本发明属于药物领域，涉及式(i)所示化合物的晶型及其药物组合物，进一步涉及所述化合物的晶型和所述药物组合物在制备药物中的用途，尤其是在制备用于预防和/或治疗癌症、癌症转移、心血管疾病或免疫失调的药物中的用途。
背景技术：
：众所周知，细胞可以通过将其一部分dna转变成致癌基因从而发生癌变，例如，一个致癌基因的激活可以导致恶性肿瘤细胞的生成。许多肿瘤基因所编码的蛋白是异常的酪氨酸激酶，这些异常的酪氨酸激酶可以引起细胞转变。另外，正常原癌基因的酪氨酸激酶的过表达可能同样会导致增殖异常，甚至会导致恶性表型。酪氨酸激酶受体广泛分布于细胞膜中，并且其具有细胞外结合结构域，跨膜结构域以及细胞内部分；其中，细胞外结合结构域与生长因子结合，例如表皮生长因子；细胞内部分具有磷酸化蛋白中特定酪氨酸残基，从而影响细胞增殖。酪氨酸激酶受体还包括c-erbb-2，c-met，tie-2，pdgfr，fgfr和vegfr。激酶在常见的人类癌症当中表达异常，常见的人类癌症包括乳腺癌，胃肠癌，结直肠癌，胃癌，白血病，卵巢癌，支气管癌或者胰腺癌。有研究显示，具有酪氨酸激酶活性的表皮生长因子受体(egfr)在很多人类癌症中发生了突变和/或过表达，例如，脑癌，肺癌，鳞状细胞癌，膀胱癌，胃癌，乳腺癌，头颈癌，食管癌，妇科癌症和甲状腺肿瘤。因此，酪氨酸激酶受体抑制剂可用作哺乳动物癌细胞生长的选择性抑制剂。例如，erbstatin，一种酪氨酸激酶抑制剂，选择性地抑制表达表皮生长因子受体酪氨酸激酶(egfr)的人类乳腺癌的移植无胸腺的裸鼠，但是对于另一种不表达表皮生长因子受体(egfr)的癌没有影响。因此，某些受体酪氨酸激酶的选择性抑制剂可用于治疗哺乳动物中的异常细胞生长，特别是癌症。除了受体酪氨酸激酶之外，某些非受体酪氨酸激酶选择性抑制剂可用于治疗在哺乳动物中异常的细胞生长，特别是癌症，非受体酪氨酸激酶包括fak(粘着斑激酶)，lck，src，abl或丝氨酸/苏氨酸激酶(例如：细胞周期蛋白质依赖性激酶)。fak也被称为蛋白质-酪氨酸激酶2，ptk2。令人信服的证据表明，fak是一种细胞质的非受体酪氨酸激酶，在细胞基质信号转导途径中发挥重要作用(clarkandbrugge1995,science268；233-239)，并且其异常激活与增加肿瘤的转移潜能相关(owensetal.1995,cancerresearch55:2752-2755)。fak最初被鉴定为在由v-src转化的细胞中高度酪氨酸磷酸化的125kda蛋白质。随后发现fak是酪氨酸激酶，其定位于黏着斑，其是培养细胞与其下层基质之间的接触点以及强酪氨酸磷酸化位点。fak被磷酸化，由此激活细胞外基质(ecm)与整联蛋白结合。最近，研究已经证明：伴随肿瘤的侵入性转化和fak表达的减弱(通过使用反义寡核苷酸)，fakmrna水平的增加诱导肿瘤细胞的凋亡(xuetal.1996,cellgrowthanddiff.7:413-418)。除了在大多数组织类型中表达之外，在大多数人类癌症中发现fak的水平升高，特别是在高度侵袭性转移。因此，在哺乳动物中，需要另外的某些受体和非受体酪氨酸激酶的选择性抑制剂用于治疗异常细胞生长，如癌症。最近的报道(参考文献)显示核粘着斑激酶(fak)调节趋化因子的转录，趋化因子驱动募集肿瘤相关的调节性t细胞(treg)，从而通过抑制细胞毒性cd8+t细胞活性产生肿瘤抑制性微环境。fak激酶抑制剂驱动tregs的消耗并促进cd8+t细胞介导的抗肿瘤反应。因此，fak抑制剂可能会引发免疫介导的肿瘤消退，从而提供以前未被发现的治疗机会。极光激酶(aurorakinases)是丝氨酸/苏氨酸激酶家族，是有丝分裂的关键调节因子。极光激酶有三种人类同源物，a、b和c，其中极光激酶a(auroraa)与不同组织学起源的癌症有关，并且在过度表达时可能具有致瘤性质。非整倍体或基因组不稳定性是癌症最普遍的特征之一。更具体地说，极光b抑制诱导核内复制和随后的多倍体是基因组不稳定的主要途径之一。此外，dna核内复制/多倍体表型可持续多次细胞分裂，而不会导致许多癌细胞发生有丝分裂停滞。有丝分裂停滞通常进一步发展为癌细胞凋亡或死亡，这是一种更理想的癌症药物的属性，而不是由极光激酶b或极光激酶a/b双重抑制剂的dna核内复制/多倍体。另外，已经报道临床阶段中，某些极光激酶b抑制剂和极光激酶a/b双重抑制剂在患者中呈现嗜中性白细胞减少症和骨髓细胞毒性。然而，在临床阶段中，某些相对选择性极光激酶a抑制剂未显示这些疾病。因此，应该选择性地抑制极光激酶a并减少或避免极光激酶b或极光激酶a/b双重抑制。由此，选择性极光激酶a抑制剂可能对癌症治疗有用。药物物质的化学稳定性、固态稳定性和“贮存期限”在药物的制备中是特别重要的因素。鉴别能够方便地制备、配制和施用至患者的药物的形式就显得重要。理想的药物物质和含有它的组合物在评估期内能被有效贮存，而不显示活性成分物理化学性状(例如化学组成、密度、吸湿度、溶解度和溶出度等)的明显变化。因此，药物研发人员在药物的开发过程中，找到稳定的晶型，许多上述问题可以得到解决。在商业可用的和药学上可接受的药物组合物的制备中，如有可能以基本上结晶和稳定形式提供药物是重要的。然而，应当指出的是所述目标并不总是能够实现。实际上，仅根据分子结构，通常不可能预测化全物(化合物本身或盐形式)的结晶行为及结果，需要通过大量的实验探索才能得到有益的结果。技术实现要素：本发明旨在至少在一定程度上解决相关技术中的技术问题之一。为此，本发明的一个目的在于提出式(i)所示化合物的晶型。为了寻找具有更好成药性的固体形式，发明人通过大量的实验研究，得到式(i)所示化合物的晶型，其具有良好的水溶性、稳定性、药代动力和引湿性小等方面的性质。一方面，本发明提供式(i)所示化合物的晶型，其中，晶型的x射线粉末衍射图谱具有2θ为3.791°±0.2°、6.401°±0.2°、15.192°±0.2°、7.629°±0.2°和15.926°±0.2°的衍射峰。根据本发明的一些实施例，其中，所述晶型的x射线粉末衍射图谱具有2θ为3.791°±0.2°、6.401°±0.2°、15.192°±0.2°、7.629°±0.2°、15.926°±0.2°、19.957°±0.2°和11.441°±0.2°的衍射峰。根据本发明的一些实施例，其中，所述晶型的x射线粉末衍射图谱具有2θ为3.791°±0.2°、6.401°±0.2°、15.192°±0.2°、7.629°±0.2°、15.926°±0.2°、19.957°±0.2°、11.441°±0.2°、23.012°±0.2°和19.248°±0.2°的衍射峰。根据本发明的一些实施例，其中，所述晶型的x射线粉末衍射图谱具有2θ为3.791°±0.2°、6.401°±0.2°、15.192°±0.2°、7.629°±0.2°、15.926°±0.2°、19.957°±0.2°、11.441°±0.2°、23.012°±0.2°、19.248°±0.2°、17.587°±0.2°和26.679°±0.2°的衍射峰。根据本发明的一些实施例，所述晶型的x射线单晶衍射图与图1基本相同。根据本发明的一些实施例，所述晶型的差示扫描量热图与图2基本相同。根据本发明的一些实施例，其中，所述晶型的热失重为约2.18％的重量损失。根据本发明的一些实施例，所述晶型的热重分析图与图3基本相同。另一方面，本发明提供一种药物组合物，其包含上述的晶型及药学上可接受的辅料。又一方面，本发明提供上述的晶型或包含晶型的药物组合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗或预防癌症、癌症转移、心血管疾病或免疫失调。另一方面，本发明提供上述的晶型或包含晶型的药物组合物在制备药物中的用途，所述药物用于抑制fak激酶。又一方面，本发明提供上述的晶型或包含晶型的药物组合物在制备药物中的用途，所述药物用于抑制极光激酶。根据本发明的一些实施例，其中，上述药物用于抑制极光激酶a。术语定义术语“包含”为开放式表达，即包括本发明所指明的内容，但并不排除其他方面的内容。除非另有说明，本发明使用的所有技术和科学术语与本发明所属领域的普通技术人员所通常理解的具有相同含义。本发明涉及的所有专利和公开出版物通过引用方式整体并入本发明。尽管在本发明的实践或者测试中可以使用与本发明所述相似或者相同的任何方法和物质，但是本发明中描述的是优选的方法、设备和物质。本发明中“室温”指的是温度由大约10℃到大约40℃。在一些实施例中，“室温”指的是温度由大约20℃到大约30℃；在另一些实施例中，“室温”指的是温度由大约25℃到大约30℃；在又一些实施例中，“室温”指的是10℃、15℃、20℃、25℃、30℃、35℃、40℃等等。本发明使用的术语“药学上可接受”是指从毒理学观点来看可接受用于制药应用且不会与活性成分发生不利的相互作用的物质。“药学上可接受的盐”表示处于健全医学判断的范围内、适用于与人类和低等动物组织接触而无过度毒性、刺激性、变应性反应等且具有相当合理的益处/风险比的盐，是本领域所熟知的，如文献：在j.pharmacolsci中详细描述药物可接受的盐(bergeetal.,describepharmaceuticallyacceptablesaltsindetailinj.pharmacolsci,1997,66：1-19)中详细描述了药学上可接受的盐，其通过引用并入本文。本文所用术语“约”具有常规含义。在一些实施方案中，当与数值相关时，可理解为数值±10％、或±5％、或±2％、或±1％、或±0.5％、或±0.1％。在其他实施方案中，省略词语“约”以表明精确值。“无定形”或“无定形形式”是指物质的质点(分子、原子、离子)在三维空间排列无周期性时形成的物质，其特征是具有漫射的不具尖峰的x射线粉末衍射图。无定形是固体物质的一种特殊的物理形式，其局部有序的结构特征，提示其与晶型物质有着紧密的联系。物质的无定形形式可通过本领域已知的许多方法得到。这种方法包括，但不限于，骤冷法、反溶剂絮凝法、球磨法、喷雾干燥法、冷冻干燥法、湿法制粒法和固体分散体技术等等。“溶剂”是指一种物质(典型地是一种液体)，该物质能够完全地或部分地溶解另一种物质(典型地是一种固体)。用于本发明实施的溶剂包括但并不限于：水、乙酸、乙醚、异丙醚、石油醚、乙酸异丙酯、乙酸正丙酯、乙酸异丁酯、乙酸正丁酯、甲基叔丁基醚(mtbe)、正庚烷、体积比为10:90～90:10的乙醇和水的混合溶剂、丙酮、乙腈、苯、氯仿、四氯化碳、二氯甲烷、二甲基亚砜、1,4-二氧六环、乙醇、乙酸乙酯、乙二醇、正丁醇、叔丁醇、n,n-二甲基乙酰胺、n,n-二甲基甲酰胺、甲酰胺、蚁酸、正己烷、环己烷、正庚烷、体积比为1:5～5:1的正庚烷和乙酸乙酯的混合溶剂、异丙醇、甲醇、甲基乙基酮、l-甲基-2-吡咯烷酮、均三甲苯、硝基甲烷、聚乙二醇、正丙醇、异丙醇、2-丙酮、吡啶、四氢呋喃、甲乙酮、甲苯、二甲苯、异丙苯或它们的混合物等等。“溶剂化物”是指在表面、在晶格中或者在表面上和在晶格中具有溶剂，所述溶剂可以是水、乙酸、乙醚、异丙醚、石油醚、乙酸异丙酯、乙酸正丙酯、乙酸异丁酯、乙酸正丁酯、甲基叔丁基醚(mtbe)、正庚烷、体积比为10:90～90:10的乙醇和水的混合溶剂、丙酮、乙腈、苯、氯仿、四氯化碳、二氯甲烷、二甲基亚砜、1,4-二氧六环、乙醇、乙酸乙酯、乙二醇、正丁醇、叔丁醇、n,n-二甲基乙酰胺、n,n-二甲基甲酰胺、甲酰胺、蚁酸、正己烷、环己烷、正庚烷、体积比为1:5～5:1的正庚烷和乙酸乙酯的混合溶剂、异丙醇、甲醇、甲基乙基酮、l-甲基-2-吡咯烷酮、均三甲苯、硝基甲烷、聚乙二醇、正丙醇、异丙醇、2-丙酮、吡啶、四氢呋喃、甲乙酮、甲苯、二甲苯、异丙苯或它们的混合物等等。溶剂化物的一个具体例子是水合物，其中在表面上、在晶格中或者在表面上和在晶格中的溶剂是水。在物质的表面上、在晶格中或者在表面上和在晶格中，水合物可以具有或者不具有除了水以外的其它溶剂。晶型或无定形可以通过多种技术手段进行鉴别，例如x射线粉末衍射(xrpd)、红外吸收光谱法(ir)、熔点法、差示扫描量热法(dsc)、热重分析法(tga)、核磁共振法、拉曼光谱、x射线单晶衍射、溶解量热法、扫描电子显微镜(sem)、定量分析、溶解度和溶解速度等等。x射线粉末衍射(xrpd)可检测晶型的变化、结晶度、晶构状态等信息，是鉴别晶型的常用手段。xrpd图谱的峰位置主要取决于晶型的结构，对实验细节相对不敏感，而其相对峰高取决于与样品制备和仪器几何形状有关的许多因素。因此，在一些实施方案中，本发明的晶型的特征在于具有某些峰位置的xrpd图，其基本上如本发明附图中提供的xrpd图所示。同时，xrpd图谱的2θ的量度可以有实验误差，根据本试验所用仪器状况，衍射峰存在±0.1°、±0.2°、±0.3°、±0.4°或±0.5°的误差容限；在一些实施方案中衍射峰存在±0.2°的误差容限。在本发明的上下文中，x射线粉末衍射图中的2θ值均以度(°)为单位。术语“与图实质上相同”或“基本上如图所示”是指x射线粉末衍射图或dsc图或拉曼光谱图或红外光谱图中至少80％，或至少90％，或至少95％，或至少99％的峰显示在其图中。术语“所述晶型的x射线粉末衍射图谱与图1基本相同”是指该晶型的x射线粉末衍射图谱与图1相比，该图谱中的衍射峰至少有90％在图1中具有对应的衍射峰。当提及谱图或/和出现在图中的数据时，“峰”指本领域技术人员能够识别的不会归属于背景噪音的一个特征。“基本上纯净的”是指一种晶型基本上不含另外一种或多种晶型，即晶型的纯度至少95％，或至少98％，或至少99％，或至少99.5％，或至少99.6％，或至少99.7％，或至少99.8％，或至少99.9％，或晶型中含有其它晶型，所述其它晶型在晶型的总体积或总重量中的百分比少于10％，或少于5％，或少于3％，或少于1％，或少于0.5％，或少于0.1％，或少于0.01％。“基本上不含”是指一种或多种其它晶型在晶型的总体积或总重量中的百分比少于10％，或少于5％，或少于4％，或少于3％，或少于2％，或少于1％，或少于0.5％，或少于0.1％，或少于0.01％。“相对强度”是指x射线粉末衍射图(xrpd)的所有衍射峰中第一强峰的强度为100％时，其它峰的强度与第一强峰的强度的比值。术语“2θ数值”或“2θ”是指基于x射线衍射实验的实验装置的以度计的峰位置且是衍射图谱的常见横坐标单位。所述试验设置要求如果在入射光束与某一晶面形成角θ(θ)时反射被衍射，则以角2θ(2θ)记录反射的光束。应理解，本文所提及具体多晶型的具体2θ数值意欲指使用本文所述的x-射线衍射实验条件测量的2θ数值(以度计)。在本发明的上下文中，当使用或者无论是否使用“大约”或“约”等字眼时，表示在给定的值或范围的10％以内，适当地在5％以内，特别是在1％以内。或者，对于本领域普通技术人员而言，术语“大约”或“约”表示在平均值的可接受的标准误差范围内。每当公开一个具有n值的数字时，任何具有n+/–1％，n+/–2％，n+/–3％，n+/–5％，n+/–7％，n+/–8％或n+/–10％值以内的数字会被明确地公开，其中“+/–”是指加或减。除非其他方面表明，本发明所描述的结构式包括所有的同分异构形式(如对映异构，非对映异构，和几何异构(或构象异构)：例如含有不对称中心的r、s构型，双键的(z)、(e)异构体，和(z)、(e)的构象异构体。因此，本发明的化合物的单个立体化学异构体或其对映异构体，非对映异构体，或几何异构体(或构象异构体)的混合物都属于本发明的范围。除非其他方面表明，本发明的化合物的所有互变异构形式都包含在本发明的范围之内。另外，除非其他方面表明，本发明所描述的化合物的结构式包括一个或多个不同的原子的富集同位素。同位素富集的化合物具有本发明给出的结构，除了一个或多个原子被具有所选择原子量或质量数的原子替换。可引入本发明化合物中的示例性同位素包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟和氯的同位素，如2h、3h、11c、13c、14c、15n、17o、18o、18f、31p、32p、35s、36cl和125i。本发明中立体化学的定义和惯例的使用通常参考以下文献：《麦格劳-希尔化学术语词典》(1984)和“有机化合物的立体化学”(1994)；(s.p.parker,ed.,mcgraw-hilldictionaryofchemicalterms(1984)mcgraw-hillbookcompany,newyork；andeliel,e.andwilen,s.,"stereochemistryoforganiccompounds",johnwiley&sons,inc.,newyork,1994)。本发明的化合物可以包含不对称中心或手性中心，因此存在不同的立体异构体。本发明的化合物所有的立体异构形式，包括但绝不限于，非对映异构体，对映异构体，阻转异构体，和它们的混合物，如外消旋混合物，组成了本发明的一部分。很多有机化合物都以光学活性形式存在，即它们有能力旋转平面偏振光的平面。在描述光学活性化合物时，前缀d、l或r、s用来表示分子手性中心的绝对构型。前缀d、l或(+)、(–)用来命名化合物平面偏振光旋转的符号，(–)或l是指化合物是左旋的，前缀(+)或d是指化合物是右旋的。这些立体异构体的化学结构是相同的，但是它们的立体结构不一样。特定的立体异构体可以是对映体，异构体的混合物通常称为对映异构体混合物。50:50的对映体混合物被称为外消旋混合物或外消旋体，这可能导致化学反应过程中没有立体选择性或立体定向性。术语“外消旋混合物”和“外消旋体”是指等摩尔的两个对映异构体的混合物，缺乏光学活性。本发明的晶型化合物或所述的药物组合物适用于治疗或预防癌症、癌症转移、心血管疾病或免疫失调(尤其是人)的方法，所述方法包括给予需要治疗的哺乳动物式(i)所示化合物的晶型。本发明晶型化合物的药物组合物，制剂和给药像本发明所描述的，本发明药物组合物包含任何一种本发明的式(i)所示化合物的晶型，进一步包含药学上可接受的辅料，比如载体、稀释剂、填充剂、粘合剂、矫味剂或赋形剂，这些像本发明所应用的，包括任何溶剂、稀释剂或其他液体赋形剂、分散剂或悬浮剂、表面活性剂、等渗剂、增稠剂、乳化剂、防腐剂、固体粘合剂或润滑剂等，适合于特定的目标剂型。如以下文献所描述的：《雷明顿:药学的科学与实践》(第21版)和《制剂技术百科全书》(inremington:thescienceandpracticeofpharmacy,21stedition,2005,ed.d.b.troy,lippincottwilliams&wilkins,philadelphia,andencyclopediaofpharmaceuticaltechnology,eds.j.swarbrickandj.c.boylan,1988-1999,marceldekker,newyork)。综合此处文献的内容，表明不同的辅料可应用于药学上可接受的药物组合物的制剂和它们公知的制备方法。除了任何常规的辅料与本发明的化合物不相容的范围，例如所产生的任何不良的生物效应或与药学上可接受的药物组合物的任何其他组分以有害的方式产生的相互作用，它们的用途也是本发明所考虑的范围。可作为药学上可接受辅料的物质包括，但并不限于：离子交换剂；铝；硬脂酸铝；卵磷脂；血清蛋白，如人血清蛋白；缓冲物质如磷酸盐、甘氨酸、山梨酸、山梨酸钾；饱和植物脂肪酸的部分甘油酯混合物；水；盐或电解质，如硫酸鱼精蛋白、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐；胶体硅；三硅酸镁；聚乙烯吡咯烷酮；聚丙烯酸脂；蜡；聚乙烯-聚氧丙烯-阻断聚合体；羊毛脂；糖，如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉如玉米淀粉和土豆淀粉；纤维素和它的衍生物如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和乙酸纤维素；树胶粉；麦芽；明胶；滑石粉；辅料，如可可豆脂和栓剂蜡状物；油，如花生油、棉子油、红花油、麻油、橄榄油、玉米油和豆油；二醇类化合物，如丙二醇和聚乙二醇；酯类如乙基油酸酯和乙基月桂酸酯；琼脂；缓冲剂如氢氧化镁和氢氧化铝；海藻酸；等渗盐；林格(氏)溶液；乙醇；磷酸缓冲溶液；和其他无毒的合适的润滑剂如月桂硫酸钠和硬脂酸镁；着色剂；释放剂；包衣衣料；甜味剂；调味剂；香料；防腐剂和抗氧化剂。当可用于治疗时，治疗有效量的本发明晶型化合物，可作为未加工的化学药品给予，还可作为药物组合物的活性成分提供。因此，本
发明内容还提供药物组合物，该药物组合物包括治疗有效量的本发明晶型化合物，尤其是式(i)晶型化合物一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。本文所使用的术语“治疗有效量”是指足以显示出有意义的患者益处的各活性组分的总量。当使用单独的活性成分单独给药时，该术语仅指该成分。当组合应用时，该术语则是指不论组合，依次或同时给药时，都引起治疗效果的活性成分的组合量。从与制剂其他成分相容以及对其接受者无害的意义上来讲，载体、稀释剂或赋形剂必须是可接受的。根据本
发明内容的另一方面，还提供用于制备药物制剂的方法，该方法包括将本发明晶型化合物与一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂混匀。本发明所使用的术语“药学上可接受的”是指这样的化合物、原料、组合物和/或剂型，它们在合理医学判断的范围内，适用于与患者组织接触而无过度毒性、刺激性、变态反应或与合理的利益/风险比相对称的其他问题和并发症，并有效用于既定用途。本发明的晶型化合物或药学上可接受的组合物的“有效量”或“有效剂量”是指处理或减轻一个或多个本发明所提到病症的严重度的有效量。根据本发明的方法，本发明晶型化合物和其药物组合物可以是任何给药量和任何给药途径来有效地用于处理或减轻疾病的严重程度。必需的准确的量将根据患者的情况而改变，这取决于种族、年龄、患者的一般条件、感染的严重程度、特殊的因素、给药方式，等等。化合物或组合物可以和一个或多个其他治疗剂联合给药，如本发明所讨论的。附图说明本发明的优点和技术方案结合下面附图及实施例的描述，将使本领域普通技术人员能够理解并能够实施。其中：图1是式(i)所示化合物晶型的x射线粉末(xrpd)衍射图。图2是式(i)所示化合物晶型的差示扫描量热(dsc)曲线。图3是式(i)所示化合物晶型的热重分析(tga)曲线。具体实施方式下面参考具体实施例，对本发明进行描述，需要说明的是，这些实施例仅仅用于说明本发明实施的一种方式，而不以任何方式限制本发明，本发明可能存在多种其他的实施方式。本发明所用x射线粉末衍射分析方法为：d8-advance型x射线衍射仪，工作电压：40kv，工作电流：40ma，使用cu靶获得x射线粉末衍射图。实验条件为：扫描范围为3～40度，步长为0.02度/步，停留时间为0.1秒/步。本发明所用差示扫描量热(dsc)分析方法为：仪器为tadsc25；温度范围为40-400℃；扫描速度：10℃/min。本发明所用热重(tga分析方法为：仪器为taq50tga；温度范围为40-400℃；扫描速度为10℃/min。实施例1：2-(2-((5-氯-2-((1,2-二甲基-1h-苯并[d]咪唑-5-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)-n,n-二甲基-2-氧代乙酰胺1、2-(2-((5-氯-2-((1,2-二甲基-1h-苯并[d]咪唑-5-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)-n,n-二甲基-2-氧代乙酰胺的制备将2-甲基-5-硝基苯并咪唑(1.00g，5.64mmol，即化合物1)，碘甲烷(880mg，6.20mmol)，碳酸铯(2.76g，8.46mmol)，dmf(二甲基甲酰胺，15ml)混合于50ml封管中，外浴50℃。反应2小时后，体系降至室温，加入ea(乙酸乙酯，50ml)，水(50ml)，振荡分液，水相ea(乙酸乙酯，50ml×2)萃取，合并有机相，盐水(brine，100ml)反洗，na2so4干燥，抽滤，滤液旋干得棕色固体化合物2(800mg，74.19％)。将化合物2(800mg，4.19mmol)，pd/c，meoh(甲醇，50ml)混合于100ml单口瓶中，h2置换体系3次，25℃搅拌。搅拌6小时后，体系抽滤，滤液旋干得白色固体化合物3(650mg，96.18％)。将化合物3(650mg，4.04mmol)，2-(2-((2,5-二氯嘧啶-4-基)氨基)苯基)-n，n-二甲基-2-氧代乙酰胺(1.37g，4.04mmol)，对甲苯磺酸(1.04g，6.06mmol)，正丁醇(30ml)混合于100ml单口瓶中，外浴70℃。反应16小时后，抽滤得黄色固体2-(2-((5-氯-2-((1,2-二甲基-1h-苯并[d]咪唑-5-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)-n,n-二甲基-2-氧代乙酰胺(750mg，40.10％)。实施例2：晶型1、晶型的制备称量约15mg2-(2-((5-氯-2-((1,2-二甲基-1h-苯并[d]咪唑-5-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)-n,n-二甲基-2-氧代乙酰胺到筛选瓶中，加入6mlmeoh(甲醇)加热至回流样品溶解，降温析出固体，抽滤分离出样品，样品60℃干燥过夜，获得式(i)化合物的晶型。2、晶型的鉴定通过d8-advance型x射线粉末衍射(xrpd)对上述制备获得的式(i)化合物的晶型进行分析鉴定，使用cu靶辐射，具有下列以角度2θ表示的特征峰：3.791°、6.401°、15.192°、7.629°、15.926°、19.957°、11.441°、23.012°、19.248°、17.587°和26.679°，存在±0.2°的误差容限，具体见图1。通过tadsc25差示扫描量热(dsc)法对上述制备获得的式(i)化合物的晶型进行分析鉴定：扫描速度为10℃/min，试验结果如图2所示，晶型熔点287.4℃，分解温度288.7℃，熔融伴随分解，可存在±3℃的误差容限。通过taq50tga热重分析(tga)法对上述制备获得的式(i)化合物的晶型进行鉴定：扫描速度为10℃/min，试验结果如图3所示，晶型的热失重为约2.18％的重量损失，可存在±0.1％的误差容限。实施例3：稳定性试验1)样品信息样品：实施例2中制备获得的式(i)化合物的晶型；对照品：实施例1中制备获得的2-(2-((5-氯-2-((1,2-二甲基-1h-苯并[d]咪唑-5-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)-n,n-二甲基-2-氧代乙酰胺2)放样条件表1放样条件名称放置条件取样点高温60℃10天高湿92.5％rh10天光照1.2×106lux·hr、200w·hr/m210天注：rh：relativehumidity，表示相对湿度；lux：勒克斯(照明单位)3)分析方法表2分析方法检验项目方法备注仪器含量hplc外标法an-lc-0034)仪器条件表3仪器条件5)样品配制表4样品配置方法6)试验结果表5对照品试验结果表6式(i)化合物晶型试验结果表7不同影响因素(10天)，式(i)化合物晶型试验结果名称条件晶型对照品0天/晶型60℃无变化晶型92.5％无变化晶型光照无变化7)结论晶型在高温、高湿、光照条件下放置10天后，含量无变化；说明晶型在高温、高湿、光照下较为稳定。在本说明书的描述中，参考术语“一个实施例”、“一些实施例”、“示例”、“具体示例”、或“一些示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不必须针对的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。此外，在不相互矛盾的情况下，本领域的技术人员可以将本说明书中描述的不同实施例或示例以及不同实施例或示例的特征进行结合和组合。尽管上面已经示出和描述了本发明的实施例，可以理解的是，上述实施例是示例性的，不能理解为对本发明的限制，本领域的普通技术人员在本发明的范围内可以对上述实施例进行变化、修改、替换和变型。当前第1页12当前第1页12