本发明属于有机化合物合成与医药应用技术领域，具体涉及一种喹唑啉类hiv-1抑制剂及其制备方法和应用。
背景技术：
艾滋病(acquiredimmunedeficiencysyndrome,aids)是危害人类生命健康的重大传染性疾病，其主要病原体是人免疫缺陷病毒1型(humanimmunodeficiencyvirustype1,hiv-1)。尽管高效抗逆转录疗法(highlyactiveantiretroviraltherapy,haart)的实施显著的延长了艾滋病患者的寿命，但是耐药问题、药物毒副作用和长期服用药物的费用等问题，迫使研究者研发新型高效低毒的hiv-1抑制剂。hiv-1非核苷类逆转录酶抑制剂(nnrtis)具有高效低毒、特异性强的优点，是haart疗法的重要组成部分，但该类药物易产生耐药性的缺陷使该类药物迅速丧失临床效价。因此，该类化学结构的进一步修饰，对发现广谱高效、生物利用度优良且具有自主知识产权的新型抗hiv药物具有重要意义。
二芳基嘧啶(diarylpyrimidine,dapy)类是一类典型的hiv-1nnrtis，具有较强的抗hiv-1活性，对许多临床常见耐药突变株也有很好的抑制作用。但它由于较低的水溶性和较差的透膜性导致其生物利用度低和口服剂量大，从而引起毒副作用以及交叉耐药等问题。例如，依曲韦林(etravirine)需要每日多次给药，且伴随着严重的皮肤过敏反应。利匹韦林(rilpivirne)药代性质有所提高，但服用者仍会产生抑郁、失眠、急性呼吸窘迫综合征、头痛及皮疹等毒副作用，限制了其在临床上的广泛应用。因此，将该类化学结构进行进一步修饰，对发现广谱高效、生物利用度优良且具有自主知识产权的新型抗hiv药物具有重大意义。
技术实现要素：
针对现有技术的不足，本发明提供了一种喹唑啉类hiv-1抑制剂及其制备方法，本发明还提供上述化合物作为hiv-1抑制剂的活性筛选结果及其应用。
本发明的技术方案如下：
1.喹唑啉类hiv-1抑制剂
一种喹唑啉类hiv-1抑制剂，或其药学上可接受的盐，具有通式i所示的结构：
其中，
r为：ch3、cn或者ch＝chcn；
x为：o或nh；
ar为：苯基、吡啶基或嘧啶酮；或so2nh2、so2nh(ch2)3、so2ch3、conh2、卤素、no2、cn、nh2、cf3、nhch3、oh、cooh、ch2oh、co2me、och3、nhcoch3取代的苯基；取代基为邻、间、对位单取代或多取代。
根据本发明优选的，喹唑啉类hiv-1抑制剂是下列化合物之一：
本发明中所述的“药学上可接受的盐”是指在可靠的医药评价范围内，化合物的盐类适于与人或较低等动物的组织相接触而无不适当的毒性、刺激及过敏反应等，具有相当合理的收益与风险比例，通常是水或油可溶的或可分散的，并可有效地用于其预期的用途。包括药学上可接受的酸加成盐和药学上可接受的碱加成盐，在这里是可做预期的用途并与式i化合物的化学性质相容的。适宜的盐的列表参见s.m.birge等，j.pharm.sci.,1977,66,1-19页。
2.喹唑啉类hiv-1抑制剂的制备方法
喹唑啉类hiv-1抑制剂的制备方法，步骤包括：以2,4-二氯喹唑啉1为初始原料，首先在n,n-二甲基甲酰胺溶液中与取代苯酚或苯胺发生亲核取代生成中间体2；然后中间体2与n-boc-4-氨基哌啶发生亲核取代反应生成中间体3，然后脱boc保护得到中间体4；最后关键中间体4在n,n-二甲基甲酰胺溶液中和碳酸钾条件下，与各种取代氯苄或溴苄反应生成目标产物式i化合物；合成路线如下：
试剂及条件:(i)取代苯酚或苯胺，二甲基甲酰胺，碳酸钾，室温；(ii)n-boc-4-氨基哌啶，二甲基甲酰胺，碳酸钾，120℃；(iii)三氟乙酸，二氯甲烷，室温；(iv)n,n-二甲基甲酰胺，碳酸钾，室温；
r、x、ar同上述通式i所示；
所述的取代苯酚或者苯胺为：均三甲基苯酚、2,6-二甲基-4-氰基苯酚、2,6-二甲基-4-(e)-氰基乙烯基苯酚、均三甲基苯胺、2,6-二甲基-4-氰基苯胺、2,6-二甲基-4-(e)-氰基乙烯基苯胺；
所述的取代氯苄或溴苄为：邻氯氯苄、间氯氯苄、对氯氯苄、邻溴溴苄、间溴溴苄、对溴溴苄、邻氟氯苄、间氟氯苄、对氟氯苄、2,4-二氟溴苄、3,4-二氟溴苄、邻氰基氯苄、间氰基氯苄、对氰基氯苄、邻硝基氯苄、间硝基氯苄、对硝基氯苄、邻甲氧基氯苄、间甲氧基氯苄、对甲氧基氯苄、对甲磺酰基溴苄、间甲磺酰基溴苄、邻甲磺酰基溴苄、对磺酰胺基溴苄、间磺酰胺基溴苄、邻磺酰胺基溴苄、对甲酰胺基溴苄、间甲酰胺基溴苄、邻甲酰胺基溴苄、4-(溴甲基)苯甲酸甲酯、3-(溴甲基)苯甲酸甲酯、2-(溴甲基)苯甲酸甲酯。
本发明所述的室温为20-30℃。
3.喹唑啉类hiv-1抑制剂的应用
本发明对按照上述方法合成的部分喹唑啉类hiv-1抑制剂进行了细胞水平的抗野生型hiv-1(nl4-3)，三突变株nl4-3(k101p；k103n；v108l)的活性筛选，以利匹韦林(rpv)为阳性对照。它们的抗hiv-1野生株和突变株活性数据分别列于表1和表2中。
活性结果显示，大部分化合物对野生型hiv-1(nl4-3)均表现出极强的抗病毒活性。其中，化合物skc1(ec50＝1.6nm)、skc2(ec50＝1.8nm)、skc4(ec50＝1.4nm)、和skc7(ec50＝2.0nm)的活性与rpv(ec50＝0.96nm)相当。此外，skc1(ec50＝0.10μm)、skc2(ec50＝0.14μm)、skc4(ec50＝0.11μm)、和skc7(ec50＝0.14μm)抑制三突变株nl4-3(k101p/k103n/v108l)的活性远优于rpv(ec50>0.27μm)。上述结果表明喹唑啉类hiv-1抑制剂具有进一步研究与开发的价值，可作为抗hiv-1的先导化合物加以利用。
本发明的喹唑啉类化合物可作为hiv-1抑制剂应用。具体地说，作为hiv-1抑制剂用于制备抗艾滋病药物。
一种抗hiv-1药物组合物，包括本发明的喹唑啉类hiv-1抑制剂和一种或多种药学上可接受载体或赋形剂。
本发明提供了结构全新的喹唑啉类hiv-1抑制剂及其制备方法，本发明还提供了化合物在抑制野生型及耐药型hiv-1毒株复制中的首次应用。经过试验证明，本发明的喹唑啉类衍生物可作为hiv-1抑制剂应用并具有很高的应用价值。具体地说，作为hiv-1抑制剂用于制备抗艾滋病药物。
具体实施方式
通过下述实施例有助于理解本发明，但是不能限制本发明的内容。
实施例中所涉及的合成路线如下：
实施例1：3,5-二甲基-4-((2-(哌啶-4-基氨基)喹唑啉-4-基)氧基)苄腈(8)的制备
称取4-羟基-3,5-二甲基苯腈(5)(0.18g,1.21mmol)和碳酸钾(0.28g,2.01mmol)于10ml的n,n-二甲基甲酰胺溶液中，室温搅拌15分钟，然后加入2,4-二氯喹唑啉(0.20g,1mmol)继续室温搅拌2h(tlc检测反应完毕)。此时有大量的白色固体生成，慢慢地向其中加入25ml冰水，过滤，真空干燥箱干燥，得到白色固体即为化合物4-((2-氯喹唑啉-4-基)氧基)-3,5-二甲基苄腈6)，收率91％，熔点271-273℃。esi-ms:m/z310.6(m+1).c17h12cln3o(309.75).
称取化合物4-((2-氯喹唑啉-4-基)氧基)-3,5-二甲基苄腈(0.50g,1.61mmol)，n-boc-4-氨基哌啶(0.39g,1.94mmol)与碳酸钾(0.45g,3.23mmol)于10ml的dmf中，然后加热回流10h(tlc检测反应完毕)。待反应液冷却到室温以后，慢慢将反应液滴加到30ml水溶液中，过滤，干燥得粗品(7)。然后将该粗品溶于5ml二氯甲烷中，然后慢慢地向其中加入三氟乙酸2ml，室温条件下搅拌4小时(tlc检测反应完毕)。向反应液中加入10ml水，用饱和的碳酸氢钠水溶液调ph为9，二氯甲烷萃取(3×5ml)，饱和食盐水洗，分取有机层，无水硫酸钠干燥。然后进行快速柱层析分离得到白色固体即为化合物3,5-二甲基-4-((2-(哌啶-4-基氨基)喹唑啉-4-基)氧基)苄腈(8)。收率43％，熔点197-199℃。esi-ms:m/z374.5(m+1).c22h23n5o(373.19).
实施例2：化合物skc1-skc20的制备
称取化合物3,5-二甲基-4-((2-(哌啶-4-基氨基)喹唑啉-4-基)氧基)苄腈(8)(0.5mmol)于10mldmf中，室温条件下搅拌溶解后加入无水碳酸钾(0.14g,1.0mmol)与取代的氯苄、溴苄、吡啶甲基氯盐酸盐或6-(氯甲基)-2,4(1h,3h)-嘧啶二酮(0.6mmol)，室温条件下搅拌12h(tlc检测反应完毕)。减压蒸除溶剂，然后向残留底物中加入3×10ml乙酸乙酯，饱和食盐水溶液洗涤3次，每次10ml，分取有机层，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。快速柱层析分离得到目标化合物，进而在乙酸乙酯-石油醚体系中重结晶得到目标化合物skc1-skc20。
以不同的取代苄基和3,5-二甲基-4-((2-(哌啶-4-基氨基)喹唑啉-4-基)氧基)苄腈用上述方法分别制得化合物skc1-skc20的目标产物，结果如下：
操作同上，所不同的是使用对溴甲基苯磺酰胺。
产物为白色固体，收率：37％，熔点186-188℃。
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操作同上，所不同的是使用对溴甲基苯甲酰胺。
产物为白色固体，收率：36％，熔点208-210℃。
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操作同上，所不同的是使用3-溴甲基苯甲酰胺。
产物为白色固体，收率：29％，熔点210-212℃。
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操作同上，所不同的是使用4-甲砜基溴苄。
产物为白色固体，收率：41％，熔点194-196℃。
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操作同上，所不同的是使用对硝基溴苄。
产物为白色固体，收率：36％，熔点190-192℃。
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操作同上，所不同的是使用4-溴溴苄。
产物为白色固体，收率：20％，熔点201-203℃。
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操作同上，所不同的是使用4-氯甲基吡啶盐酸盐。
产物为白色固体，收率：24％，熔点120-122℃。
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操作同上，所不同的是使用4-甲基氯苄。
产物为白色固体，收率：46％，熔点171-173℃。
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操作同上，所不同的是使用4-氯溴苄。
产物为白色固体，收率：32％，熔点200-202℃。
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操作同上，所不同的是使用3-氯氯苄。
产物为白色固体，收率：25％，熔点148-150℃。
1hnmr(400mhz,dmso-d6,δppm):8.10(d,j＝8.0hz,1h,arh9),7.73(s,2h,ar”h3,5),7.71(d,j＝7.5hz,1h,arh6),7.46(m,1h,arh8),7.38–7.28(m,4h,arh2,4,5,6),7.27–7.24(m,1h,arh7),6.98(s,1h,nh),3.45(s,2h,n-ch2),2.83–2.62(m,3h),2.12(s,6h),1.85–1.75(m,2h),1.70–1.20(m,4h).13cnmr(100mhz,dmso-d6,δppm):141.81,134.93,133.34,133.07,132.61,130.49,128.78,127.79,127.28,123.94,122.31,119.07,108.94,61.79,52.67,31.71,26.80,16.33.esi-ms:m/z498.6(m+1).c29h28cln5o(498.03).
操作同上，所不同的是使用3-溴溴苄。
产物为白色固体，收率：27％，熔点150-152℃。
1hnmr(400mhz,dmso-d6,δppm):8.10(d,j＝8.1hz,1h,arh9),7.73(s,2h,ar”h3,5),7.70(d,j＝8.6hz,1h,arh6),7.49–7.41(m,3h,arh8+arh2,4),7.29(d,j＝4.9hz,2h,arh5,6),7.25(t,j＝7.7hz,1h,arh7),6.96(s,1h,nh),3.45(s,2h,n-ch2),2.71(d,j＝31.1hz,3h),2.12(s,6h),1.80(d,j＝8.7hz,2h),1.65–1.21(m,4h).13cnmr(100mhz,dmso-d6,δppm):142.11,134.95,133.08,131.71,130.81,130.18,128.24,123.94,122.32,122.04,119.08,108.95,61.76,52.68,48.32,31.72,16.34.esi-ms:m/z544.4(m+1).c29h28brn5o(542.48).
操作同上，所不同的是使用2-溴溴苄。
产物为白色固体，收率：34％，熔点167-169℃。
1hnmr(400mhz,dmso-d6,δppm):8.11(d,j＝8.1hz,1h,arh9),7.74(s,2h,ar”h3,5),7.71(d,j＝9.2hz,1h,arh6),7.59(d,j＝8.0hz,1h,ar’h3),7.45(d,j＝8.0hz,2h,ar’h5+arh8),7.25(t,j＝7.6hz,1h,arh7),7.22–7.17(m,2h,ar’h4,6),6.98(s,1h,nh),3.52(s,2h,n-ch2),2.91–2.66(m,3h),2.12(s,6h),1.88–1.77(m,2h),1.59–0.99(m,4h).13cnmr(100mhz,dmso-d6,δppm):157.97,138.08,134.95,133.08,132.94,131.26,129.26,128.02,124.39,123.95,122.32,119.08,108.94,61.70,52.90,48.33,31.74,16.34.esi-ms:m/z544.4(m+1).c29h28brn5o(542.48).
操作同上，所不同的是使用3-氟溴苄。
产物为白色固体，收率：46％，熔点172-174℃。
1hnmr(400mhz,dmso-d6,δppm):8.10(d,j＝8.1hz,1h,arh9),7.73(s,2h,ar”h3,5),7.70(d,j＝7.7hz,1h,arh6),7.49–7.42(m,1h,arh8),7.36(q,j＝7.4hz,1h,ar’h5),7.25(t,j＝7.6hz,1h,arh7),7.15–7.03(m,3h,ar’h2,4,6),6.97(s,1h，nh),3.46(s,2h,n-ch2),2.92–2.62(m,3h),2.12(s,6h),2.01(d,j＝14.5hz,2h),1.86–1.37(m,4h).13cnmr(100mhz,dmso-d6,δppm):161.46,142.30,134.95,133.08,130.53,130.45,125.15,123.94,122.32,119.06,113.96,108.94,61.90,55.23,52.69,31.72,16.30.esi-ms:m/z482.4(m+1).c29h28fn5o(481.58).
操作同上，所不同的是使用2-氰基氯苄。
产物为白色固体，收率：30％，熔点129-131℃。
1hnmr(400mhz,dmso-d6,δppm):8.10(d,j＝8.1hz,1h,arh9),7.81(d,j＝8.0hz,1h,ar’h3),7.73(s,2h,ar”h3,5),7.71–7.64(m,2h,arh6,8),7.55(d,j＝7.1hz,1h,ar’h5),7.46(t,j＝7.6hz,2h,ar’h4,6),7.25(t,j＝7.5hz,1h,arh7),6.99(s,1h,nh),3.62(s,2h，n-ch2),2.76(d,j＝22.4hz,3h),2.12(s,6h),1.91–1.75(m,2h),1.54–1.21(m,4h).13cnmr(100mhz,dmso-d6,δppm):162.75,142.82,134.95,133.59,133.43,133.08,132.63,130.53,128.37,123.93,122.32,119.05,118.14,112.53,108.93,60.36,52.61,36.25,31.64,16.37.esi-ms:m/z489.4(m+1).c30h28n6o(488.6).
操作同上，所不同的是使用2-氯甲基吡啶盐酸盐。
产物为白色固体，收率：16％，熔点199-201℃。
1hnmr(400mhz,dmso-d6,δppm):8.48(s,1h，ar’h3),8.05(d,j＝8.0hz,1h，arh9),7.84–7.77(m,1h，ar’h5),7.67(s,2h，ar”h3,5),7.61(d,j＝22.1hz,2h，arh6,8),7.31(dd,j＝12.6,7.7hz,2h，ar’h4，6),7.20(t,j＝7.6hz,1h，arh7),7.02(s,1h，nh)，3.71(s,2h，n-ch2),2.87–2.59(m,3h),2.05(s,6h),1.89–1.77(m,2h),1.71–1.28(m,4h).13cnmr(100mhz,dmso-d6,δppm):161.93,149.25,137.03,134.96,133.61,133.16,133.07,132.63,123.95,122.67,122.35,119.07,113.03,108.95,64.08,52.82,31.13,16.37.esi-ms:m/z465.4(m+1).c28h28n6o(464.57).
操作同上，所不同的是使用对溴甲基苯甲酸甲酯。
产物为白色固体，收率：28％，熔点170-172℃。
1hnmr(400mhz,dmso-d6,δppm):8.10(d,j＝7.9hz,1h,arh9),7.92(d,j＝8.1hz,2h,ar’h3,5),7.73(s,2h,ar”h3,5),7.70(d,j＝8.1hz,1h,arh6),7.43(d,j＝7.9hz,3h,arh8+ar’h2,6),7.25(t,j＝7.6hz,1h,arh7),6.97(s,1h),3.84(s,3h),3.33(s,3h),2.73(d,j＝39.0hz,2h),2.12(s,6h),2.02(d,j＝21.0hz,2h),1.42–1.15(m,2h),1.10–0.81(m,2h).13cnmr(100mhz,dmso-d6,δppm):166.60,144.97,134.93,133.08,129.57,129.35,128.69,123.92,122.31,119.06,108.95,62.16,56.49,52.78,52.50,31.74,16.31.esi-ms:m/z522.4(m+1).c31h31n5o3(521.62)
操作同上，所不同的是使用对溴甲基-n-环丙基苯磺酰胺。
产物为白色固体，收率：38％，熔点143-145℃。
1hnmr(400mhz,dmso-d6,δppm):8.10(d,j＝7.9hz,1h,arh9),7.78(d,j＝10.1hz,2h,ar’h3,5),7.74(s,2h,ar”h3,5),7.71(d,j＝7.5hz,1h,arh6),7.65(s,1h,so2nh),7.51(d,j＝8.0hz,3h,arh8+ar’h2,6),7.25(t,j＝7.5hz,1h,arh7),7.00(s,1h,nh),3.56(s,2h,nch2),3.34(s,1h),2.76(d,j＝18.2hz,2h),2.12(s,6h),2.08(d,j＝7.4hz,3h),1.80–1.33(m,4h),0.48–0.45(m,2h),0.38–0.36(m,2h).13cnmr(100mhz,dmso-d6,δppm):161.32,157.18,154.73,144.12,139.19,133.19,133.08,132.61,129.62,127.23,123.94,122.31,119.06,108.94,61.99,52.76,31.72,31.18,24.56,16.35,5.59.esi-ms:m/z583.4(m+1).c32h34n6o3s(582.72).
操作同上，所不同的是使用6-(氯甲基)-2,4(1h,3h)-嘧啶二酮。
产物为白色固体，收率：37％，熔点258-260℃。
1hnmr(400mhz,dmso-d6,δppm):10.94(s,2h),8.11(d,j＝7.9hz,1h,arh9),7.74(s,2h,ar”h3,5),7.65(d,j＝6.9hz,1h,arh6),7.47(d,j＝8.4hz,1h,arh8),7.25(t,j＝7.5hz,1h,arh7),6.99(s,1h,nh),5.43(s,1h),3.80(s,2h,nch2),3.16(d,j＝7.3hz,1h),2.90–2.68(m,4h),2.13(s,6h),1.65–1.33(m,4h).13cnmr(100mhz,dmso-d6,δppm):164.57,153.83,152.01,134.95,133.08,132.64,123.95,122.34,119.06,108.95,58.00,52.76,31.67,21.55,16.37.esi-ms:m/z498.4(m+1).c27h27n7o3(497.56).
操作同上，所不同的是使用4-氟溴苄。
产物为白色固体，收率：54％，熔点165-167℃。
1hnmr(400mhz,dmso-d6,δppm):8.10(d,j＝8.1hz,1h,arh9),7.73(s,2h,ar”h3,5),7.70(d,j＝8.6hz,1h,arh6),7.45(d,j＝8.5hz,1h,arh8),7.31(d,j＝7.2hz,2h,ar’h2,6),7.25(t,j＝7.6hz,1h,arh7),7.13(t,j＝8.7hz,2h,ar’h3,5),6.96(s,1h,nh),3.80(s,1h),3.42(s,2h,nch2),2.71(d,j＝29.5hz,2h),2.12(s,6h),1.80(d,j＝11.6hz,2h),1.59–1.37(m,2h),1.32–0.99(m,2h).13cnmr(100mhz,dmso-d6,δppm):134.95,133.08,131.09,123.93,122.32,119.06,115.41,115.20,108.94,99.98,61.69,56.49,52.58,31.69,16.30.esi-ms:m/z482.4(m+1).c29h28fn5o(481.58)
操作同上，所不同的是使用4-氰基溴卞。
产物为白色固体，收率：30％，熔点189-191℃。
1hnmr(400mhz,dmso-d6,δppm):8.10(d,j＝7.9hz,1h,arh9),7.79(d,j＝8.1hz,2h,ar’h3,5),7.74(s,2h,ar”h3,5),7.71(d,j＝7.5hz,1h,arh6),7.49(d,j＝7.9hz,3h,arh8+ar’h2,6),7.25(t,j＝7.4hz,1h,arh7),6.99(s,1h,nh),3.54(s,2h,nch2),3.34(s,1h),2.70(d,j＝28.9hz,2h),2.12(s,6h),2.07(d,j＝13.0hz,2h),1.54–1.14(m,4h).13cnmr(100mhz,dmso-d6,δppm):161.90,154.74,151.53,143.34,143.13,133.19,133.08,132.62,129.49,126.05,123.93,122.32,119.07,113.01,108.94,107.90,61.99,52.73,31.71,31.17,16.35.esi-ms:m/z489.5(m+1).c30h28n6o(488.6)
实施例3：目标化合物的体外抑制hiv-1活性测试实验
测试原理：
萤光素酶报告基因实验：通过检测病毒感染后tzm-bl细胞萤光素酶基因表达的减少来测定化合物抑制病毒株感染的tzm-bl细胞增殖水平。
测试材料：感染hiv-1(nl4-3)的tzm-bl细胞，阳性对照药rpv。
实验方法：
细胞活性(ec50)测试方法：
向接种有tzm-bl细胞(1x105cells/ml)的96孔细胞培养板上，每孔加入不同浓度的目标化合物，随后hiv-1(nl4-3)病毒株(200tcid50/孔)感染tzm-bl细胞。感染两天后，移出各孔培养基并加入100μlbrightglo试剂，使用victor2光度计测定发光强度。抑制hiv-1药物有效浓度(ec50)被定义为与病毒对照孔相比萤光素酶活性(相对光单位)减少50％的浓度。
细胞毒性(cc50)测试方法：
化合物对tzm-bl细胞的体外毒性使用2,3-双-(2-甲氧基-4-硝基-5-磺苯基)-2h-四唑-5-甲酰苯胺(xtt)比色法测定。将100μl不同浓度梯度的化合物加入到等体积细胞(5×105/ml)的96孔板中。37℃孵育4天后，加入50μl含有0.02μm吩嗪硫酸甲酯(pms)的xtt溶液(1mg/ml)。4小时后，elisa测定450nm波长下的吸光度。使用calsusyn计算机软件计算cc50值。计算出选择系数(selectivityindex，si＝cc50/ec50)。
按照上述实验方法对合成的喹唑啉类衍生物进行了细胞水平的抗野生型hiv-1(nl4-3)或三突变株nl4-3(k101p/k103n/v108l)的活性筛选，活性结果如表1和表2所示。
表1.喹唑啉类化合物抗hiv-1(nl4-3)活性、毒性及选择指数
aec50:抑制50％的病毒诱导的致细胞突变效应的化合物浓度或保护50％感染病毒的细胞免于细胞病变的化合物浓度。
bcc50：使50％未感染hiv的细胞发生病变的浓度。
csi:选择系数，cc50/ec50的比值。
表2.喹唑啉类化合物抗hiv-1突变株活性