本发明涉及药物共晶技术领域，具体地说涉及黄藤素-对苯二甲酸药物共晶体及其制备方法。
背景技术
盐酸黄藤素(palmatinechloride)，c21h22no4cl，其化学结构式如下：
黄藤素系从防己科植物黄藤的茎部提取得到的生物碱，具有清热解毒的疗效，临床中主要用于治疗妇科炎症、菌痢、肠炎、呼吸道及泌尿道感染、外科感染和眼结膜炎等。黄藤素主要以离子形式存在自然界中，因此常被制备成盐酸黄藤素而临床药用，但盐酸黄藤素吸湿稳定性差，在空气中吸湿后的盐酸黄藤素容易发生结块、潮解及霉变等现象，以至于影响其运输、储存及临床药用的效果。因此，在盐酸黄藤素的临床药用研究与开发中，盐酸黄藤素的吸湿稳定性差是制约其工业生产和发展的一个重要因素。目前改善盐酸黄藤素吸湿稳定性的方法主要有对其添加药用辅料和进行包衣等，但盐酸黄藤素与药用辅料物理混合后，其均一度和稳定性难以保证，包衣则可能会降低盐酸黄藤素的溶出速率和体内吸收。因此，在不改变黄藤素的共价结构及水溶性的基础上提高黄藤素的吸湿稳定性已经成为了一种制约其工业生产和发展的现实问题和学术难题。
技术实现要素：
本发明的目的在于提供一种黄藤素-对苯二甲酸药物共晶及其制备方法，利用黄藤素-对苯二甲酸药物共晶改善黄藤素的理化性质及增强黄藤素对大肠杆菌和金黄色葡萄球菌的抑菌能力。
本发明所选用原料药盐酸黄藤素，英文名称为palmatinechloride，分子式为c21h22no4cl，相对分子量为387.86，其分子结构如a所示；对苯二甲酸分子式为c8h6o4，相对分子量为166.13，其分子结构如b所示。
本发明的黄藤素-对苯二甲酸药物共晶，具有如下特征：
单晶x-射线衍射
美国agilent公司crysalis171ccddiffractometer，mo靶，kα射线
x-射线粉末衍射(xrd)
德国bruker公司d8advance型x-射线衍射仪，cu靶，kα射线
红外光谱
德国bruker公司equinox55型傅里叶变换红外光谱仪，波数范围400-4000cm-1，样品采用kbr固体压片，分辨率为1cm-1。黄藤素-对苯二甲酸药物共晶的红外光谱主要的特征峰为：591，1058，1413，1704，1897，1912，2011，2864，3202和3585cm-1。
一种黄藤素-对苯二甲酸药物共晶的制备方法，其特征在于，将盐酸黄藤素和对苯二甲酸按1:3-3:1的摩尔比共同溶解在10ml的水中，充分反应过滤后得到的沉淀在70℃环境下烘干3-9小时后，溶于异丙醇、乙醇、甲醇和乙酸乙酯中的一种、两种或两种以上溶剂混合而成的溶液中(溶液中的黄藤素所占质量浓度为1g/l-20g/l)，待溶解后，所得的混合溶液置于室温下挥发，1-30天后生成红棕色块状晶体，即为黄藤素-对苯二甲酸药物共晶。
有益效果
采用本方法制备出来的黄藤素-对苯二甲酸药物共晶相对于盐酸黄藤素的吸湿稳定性明显提高，这将有利地避免其吸湿而引起的潮解及霉变等现象；采用本方法制备出来的黄藤素-对苯二甲酸药物共晶对大肠杆菌和金黄色葡萄球菌的抑菌能力相对于盐酸黄藤素均有显著提高，为提高黄藤素临床抗菌效果提供科学的理论依据，这有利于提高黄藤素的临床药用价值。
本发明通过药物共晶技术，制备得到的黄藤素-对苯二甲酸药物共晶改善了黄藤素的吸湿稳定性，且黄藤素-对苯二甲酸药物共晶对大肠杆菌和金黄色葡萄球菌的抑菌能力相对于盐酸黄藤素均有显著提高。
附图说明
图1是黄藤素-对苯二甲酸药物共晶单晶结构的不对称单元图。
图2是黄藤素-对苯二甲酸药物共晶的晶体结构图。
图3是黄藤素-对苯二甲酸药物共晶的xrd谱图。
图4是黄藤素-对苯二甲酸药物共晶的红外谱图。
图5是黄藤素-对苯二甲酸药物共晶在水中的溶解速率曲线。
图6是黄藤素-对苯二甲酸药物共晶的吸湿稳定性曲线
图7是黄藤素-对苯二甲酸药物共晶的抗大肠杆菌和金黄色葡萄球菌的抑菌实验结果。
具体实施方式
下面结合具体实施例来进一步描述本发明。但这些实施例仅是范例性的，并不对本发明的范围构成任何限制。
实施例1
一种黄藤素-对苯二甲酸药物共晶，以黄藤素为药物活性成分，以对苯二甲酸为共晶配体，黄藤素-对苯二甲酸药物共晶单晶结构的不对称单元中含有一个黄藤素阳离子和一个对苯二甲酸阴离子，分子式为c21h22no4·c8h5o4，相对分子量为517.53，单晶x-射线衍射结构分析显示：黄藤素-对苯二甲酸药物共晶的单晶体为正交晶系，空间群为空间群为pnna，其轴长
一种黄藤素-对苯二甲酸药物共晶，所述药物共晶的xrd谱图特征峰值出现在：6.81-7.22°，7.93-8.34°，9.24-9.48°，13.88-14.26°，14.48-14.69°，16.68-17.08°，15.70-16.30°，24.07-24.68°，25.38-25.99°。
一种黄藤素-对苯二甲酸药物共晶，所述黄藤素-对苯二甲酸药物共晶用kbr压片测得其红外吸收光谱，在591，1058，1413，1704，1897，1912，2011，2864，3202和3585cm-1处有特征吸收峰。
一种黄藤素-对苯二甲酸药物共晶，在黄藤素-对苯二甲酸共晶单晶结构的不对称单元中黄藤素阳离子与对苯二甲酸阴离子的化学计量比是1:1。
一种黄藤素-对苯二甲酸药物共晶的制备方法，将盐酸黄藤素和对苯二甲酸按1:3-3:1的摩尔比共同溶解在10ml的水中，充分反应过滤后得到的沉淀在70℃环境下烘干3-9小时后，溶于异丙醇、乙醇、甲醇和乙酸乙酯中的一种、两种或两种以上溶剂混合而成的溶液中，待溶解后，所得的混合溶液置于室温下挥发，1-30天后生成红棕色块状晶体，即为黄藤素-对苯二甲酸药物共晶。
一种黄藤素-对苯二甲酸药物共晶的制备方法，将盐酸黄藤素0.07mmol和对苯二甲酸0.07mmol按摩尔比为1:1加入到10ml的水中，充分反应过滤后得到的沉淀在70℃环境下烘干7小时后，溶于甲醇(5ml)和乙酸乙酯(5ml)的混合溶液中，待溶解后，所得的混合溶液置于室温下缓慢挥发，得到黄藤素-对苯二甲酸药物共晶。
实施例2
一种黄藤素-对苯二甲酸药物共晶的制备方法，将盐酸黄藤素0.07mmol和对苯二甲酸0.07mmol按摩尔比为1:1加入到10ml的水中，充分反应过滤后得到的沉淀在70℃环境下烘干3小时后，溶于乙醇(5ml)和甲醇(5ml)的混合溶液中，待溶解后，所得的混合溶液置于室温下缓慢挥发，得到黄藤素-对苯二甲酸药物共晶。
实施例3
一种黄藤素-对苯二甲酸药物共晶的制备方法，将盐酸黄藤素0.07mmol和对苯二甲酸0.07mmol按摩尔比为1:1加入到10ml的水中，充分反应过滤后得到的沉淀在70℃环境下烘干4小时后，溶于到异丙醇(5ml)和乙酸乙酯(5ml)的混合溶液中，待溶解后，所得的混合溶液置于室温下缓慢挥发，得到黄藤素-对苯二甲酸药物共晶。
实施例4
一种黄藤素-对苯二甲酸药物共晶的制备方法，将盐酸黄藤素0.14mmol和对苯二甲酸0.07mmol按摩尔比为2:1加入到10ml的水中，充分反应过滤后得到的沉淀在70℃环境下烘干5小时后，溶于到甲醇(1ml)和乙酸乙酯(9ml)的混合溶液中，待溶解后，所得的混合溶液置于室温下缓慢挥发，得到黄藤素-对苯二甲酸药物共晶。
实施例5
一种黄藤素-对苯二甲酸药物共晶的制备方法，将盐酸黄藤素0.14mmol和对苯二甲酸0.07mmol按摩尔比为2:1加入到10ml的水中，充分反应过滤后得到的沉淀在70℃环境下烘干6小时后，溶于乙醇(1ml)和乙酸乙酯(9ml)的混合溶液中，待溶解后，所得的混合溶液置于室温下缓慢挥发，得到黄藤素-对苯二甲酸药物共晶。
实施例6
一种黄藤素-对苯二甲酸药物共晶的制备方法，将盐酸黄藤素0.14mmol和对苯二甲酸0.07mmol按摩尔比为2:1加入到10ml的水中，充分反应过滤后得到的沉淀在70℃环境下烘干9小时后，溶于到异丙醇(1ml)和乙酸乙酯(9ml)的混合溶液中，待溶解后，所得的混合溶液置于室温下缓慢挥发，得到黄藤素-对苯二甲酸药物共晶。
实施例7
一种黄藤素-对苯二甲酸药物共晶的制备方法，将盐酸黄藤素0.07mmol和对苯二甲酸0.21mmol按摩尔比为1:3，加入到10ml的水中，充分反应过滤后得到的沉淀在70℃环境下烘干8小时后，溶于到异丙醇(1ml)和乙醇(9ml)的混合溶液中，待溶解后，所得的混合溶液置于室温下缓慢挥发，得到黄藤素-对苯二甲酸药物共晶。
按照上述实施例方法得到的黄藤素-对苯二甲酸药物共晶，以黄藤素为药物活性成分，对苯二甲酸为共晶配体，晶体特征如图1-4所示：
如图1所示，黄藤素-对苯二甲酸药物共晶单晶结构的不对称单元中含有一个黄藤素阳离子和一个对苯二甲酸阴离子。黄藤素-对苯二甲酸药物共晶的单晶体为正交晶系，空间群为pnna，其轴长
如图2所示，氢键是由黄藤素阳离子的1位碳原子、8位碳原子17位碳原子为氢键供体分别与对苯二甲酸阴离子中的5位氧原子为氢键受体形成的。
如图3所示，从黄藤素-对苯二甲酸药物共晶的xrd谱图中可以看出在6.81-7.22°，7.93-8.34°，9.24-9.48°，13.88-14.26°，14.48-14.69°，16.68-17.08°，15.70-16.30°，24.07-24.68°，25.38-25.99°有特征峰，这些特征峰与根据晶体结构数据并通过mercury3.8软件所模拟出来的黄藤素-对苯二甲酸药物共晶的特征峰相一致。
如图4所示，两个红外谱图的吸收峰有较大的改变，黄藤素-对苯二甲酸药物共晶的红外光谱的主要特征峰为：591，1058，1413，1704，1897，1912，2011，2864，3202和3585cm-1。
黄藤素-对苯二甲酸药物共晶在水中的溶解速率曲线如图5所示。由图可以明显看出，本发明所提供的黄藤素-对苯二甲酸药物共晶最大溶解度达到0.285mg/ml，盐酸黄藤素最大溶解度达到0.287mg/ml，黄藤素-对苯二甲酸药物共晶与盐酸黄藤素的溶解度几乎相同。
黄藤素-对苯二甲酸药物共晶的吸湿稳定性曲线如图6所示。可以明显看出，本文所提供的黄藤素-对苯二甲酸药物共晶相对于盐酸黄藤素的吸湿稳定性明显提高，本发明提供的黄藤素-对苯二甲酸药物共晶将有利于避免黄藤素药物在生产、运输及储存过程由于引湿而引起的潮解及霉变等现象。
黄藤素-对苯二甲酸药物共晶抗大肠杆菌和金黄色葡萄球菌实验结果如图7所示。由图可以明显看出，本发明所提供的黄藤素-对苯二甲酸药物共晶的对大肠杆菌和金黄色葡萄球菌的抑菌能力相对于盐酸黄藤素均有明显的提高，为提高黄藤素临床抗菌效果提供科学的理论依据，这有利于提高黄藤素的临床药用价值。