一种甲灭酸-哌嗪盐型及其制备方法与流程

本发明属于医药结晶技术领域，具体涉及甲灭酸的一种盐型及其制备方法。

背景技术：

甲灭酸又叫甲芬灭酸，扑湿痛，同时也是制备吖啶类抗疟药和抗癌药的中间体，是一种非类固醇抗炎镇痛剂，用于临床时间已经很久。它广泛用于风湿性、类风湿性关节炎、痛经、头痛、牙痛、神经痛、肌肉痛以及手术后和其他炎症性疼痛的治疗。由于甲灭酸具有较广阔的应用前景，因此近几年各国都在扩大生产规模。然而甲灭酸属于BCS二类药物，水溶性很差，从而限制了其生物利用度。

甲灭酸(mefenamic acid)，化学名称为N-(2,3-二甲苯基)-2-氨基苯甲酸，分子式为C15H15NO2，分子量为241.29，结构如式1所示；哌嗪(piperazine)，化学名称为对二氮己烷，分子式为C4H10N2，分子量为86.14，结构如式2所示。

甲灭酸是一种常见的消炎镇痛类药物，但是由于其水溶性差，片剂服下后溶出速率很慢，严重限制了其生物利用度，在临床中很难发挥良好的治疗效果。研究人员为了提高甲灭酸溶解度做出了很多努力，例如C.C.Wilson等人合成了甲灭酸和4，4-联吡啶的共晶(CrystEngComm,2015,17,3610–3618)，Simon E.Lawrence等人合成了甲灭酸和烟酰胺的共晶(Cryst.Growth Des.,2011,11,3522–3528)，但其溶解性没有明显提高；Chirag D Pathak等人合成了甲灭酸和扑热息痛的共晶来提高溶解度(Int.J.Pharm.Pharm.Sci.,4,414-419)，但其DSC图有很多杂峰表示产物的纯度并不能达到工业上的要求；Darshak R.Trivedi等人合成了甲灭酸和4-氨基吡啶、4-二甲基氨基吡啶盐型(J.Mol.Struct.,2017,1141,64–74)，但由于是水合物，其结构较为复杂。哌嗪是一种水溶性很大的配体，根据文献报道，它是一种药物上可接受的配体，溶解进入体内后可经代谢排出。本发明旨在使甲灭酸和哌嗪成盐，来达到提到甲灭酸溶解度的目的。

技术实现要素：

为了克服现有技术的不足，解决现有的甲灭酸溶解度低的问题，本发明提供一种甲灭酸-哌嗪的盐型。

本发明公开的甲灭酸-哌嗪盐型：由1个去质子化的甲灭酸和0.5个质子化的哌嗪构成不对称单元，其空间群为正交P bca晶系；其晶体学特征：α＝β＝γ＝90°，如图1所示。

更进一步地，本发明所述甲灭酸-哌嗪盐型的X-粉末衍射谱图在2θ为4.6±0.1、9.8±0.1、13.9±0.1、15.3±0.1、18.6±0.1、23.5±0.1、25.2±0.1、25.5±0.1、26.7±0.1、29.4±0.1、33.4±0.1度处有特征峰，如图2所示。

更进一步地，所述甲灭酸-哌嗪盐型经DSC检测，熔点为169.9±2℃，如图3所示。

本发明还提供了一种甲灭酸-哌嗪盐型的制备方法，具体技术方案如下：

一种甲灭酸-哌嗪盐型的制备方法，包括以下步骤：

(1)将甲灭酸和哌嗪加入到有机溶剂中，加热使其部分溶解并开始反应，获得悬浮液；

(2)将所得悬浮液搅拌反应，然后晶浆经过滤、用母液洗涤、干燥，获得甲灭酸-哌嗪盐型。

所述步骤(1)中加热的温度范围是20～40℃；所述步骤(1)中甲灭酸和哌嗪的质量比为6:1～3:1；所述步骤(1)中有机溶剂选自甲醇，乙醇或乙腈中的一种；所述步骤(1)中加入有机溶剂的质量为固体质量的20～60倍。

所述步骤(2)中搅拌反应时间为10h～12h；所述步骤(2)中所述洗涤为用母液洗涤，干燥条件为常压条件下干燥6h～12h。

本发明方法相比于其他工艺简洁，条件温和，重复性好，溶剂使用量少，收率高，便于进行工业化生产。晶体为棒状，表面光洁且边缘规则，产品无聚结，如附图4所示。

对所述甲灭酸-哌嗪盐型进行溶解性测试。将甲灭酸和甲灭酸-哌嗪盐型产品分别过60目筛后，称取700mg甲灭酸和甲灭酸-哌嗪盐型，测定介质为体积比1:1的水-乙醇混合溶剂，溶液体积300mL，转速50rpm，溶出介质温度37℃。由附图5所示的结果可以看到，甲灭酸的溶解度0.27mg/ml，甲灭酸-哌嗪盐型的饱和溶液中甲灭酸的浓度为1.66mg/ml，甲灭酸-哌嗪盐型可以使甲灭酸的溶解度提高6.15倍。甲灭酸-哌嗪盐型溶解后会解离成甲灭酸和哌嗪，甲灭酸进入体内起到消炎镇痛的作用，而哌嗪经代谢后排出体外，这样既可以起到提高甲灭酸浓度的作用，也不会影响药效。

对所述甲灭酸-哌嗪盐型进行稳定性测试。将所述甲灭酸-哌嗪盐型产品均匀分摊在敞口的培养皿中，样品厚度小于5mm，密封置于干燥器内，控制温度在40℃，相对湿度为75％，分别在5天、10天时取样进行XRD检测，并与第0天的结果进行对照，具体图谱见图6所示，结果显示本申请所述的甲灭酸-哌嗪盐型及结晶度均未发生转变，稳定性较好。

附图说明

图1本发明甲灭酸-哌嗪盐型的单晶图。

图2甲灭酸、哌嗪、甲灭酸-哌嗪盐型的X-射线衍射图。

图3甲灭酸、哌嗪、甲灭酸-哌嗪盐型的差式扫描量热DSC图。

图4本发明甲灭酸-哌嗪盐型的偏光显微镜照片。

图5甲灭酸、甲灭酸-哌嗪盐型在水-乙醇混合溶剂中甲灭酸的特性溶出速率曲线对比。

图6本发明甲灭酸-哌嗪盐型的40℃/75％RH下稳定性试验图谱比较，其中从下到上依此为0天，5天和10天结晶产品的XRD谱图。

具体实施方式

以下为所述甲灭酸-哌嗪盐型的具体实施方式实例，但不应该将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下实施实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。

本申请采用的实验仪器及测试条件具体如下：

X射线粉末衍射仪XRPD

型号：美国Rigaku D/max-2500

方法：Cu靶Ka，电压40KV，电流100mA，测试角度2-40°，步长8，曝光时间0.2S，光管狭缝宽度1mm，探测器狭缝宽度2.7mm。

差式量热扫描仪DSC

型号：梅特勒-托利多公司Mettler Toledo DSC1/500

方法：升温速率10℃/min，保护气体氮气的流速为50ml/min。

实施例1

准确称量724mg甲灭酸和155mg哌嗪,置于50ml结晶器内，再向其中加入35g甲醇，加热至30℃，搅拌，使固体部分溶解，形成悬浊液。温度恒定在30℃，继续搅拌，进行反应结晶。在连续搅拌12h后，将得到的固体趁热过滤，用母液洗涤，在25℃、常压下干燥6h，所得产品即为所述的甲灭酸-哌嗪盐型。

产品的粉末X-射线衍射图谱在2θ为4.7、9.8、13.9、15.4、18.6、23.4、25.2、25.4、26.8、29.4、33.4度处有特征峰，DSC显示其熔点为170.12℃，证实所得固体为甲灭酸-哌嗪盐型。在体积比1:1的水-乙醇混合溶剂中测定其37℃下的饱和溶液中甲灭酸的浓度为1.67mg/ml，而甲灭酸的溶解度为0.27mg/ml，说明甲灭酸-哌嗪盐型可以明显提高甲灭酸的溶解度。

实施例2

准确称量745mg甲灭酸和155mg哌嗪,置于50ml结晶器内，再向其中加入54g甲醇，加热至20℃，搅拌，使固体部分溶解，形成悬浊液。温度恒定在20℃，继续搅拌，进行反应结晶。在连续搅拌12h后，将得到的固体趁热过滤，用母液洗涤，在25℃、常压下干燥8h，所得产品即为所述的甲灭酸-哌嗪盐型。

产品的粉末X-射线衍射图谱在2θ为4.6、9.7、13.9、15.2、18.6、23.5、25.3、25.5、26.7、29.5、33.4度处有特征峰，DSC显示其熔点为169.92℃，证实所得固体为甲灭酸-哌嗪盐型。在体积比1:1的水-乙醇混合溶剂中测定其37℃下的饱和溶液中甲灭酸的浓度为1.65mg/ml，而甲灭酸的溶解度为0.27mg/ml，说明甲灭酸-哌嗪盐型可以明显提高甲灭酸的溶解度。

实施例3

准确称量930mg甲灭酸和155mg哌嗪,置于100ml结晶器内，再向其中加入50g乙醇，加热至40℃，搅拌，使固体部分溶解，形成悬浊液。温度恒定在40℃，继续搅拌，进行反应结晶。在连续搅拌10h后，将得到的固体趁热过滤，用母液洗涤，在25℃、常压下干燥8h，所得产品即为所述的甲灭酸-哌嗪盐型。

产品的粉末X-射线衍射图谱在2θ为4.5、9.8、13.9、15.3、18.5、23.5、25.2、25.6、26.7、29.4、33.5度处有特征峰，DSC显示其熔点为169.54℃，证实所得固体为甲灭酸-哌嗪盐型。在体积比1:1的水-乙醇混合溶剂中测定其37℃下的饱和溶液中甲灭酸的浓度为1.72mg/ml，而甲灭酸的溶解度为0.27mg/ml，说明甲灭酸-哌嗪盐型可以明显提高甲灭酸的溶解度。

实施例4

准确称量465mg甲灭酸和155mg哌嗪,置于50ml结晶器内，再向其中加入30g乙腈，加热至35℃，搅拌，使固体部分溶解，形成悬浊液。温度恒定在35℃，继续搅拌，进行反应结晶。在连续搅拌8h后，将得到的固体趁热过滤，用母液洗涤，在25℃、常压下干燥12h，所得产品即为所述的甲灭酸-哌嗪盐型。

产品的粉末X-射线衍射图谱在2θ为4.5、9.8、13.9、15.3、18.6、23.6、25.2、25.5、26.8、29.4、33.3度处有特征峰，DSC显示其熔点为170.20℃，证实所得固体为甲灭酸-哌嗪盐型。在体积比1:1的水-乙醇混合溶剂中测定其37℃下的饱和溶液中甲灭酸的浓度为1.66mg/ml，而甲灭酸的溶解度为0.27mg/ml，说明甲灭酸-哌嗪盐型可以明显提高甲灭酸的溶解度。

实施例5

准确称量1.49g甲灭酸和310mg哌嗪,置于50ml结晶器内，再向其中加入36g甲醇，加热至30℃，搅拌，使固体部分溶解，形成悬浊液。温度恒定在30℃，继续搅拌，进行反应结晶。在连续搅拌12h后，将得到的固体趁热过滤，用母液洗涤，在25℃、常压下干燥8h，所得产品即为所述的甲灭酸-哌嗪盐型。

产品的粉末X-射线衍射图谱在2θ为4.7、9.8、13.9、15.3、18.6、23.6、25.2、25.5、26.7、29.3、33.4度处有特征峰，DSC显示其熔点为169.92℃，证实所得固体为甲灭酸-哌嗪盐型。在体积比1:1的水-乙醇混合溶剂中测定其37℃下的饱和溶液中甲灭酸的浓度为1.63mg/ml，而甲灭酸的溶解度为0.27mg/ml，说明甲灭酸-哌嗪盐型可以明显提高甲灭酸的溶解度。