稠环杂环化合物的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及具有T型钙通道调节作用、作为瘙痒的治疗及/或预防剂等有用的新 型稠环杂环化合物或其药学上允许的盐，以及含有稠环杂环化合物或其药学上允许的盐作 为有效成分的T型钙通道阻滞剂等。
【背景技术】
[0002] 已知电位依赖性钙通道是通过细胞内外的电位差使钙离子流入细胞内的离子通 道，其具有神经兴奋及突触传递、肌肉收缩、心脏自律性、神经递质及激素的分泌、细胞的增 殖及分化等机体内的重要功能。已知电位依赖性钙通道根据电生理学及药理学性质分为T、 L、P/Q、N及 R这 5 类[Physiological Review、第 83 卷、P. 117(2003 年）]。5 类中，仅 T 型 在较深的膜电位下活化，被称为低阈值活化型通道。其他4类在较浅的膜电位下活化，因此 被称为高阈值活化型（下称HVA)通道。此外，正如其名称的由来，T(transient=瞬间性） 型钙通道的特征在于瞬间的活化和迅速的去活化。另一方面，HVA通道需要很长时间才能 去活化。
[0003] 已知HVA通道基本上以由α 1、α 2/ δ、β及γ各亚基构成的异源四聚体的形式 发挥功能。已知在这些亚基中，形成通道孔的亚基是α?，其他亚基作为调节亚基或附属亚 基而发挥功能。另一方面，认为T型钙通道由α?亚基单独发挥功能。关于电位依赖性钙 通道的α 1亚基，迄今为止已知有10种，已知其中的3种即a lG(Cav3. 1)、a lH(Cav3. 2) 及α II (Cav3. 3)构成T型钙通道。
[0004] 关于T型钙通道，已确认其在外周神经系统及中枢神经系统、心脏、肾脏、平滑肌、 骨骼肌、内分泌细胞、骨骼、精子等中有表达，作为其生理功能，报道了神经激发（fire)、睡 目民、痛觉传递、心脏的起搏器功能、肾血管痉挛、激素分泌、受精等[Physiological Review、 第 83 卷、ρ·117 (2003 年）；Trends in Pharmacological Science)、第 30 卷、ρ·32 (2008 年）；Proceedings of the National Academy of Science of the United States of America、第 102 卷、pl743 (2005 年）；Proceedings of the National Academy of Science of the United States of America、第 101 卷、p. 18195(2004 年）]。
[0005] 作为T型钙通道的亢进的相关疾病，报道了癫痫[Neuron、第31卷、p.35 (2001 年）；Annals of Neurology、第54卷、ρ· 239(2003年）；Journal of Neurophysiology、第98 卷、P.2274 (2007 年）]、疼痛[Channels、第 I 卷、ρ· 238(2007 年）；EMB0 Journal、第 24 卷、 P.315 (2005年）；Journal of Neuroscience、第27卷、P.3305(2007年）；Molecular Cells、 第 25 卷、ρ· 242 (2008 年）；Acta Pharamacologica Sinica、第 27 卷、ρ· 1547 (2006 年）； Genes, Brain and Behavior、第 6 卷、P. 425 (2007 年）；Pain、第 105 卷、P. 159 (2003 年）； Pain、第 109 卷、P. ΙδΟ (2004 年）；Pain、第 145 卷、P. 1別（2009 年）]、心脏疾病[Journal of Pharmacological Sciences、第 99 卷、ρ· 197 (2005 年）；Journal of Pharmacological Sciences、第 99 卷、p. 205 (2005 年）；Journal of Pharmacological Sciences、第 99 卷、 P.211 (2005 年）；Journal of Pharmacological Sciences、第 99 卷、ρ·214 (2005 年）]、 肾脏疾病[American Journal of Kidney Disease、第 38 卷、ρ·1241 (2001 年）；Journal of Pharmacological Science、第 99 卷、p. 221 (2005 年）；Circulation Research、第 100 卷、ρ· 342 (2007 年）]、炎症、浮肿[Pharmacological Research、第 44 卷、ρ· 527 (2001 年）]、动脉硬化[Cardiology、第 89 卷、ρ· 10(1998 年）]、高醛固酮血症[The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics、第 287 卷、ρ· 824(1998 年）]、癌症[Cell Calcium、第 36 卷、ρ· 489 (2004 年）；Molecular Pharmacology、第 62 卷、ρ· 210 (2002 年）]、 耳聋[Hearing Research、第226卷、p. 52 (2007年）]等。因此，认为T型妈通道诘抗剂对于 这些疾病的治疗或预防有效。实际上，在临床上报道了 T型钙通道拮抗剂的心脏保护作用 [Circulation Journal、第 67 卷、139-145 (2003 年）；Circulation、第 101 卷、P. 758 (2000 年）]和肾保护作用[Hypertension Research、第30卷、P. 621 (2007年）]。此外，有报道 称 T 型1?通道与睡眠有关[Proceedings of the National Academy of Science of the United States of America、第 102 卷、p.1743 (2005 年）；Proceedings of the National Academy of Science of the United States of America、第 101 卷、p. 18195(2004年）]， 其诘抗剂有可能对睡眠障碍的治疗及/或预防有效[Current Opinion in Pharmacology、 第8卷、p. 33 (2008年）]。最近还有报道称，T型钙通道拮抗剂有可能对瘙痒症的治疗及/ 或预防也有效（W02010/110428)。
[0006] 作用于T型钙通道的化合物中，例如作为T型钙通道阻滞剂，已知例如依福地平 (参见非专利文献1及2等）、米贝拉地尔（参见非专利文献3等）、二苯基甲烷衍生物（参 见专利文献1等）、二氢喹唑啉衍生物（参见专利文献2及3等）、哌啶衍生物（参见专利 文献4等）、哌嗪衍生物（参见专利文献5等）、氮杂环丁烷及氮杂环丁酮衍生物（参见专 利文献6等）、噻唑衍生物（参见专利文献7等）、吡啶衍生物（参见专利文献8等）等多 种化合物。
[0007] 另一方面，作为咪唑并吡啶衍生物，已知有专利文献9?38中记载的化合物等。
[0008] 此外，作为T型钙通道阻滞剂，已知有咪唑并吡啶衍生物等（参见专利文献39)。
[0009] 现有技术文献
[0010] 专利文献
[0011] 专利文献1 :国际公开第2006/023883号说明书
[0012] 专利文献2 :国际公开第2004/035000号说明书
[0013] 专利文献3 :欧州专利申请公开第01568695号说明书
[0014] 专利文献4 :国际公开第2007/002361号说明书
[0015] 专利文献5 :欧州专利申请公开第01757590号说明书
[0016] 专利文献6 :国际公开第2008/033447号说明书
[0017] 专利文献7 :国际公开第2007/075852号说明书
[0018] 专利文献8 :国际公开第2007/120729号说明书
[0019] 专利文献9 :美国专利申请公开第2006/030610号说明
[0020] 专利文献10 :美国专利申请公开2005/0239822号说明书
[0021] 专利文献11 :美国专利申请公开2006/0148801号说明书
[0022] 专利文献12 :国际公开第2008/032764号说明书
[0023] 专利文献13 :美国专利4450164号说明书
[0024] 专利文献14 :国际公开第2011/057145号说明书
[0025] 专利文献15 :国际公开第2011/038086号说明书
[0026] 专利文献16 :国际公开第2010/017047号说明书
[0027] 专利文献17 :国际公开第2009/027077号说明书
[0028] 专利文献18 :国际公开第2008/068392号说明书
[0029] 专利文献19 :国际公开第2008/045688号说明书
[0030] 专利文献20 :国际公开第2008/016648号说明书
[0031] 专利文献21 :国际公开第2006/101455号说明书
[0032] 专利文献22 :国际公开第2005/105798号说明书
[0033] 专利文献23 :美国专利申请公开2004/0142961号说明书
[0034] 专利文献24 :国际公开第2002/066478号说明书
[0035] 专利文献25 :国际公开第2002/030428号说明书
[0036] 专利文献26 :国际公开第2001/083481号说明书
[0037] 专利文献27 :德国专利申请公开第19644934号说明书
[0038] 专利文献28 :国际公开第1991/008211号说明书
[0039] 专利文献29 :欧州专利申请公开第404190号说明书
[0040] 专利文献30 :国际公开第2006/094235号说明书
[0041] 专利文献31 :国际公开第2002/066477号说明书
[0042] 专利文献32 :国际公开第1999/000372号说明书
[0043] 专利文献33 :国际公开第2003/070732号说明书
[0044] 专利文献34 :美国专利申请公开2010/0168084号说明书
[0045] 专利文献35 :国际公开第2011/097607号说明书
[0046] 专利文献36 :美国专利申请公开2010/0184800号说明书
[0047] 专利文献37 :国际公开第1998/037075号说明书
[0048] 专利文献38 :欧州专利申请公开第356234号说明书
[0049] 专利文献39 :国际公开