通过e3泛素连接酶增强靶蛋白质及其他多肽降解的化合物和方法_3

文档序号:8417074阅读:来源:国知局
kI H、C ^C6烷基或-C(O) (C ^C6烷基),各基团均任选被下列取代:一个或两个羟 基或上至三个卤素,或任选取代的杂环;和 Yg是N或C-Ryg,其中俨是!1、OH、CN、NO2、卤素、任选取代的C 1-C6烷基、任选取代的 CKC1-C6烷基)或任选取代的炔基团-C = C-Ra,其中Ra同上; R?是H、任选取代的C1-C6烷基或任选取代的芳基或任选取代的杂芳基或杂环基 团--选自H恶唑、异P恶唑、噻唑、异噻唑、咪唑、二唑、氧代咪唑、吡咯、吡咯烷、呋喃、二氢呋 喃、四氢呋喃、噻嗯、二氢噻嗯、四氢噻嗯、吡啶、哌啶、哌嗪、吗啉、喹啉、苯并呋喃、吲哚、吲 嗪、氮杂吲嗪; R?1和R ?2各自独立地是H、任选取代的C1-C3烷基,或一起形成酮基团, m'是0或1 ; 各η独立地是0、1、2、3、4、5、或6,和 各η'独立地是0或1、 并且,其中所述I ULM I基团共价结合于连接I ΡΤΜ|基团的连接体基团,或 药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂或其多晶型物。
39.根据权利要求1-4中任一项所述的化合物,其中ULM 和I ULMf I在作为 -, , ptm|基团存在时,独立地是根据下列化学结构的基团:
其中R1'是OH或在患者或对象体内代谢成OH的基团; R2' 是-NH-CH2-芳基-HET ; R3'是-CHR?3'-NH-C (O)-R3pi基团或-CHR m'-R3p2基团; 其中Rm'是C1-C4烷基; 1^1是(:1-(:3烷基、任选取代的氧杂环丁烷基团、-(〇1 2)110〇13基团--其中η是1或2、
基团,其中所述CH3CH2O-基团在间位或对位连接于苯 基,或吗啉基在2-或3-位连接于羰基;
其中芳基是苯基; HET是任选取代的噻唑或异噻唑; RheIH或卤素基团;和 其中所述I ULM I基团共价结合于连接基团的连接体基团,或 其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或多晶型物。
40.根据权利要求39所述的化合物,其中所述I ULM I基团是根据下列化学结构的基 团:
其中所述I ULM I基团共价结合于连接I PTm|基团的连接体基团,或 其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或多晶型物。
39. 根据权利要求1-3中任一项所述的化合物,其中所述ULM是
其中X是Cl WW1-C3烷基或任选取代的杂环; R1和R2各自独立地是IC1-C3烷基、或苯基;和 其中所述I ULM I基团用连接体基团或任选地连接I PTMj基团的连接体基团取代,或 其药学上可接受的盐、对映体、非对映体、溶剂化物或多晶型物
40. 根据权利要求1-3中任一项所述的化合物,其中所述I ULM基团是
其中η为O或I ; R是连接体或连接于I PTMI基团的连接体;和 X是H、F、Cl、C1-C3烷基或杂环; 其中所述I ULM I基团用连接体基团或任选地连接I PTM|基团的连接体基团取代,或 其药学上可接受的盐、对映体、非对映体、溶剂化物或多晶型物。
41. 根据权利要求1-4中任一项所述的化合物,其中所述I ULM I基团是 其中η为O或1 ;
R是连接体、或连接于基团的连接体、连接体或连接于通过酰胺、酯、醚或氨基 甲酸酯基团连接于I ULM基团的I PTM|基团的连接体; R1是任选用一个或两个羟基取代的C ^C3烷基或-C (O) NR 3R4,其中R3和R4各自独立地 是IC1-C3烷基、或苯基;和 X是H、F、Cl、C1-CJ^基或任选取代的杂环,或 其药学上可接受的盐、对映体、非对映体、溶剂化物或多晶型物。
42. 根据权利要求1或2所述的化合物,其中所述I ULM I基团是:
其中η为O或I ; R1是连接体或连接于基团的连接体,所述I PTM|基团通过酰胺、酯、醚、氨基甲 酸醋或杂环基团连接于ULM基团;和 R是H、F、Cl、任选用一个或两个羟基取代的C1-C3烷基、-O-C (O) NR 3R4或-C (O) NR 3R4, 其中R3和R 4各自独立地是H、C「C3烷基或苯基,或 其药学上可接受的盐、对映体、非对映体、溶剂化物或多晶型物。
43. 根据权利要求1-3中任一项所述的化合物,其中所述丨ULM I基团是:
其中η为0或1 ; R是连接体或连接于基团的连接体,所述I PTM|基团通过酰胺、酯、醚、氨基甲 酸酯或杂环基团连接于ULM基团;和 各X独立地是H、F、C1、任选用一个或两个羟基取代的C1-C3烷基、杂环、-O-C(O)NR 3R4 或-C(O)NR3R4,其中R3和R4各自独立地是IC 1-C3烷基(优选甲基)、或苯基,或 其药学上可接受的盐、对映体、非对映体、溶剂化物或多晶型物。
44. 根据权利要求1-3中任一项所述的化合物,其中所述I ULM基团是: 其中η为O或I ;
R是连接体或连接于^基团的连接体,所述PTM|基团通过酰胺、酯、醚、氨基甲 酸酯或杂环基团连接于ULM基团; R1是任选用一个或两个羟基取代的C1-C3烷基、-O-C(O)NR 3R4或-C(O)NR 3R4,其中R3 和R4各自独立地是H、C「C3烷基或苯基;和 X独立地是H、F、Cl、任选用一个或两个羟基取代的C1-CJ^基或杂环基团,或 其药学上可接受的盐、对映体、非对映体、溶剂化物或多晶型物。
45. 根据权利要求1-3中任一项所述的化合物,其中所述I ULM基团是:
其中η为0或1 ; R是连接体或连接于I ρτμ|基团的连接体,所述I ρτμ|基团通过酰胺、酯、醚、氨基甲 酸酯或杂环基团连接于ULM基团; R1是Η、任选用一个或两个羟基取代的C1-C3烷基、-O-C (O)NR 3R4或-C (O)NR 3R4,其中 R3和R4各自独立地是H、C ^C3烷基或苯基;和 各X独立地是H、F、C1、任选用个或两个羟基取代的C1-C3烷基或杂环,或 其药学上可接受的盐、对映体、非对映体、溶剂化物或多晶型物。
46. 根据权利要求1-45中任一项所述的化合物,其中所述连接体基团L是基团:
其中Z是连接ULM与X的基团;和 X是连接Z与基团PTMI的基团。
47. 根据权利要求46所述的化合物,其中Z是不存在的(键)、-(CH2)i-CK -(CH2) ^Sr(CH2)i-N-Rj (TU2)^X1Y1基团,其中X1Y1形成酰胺基团、或尿烷基团、酯或硫酯基团, 或
基团, 各R是!1、或C1-C3烷基、烷醇基团或水溶性杂环基团; 各Y独立地是键、0、S或N-R ; 和各i独立地是0至100。
48. 根据权利要求47所述的化合物,其中i是1至10。
49. 根据权利要求47所述的化合物,其中i是1至5。
50. 根据权利要求47所述的化合物,其中所述水溶性杂环基团是吗啉、哌啶或哌嗪。
51. 根据权利要求46-50中任一项所述的化合物,其中X是
其中各D独立地是键(不存在), _(CH2)m' -;或 J为1至100 ;
K为1至100 ; m' 为 1 至 100 ; η为1至100 ; X1 为 0、S 或 N-R ; R和Y与权利要求32中的相同;和 在存在于连接体基团中时是键或连接Z与X的联接基团。
52. 根据权利要求51所述的化合物,其中j为1至10 ;k为1至10 ;m为1至10 ;和η 为1至10。
53. 根据权利要求51或52所述的化合物,其中是键(不存在)、哌嗪基或
其中 X2是 0、S、NR4、S(O)、S(O) 2、-S (O)2CK-OS(O)2、或 OS (O)2O ; X3是 0、S、CHR4、NR4jP
R4是H或任选用一个或两个羟基取代的C fC3烷基。
54. 根据权利要求51-53中任一项所述的化合物,其中 g团、酰 胺基团或哌嗪基。
55. 根据权利要求1所述的化合物,其中所述j ULM j基团是根据亲和力表2或图15 的基团,其被修饰以通过连接体基团共价结合于I PTM I基团。
56. 根据权利要求1所述的化合物,其中所述ULM j基团是根据下列化学结构的基 团:
nu





其被修饰以通过连接体基团共价结合于基团,或 其药学上可接受的盐。
57.根据权利要求1所述的化合物,其中所述I ULM~!基团是根据下列化学结构的基 团:

H,C. ,


其被修饰以通过连接体基团共价结合于基团,或 其药学上可接受的盐。
58. 根据图19所示化学结构其中任一项所述的化合物: 其中 RlPC、R2PC、R3PC、R4PC、R5PC、R6PC、R7PC、R8PC、R9PC、RlOPC、RllPC、Rl2PC、Rl3PC和 R 14PC中的任思 个或多个是 ~~IPTMI 基团, 其中L是连接体基团和|"p 丁 m|是蛋白质靶向部分,或 其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或多晶型物。
59. 根据权利要求58所述的化合物,其中R 1PC、I^2PC、R3PC、I^4PC、R5PC、I^6PC、R7PC、I^8PC、I^9PC、 IW、R11PC、R12PC、R13pc和 R14PC中不超过两个是b--|PTM|基团,和基团 R1PC、R2PC、 R3PC、R4PC、R5PC、R6PC、R7PC、R8PC、R9PC、RlOPC、RllPC、Rl2PC、Rl3PC和 R 14PC 中的其他基团独立地是H或CH 3 基团。
60. 根据权利要求59所述的化合物,其中基团R IPC Λ ^2PC Λ ^3PC Λ ^4PC Λ ^5PC Λ ^6PC Λ ^7PC Λ ^8PC Λ ^9PC Λ R1〇rc、Rlirc、R12rc、R13pc和 R 14rc中仅一个是 ^/、b--PTM 基团和基团 R1PC、r2PC、r3PC、 R4PC、R5PC、R6PC、R7PC、R8PC、R9PC、RlOPC、RllPC、Rl2PC、Rl3PC和 R 14PC 中的其他基团独立地是H或CH 3基 团。
61. 根据权利要求60所述的化合物,其中R 1PC、I^2PC、^3PC、I^4PC、^5PC、I^6PC、R7PC、I^8PC、I^9PC、 R1(irc、Rnrc、R12rc、R13rc和R 14rc中的所述其他基团均是H。
62. 根据权利要求58所述的化合物,其根据下列化学结构:
其中R7rc和R順各自独立地是~? Jj--|PTM|基团或H,或 其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或多晶型物。
63. 根据权利要求62所述的化合物,其中R 7[)。或R 1(irc中任一个是 L---IPTMI基团,和R7p^ R霞中另一个是H。
64. 根据权利要求58所述的化合物,其根据下列化学结构:
其中'是L~~|PTM|基团,或 其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或多晶型物。
65. 权利要求58所述的化合物,其根据下列化学结构:
其中 R7PC、R11PC、R12PC、R13pc^B R 14PC 各自独立地是b--基团或h,或 其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或多晶型物。
66. 根据权利要求65所述的化合物,其中R7rc、Rnrc、R12rc、R 13PjPR14rc其中之一是 、卜L~~I P丁M|基团,并且其他基团是h,或 其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或多晶型物。
67. 根据权利要求58所述的化合物,其根据下列化学结构:
其中^為^^^咖^^和尺魔各自独立地是~^、Iz--|ptm|基团或H,或 其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或多晶型物。
68. 根据权利要求67所述的化合物,其中R 4rc、R7rc、Rnrc、R12rc、R 13rc和R 14rc中的任意一 个是L--I PrTMj基团,并且其他基团是H,或 其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或多晶型物。
69. 根据权利要求58所述的化合物,其根据下列化学结构:
其中^為^札^^一^和尺魔各自独立地是~^、Iz--I PT £团或H,或 其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或多晶型物。
70. 根据权利要求70所述的化合物,其中R 3PC、R7PC、RllPC、Rl2PC、Rl3PC和 R 14PC其中之疋 、拿、Xz--|PTM|基团,并且其他基团是H,或 其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或多晶型物。
71. 权利要求58所述的化合物,其根据下列化学结构:
其中UP R 1Qre各自独立地是Jz--|PTM|基团或H,或 其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或多晶型物。
72. 根据权利要求71所述的化合物,其中R 7[)。和R 1(irc其中之一是 --I PTM|基团,和另一个基团是Η,或 其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或多晶型物。
73. 权利要求58所述的化合物,其根据下列化学结构:
其中R7rc和R順各自独立地是~Jz--PTMl基团或Η,和R8rc是H或CH 3,或 其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或多晶型物。
74. 根据权利要求73所述的化合物,其中R 7[)。和R 1(irc其中之一是 ? L--|PTM|基团,并且另一个基团是H,和R8rc是H,或 其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或多晶型物。
75. 根据权利要求58所述的化合物,其根据下列化学结构:
其中R7rc和R順各自独立地是~Jj--I PTM|基团或H,和R8rc是H或CH 3,或 其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或多晶型物。
76. 根据权利要求75所述的化合物,其中R 7[)。和R 1(irc其中之一是 ? {---IPTMI基团,并且R7p。和R順中的另一个是H,和R 8re是H,或 其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或多晶型物。
77. 根据权利要求58所述的化合物,其根据下列化学结构:
其中RdP R 1Qrc各自独立地是 、/、L- ? PTM|基团或H,和R8rc是H或CH 3,或 其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或多晶型物。
78. 根据权利要求77所述的化合物,其中其中之一 R 7rc和R 1(^是 ? Iz--I PTlV丨I基团,并且另一个基团是H和R8rc是H,或 其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或多晶型物。
79. 权利要求58所述的化合物,其根据下列化学结构:
其中R7rc和R 各自独立地是Jj--PrTM基团或Η,或 其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或多晶型物。
80. 根据权利要求79所述的化合物,其中R 7[)。和R 1(irc其中之一是 、毫、Iz--|PTM|基团,并且另一个基团是H,或 其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或多晶型物。
81. 权利要求58所述的化合物,其根据下列化学结构:
其中R7rc和R 9rc各自独立地是~Jj--I PTMI基团或H,或 其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或多晶型物。
82. 根据权利要求si所述的化合物,其中R7rc和R9rc其中之一是L---Iptm 基团,并且另一个基团是H,或 其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或多晶型物。
83. 权利要求58所述的化合物,其根据下列化学结构:
其中R7rc和R 14re各自独立地是Iz--I PTMI基团或H,和R12re和R 13rc中的每 一个是H或CH3,或 其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或多晶型物。
84. 根据权利要求83所述的化合物,其中R 7rc和R 14rc其中之一是 ? t--|ΡΤΜ|基团,并且R7rc和R MPC基团中的另一个是H,和R 12re和R 13re中的每一 个是H,或 其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或多晶型物。
85. 权利要求58所述的化合物,其根据下列化学结构:
其中R7rc和R9rc各自独立地是--I PTMI基团或H,或 其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或多晶型物。
86. 根据权利要求85所述的化合物,其中R7rc和R9rc其中之一是拿、Iz- PTM 基团,并且另一个基团是H,或 其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或多晶型物。
87. 权利要求58所述的化合物,其根据下列化学结构:
其中R7rc和R9rc各自独立地是~L---|ΡΤΜ|基团或Η,或 其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或多晶型物。
88. 根据权利要求87所述的化合物,其中R7rc和R9rc其中之一是- PTM 基团,并且另一个基团是Η,或 其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或多晶型物。
89. 根据权利要求58所述的化合物,其根据下列化学结构:
其中R7rc和R順各自独立地是~Iz--|ΡΤΜ|基团或Η,和R9rc是H或CH 3,或 其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或多晶型物。
90. 根据权利要求89所述的化合物,其中R 7[)。和R 1(irc其中之一是 、卜Xz--I PTM|基团,并且另一个基团是H,和R9re是H,或 其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或多晶型物。
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