本发明属于药物化学领域，具体涉及比拉斯汀原料药式ⅰ化合物的制备方法。
背景技术：
比拉斯汀是由西班牙faes制药公司开发的第2代组胺h1受体拮抗剂，是一种非镇静的长效抗组胺药，可选择性地拮抗外周h1受体，而对毒蕈碱受体无亲和力，对其他受体亲和力低。用于治疗过敏性鼻结膜炎(季节性和常年性)和荨麻疹疾病。本品安全性良好，无常用抗组胺药存在的心脏毒性和镇静作用。
专利es2151442a1、cn104402773a、孔昊等(中国医药工业杂志，2015,46(7))报道了比拉斯汀的合成方法：
该方法烷基化反应需用到易燃易爆的钠氢，并且会生成季铵盐副产物。
综上所述，本领域迫切需要开发一种副产物少、收率高、反应中不使用易燃易爆物质且适于工业化生产的比拉斯汀的制备方法。
技术实现要素：
本发明的目的就是提供一种副产物少、收率高、反应中不使用易燃易爆物质且适于工业化生产的比拉斯汀的制备方法。
在本发明的第一方面，提供了一种如式i所示化合物比拉斯汀的制备方法，
所述制备方法包括步骤：
(1)在第一溶剂中，在氧化剂的存在下，式ii化合物(例如，4-羟乙基苯基叔丁酸甲酯)进行氧化反应，得到式iii化合物(例如，4-乙醛基苯基叔丁酸甲酯)；
(2)在第二溶剂中，在还原剂的存在下，式iii化合物与式ⅳ化合物进行还原胺化反应，得到式v化合物(例如，4-[2-[1-(2-乙氧基乙基)苯并咪唑基]哌啶基]乙基-苯基叔丁酸甲酯)；和
(3)式v化合物经过水解酸化反应，得到比拉斯汀；
其中，r为c1-c6烷基。
在另一优选例中，步骤(1)中，所述氧化剂选自下组：次氯酸钠、二甲基亚砜(dmso)、2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物(tempo)、吡啶三氧化硫、三氧化二铬、氯铬酸吡啶盐、重铬酸吡啶盐、或其组合。
在另一优选例中，所述氧化剂为2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物、次氯酸钠或其组合；优选地，所述氧化剂为2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物及次氯酸钠的组合。
在另一优选例中，步骤(1)中，所述氧化剂与式ii化合物的摩尔比为(1.0～5.0)：1。
在另一优选例中，步骤(1)中，2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物与式ii化合物的摩尔比为(0.01～0.1)：1；和次氯酸钠与式ii化合物的摩尔比为(1.0～3.0)：1。
在另一优选例中，步骤(1)中，所述氧化反应的反应温度为0～35℃；和/或，反应时间为0.5～2小时。
在另一优选例中，步骤(1)中，所述第一溶剂与式ii化合物的用量比(ml：g)为(2～6):1。
在另一优选例中，步骤(2)中，所述还原剂选自下组：硼氢化钠、硼氢化锂、硼烷、或其组合。
在另一优选例中，所述还原剂为硼氢化钠。
在另一优选例中，步骤(2)中，式ⅳ化合物与式iii化合物的摩尔比为(0.9～1.5):1。
在另一优选例中，步骤(2)中，所述还原剂与式iii化合物的摩尔比为(0.25～1.5):1。
在另一优选例中，步骤(2)包括步骤：
(2.1)在第二溶剂中，式iii化合物与式iv化合物进行反应，得到反应混合体系；和
(2.2)向步骤(2.1)所得的反应混合体系中加入所述还原剂，进行还原反应，得到式v化合物。
在另一优选例中，步骤(2.1)中，所述反应的反应温度为15～30℃。
在另一优选例中，步骤(2.1)中，所述反应的反应时间为0.5～2小时。
在另一优选例中，步骤(2.2)中，所述还原反应的反应温度为0～35℃。
在另一优选例中，步骤(2.2)中，所述还原反应的反应时间为0.5～4小时。
在另一优选例中，步骤(2.2)中，还向所述反应混合体系中加入碱溶液。
在另一优选例中，所述碱溶液为氢氧化钠于第二溶剂的溶液、氢氧化钾于第二溶剂的溶液、氢氧化锂于第二溶剂的溶液，或其组合。
在另一优选例中，所述的碱溶液中碱的浓度为5～15wt％。
在另一优选例中，步骤(2.1)中，所述第二溶剂与式iii化合物的用量比(ml：g)为(4～8):1。
在另一优选例中，步骤(2.2)中，所述碱溶液与式iii化合物的用量比(ml：g)为(0.8～1.6)：1。
在另一优选例中，步骤(1)中，所述第一溶剂选自下组：二氯甲烷、n,n-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、四氢呋喃、1,4-二氧六环、甲醇、乙醇、水，或其组合。
在另一优选例中，步骤(1)中，所述第一溶剂为二氯甲烷、水，或其组合。
在另一优选例中，步骤(2)中，所述第二溶剂选自下组：n,n-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、四氢呋喃、1,4-二氧六环、甲醇、乙醇、水，或其组合。
在另一优选例中，步骤(2)中，所述第二溶剂为甲醇、乙醇、水，或其组合。
在另一优选例中，步骤(3)包括步骤：
(3.1)在第三溶剂中，在碱的存在下，式v化合物经水解反应，得到含水解产物的混合体系；
(3.2)除去步骤(3.1)的混合体系的中的第三溶剂，并添加酸，经酸化反应，得到比拉斯汀。
在另一优选例中，步骤(3.1)的水解反应的反应温度为15～30℃，和/或反应时间为2～5小时。
在另一优选例中，步骤(3.1)中，所述的碱选自下组：氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂或其组合；和/或
步骤(3.2)中，所述酸选自下组：盐酸、硫酸、三氟乙酸或其组合。
在另一优选例中，步骤(3)中，第三溶剂选自下组：n,n-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、四氢呋喃、1,4-二氧六环、甲醇、乙醇、水，或其组合；优选地，所述第三溶剂为甲醇、乙醇、水，或其组合。
在另一优选例中，第三溶剂与式v化合物的用量比为(ml：g)为(4～8)：1。
应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。
具体实施方式
发明人经过广泛且深入的研究开发了一种新颖的制备比拉斯汀的路线。通过将式ii化合物中的羟基先氧化为醛基，再进行还原胺化反应，成功避免了现有路线需使用危险化合物且副产物较多的不足。基于此完成了本发明。
比拉斯汀的制备方法，
本发明提供了一种比拉斯汀的制备方法，所述方法包括步骤：
(1)式ⅱ化合物(如，4-羟乙基苯基叔丁酸甲酯)溶于第一溶剂中，加入氧化剂(例如，2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物(tempo)及次氯酸钠水溶液)，氧化得到式ⅲ化合物(如，4-乙醛基苯基叔丁酸甲酯)；
(2)式ⅲ化合物和1-(2-乙氧基-乙基)-2-哌啶-4-基-1h-苯并咪唑盐酸盐(式ⅳ)溶于第二溶剂中，搅拌下反应一段时间(如1小时)，加入还原剂(例如，硼氢化钠)，还原胺化得到4-[2-[1-(2-乙氧基乙基)苯并咪唑基]哌啶基]乙基-苯基叔丁酸甲酯(式v)。
(3)4-[2-[1-(2-乙氧基乙基)苯并咪唑基]哌啶基]乙基-苯基叔丁酸甲酯(式v)溶于第三溶剂、水中，加入碱(如，氢氧化钠)，后加入酸，水解酸化后得到比拉斯汀。
在另一优选例中，r基为c1-c6直链或支链的烷基。
在另一优选例中，步骤(1)中，第一溶剂包括：n,n-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、四氢呋喃、1,4-二氧六环、甲醇、乙醇、水中的一种或几种。
在另一优选例中，步骤(1)中，氧化剂包括：次氯酸钠溶液、二甲亚砜(dmso)、2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物(tempo)、吡啶三氧化硫、三氧化二铬、氯铬酸吡啶盐、重铬酸吡啶盐中的一种或几种。
在另一优选例中，步骤(2)中，第二溶剂包括：n,n-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、四氢呋喃、1,4-二氧六环、甲醇、乙醇、水中的一种或几种。
在另一优选例中，步骤(2)中，还原剂包括：硼氢化钠、硼氢化锂、硼烷中的一种或几种。
在另一优选例中，步骤(3)中，第三溶剂包括：n,n-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、四氢呋喃、1,4-二氧六环、甲醇、乙醇、水中的一种或几种。
在另一优选例中，步骤(3)中，碱包括：氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂中的一种或几种。
在另一优选例中，步骤(3)中，酸包括：盐酸、硫酸、三氟乙酸中的一种或几种。
本发明的主要优点包括：
(1)避免用到危险的钠氢；
(2)避免生成季铵盐，副产物少；
(3)并且产品收率高。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数是重量百分比和重量份数。
实施例1：
4-羟乙基苯基叔丁酸甲酯(222g)溶于二氯甲烷(1l)中，加入2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物(tempo)(1g)，降温至0℃，滴加次氯酸钠水溶液(13％，600ml)，搅拌1h，进行后处理(即分液，有机相依次用10％亚硫酸氢钠水溶液(1l)、饱和食盐水(1l)洗涤，真空浓缩干)，得到4-乙醛基苯基叔丁酸甲酯(185g)，纯度95.3％，收率：83.3％。
实施例2：
5-乙醛基苯基叔丁酸甲酯(220g)溶于甲醇(1.5l)中，分批加入1-(2-乙氧基-乙基)-2-哌啶-4-基-1h-苯并咪唑盐酸盐(340g)，室温搅拌1小时，降温至0℃，加入10％氢氧化钠甲醇溶液(400ml)，分批加入硼氢化钠(76g)，室温反应2小时后，真空浓缩除去大部分甲醇，残留物加水(1.5l)二氯甲烷(1.5l)，萃取分液，有机相真空浓缩得到4-[2-[1-(2-乙氧基乙基)苯并咪唑基]哌啶基]乙基-苯基叔丁酸甲酯(421g)，纯度：96.2％；收率：88.2％。
实施例3：
4-[2-[1-(2-乙氧基乙基)苯并咪唑基]哌啶基]乙基-苯基叔丁酸甲酯(477g)溶于甲醇(3l)中，降温至0℃，滴加4n氢氧化钠(500ml)，室温搅拌3h，浓缩除去甲醇，滴加36％盐酸(200ml)，析出固体，过滤，滤饼用乙醇(800ml)打浆1小时，过滤，得到比拉斯汀(423g),收率：91.3％，纯度99.5％。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。