本发明涉及药物合成领域，具体涉及一种盐酸氨溴索的合成工艺。
背景技术：
盐酸氨溴索，化学名称为：反式-4-[(2-氨基-3,5-二溴苄基)氨基]-环己醇盐酸盐，化学结构式为：
盐酸氨溴索是由德国勃林格殷格翰公司研发的黏液溶解剂，用于伴有痰液分泌不正常及排痰功能不良的各种急慢性呼吸道疾病的祛痰治疗，其具有疗效确切、毒性低等优点。盐酸氨溴索能作用于分泌细胞，调节浆液与黏液的分泌，使浆液分泌增加，黏液溶解稀释，并能加强纤毛的摆动，增加黏液运输系统的清除能力，使痰液易于排出。
盐酸氨溴索亦是一种呼吸系统保护剂，具有抗氧化、抑制炎症介质释放、松弛气道平滑肌、促进肺表面活性物质的合成和分泌等作用。盐酸氨溴索还能增加抗生素在气道中的药物浓度，从而提高抗生素的疗效。
袁春虎发表的《盐酸氨溴索工艺革新》中公开了一种盐酸氨溴索的合成路线，以2-氨基-3,5-二溴苯甲醛为起始原料，经过两步反应制得盐酸氨溴索，具体过程为
该方法第一步缩合反应得到的产物反-4-[(2-氨基-3,5-二溴苯亚甲基)氨基]环己醇需单独分离，但其性质不稳定，容易发生水解，不易储存，即便精制后质量也难以保证，并且该步反应时间为10-15小时，用时较长；该方法第二步通入氯化氢气体成盐，在实际生产中不易操作；且采用硼氢化钠水溶液，还原性强，在空气中极容易吸水与氧化，储存条件要求苛刻，并且他们都是剧毒物质，长时间接触对人体危害较大，无法适应规模较大的生产。
余茜等人发表的《盐酸氨溴索的合成》一文中公开了一种盐酸氨溴索的合成方法，其中3,5-二溴-2-氨基苯甲醛与反式-4-氨基环己醇缩合，缩合产物用四氯乙烯精制，得到反-4-[(2-氨-3,5-二溴苯亚甲基)氨基]环己醇(席夫碱)，将其溶于无水甲醇后加入硼氢化钠还原，然后经萃取等后处理得氨溴索粗品，与浓盐酸反应制得盐酸氨溴索粗品，再经水精制得到盐酸氨溴索成品。反应路线为：
该方法反应路线与袁春虎等人所公开的路线相同，中间体反-4-[(2-氨-3,5-二溴苯亚甲基)氨基]环己醇也需单独分离。另外，且采用硼氢化钠作为还原性剂，在空气中极容易吸水与氧化，储存条件要求苛刻，并且他们都是剧毒物质，长时间接触对人体危害较大，无法适应规模较大的生产。
专利de2207460用反式-4-氨基环己醇与化合物4反应得到化合物3，后经lialh4在四氢呋喃中还原得到化合物2，最后用br2溴化得到产品，反应方程式如下：
该方法用到lialh4还原反应，危险性较高；使用分子溴作为溴化试剂时，反应过程中分子溴的理论利用率只有50％，就工业生产来说这是一种资源浪费，另外一半的分子溴在反应过程中生成了腐蚀性的溴化氢，对工业设备造成严重的腐蚀，使工业设备的使用年限大大降低，因而不利于规模化生产。
cn103012167a公开的盐酸氨溴索的制备方法中，以2-氨基-3,5-二溴苯甲醛与反式-4-氨基环己醇为原料，采用“一锅法”进行，该路线尽管操作简便、反应时间短，但是采用氢化铝锂或硼氢化钠进行还原反应，增加了反应的危险性，且提高了成本，不适于工业化生产。
因此，本领域仍需一种方法简单、条件温和、对环境友好、原料易储存且收率高的合成盐酸氨溴索的方法。
技术实现要素：
本发明的目的在于克服现有技术中的不足，提供一条收率高、绿色环保的一种盐酸氨溴索的合成工艺。本发明的技术方案如下：
一种盐酸氨溴索的合成工艺，其特征在于包括以下操作步骤：
1)邻氨基苯甲酸甲酯发生溴代反应，生成化合物3；
2)化合物3与反式-4-氨基环己醇发生酯胺缩合，生成化合物2；
3)化合物2经羰基还原，成盐得盐酸氨溴索；
步骤1)中，溴代试剂为分子溴，质量分数为30％，氧化剂为过氧化氢；邻氨基苯甲酸甲酯、分子溴的物质的量比为1:1.0～1.4；反应溶剂为二氯甲烷和水，二氯甲烷和水的体积比为2:1，双氧水与二氯甲烷的体积比为1:10。其中，邻氨基苯甲酸甲酯、分子溴的物质的量比为1:1.1。
步骤2)中，反应溶剂为包括n,n-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、四氢呋喃、二氧六环或它们的混合物；所述缩合催化剂为dic和dmap；所述有机碱包括三乙胺或吡啶；化合物3、反式-4-氨基环己醇、dic和有机碱的反应摩尔比为1:1～1.2:0.3～0.5:1～3，化合物3、dmap物质的量配比为1:0.05～0.15，室温反应时间1～3h。其中，反应溶剂为n,n-二甲基甲酰胺；化合物3、反式-4-氨基环己醇、dic和有机碱的反应摩尔比为1:1.2:0.4:1.5，化合物3、dmap物质的量配比为1:0.10。
步骤3)中，羰基还原剂为汉斯酯1,4-二氢吡啶，催化剂为三氟甲磺酸酐，室温搅拌反应；成盐步骤为：用丙酮溶解，室温搅拌下滴加浓盐酸，出现淡黄色沉淀，室温搅拌，过滤，丙酮洗，得淡黄色粗品，用水重结晶，活性炭脱色，干燥得白色盐酸氨溴索；化合物2、三氟甲磺酸酐、汉斯酯1,4-二氢吡啶的物质的量比为1:0.05～0.2:1～2。其中，化合物2、三氟甲磺酸酐、汉斯酯1,4-二氢吡啶的物质的量比为1:0.08～0.12:1～1.5，更进一步优选，化合物2、三氟甲磺酸酐、汉斯酯1,4-二氢吡啶的物质的量比为1:0.1:1.2。
与现有技术相比，本发明的有益技术效果体现在：
1、本发明以邻氨基苯甲酸甲酯为起始原料，反应步骤简单，仅需三步即可完成盐酸氨溴索，反应收率高，纯度高；
2、采用分子溴作为溴代试剂，使用双氧水作为氧化剂，将反应过程中产生的溴化氢氧化成分子溴在反应体系中循环利用，提高了溴原子的利用率，理论上可以节省一半的分子溴用量，同时也避免了溴代过程中产生的溴化氢，对工业设备造成严重的腐蚀，使工业设备的使用年限大大降低；
3、本发明以dic和dmap为酰胺缩合剂，避免了现有技术中采用有毒试剂酰氯或其他价格昂贵的酰胺缩合剂的弊病，其反应收率高，纯度高，也不存在消旋的问题，后处理简单，降低了成本，适合大规模工业生产；
4、羰基采用汉斯酯1,4-二氢吡啶作为还原剂，具有易于制备、毒性小、比较稳定剂易于储存等特点，以汉斯酯1,4-二氢吡啶为还原剂，三氟甲磺酸酐为催化剂时催化效果最好，产率较高，选择性较好。
具体实施方式
以下结合数个较佳实施例对本发明技术方案作进一步非限制性的说明。其中，汉斯酯1,4-二氢吡啶的合成如下：于三颈瓶中，加入20mmol的甲醛，20mmol碳酸铵、44mmol乙酰乙酸乙酯、40～50ml水和22gpeg-400，瓶口装上温度计和回流冷凝管，用油浴加热搅拌，于70～75℃下反应2h，每15～30min用薄层色谱(tlc)跟踪反应(展开剂体积比：乙酸乙酯∶石油醚＝3:5)。反应结束后冷却，减压过滤(母液回收)，滤饼先用50ml蒸馏水洗涤2～3次，再用温热的60ml石油醚洗涤2～3次，产品干燥，得目标产物1,4-二氢吡啶衍生物，收率92％，纯度98.9％。
实施例1：化合物3的合成
称取30mmol邻氨基苯甲酸甲酯加入到三口烧瓶中，向其中加入60ml的二氯甲烷和42ml水，充分搅拌。向恒压漏斗内加入60ml的二氯甲烷，准确称取33mmol分子溴加入恒压漏斗中，缓慢滴加溴的二氯甲烷溶液。滴加分子溴的同时，向反应体系内缓慢滴加12ml质量分数为30％双氧水与18ml水的混匀溶液，充分搅拌，tlc跟踪反应进程。反应结束后，向体系中加水至固体完全溶解，分液，水相用二氯甲烷洗至无色透明。向水相中缓慢投入适量的碳酸氢钠固体及50ml二氯甲烷，充分搅拌，萃取得有机相。有机相水洗至中性，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸馏得到固体产物即得粗产物。粗产物用乙醇/水重结晶可得到固体8.985g，收率96.86％，纯度99.92％。
实施例2：化合物3的合成
称取30mmol邻氨基苯甲酸甲酯加入到三口烧瓶中，向其中加入60ml的二氯甲烷和42ml水，充分搅拌。向恒压漏斗内加入60ml的二氯甲烷，准确称取42mmol分子溴加入恒压漏斗中，缓慢滴加溴的二氯甲烷溶液。滴加分子溴的同时，向反应体系内缓慢滴加12ml质量分数为30％双氧水与18ml水的混匀溶液，充分搅拌，tlc跟踪反应进程。反应结束后，向体系中加水至固体完全溶解，分液，水相用二氯甲烷洗至无色透明。向水相中缓慢投入适量的碳酸氢钠固体及50ml二氯甲烷，充分搅拌，萃取得有机相。有机相水洗至中性，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸馏得到固体产物即得粗产物。粗产物用乙醇/水重结晶可得到固体8.393g，收率90.21％，纯度99.62％。
实施例3：化合物3的合成
称取30mmol邻氨基苯甲酸甲酯加入到三口烧瓶中，向其中加入60ml的二氯甲烷和42ml水，充分搅拌。向恒压漏斗内加入60ml的二氯甲烷，准确称取30mmol分子溴加入恒压漏斗中，缓慢滴加溴的二氯甲烷溶液。滴加分子溴的同时，向反应体系内缓慢滴加12ml质量分数为30％双氧水与18ml水的混匀溶液，充分搅拌，tlc跟踪反应进程。反应结束后，向体系中加水至固体完全溶解，分液，水相用二氯甲烷洗至无色透明。向水相中缓慢投入适量的碳酸氢钠固体及50ml二氯甲烷，充分搅拌，萃取得有机相。有机相水洗至中性，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸馏得到固体产物即得粗产物。粗产物用乙醇/水重结晶可得到固体8.319g，收率89.27％，纯度99.46％。
实施例4：化合物2的合成
将20mmol化合物3、24mmol反式-4-氨基环己醇、8mmoldic、2mmoldmap悬浮在装有100mln,n-二甲基甲酰胺的反应瓶中，冰水浴搅拌下滴加30mmol吡啶与50mln,n-二甲基甲酰胺组成的混合溶液，20分钟内滴加完毕后继续搅拌1小时，然后升温到室温搅拌2小时。停止搅拌，将反应液加到水中打浆，冰浴析晶，过滤，减压烘干得固体4.222g化合物2，收率96.14％，纯度99.86％。
实施例5：化合物2的合成
将20mmol化合物3、20mmol反式-4-氨基环己醇、6mmoldic、1mmoldmap悬浮在装有100ml二氯甲烷的反应瓶中，冰水浴搅拌下滴加20mmol三乙胺与50ml二氯甲烷组成的混合溶液，20分钟内滴加完毕后继续搅拌1小时，然后升温到室温搅拌2小时。停止搅拌，将反应液加到水中打浆，冰浴析晶，过滤，减压烘干得固体3.669g化合物2，收率82.14％，纯度98.17％。
实施例6：化合物2的合成
将20mmol化合物3、24mmol反式-4-氨基环己醇、10mmoldic、3mmoldmap悬浮在装有100ml四氢呋喃的反应瓶中，冰水浴搅拌下滴加60mmol二异丙基乙胺与50ml四氢呋喃组成的混合溶液，20分钟内滴加完毕后继续搅拌1小时，然后升温到室温搅拌2小时。停止搅拌，将反应液加到水中打浆，冰浴析晶，过滤，减压烘干得固体3.922g化合物2，收率88.74％，纯度99.24％。
实施例7：化合物2的合成
将20mmol化合物3、24mmol反式-4-氨基环己醇、6mmoldic、3mmoldmap悬浮在装有100ml二氧六环的反应瓶中，冰水浴搅拌下滴加30mmol吡啶与50ml二氧六环组成的混合溶液，20分钟内滴加完毕后继续搅拌1小时，然后升温到室温搅拌2小时。停止搅拌，将反应液加到水中打浆，冰浴析晶，过滤，减压烘干得固体4.066g化合物2，收率92.18％，纯度99.43％。
实施例8：盐酸氨溴索的合成
向圆底烧瓶中依次加入10mmol化合物2，1mmol三氟甲磺酸酐溶于50ml甲苯，搅拌0.5h，后加入12mmol汉斯酯1,4-二氢吡啶，于室温搅拌反应1h，加入20ml的水，分出有机相，并用水洗，饱和盐水洗，有机相干燥，减压浓缩，加100ml丙酮溶解，室温搅拌下滴加浓盐酸5ml，出现淡黄色沉淀，室温搅拌1h，过滤，丙酮洗，得淡黄色粗品。用水重结晶，活性炭脱色，干燥得白色盐酸氨溴索2.345g,收率96.85％，纯度99.84％。
实施例9：盐酸氨溴索的合成
向圆底烧瓶中依次加入10mmol化合物2，0.8mmol三氟甲磺酸酐溶于50ml甲苯，搅拌0.5h，后加入10mmol汉斯酯1,4-二氢吡啶，于室温搅拌反应1h，加入20ml的水，分出有机相，并用水洗，饱和盐水洗，有机相干燥，减压浓缩，加100ml丙酮溶解，室温搅拌下滴加浓盐酸5ml，出现淡黄色沉淀，室温搅拌1h，过滤，丙酮洗，得淡黄色粗品。用水重结晶，活性炭脱色，干燥得白色盐酸氨溴索2.197g,收率90.41％，纯度99.48％。
实施例10：盐酸氨溴索的合成
向圆底烧瓶中依次加入10mmol化合物2，1.2mmol三氟甲磺酸酐溶于50ml甲苯，搅拌0.5h，后加入15mmol汉斯酯1,4-二氢吡啶，于室温搅拌反应1h，加入20ml的水，分出有机相，并用水洗，饱和盐水洗，有机相干燥，减压浓缩，加100ml丙酮溶解，室温搅拌下滴加浓盐酸5ml，出现淡黄色沉淀，室温搅拌1h，过滤，丙酮洗，得淡黄色粗品。用水重结晶，活性炭脱色，干燥得白色盐酸氨溴索2.216g,收率91.25％，纯度99.56％。
实施例11：盐酸氨溴索的合成
向圆底烧瓶中依次加入10mmol化合物2，0.5mmol三氟甲磺酸酐溶于50ml甲苯，搅拌0.5h，后加入10mmol汉斯酯1,4-二氢吡啶，于室温搅拌反应1h，加入20ml的水，分出有机相，并用水洗，饱和盐水洗，有机相干燥，减压浓缩，加100ml丙酮溶解，室温搅拌下滴加浓盐酸5ml，出现淡黄色沉淀，室温搅拌1h，过滤，丙酮洗，得淡黄色粗品。用水重结晶，活性炭脱色，干燥得白色盐酸氨溴索2.115g,收率86.84％，纯度99.28％。
实施例12：盐酸氨溴索的合成
向圆底烧瓶中依次加入10mmol化合物2，2mmol三氟甲磺酸酐溶于50ml甲苯，搅拌0.5h，后加入20mmol汉斯酯1,4-二氢吡啶，于室温搅拌反应1h，加入20ml的水，分出有机相，并用水洗，饱和盐水洗，有机相干燥，减压浓缩，加100ml丙酮溶解，室温搅拌下滴加浓盐酸5ml，出现淡黄色沉淀，室温搅拌1h，过滤，丙酮洗，得淡黄色粗品。用水重结晶，活性炭脱色，干燥得白色盐酸氨溴索2.164g,收率88.96％，纯度99.38％。
对比例1：化合物3的合成
称取30mmol邻氨基苯甲酸甲酯加入到三口烧瓶中，向其中加入60ml的1，1-二氯乙烷和42ml水，充分搅拌。向恒压漏斗内加入30ml的1，1-二氯乙烷，准确称取33mmol分子溴加入恒压漏斗中，缓慢滴加溴的1，1-二氯乙烷溶液。滴加分子溴的同时，向反应体系内缓慢滴加12ml质量分数为30％双氧水与18ml水的混匀溶液，充分搅拌，tlc跟踪反应进程。反应结束后，向体系中加水至固体完全溶解，分液，水相用二氯甲烷洗至无色透明。向水相中缓慢投入适量的碳酸氢钠固体及50ml二氯甲烷，充分搅拌，萃取得有机相。有机相水洗至中性，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸馏得到固体产物即得粗产物。粗产物用乙醇/水重结晶可得到固体7.554g，收率73.58％，纯度90.28％。
对比例2：化合物2的合成
将20mmol化合物3、24mmol反式-4-氨基环己醇、24mmol2-甲氧基-4,6-二氯-1,3,5-三嗪悬浮在装有100mln,n-二甲基甲酰胺的反应瓶中，冰水浴搅拌下滴加30mmoln-甲基环己胺与50mln,n-二甲基甲酰胺组成的混合溶液，20分钟内滴加完毕后继续搅拌1小时，然后升温到室温搅拌2小时。停止搅拌，将反应液加到水中打浆，冰浴析晶，过滤，减压烘干得固体3.388g化合物2，收率71.63％，纯度92.71％。
对比例3：盐酸氨溴索的合成
向圆底烧瓶中依次加入10mmol化合物2，1mmol三氟甲磺酸酐溶于50ml二氯甲烷，搅拌0.5h，后加入12mmol汉斯酯1,4-二氢吡啶，于室温搅拌反应1h，加入20ml的水，分出有机相，并用水洗，饱和盐水洗，有机相干燥，减压浓缩，加100ml丙酮溶解，室温搅拌下滴加浓盐酸5ml，出现淡黄色沉淀，室温搅拌1h，过滤，丙酮洗，得淡黄色粗品。用乙醇重结晶，活性炭脱色，干燥得白色盐酸氨溴索1.593g，收率64.85％，纯度98.43％。
需要指出的是，上述实施例仅为说明本发明的技术构思及特点，其目的在于让熟悉此项技术的人士能够了解本发明的内容并据以实施，并不能以此限制本发明的保护范围。凡根据本发明精神实质所作的等效变化或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围之内。