一种依鲁替尼的溶剂化物及其制备方法与流程

本发明属于药物制备技术领域，涉及原料药的制备，具体涉及一种依鲁替尼的溶剂化物及其制备方法。

背景技术

依鲁替尼(ibrutinib)，化学名为1-((3r)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)-1-哌啶基)-2-丙烯-1-酮，商品名为imbruvica，化学结构式如式(ⅱ)所示：

依鲁替尼是由johnsonjohnson公司和pharmacyclics公司合作研发的靶向抗癌药物，是一种小分子布鲁顿酪氨酸激酶(btk)的抑制剂，适用于治疗b细胞非霍奇金淋巴瘤(nhl)的慢性淋巴细胞性白血病(cll)和小淋巴细胞性淋巴瘤(sll)。该药于2013年11月13日获美国食品药品监督管理局(fda)批准上市。

在原研公司申请的国际专利wo2013/184572a1中，公开了依鲁替尼的六种晶型，其中有三种无水合物，分别为晶型a、晶型b和晶型c；另外有三种溶剂化物，分别为甲基异丁酮溶剂化物晶型d、甲苯溶剂化物晶型e和甲醇溶剂化物晶型f。晶型a是目前依鲁替尼的药用晶型，在ph＝8.0时溶解度为13.0μg/ml，存在溶解度差的问题，晶型b在ph＝7.42时溶解度仅为9.6μg/ml，同样存在溶解度差的问题；晶型c的稳定性和溶解性数据该专利中并未提及；而在三种溶剂化物中，未见溶解度性质的报道，且无论是甲基异丁酮、甲苯还是甲醇均具有毒性，不适于用作药用晶型。

期刊文献(cryst.growthdes.,2018,18:1315-1326.)报道了依鲁替尼晶型a、晶型b和晶型c三种无水合物以及制备方法。晶型a通过向依鲁替尼的甲醇溶液中缓慢加入水作为抗溶剂制备；晶型b通过向依鲁替尼的甲醇溶液中快速加入水作为抗溶剂制备；晶型c通过依鲁替尼的甲醇溶液降温重结晶制备。晶型b和晶型c的溶出速率为晶型a的3倍左右。

苏州晶云申请的专利wo2015/081180a1中公开了不同于原研专利的另一种依鲁替尼晶型i及其制备方法，晶型i通过依鲁替尼溶液降温结晶的方法制备，该晶型稳定性良好，几乎无吸湿性，溶解度提高并不明显，约为晶型a的1.2倍。

ratiopharm公司申请的专利wo2016/050422a1中公开了依鲁替尼盐酸盐的形式及其制备方法。依鲁替尼盐酸盐具有较佳的溶解度(ph＝6.8时溶解度为410μg/ml)，制备方法为低温条件下向依鲁替尼溶液中滴加氯化氢的有机溶液，制备过程中容易引入化学结构如式(ⅲ)所示的杂质。该专利中没有关于依鲁替尼盐酸盐稳定性方面的报道。

根据上述文献所述，抗癌药物依鲁替尼存在多种晶型，其中晶型a是目前的药用晶型，水溶性差，总生物利用度仅为3％；晶型b、晶型c和晶型i属于亚稳晶型，溶解度有所提高；晶型d、晶型e和晶型f属于溶剂化物，但所使用的溶剂具有一定的毒性，不适合作为药用晶型；依鲁替尼盐酸盐具有较好的溶解度，有利于提高生物利用度，但专利中未报道该盐型的稳定性。因此，本领域需要开发一种安全低毒、溶解度高且具备一定稳定性的依鲁替尼新晶型。

技术实现要素：

为了克服依鲁替尼现有晶型及其制备方法中存在的溶解度低、稳定性不足、重现性较差、制备工艺繁琐等缺点，本发明的目的在于提供一种依鲁替尼的溶剂化物及其制备方法。所得的依鲁替尼的溶剂化物稳定性佳、重现性好，相对于晶型a溶解度提高了2～4倍，相对于晶型d、晶型e和晶型f，所使用的溶剂毒性低，且制备工艺简单、条件易于控制、收率较高、对设备无特殊要求，具有成为药用晶型的潜力。

所述的一种依鲁替尼的溶剂化物，其特征在于为依鲁替尼的乙酸异丙酯单溶剂化物，其结构式如式(ⅰ)所示：

依鲁替尼与乙酸异丙酯的物质的量比为1:1。

所述的依鲁替尼的溶剂化物，其特征在于所述依鲁替尼的溶剂化物以衍射角度为2θ表示的x射线粉末衍射(pxrd)图谱显示在7.44°±0.2°、7.91°±0.2°、9.05°±0.2°、10.32°±0.2°、14.39°±0.2°、14.69°±0.2°、15.73°±0.2°、18.27°±0.2°、18.97°±0.2°、20.64°±0.2°、21.34°±0.2°、21.97°±0.2°、22.71°±0.2°、25.05°±0.2°、27.05°±0.2°、27.72°±0.2°处具有特征峰。

所述的依鲁替尼的溶剂化物，其特征在于以2θ角度表示的x射线粉末衍射(pxrd)图谱显示在以下位置具有特征峰及相对强度：

所述的依鲁替尼的溶剂化物，其特征在于所述依鲁替尼的溶剂化物的差示扫描量热(dsc)曲线显示在73～77℃、155～159℃处分别有特征吸热峰，在77～82℃处有特征放热峰；依鲁替尼的溶剂化物的热重分析(tga)曲线显示在50～150℃,失重18.0-18.9％；在300～500℃，失重68.0-68.9％。

所述的依鲁替尼的溶剂化物，其特征在于所述依鲁替尼的溶剂化物的傅里叶红外光谱(ft-ir)图谱显示特征峰位置在波数为3409cm^-1、3115cm^-1、1721cm^-1、1637cm^-1、1613cm^-1、1519cm^-1、1242cm^-1、11367cm^-1和1069cm^-1处。

所述的依鲁替尼的溶剂化物的制备方法，其特征在于采用晶浆法或降温结晶法。

所述的依鲁替尼的溶剂化物的制备方法，其特征在于采用晶浆法包括如下步骤：

1)将依鲁替尼原料与乙酸异丙酯溶剂混合，得到混悬液；

2)将步骤1)的混悬液在恒温条件下搅拌、过滤、收集固体、干燥，得到依鲁替尼乙酸异丙酯单溶剂化物。

所述的依鲁替尼的溶剂化物的制备方法，其特征在于步骤1)中的依鲁替尼原料为晶型c；所述的混悬液中，依鲁替尼原料与乙酸异丙酯溶剂的料液比优选为10～200mg:1ml，优选为50～100mg:1ml；

步骤2)中的恒温条件为0～50℃，优选为20～30℃；搅拌速率为100～1500转/分钟，优选为500～1000转/分钟；搅拌时间为1～24小时，优选为5～12小时。

所述的依鲁替尼的溶剂化物的制备方法，其特征在于降温结晶法包括如下步骤：

1)将依鲁替尼原料在加热搅拌条件下溶解于乙酸异丙酯溶剂中，得到溶液；

2)趁热过滤步骤1)的溶液，滤液置于低温环境中降温析晶、过滤、干燥，得到依鲁替尼乙酸异丙酯单溶剂化物。

所述的依鲁替尼的溶剂化物的制备方法，其特征在于步骤1)中的依鲁替尼原料为晶型a、晶型b、晶型c和无定型；加热温度为50℃～89℃，优选为70℃～89℃；

步骤2)中的低温环境为-40～25℃；优选为-20～5℃。

通过采用上述技术，本发明得到一种依鲁替尼溶剂化物，作为依鲁替尼新晶型，与已知的依鲁替尼晶型及制备技术相比具有如下显著有益效果：

1)本发明所述的依鲁替尼溶剂化物为依鲁替尼的乙酸异丙酯单溶剂化物，相较于依鲁替尼的药用晶型a，在不同的ph条件下，溶解度提高了2～4倍；按照溶剂分级标准，乙酸异丙酯属于第三类溶剂，对环境和人体健康危害小，相较于已知的依鲁替尼甲基异丁酮、甲苯、甲醇溶剂化物，安全低毒，更适合用于制剂的原料晶型，本发明只是得到一种依鲁替尼新晶型，不影响其治疗作用，因为作为靶向抗癌药物，用于小分子布鲁顿酪氨酸激酶(btk)的抑制剂，同样适用于治疗b细胞非霍奇金淋巴瘤(nhl)的慢性淋巴细胞性白血病(cll)和小淋巴细胞性淋巴瘤(sll)；

2)本发明所述的依鲁替尼溶剂化物制备工艺简单，条件易于控制，产率较高，对设备无特殊要求，容易实现工业化；

3)本发明所述的依鲁替尼溶剂化物在室温条件下放置2个月稳定，其分别在25℃，光照强度为4500±500lx和相对湿度为90±5％的条件下放置10天以及25℃、20hz条件下研磨10分钟，晶型均未发生改变，说明其稳定性较好，适合药物的生产和贮存，具有开发成药物制剂的潜力。

附图说明

图1是本发明所述的依鲁替尼溶剂化物的pxrd图谱；

图2是本发明所述的依鲁替尼溶剂化物的dsc曲线；

图3是本发明所述的依鲁替尼溶剂化物的tga曲线；

图4是本发明所述的依鲁替尼溶剂化物的ft-ir图谱；

图5显示了本发明所述的依鲁替尼乙酸异丙酯单溶剂化物稳定性对比的pxrd图谱(a为依鲁替尼乙酸异丙酯单溶剂化物的原始图谱，b为依鲁替尼乙酸异丙酯单溶剂化物在25℃、4500±500lx光照强度条件下放置10天后的图谱；c为依鲁替尼乙酸异丙酯单溶剂化物在25℃、90±5％相对湿度条件下放置10天后的图谱；d为依鲁替尼乙酸异丙酯单溶剂化物在25℃、20hz条件下研磨10分钟后的图谱)。

具体实施方式

下面将结合实施例对本发明作进一步说明，可以使本领域专业技术人员更加全面理解本发明，但不以任何方式限制本发明范围。

本发明采集数据所使用的仪器及方法：

x射线粉末衍射图谱所使用的仪器为brukerd42advance衍射仪。样品在室温条件下测试，检测条件为：2θ角度范围3～40°；步长0.02°/步；速度0.2s/步。

差示扫描量热分析数据采集于tadsc250。检测过程为：取1～10mg样品以30℃为平衡温度，10℃/min的升温速率在200ml/min干燥氮气氛围的保护下从30℃加热样品至200℃。

热重分析数据采集于tgaq500。检测过程为：取5～10mg样品，在40ml/min干燥氮气氛围的保护下，以20℃/min的升温速率从30℃加热样品至500℃。

红外光谱图来自于burkertensor27ft-ir。测试方法为：制备样品压片和kbr空白压片，进行检测，得到红外光谱图。

溶解度数据来自于uv-2550紫外分光光度计，检测波长为260nm，在此波长下溶剂化物中所含的乙酸异丙酯溶剂对检测不造成干扰。

实施例1

称取1000mg依鲁替尼晶型c原料加入到20ml的西林瓶，再量取10ml乙酸异丙酯加入该西林瓶中，10℃、1000转/分钟的转速下搅拌12小时，过滤，将滤饼置于室温条件风干24小时，得到依鲁替尼乙酸异丙酯单溶剂化物1121mg，收率为91％。通过粉末x射线衍射分析可判断原料已完全转晶为依鲁替尼溶剂化物，通过tga分析可判断所得的溶剂化物为乙酸异丙酯单溶剂化物，所得依鲁替尼乙酸异丙酯单溶剂化物具有如图1所示x-射线粉末衍射图，其dsc曲线见图2，tga曲线见图3，ft-ir图谱见图4。

实施例2

称取500mg依鲁替尼晶型c原料加入到20ml的西林瓶，再量取10ml乙酸异丙酯加入该西林瓶中，25℃、1000转/分钟的转速下搅拌5小时，过滤，将滤饼置于室温条件真空干燥2小时，得到依鲁替尼乙酸异丙酯单溶剂化物524mg，收率为85％。

实施例3

称取1000mg依鲁替尼晶型c原料加入到20ml的西林瓶中，再量取15ml乙酸异丙酯加入该西林瓶中，30℃、500转/分钟的转速下搅拌10小时，过滤，将滤饼置于室温环境中真空干燥2小时，得到依鲁替尼乙酸异丙酯单溶剂化物1059mg，收率为86％。

实施例4

称取1000mg依鲁替尼晶型c原料加入到20ml的西林瓶，再量取7ml乙酸异丙酯加入该西林瓶中，0℃、1200转/分钟的转速下搅拌24小时，过滤，将滤饼置于室温条件风干24小时，得到依鲁替尼乙酸异丙酯单溶剂化物1146mg，收率为93％。

实施例5

称取100mg依鲁替尼晶型a原料加入到4ml的西林瓶中，再量取3ml乙酸异丙酯加入该西林瓶中，搅拌下加热至89℃，趁热过滤，将滤液置于-20℃环境中降温结晶3天，得到依鲁替尼乙酸异丙酯单溶剂化物100mg，收率为81％。

实施例6

称取100mg依鲁替尼晶型b原料加入到4ml的西林瓶，再量取3ml乙酸异丙酯加入该西林瓶中，搅拌下加热至80℃，趁热过滤，将滤液置于-30℃环境中降温结晶5天，得到依鲁替尼乙酸异丙酯单溶剂化物102mg，收率为83％。

实施例7

称取100mg依鲁替尼晶型c原料加入到4ml的西林瓶，再量取4ml乙酸异丙酯加入该西林瓶中，搅拌下加热至50℃，趁热过滤，将滤液置于-40℃环境中降温结晶7天，得到依鲁替尼乙酸异丙酯单溶剂化物95mg，收率为77％。

实施例8

称取100mg依鲁替尼无定型原料加入到4ml的西林瓶，再量取4ml乙酸异丙酯加入该西林瓶中，搅拌下加热至80℃，趁热过滤，将滤液置于0℃环境中降温结晶3天，得到依鲁替尼乙酸异丙酯单溶剂化物97mg，收率为79％。

实施例9

称取100mg依鲁替尼晶型a原料加入到4ml的西林瓶，再量取2ml乙酸异丙酯加入该西林瓶中，搅拌下加热至89℃，趁热过滤，将滤液置于0℃环境中降温结晶7天，得到依鲁替尼乙酸异丙酯单溶剂化物106mg，收率为86％。

实施例10

称取100mg依鲁替尼晶型c原料加入到20ml的西林瓶，再量取1ml乙酸异丙酯加入该西林瓶中，搅拌下加热至89℃，趁热过滤，将滤液置于25℃环境中降温结晶7天，得到依鲁替尼乙酸异丙酯单溶剂化物108mg，收率为88％。

实施例2～10样品具有与实施例1相同或相似的的pxrd图谱，dsc曲线，tga曲线和ft-ir图谱；说明实施例2～10样品和实施例1样品是相同的晶型。

本发明所述的依鲁替尼乙酸异丙酯单溶剂化物为基本纯的，单一的，基本没有混合其他晶型或非晶态。本发明中所述的“晶型”是指被所示x-射线粉末衍射图谱所证实的。本领域技术人员公知，其中的实验误差取决于样品制备、样品纯度、仪器条件等。pxrd图谱中的2θ角度通常会随着样品和仪器的不同而稍有不同。衍射峰2θ角度的差值根据不同样品，不同仪器等可能会相差1°、0.8°、0.5°、0.3°、0.2°、0.1°等，通常允许误差±0.2°，所以衍射峰2θ角度不能作为唯一标准。衍射峰的相对强度可能随样品量，样品制备及其他实验条件而变化，所以衍射峰的相对强度不能作为唯一标准。因而，本领域技术人员可以认为的是，任何具有与本发明x-射线粉末衍射图谱相同或相似特征峰的晶型均属于本发明的范畴。“单一晶型”是指经过x-射线粉末衍射检测为单一晶型。

对比实施例1

对依鲁替尼晶型a和依鲁替尼乙酸异丙酯单溶剂化物进行溶解度实验和稳定性实验。

1.室温溶解度实验：取本发明依鲁替尼乙酸异丙酯单溶剂化物和依鲁替尼晶型a各25mg分别置于20ml西林瓶中，分别加入ph值为2.0、2.5、3.5、4.5、5.5、6.8和8.0的0.05m磷酸缓冲盐溶液15ml，在25℃、400rpm转/分钟转速下搅拌24小时后，过滤，滤液进行紫外分光光度计检测，其结果如表1所示。

表1依鲁替尼乙酸异丙酯单溶剂化物和晶型a的溶解度

从表1所示的结果表明，依鲁替尼乙酸异丙酯单溶剂化物在不同ph值的磷酸缓冲溶液中的溶解度均比晶型a提高2～4倍。

2.稳定性实验：取本发明依鲁替尼乙酸异丙酯单溶剂化物，均匀分摊在敞口的培养皿中，样品厚度小于5mm，分别放置在25℃，光照强度为4500±500lx和相对湿度为90±5％的条件下，于第0天，第5天，第10天取样进行pxrd检测，结果如表2和图5所示，依鲁替尼乙酸异丙酯单溶剂化物的晶型未发生改变。

研磨稳定性实验：取本发明依鲁替尼乙酸异丙酯单溶剂化物和依鲁替尼晶型a各100mg，分别置于球磨机中，于25℃、20hz条件下研磨10分钟，进行pxrd检测，并与研磨前作对照，结果如表2和图5所示。

表2依鲁替尼乙酸异丙酯单溶剂化物的晶型稳定性实验

从表2和图5所示的结果可以看出，本发明所得的依鲁替尼乙酸异丙酯单溶剂化物的晶型在不同条件下均未发生改变。