本申请涉及药物合成领域，具体地，涉及一种取代二茂铁基二膦均相催化剂及其合成及应用。
背景技术：
：取代二茂铁基二膦均相催化剂最早由法国科学家paulknochel在chem.eur.j.4(1998)950-968以及tetrahedron:asymmetry10(1999)1839-1842报道，并与德古萨-希尔斯股份公司合作于1999年申报了相关催化剂化合物专利us6284925b，其催化剂结构通式如下：。随着对该配体的不断研究深入，尤米科尔股份公司选择了优化二芳基膦支链的芳环，并于2004年申请了相关化合物的专利cn100410263c。其申请保护的催化剂配体通式如下：。随着后续尤米科尔股份公司同索尔维亚斯股份公司的合作，一类具有下述特定结构的配体被命名为mandyphos，并在诸多领域得以应用，相关报道诸如索尔维亚斯总结发表的文章tetrahedron:asymmetry15(2004)2299–2306；诺华制药的专利cn101516831b。其中mandyphos通式如下描述：。mandyphos在诺华心衰新药诺欣妥（沙库巴曲缬沙坦钠片entresto）中扮演催化氢化配体的角色用于中间体iv的合成。诺华制药在专利cn101516831b中报道了使用solvias公司提供的配体mandyphossl-m004-1（也被称为(r)-(s)-nme2-p(3,5-me-4-meoph)2-mandyphos）构建手性n-boc联苯γ氨基酸（cas号：1012341-50-2；化学名：((2r,4s)-5-(联苯-4-基)-4-[(叔丁氧基羰基)氨基]-2-甲基戊酸)）的方法，其化学结构式如式iv化合物所示：。更具体的，诺华制药所使用的配体mandyphossl-m004-1，其结构如下式ii化合物所示：。该配体制备过程中需要合成及纯化高活性、高沸点的化合物，二-3,5-二甲基-4-甲氧基苯基氯化磷。生产困难，需要特殊设备及工艺，不利于工业化生产。据奇罗泰克技术有限公司在wo1998054193专利中，实施例8报道，二（3,5-二甲基-4甲氧基苯基）氯化膦的合成过程条件苛刻，最后蒸馏纯化的温度和真空压力分别为210°c和0.2mbar，且收率低，仅为25%。因为二（3,5-二甲基-4甲氧基苯基）氯化膦的纯度直接与配体的纯度相关，而配体的纯度对不对称催化氢化的结果，包括收率和手性选择性，存在重大影响，二（3,5-二甲基-4甲氧基苯基）氯化膦的合成难度，大大升高了该催化剂的制造成本，使得工业化生产的可操作性差，造成了催化剂成本高昂及应用范围的限制。除了mandyphos这一类通过改造二芳基膦取代位置获得的新配体，文献chem.eur.j.4(1998)950-968和tetrahedron:asymmetry10(1999)375–384也披露了使用商业便宜易得的二苯基膦作为膦基团，同时改造二茂铁其他位置的配体，如下式i-a,i-b,i-c和i-d。但是这类配体的改造，并未带来较好的催化氢化效果，因此，未得到广泛的应用。技术实现要素：本申请的目的是提供一种取代二茂铁基二膦均相催化剂配体，其中所述配体的结构如式i所示：其中，ar基团为4-甲基苯基或，3,5-二甲基苯基，ar基团处手性中心的绝对构型同时为（r）或者同时为（s）。我们在研究新一类的二苯基膦作为膦基团，同时改造二茂铁其他位置的配体时，首先用文献已知的配体i-a,i-b,i-c和i-d，以下目标反应作为基准反应，进行了配体反应性评估，发现，配体i-a,i-b,i-c和i-d确实未能给出较好的结果，见表1。表1：配体chiralhplci-a89.44%i-b64.76%i-c81.02%i-d51.01%虽然配体i-a,i-b,i-c和i-d未得到较好的结果，我们进一步选择甲基在3,4,5位进行改变来分析催化剂的效果，我们意外发现，配体i-e的修饰，对于催化活性及选择性都有非常好的结果。具体结果如表2表2配体chiralhplci-e96.13%后续在催化剂的放大合成阶段我们进一步的发现配体i-f和i-e不需要如文献报道的其他已知取代二茂铁基二膦配体一样，通过柱层析纯化等费时且不易工业放大的纯化办法，其通过甲基叔丁基醚等溶剂可以高效高纯度的得到结晶产品。总之，我们发现：1）虽然大部分以二苯基膦作为膦基团，同时改造二茂铁其他位置的配体对我们的目标反应结果均不好，但是配体i-e，出人意料地展示出较好的催化活性和选择性，所得产品简单纯化后就能获得非常高的纯度和手性纯度2）i-e具有非常高的催化活性，通过进一步研究，我们发现，其ton值可以达到10000甚至更高；3）i-e催化剂合成使用商业便宜易得的二苯基膦作为膦基团，无需使用二（3,5-二甲基-4甲氧基苯基）氯化膦，大大降低了制备的难度和成本；4）i-e不需要如文献报道的其他已知取代二茂铁基二膦配体一样，通过柱层析纯化等费时且不易工业放大的纯化办法，其通过甲基叔丁基醚等溶剂可以高效高纯度的得到结晶产品，进一步降低了其工业化生产的难度，扩大了其潜在工业化应用的范围。5）因为配体i-e能通过稳定的重现性好的重结晶方法进行纯化，其品质更加稳定，有利于应用配体i-e的不对称催化氢化反应获得更加稳定的反应效果。具体实施方式下面通过实施例来描述本申请的实施方式，本领域的技术人员应当认识到，这些具体的实施例仅表明为了达到本申请的目的而选择的实施技术方案，并不是对技术方案的限制。根据本申请的教导，结合现有技术对本申请技术方案的改进是显然的，均属于本申请保护的范围。实施例中采用的实施条件可以根据具体要求做进一步调整，未注明的实施条件通常为常规实验中的条件。在具体的配体研究实施例中所采用的不对称催化氢化的方法为，在过渡金属催化剂和手性配体的情况下与氢反应，其中所述过渡金属催化剂为钌催化剂。实施例1制备化合物i-e在二氯甲烷（59ml，13vol）中加入三氯化铝（8.06g，2.5eq），在0~10°c下滴加对甲基苯甲酰氯（10.5g，2.8eq），加入二茂铁（4.5g，1.0eq），反应完成后将反应液加入到100ml水中，搅拌分层得水相用二氯甲烷萃取一次，合并有机相，旋干，加入乙酸乙酯套蒸，加入70ml乙酸乙酯，加热至溶解，滴加140ml的正庚烷，降温至室温，搅拌2h，过滤，得滤饼，50°c烘料，得化合物a。在反应器中加入s-2-甲基-cbs-恶唑硼烷（6.3g，0.6eq），200ml四氢呋喃，降温至-15°c，在-15~-10°c下同时滴加硼烷二甲硫醚（37.9ml，2.0eq）和化合物a（16.0g，1.0eq）的四氢呋喃（40ml）溶液，滴毕，在-15~-10°c下继续反应，反应完成后加入50ml甲醇淬灭，搅拌1h，旋干，加入二氯甲烷套蒸，加入200ml二氯甲烷与200ml氯化铵溶液，分液得有机相用200ml碳酸氢钠溶液和200ml水洗涤，旋干，用甲基叔丁基醚套蒸一次，加入80ml甲基叔丁基醚，加热至溶解，滴加80ml正庚烷，析出固体，降温至0~10°c，过滤，滤饼50°c烘料，得化合物b。向反应器中加入化合物b（10g，1.0eq），加入吡啶（60ml，6vol），在0~10°c下滴加乙酸酐（20ml，2vol），滴毕恢复至室温反应，反应完成后旋干反应液，用四氢呋喃套蒸2次，加入四氢呋喃（80ml，8vol），加入二甲胺水溶液（80ml，8vol），50°c下反应，反应完成后浓缩，乙酸乙酯套蒸一次，加入50ml乙酸乙酯萃取两次，合并有机相，浓缩，甲基叔丁基醚套蒸两次，降温至0°c，滴加叔丁基锂（45ml，3.0eq），滴加完毕反应2h，滴加二苯基氯化磷（18.9g，3.6eq），反应1h，加入1n盐酸淬灭，加入20%碳酸钾调ph至7~8，加入100ml二氯甲烷萃取，有机相用氯化铵和水洗涤两次，浓缩，甲基叔丁基醚套蒸一次，加入50ml甲基叔丁基醚，加热至溶解，降温至室温，析出固体，过滤，得黄色固体化合物i-e。化合物i-e的核磁数据如下：1hnmr(400mhz,cdcl3):δ6.98~7.35(m,28h),4.51(s,2h),4.37(s,2h),3.33(s,2h),3.15(s,2h),2.4(s,6h),1.51(s,12h)；31pnmr(162mhz,cdcl3):δ24.9。实施例2制备化合物i-f在二氯甲烷（59ml，13vol）中加入三氯化铝（8.04g，2.5eq），在0~10°c下滴加3,5-二甲基苯甲酰氯（11.4g，2.8eq），加入二茂铁（4.5g，1.0eq），反应完成后将反应液加入到100ml水中，搅拌分层得水相用二氯甲烷萃取一次，合并有机相，旋干，加入乙酸乙酯套蒸，加入70ml乙酸乙酯，加热至溶解，滴加140ml的正庚烷，降温至室温，搅拌2h，过滤，得滤饼，50°c烘料，得化合物c。在反应器中加入s-2-甲基-cbs-恶唑硼烷（5.91g，0.6eq），200ml四氢呋喃，降温至-15°c，在-15~-10°c下同时滴加硼烷二甲硫醚（35.6ml，2.0eq）和化合物c（16.0g，1.0eq）的四氢呋喃（40ml）溶液，滴毕，在-15~-10°c下继续反应，反应完成后加入50ml甲醇淬灭，搅拌1h，旋干，加入二氯甲烷套蒸，加入200ml二氯甲烷与200ml氯化铵溶液，分液得有机相用200ml碳酸氢钠溶液和200ml水洗涤，旋干，用甲基叔丁基醚套蒸一次，加入80ml甲基叔丁基醚，加热至溶解，滴加80ml正庚烷，析出固体，降温至0~10°c，过滤，滤饼50°c烘料，得化合物d。向反应器中加入化合物d（10g，1.0eq），加入吡啶（60ml，6vol），在0~10°c下滴加乙酸酐（20ml，2vol），滴毕恢复至室温反应，反应完成后旋干反应液，用四氢呋喃套蒸2次，加入四氢呋喃（80ml，8vol），加入二甲胺水溶液（80ml，8vol），50°c下反应，反应完成后浓缩，乙酸乙酯套蒸一次，加入50ml乙酸乙酯萃取两次，合并有机相，浓缩，甲基叔丁基醚套蒸两次，降温至0°c，滴加叔丁基锂（42ml，3.0eq），滴加完毕反应2h，滴加二苯基氯化磷（17.7g，3.6eq），反应1h，加入1n盐酸淬灭，加入20%碳酸钾调ph至7~8，加入100ml二氯甲烷萃取，有机相用氯化铵和水洗涤两次，浓缩，甲基叔丁基醚套蒸一次，加入50ml甲基叔丁基醚，加热至溶解，降温至室温，析出固体，过滤，得黄色固体化合物i-f。化合物i-f的核磁数据如下：31pnmr(162mhz,cdcl3):δ25.2。实施例3各种配体氢化筛选化合物iii至化合物iv将化合物iii（10g，1.0eq），[rui2(对-伞花烃)]2（25.7mg，0.1%eq）和配体（0.22%eq）加入至氢化釜中，氮气置换三次，加入脱气乙醇（50ml，5vol），氢气置换三次并充氢气至6mpa，设置氢化釜内温至50~60°c开始反应，反应完成后得到化合物iv。实施例3高ton放大制备化合物iv将化合物iii（1.0kg，1.0eq），[rui2(对-伞花烃)]2（128mg，0.005%eq）和配体i-e（223mg，0.01%eq）加入至氢化釜中，氮气置换三次，加入脱气乙醇（5l，5vol），氢气置换三次并充氢气至6mpa，设置氢化釜内温至50~60°c开始反应，反应完成后浓缩至干，加入乙酸异丙酯（3l，3vol）和正庚烷（3l，3vol），加热至溶解，降温至20~25°c析晶，离心得滤饼50°c烘干，得化合物iv，纯度大于99.5%，手性纯度大于99.9%。本申请包括但不限于以上实施例，凡是在本申请精神的原则下进行的任何等同替代或局部改进，都将视为在本申请的保护范围之内。当前第1页12