Lfa-1抑制剂及其多晶型物的制作方法
【专利说明】LFA-1抑制剂及其多晶型物
[0001] 相关申请的交叉引用
[0002] 本申请要求如下申请的优先权：2012年7月25日提交的美国临时申请 No. 61/675, 663、2012年8月6日提交的美国临时申请No. 61/680, 099和2012年11月21 日提交的美国临时申请No. 61/729, 294,将这些临时申请公开的全部内容通过引用方式并 入本文。
[0003] 发明背景
[0004] 发现式I化合物是淋巴细胞功能相关的抗原-1 (LFA-1)与细胞间粘附分子（ICAM) 家族相互作用的一种有效的抑制剂，并具有期望的药代动力学性质，包括快速的全身清除 率，式I化合物为：
【主权项】
1. 一种合成式I化合物或其盐的方法，式I化合物为：
所述方法包括W下步骤： a) 在双相条件下用碱进行式AA的水解：
其中R为含碳基团或含甲娃烷基的基团；和 b)分离出所述式I化合物或其盐。
2. 根据权利要求1的方法，其中，所述双相条件包括丙酬水溶液。
3. 根据权利要求2的方法，其中，所述丙酬水溶液是约30%的丙酬水溶液。
4. 根据权利要求2的方法，其中，所述丙酬水溶液的存在量范围相对于式AAW重量计 为从约1:1至约5:1。
5. 根据权利要求1的方法，其中所述碱为氨氧化钢。
6. 根据权利要求5的方法，其中所述氨氧化钢的加入量范围为从约1. 0至约1. 5当量。
7. 根据权利要求6的方法，其中所述氨氧化钢的加入量为约1. 2当量。
8. 根据权利要求1的方法，进一步包含相转移催化剂。
9. 根据权利要求8的方法，其中所述相转移催化剂是季锭盐。
10. 根据权利要求9的方法，其中所述季锭盐是四了基氨氧化锭。
11. 根据权利要求8的方法，其中所述相转移催化剂的存在量范围为约0.01当量至约 0. 5当量。
12. 根据权利要求1的方法，其中R是取代的或未取代的选自低级烷基、低级締基、低级 诀基、环（低级）烷基、环（低级）締基、芳基、芳烷基、杂环基和杂芳基的基团。
13. 根据权利要求1的方法，其中式AA为：
14.根据权利要求1的方法，进一步包括通过重结晶纯化所述式I化合物。
15. 根据权利要求14的方法，其中所述重结晶使用丙酬水溶液进行。
16. 反应混合物，其包含式I化合物或其盐，式I化合物为：
其中R为含碳基团或含甲娃烷基的基团。
17. 根据权利要求16的反应混合物，进一步包含一种或多种溶剂。
18. 根据权利要求17的反应混合物，其中所述一种或多种溶剂选自水、丙酬、甲己酬、 二碟婉和它们的混合物。
19. 根据权利要求16的反应混合物，进一步包含水和丙酬。
20. 根据权利要求16的反应混合物，其中所述反应混合物是双相的。
21. 根据权利要求16的反应混合物，进一步包含碱。
22. 根据权利要求21的反应混合物，其中所述碱为氨氧化钢。
23. 根据权利要求16的反应混合物，进一步包含相转移催化剂。
24. 根据权利要求23的反应混合物，其中所述相转移催化剂是季锭盐。
25. 根据权利要求23的反应混合物，其中所述相转移催化剂是四了基氨氧化锭。
26. 根据权利要求16的反应混合物，其中R是取代的或未取代的选自低级烷基、低级締 基、低级诀基、环（低级）烷基、环（低级）締基、芳基、芳烷基、杂环基和杂芳基的基团。
27. 根据权利要求16的反应混合物，其中式AA为：
28. 根据权利要求27的反应混合物，进一步包含水、丙酬、氨氧化钢和四了基氨氧化 锭，或其盐。
29. -种纯化式I化合物或其盐的方法，式I化合物为：
所述方法包括w下步骤： a) 获得式I化合物或其盐的粗品并且用丙酬水溶液重结晶所述化合物粗品；和 b)通过除去丙酬水溶液分离出所述式I化合物或其盐。
30. 根据权利要求29的方法，其中所述丙酬水溶液的用量为约7体积。
31. 根据权利要求29的方法，其中所述丙酬水溶液为约30%的丙酬水溶液。
32. 根据权利要求29的方法，进一步包括加入抑调节剂W产生小于约5的pH。
33. 根据权利要求32的方法，其中所述方法产生的抑介于约1和约5之间。
34. 根据权利要求32的方法，其中所述的抑调节剂选自有机酸或无机酸。
35. 根据权利要求32的方法，其中所述抑调节剂为盐酸。
36. 根据权利要求29的方法，其中通过过滤除去丙酬水溶液。
37. 根据权利要求29的方法，其中所述方法的进行时间为从约1小时至约48小时。
38. 组合物，其包含式I化合物或其盐，式I化合物为：
且进一步包含水和丙酬。
39. 根据权利要求38的组合物，进一步包含抑调节剂，其中所述组合物的抑介于约1 和约5之间。
40. 根据权利要求38的组合物，其中加热所述组合物至高于室温。
41. 经分离的式I化合物：
其中所述化合物是根据权利要求1的方法合成的。
42. 根据权利要求41的经分离的化合物，其中所述化合物具有>98%的光学纯度。
43. 式I化合物：
其中所述化合物是II型多晶型物。
44. 根据权利要求42的多晶型物，其中该多晶型物的特征在于其X射线粉末衍射图在 反射角2 0为约10. 8。、16. 4°和21.8°处具有峰。
45. 根据权利要求42的多晶型物，其中所述多晶型物在约38°C出现小的吸热。
46. 根据权利要求42的多晶型物，其中所述多晶型物在约156C发生烙化转变。
47.根据权利要求42的多晶型物，其中所述多晶型物通过在丙酬和正庚烧中由I型结 晶广生。
48. -种固体组合物，其包含药学上可接受的载体和进一步包含式I化合物：
其中所述化合物是II型多晶型物。
49. 根据权利要求47的组合物，其中所述组合物含有至少约50%重量的II型多晶型 物。
50.根据权利要求47的组合物，其中所述组合物含有少于5%重量的II型多晶型物。
51. 根据权利要求47的组合物，进一步包含一种或多种选自W下的固体形式；无定形 物、晶型I、晶型III、晶型IV、晶型V和晶型VI。
52. 根据权利要求50的组合物，其中所述组合物含有至少约50%重量的II型多晶型 物。
53.根据权利要求47的组合物，其中所述组合物含有少于约5%重量的II型多晶型 物。
54. 经分离的式I化合物：
其中所述化合物是根据权利要求29的方法纯化的。
【专利摘要】本发明公开了化合物的制备和纯化方法、其中间体、其多晶型物以及相关的化合物。本申请还公开了所述化合物的制剂及其在治疗LFA-1介导的疾病中的用途。
【IPC分类】C07D405-10, C07D405-00, C07D405-02
【公开号】CN104797574
【申请号】CN201380048592
【发明人】J.R.泽勒, S.文卡特拉曼, E.C.A.布罗特, S.伊耶, M.霍尔
【申请人】原生质生物科学股份有限公司
【公开日】2015年7月22日
【申请日】2013年7月25日
【公告号】CA2879982A1, EP2877465A1, US9085553, US20140031387, WO2014018748A1