已经在非小细胞肺癌细胞系(nsclc)中被观察到，其中fbxl11通过阻抑dusp3表达来上调磷-erk1/2。葡萄糖异生基因表达(gluconeogenicgeneexpression)通过fbxl11的负调节导致阻抑两种限速葡萄糖异生酶，这对保持血糖稳态是重要的。

因此，至少一个另外的实施方案提供了用于抑制组蛋白-脱甲基酶的方法，所述方法包括使组蛋白脱甲基酶与式i或式ii的化合物接触。另外的实施方案提供了抑制组蛋白-脱甲基酶的方法，其中组蛋白-脱甲基酶包含jmjc域。又另外的实施方案提供了用于抑制组蛋白-脱甲基酶的方法，其中组蛋白-脱甲基酶是fbxl10或fbxl11。

治疗方法

本文公开的是总体上或关于一种或更多种特异性靶基因调节细胞中或受试者中的脱甲基化的方法。可以调节脱甲基化以控制各种细胞功能，包括，但不限于：分化；增殖；凋亡；肿瘤发生、白血病发生或其他致癌转化事件；脱发；或性别分化。例如，特定的实施方案提供了通过调节fbxl10或fbxl11的活性来治疗在需要其的受试者中的由组蛋白甲基化或脱甲基化调节的疾病的方法。

实施方案还提供调节在本文公开的状况、疾患、紊乱、感染、或疾病，特别是癌症、炎症性疾病、或病毒性疾病中的在体内的蛋白质甲基化、基因表达、细胞增殖、细胞分化或凋亡的治疗方法，所述治疗方法包括向需要这样的治疗的受试者施用药理学活性量的或治疗有效量的本文描述的至少一种被取代的三唑基吡啶衍生物化合物，所述至少一种被取代的三唑基吡啶衍生物化合物可以以药物组合物被施用。

实施方案还提供治疗罹患癌症、肿瘤疾病或其他增殖性紊乱的受试者例如人类的方法。该方法包括向需要这样的治疗的受试者施用治疗有效量的本文描述的至少一种被取代的三唑基吡啶衍生物化合物，所述被取代的三唑基吡啶衍生物化合物通过抑制脱甲基酶并且通常通过调节基因表达起作用以调节各种细胞效应，特别是诱导或阻抑基因表达、使细胞增殖停滞、诱导细胞分化或诱导凋亡。

本实施方案还涉及用于通过向需要这样的治疗的哺乳动物、特别是人类施用有效量的本文描述的包含被取代的三唑基吡啶衍生物化合物的药物组合物来治疗或减轻至少部分地由组蛋白脱甲基酶活性介导的癌症、肿瘤疾病、或另外的增殖性紊乱的方法。在一些方面中，待被本实施方案的方法治疗的疾病是癌症。

在另外的实施方案中的是用于治疗受试者中的癌症的方法，其中癌症是胰腺癌、前列腺癌、乳腺癌、胃癌、白血病、膀胱癌、肺癌、或黑色素瘤。

鉴于本公开内容，其它实施方案和用途对于本领域技术人员将是明显的。提供了以下实施例，仅仅作为各个实施方案的例证，并且不应被解释为以任何方式限制本发明。

实施例

除非另外注明，否则使用如从商业供应商接收的试剂和溶剂。无水溶剂和烘箱干燥的玻璃器皿被用于对水分或氧气敏感的合成转化。收率未被优化。反应时间是近似的，并且未被优化。除非另外注明，否则柱色谱法和薄层色谱法(tlc)在硅胶上进行。光谱以ppm(δ)给出并且耦合常数j以赫兹报告。对于质子光谱，溶剂峰被用作参考峰。

制品1a：3-氟-4-(3,3,3-三氟丙-1-炔-1-基)吡啶

将3-氟-4-碘吡啶(1g，4.48mmol)、1-三丁基甲锡烷基-3,3,3-三氟-1-丙炔(2.3g，5.38mmol，90％)和pd(pph3)4(259mg，0.045mmol)在甲苯(15ml)中的混合物在130℃在n2下在微波炉中加热持续5小时。将混合物浓缩并且通过快速硅胶柱色谱法(etoac/己烷(hex)＝0％-20％)纯化以提供标题化合物(260mg，31％)。[m+h]对于c8h3f4n计算：190；实测：190。

制品1b：3-氟-4-{1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-5-(三氟甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-基}吡啶和3-氟-4-{1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-4-(三氟甲基)-1h-1,2,3-三唑-5-基}吡啶

将3-氟-4-(3,3,3-三氟丙-1-炔-1-基)吡啶(260mg，1.37mmol)和1-叠氮基甲基-4-甲氧基-苯(4ml，2mmol，0.5m在甲基叔丁基醚中)在叔丁醇(10ml)中的溶液在80℃加热持续2小时。将溶液浓缩并且通过快速硅胶柱色谱法(etoac/己烷＝0％-20％)纯化以提供标题化合物的混合物(110mg，23％)。[m+h]对于c16h12f4n4o计算：353；实测：353。

实施例1

3-氟-4-[5-(三氟甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-基]吡啶

将3-氟-4-{1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-5-(三氟甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-基}吡啶和3-氟-4-{1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-4-(三氟甲基)-1h-1,2,3-三唑-5-基}吡啶(50mg，0.14mol)的混合物溶解在5ml的tfa中，并在50℃搅拌过夜。在真空下除去溶剂之后，通过快速柱色谱法纯化残余物以给出标题化合物(25mg,77％)。¹hnmr(400mhz,dmso-d6):δ7.68(1h,s),8.62(s,1h),8.81(s,1h)。对于c8h4f4n4计算：233；实测：233。

实施例2

n-(5-氯-2-氟苯基)-4-[5-(三氟甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-基]-吡啶-3-胺

将3-氟-4-{1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-5-(三氟甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-基}吡啶和3-氟-4-{1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-4-(三氟甲基)-1h-1,2,3-三唑-5-基}吡啶(28mg，0.08mmol)、5-氯-2-氟苯胺(17mg，0.12mmol)和k2co3(27mg，0.2mol)在dmso(2ml)中的混合物在180℃在微波炉中加热持续5小时。反应混合物通过硅胶快速柱色谱(etoac/己烷＝0％-20％)纯化以提供中间体，将该中间体溶解在5ml的tfa中并在50℃搅拌过夜。在真空下除去溶剂之后，将残余物通过快速柱色谱法纯化以给出标题化合物(5mg，17％)。¹hnmr(400mhz,dmso-d6):δ6.81(1h,dd,j＝2.5和7.2hz),6.90(1h,m),7.17(1h,dd,j＝2.6和8.7hz),7.40(1h,d,j＝5.0hz),8.35(1h,d,j＝5.0hz),8.44(1h,s)。对于c14h8clf4n5计算：359；实测：359。

实施例3

n-[(1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基]-4-[5-(三氟甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-基]吡啶-3-胺

根据如实施例2中的用于合成的一般程序、从制品1b开始、以7％收率制备标题化合物。¹hnmr(400mhz,dmso-d6):δ1.64-1.75(4h,m),2.68(2h,m),3.08(1h,m),3.51(2h,m),7.09(3h,m),7.25(1h,m),7.39(1h,m),8.01(1h,d,j＝4.6hz),8.29(1h,s)。[m+h]对于c19h18f3n5计算：374；实测：374。

制品4a：2-肼基-4-碘吡啶

向2-氟-4-碘吡啶(16g，71.74mmol)在etoh(160ml)中的溶液中加入nh2nh2-h2o(40ml)。将反应混合物在室温搅拌过夜。然后将其在真空中浓缩，并且将残余物用pe(200ml)磨碎以提供期望的产物(16g，95％)。[m+h]对于c5h6in3计算：235；实测：235。

制品4b：3-[(4-氯苯基)甲基]-1-(4-碘吡啶-2-基)-1h-吡唑-5-醇

在50℃，向4-(4-氯苯基)-3-氧代丁酸乙酯(2g，8.30mmol)在etoh(20ml)中的溶液中加入2-肼基-4-碘吡啶(1.94g，8.30mmol)在etoh(20ml)中的溶液，然后在50℃搅拌持续1小时。然后，加入5mlch3cooh，并且使混合物回流过夜，然后浓缩并将残余物溶解在dcm中并通过含水的na2co3洗涤，干燥，浓缩，并通过快速硅胶柱色谱法(pe/ea＝5/1至1/1)纯化，以给出标题化合物(1.9g，56％)。[m+h]对于c15h11clin3o计算：412；实测：412。

制品4c：2-{3-[(4-氯苯基)甲基]-5-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]-1h-吡唑-1-基}-4-碘吡啶

在0℃，向3-[(4-氯苯基)甲基]-1-(4-碘吡啶-2-基)-1h-吡唑-5-醇(1g，2.43mmol)和k2co3(470mg，3.41mmol)在dmf(20ml)中的混合物中加入pmbcl(457mg，2.92mmol)，然后在60℃搅拌持续1小时。在浓缩之后，将残余物通过快速硅胶柱色谱法(pe/ea＝10/1至3/1)纯化以给出标题化合物(430mg，33％)。[m+h]对于c23h19clin3o2计算：532；实测：532。

制品4d：2-{3-[(4-氯苯基)甲基]-5-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]-1h-吡唑-1-基}-4-(3,3,3-三氟丙-1-炔-1-基)吡啶

将2-{3-[(4-氯苯基)甲基]-5-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]-1h-吡唑-1-基}-4-碘吡啶(430mg，0.81mmol)、1-三丁基甲锡烷基-3,3,3-三氟-1-丙炔(363mg，0.85mmol，90％)和pd(pph3)4(88mg，0.081mmol)在甲苯(15ml)中的混合物在120℃在n2下在微波炉中搅拌持续2小时。将混合物浓缩并且通过快速硅胶柱色谱法(pe/ea＝10/1至3/1)纯化以提供标题化合物(211mg，52％)。[m+h]对于c26h19clf3n3o2计算：498；实测：498。

制品4e：2-{3-[(4-氯苯基)甲基]-5-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]-1h-吡唑-1-基}-4-{1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-5-(三氟甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-基}吡啶和2-{3-[(4-氯苯基)甲基]-5-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]-1h-吡唑-1-基}-4-{1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-4-(三氟甲基)-1h-1,2,3-三唑-5-基}吡啶

将2-{3-[(4-氯苯基)甲基]-5-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]-1h-吡唑-1-基}-4-(3,3,3-三氟丙-1-炔-1-基)吡啶(210mg，0.42mmol)和1-叠氮基-甲基-4-甲氧基-苯(71mg，0.42mmol)在甲苯(20ml)中的溶液回流持续22小时。将溶液浓缩并且通过快速硅胶柱色谱法(pe/ea＝10/1至3/1)纯化以提供标题化合物的混合物(226mg，81％)。[m+h]对于c34h28clf3n6o3计算：661；实测，661。

实施例4

3-[(4-氯苯基)甲基]-1-{4-[5-(三氟甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-基]吡啶-2-基}-1h-吡唑-5-醇

将2-{3-[(4-氯苯基)甲基]-5-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]-1h-吡唑-1-基}-4-{1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-5-(三氟甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-基}吡啶(120mg，0.18mmol)在tfa(5ml)中的溶液在50℃搅拌持续1小时，在浓缩后，将残余物通过制备型hplc纯化以给出标题化合物(30mg，39％)。¹hnmr(400mhz,dmso):δ3.88(2h,s),5.24(1h,br),7.34-7.51(6h,m),8.60(1h,d,j＝5.6hz)。[m+h]对于c18h12clf3n6o计算：421；实测：421。

实施例5

体外的酶抑制测定

此测定确定测试化合物抑制fbxl11脱甲基酶活性、fbxl10脱甲基酶活性和phf8脱甲基酶活性的能力。杆状病毒表达的fbxl11(genbank登录号#nm—012308，aa1-1162)购自bpsbioscience(货号50102)。杆状病毒表达的fbxl10(genbank登录号#nm—032590，aa1-650)购自bpsbioscience(货号50120)。杆状病毒表达的phf8(genbank登录号#np—055922.1)购自activemotif(货号31435)。

fbxl11测定

测试化合物抑制fbxl11的活性的能力在384孔板格式中、在以下反应条件下被确定：0.15nmfbxl11，30nmh3k36me2-生物素标记的肽(anaspec货号64442)，0.2μmα-酮戊二酸于50mmhepes的测定缓冲液中，ph7.3，0.005％brij35，0.5mmtcep，0.2mg/mlbsa，50μml-抗坏血酸钠，5μm硫酸铁ii铵。在将50mmhepes(ph7.3)、10mmnacl、0.005％brij35、5mmedta、2mg/mlbsa中的检测试剂抗-h3k36me1抗体、链霉亲和素包被的供体珠和蛋白a受体珠添加至最终10μg/ml珠之后，反应产物通过alphascreen检测来定量地确定。

测定反应通过以下来引发：将90nmh3k36me2-生物素标记的肽和0.6μm的α-酮戊二酸的3μl的混合物与在3％dmso中的3μl的11-点连续稀释的抑制剂添加至384孔proxiplate(perkinelmer)的每个孔，随后添加3μl的0.45nmfbxl11以引发反应。将反应混合物在室温温育持续1小时，并且通过添加抗h3k36me1抗体在50mmhepes(ph7.3)、10mmnacl、0.005％brij35、5mmedta和2mg/mlbsa中的3μl的合适的稀释液来终止。然后，板在室温温育持续40分钟，随后添加3μl的在50mmhepes(ph7.3)、10mmnacl、0.005％brij35、5mmedta、2mg/mlbsa中的50μg/ml链霉亲和素包被的供体珠和蛋白a受体珠。在室温下最少2小时温育之后，板通过envisionmultilabelreader在alphascreen模式下读取。每个孔的alphascreen信号被用于确定抑制常数(ic50)。

fbxl10测定

测试化合物抑制fbxl10的活性的能力在384孔板格式中、在以下反应条件下被确定：0.3nmfbxl10，30nmh3k36me2-生物素标记的肽(anaspec货号64442)，0.2μmα-酮戊二酸于50mmhepes的测定缓冲液中，ph7.3，0.005％brij35，0.5mmtcep，0.2mg/mlbsa，50μml-抗坏血酸钠，5μm硫酸铁ii铵。在将50mmhepes(ph7.3)、10mmnacl、0.005％brij35、5mmedta、2mg/mlbsa中的检测试剂抗-h3k36me1抗体、链霉亲和素包被的供体珠和蛋白a受体珠添加至最终10μg/ml珠之后，反应产物通过alphascreen检测来定量地确定。

测定反应通过以下来引发：将90nmh3k36me2-生物素标记的肽和0.6μm的α-酮戊二酸的3μl的混合物与在3％dmso中的3μl的11-点连续稀释的抑制剂添加至384孔proxiplate(perkinelmer)的每个孔，随后添加3μl的0.9nmfbxl10以引发反应。将反应混合物在室温温育持续1小时，并且通过添加抗h3k36me1抗体在50mmhepes(ph7.3)、10mmnacl、0.005％brij35、5mmedta和2mg/mlbsa中的3μl的合适的稀释液来终止。然后，板在室温温育持续40分钟，随后添加3μl的在50mmhepes(ph7.3)、10mmnacl、0.005％brij35、5mmedta、2mg/mlbsa中的50μg/ml链霉亲和素包被的供体珠和蛋白a受体珠。在室温下最少2小时温育之后，板通过envisionmultilabelreader在alphascreen模式下读取。每个孔的alphascreen信号被用于确定抑制常数(ic50)。

phf8测定

测试化合物抑制phf8的活性的能力在384孔板格式中、在以下反应条件下被确定：3nmphf8，200nmh3k9me1-生物素标记的肽(anaspec货号64358)，0.5μmα-酮戊二酸于50mmhepes的测定缓冲液中，ph7.3，0.005％brij35，0.5mmtcep，0.2mg/mlbsa，50μml-抗坏血酸钠，和5μm硫酸铁ii铵。在lance检测缓冲液中的5mmedta(perkinelmer)的存在下添加检测试剂phycolink链霉亲和素-别藻蓝素(streptavidin-allophycocyanin)(prozyme)和铕-抗-未修饰的-组蛋白h3赖氨酸9/赖氨酸27(h3k9/k27)抗体(perkinelmer)至分别25nm和0.25nm的最终浓度之后，反应产物通过tr-fret来定量地确定。

测定反应通过以下来引发：将600nmh3k9me1-生物素标记的肽和1.5μm的α-酮戊二酸的2μl的混合物与在3％dmso中的2μl的11-点连续稀释的抑制剂添加至板的每个孔，随后添加2μl的9nmphf8以引发反应。将反应混合物在室温温育持续15分钟，并且通过添加在包含50nmphycolink链霉亲和素-别藻蓝蛋白和1nm铕-抗-未修饰的h3k9/k27抗体的lance检测缓冲液中的6μl的5mmedta来终止。在rt温育持续1小时之后，板通过envisionmultilabelreader在tr-fret模式下(在320nm处激发，在615nm和665nm处发射)读取。对于每个孔计算比率(665/615)，并且拟合以确定抑制常数(ic50)。

实施例6

体外的酶抑制测定

此测定确定测试化合物抑制jarid1b脱甲基酶活性、jmjd2c脱甲基酶活性和jmjd3脱甲基酶活性的能力。杆状病毒表达的jarid1b(genbank登录号#nm-006618，aa2-751)购自bpsbioscience(货号50121)或通过molecularthroughput定制。杆状病毒表达的jmjd2c(genbank登录号bc143571,aa2-372)购自bpsbioscience(货号50105)。杆状病毒表达的jmjd3(genbank登录号nm—001080424,aa1043-末端)购自bpsbioscience(货号50115)。

jarid1b测定

测试化合物抑制jarid1b的活性的能力在384孔板格式中、在以下反应条件下被确定：0.8nmjarid1b，300nmh3k4me3-生物素标记的肽(anaspec货号64357)，2μmα-酮戊二酸于50mmhepes的测定缓冲液中，ph7.3，0.005％brij35，0.5mmtcep，0.2mg/mlbsa，50μml-抗坏血酸钠，和2μm硫酸铁ii铵。在lance检测缓冲液中的5mmedta(perkinelmer)的存在下添加检测试剂phycolink链霉亲和素-别藻蓝素(prozyme)和铕-抗-一甲基化的组蛋白h3赖氨酸4(h3k4me1-2)抗体(perkinelmer)或铕-抗-二甲基化的组蛋白h3赖氨酸4(h3k4me1-2)抗体(perkinelmer)至分别25nm和1nm的最终浓度之后，反应产物通过tr-fret来定量地确定。

测定反应通过以下来引发：将900nmh3k4me3-生物素标记的肽和6μm的α-酮戊二酸的2μl的混合物与在3％dmso中的2μl的11-点连续稀释的抑制剂添加至板的每个孔，随后添加2μl的2.4nmjarid1b以引发反应。将反应混合物在室温温育持续30分钟，并且通过添加在包含50nmphycolink链霉亲和素-别藻蓝素和2nm铕-抗-h3k4me1-2抗体的lance检测缓冲液中的6μl的5mmedta来终止。在室温1小时温育之后，板通过envisionmultilabelreader在tr-fret模式下(在320nm处激发，在615nm和665nm处发射)读取。对于每个孔计算比率(665/615)，并且拟合以确定抑制常数(ic50)。

jmjd2c测定

测试化合物抑制jmjd2c的活性的能力在384孔板格式中、在以下反应条件下被确定：0.3nmjmjd2c，300nmh3k9me3-生物素标记的肽(anaspec货号64360)，2μmα-酮戊二酸于50mmhepes的测定缓冲液中，ph7.3，0.005％brij35，0.5mmtcep，0.2mg/mlbsa，50μml-抗坏血酸钠，和2μm硫酸铁ii铵。在lance检测缓冲液中的5mmedta(perkinelmer)的存在下添加检测试剂phycolink链霉亲和素-别藻蓝素(streptavidin-allophycocyanin)(prozyme)和铕-抗-二甲基化的组蛋白h3赖氨酸9(h3k9me2)抗体(perkinelmer)至分别50nm和1nm的最终浓度之后，反应产物通过tr-fret来定量地确定。

测定反应通过以下来引发：将900nmh3k9me3-生物素标记的肽和6μm的α-酮戊二酸的2μl的混合物与在3％dmso中的2μl的11-点连续稀释的抑制剂一起添加至板的每个孔，随后添加2μl的0.9nmjmjd2c以引发反应。将反应混合物在室温温育持续30分钟，并且通过添加在包含100nmphycolink链霉亲和素-别藻蓝素和2nm铕-抗-h3k9me2抗体的lance检测缓冲液中的6μl的5mmedta来终止。在室温1小时温育之后，板通过envisionmultilabelreader在tr-fret模式下(在320nm处激发，在615nm和665nm处发射)读取。对于每个孔计算比率(665/615)，并且拟合以确定抑制常数(ic50)。

mjd3测定

测试化合物抑制jmjd3的活性的能力在384孔板格式中、在以下反应条件下被确定：1nmjmjd3，250nmh3k27me3-生物素标记的肽(anaspec货号64367)，1μmα-酮戊二酸于50mmhepes的测定缓冲液中，ph7.3，0.005％brij35，0.5mmtcep，0.2mg/mlbsa，50μml-抗坏血酸钠，5μm硫酸铁ii铵。在添加50mmhepes(ph7.3)、10mmnacl、0.005％brij35、10mmedta、2mg/mlbsa中的检测试剂抗-h3k27me1抗体、5μg/ml链霉亲和素包被的供体珠和5μg/ml蛋白a受体珠之后，反应产物通过alphascreen检测来定量地确定。

测定反应通过以下来引发：将750nmh3k27me3-生物素标记的肽和3μm的α-酮戊二酸的3μl的混合物与在3％dmso中的3μl的11-点连续稀释的抑制剂添加至384孔proxiplate(perkinelmer)的每个孔，随后添加3μl的3nmjmjd3以引发反应。将反应混合物在室温温育持续20分钟，并且通过添加抗h3k27me1抗体在50mmhepes(ph7.3)、10mmnacl、0.005％brij35、10mmedta，2mg/mlbsa中的3μl的合适的稀释液来终止。板在rt温育持续1小时，随后添加3μl的在50mmhepes(ph7.3)、10mmnacl、0.005％brij35、10mmedta、2mg/mlbsa中的25μg/ml链霉亲和素包被的供体珠和蛋白a受体珠。在rt下最少2小时温育之后，板通过envisionmultilabelreader在alphascreen模式下读取。每个孔的alphascreen信号被用于确定抑制常数(ic50)。

定量了抑制脱甲基化酶活性的能力，并且确定了被取代的三唑基吡啶衍生物化合物的各自的ic50值。表3提供了本文公开的各种化合物的、以μm的ic50值；其中生物化学测定ic50数据在以下范围中被指定：a:≤0.10μm；b:>0.10μm至≤1.0μm；c:>1.0μm至≤10μm；以及d:>10μm。

实施例7

药物剂型的制备：口服片剂

片剂通过将按重量计48％的式i或式ii的化合物或其药学上可接受的盐、按重量计45％的微晶纤维素、按重量计5％的低取代的羟丙基纤维素和按重量计2％的硬脂酸镁混合来制备。片剂通过直接压缩来制备。压缩的片剂的总重量被保持在250mg-500mg。