新的组蛋白脱乙酰基酶抑制剂及其在治疗中的用图
【专利说明】新的组蛋白脱乙酰基酶抑制剂及其在治疗中的用途 发明领域
[0001] 本发明涉及新化合物，其为组蛋白脱乙酰基酶（HDAC)的抑制剂，因此具有治疗效 用。
[0002] 发明背景
[0003] HDAC是催化乙酰化的赖氨酸残基水解的锌金属酶。在组蛋白中，这使赖氨酸返回 至它们的质子化状态并且是真核转录调控的普遍机制，导致DNA在核小体中紧密包装。此 外，可逆的赖氨酸乙酰化对于非组蛋白的蛋白质而言是重要的调节过程。因此，能够调节 HDAC的化合物具有重要的治疗潜力。
[0004]W02010/086646公开了用作HDAC抑制剂的化合物。在权利要求书中，L被广泛定 义为"含氮"杂芳基。所有例示的化合物要求L为吡啶基或苯并稠合吡啶基。
[0005]发明概沐
[0006] 已令人惊讶地发现，用5-元杂芳基替换W02010/086646中公开的化合物中的一 个"L"基团产生具有改善的生物利用度的化合物。不期望受理论束缚，认为本文公开的用 5_元电子等排体替代一个"L"基团，使得本发明的化合物不易受氧化转化。
[0007] 因此，本发明为下述通式化合物或其药物可接受的盐
【主权项】
1. 通式化合物或其药物可接受的盐 其中：
二为双键且X为C;或 二为单键且X为N、CH或CQRi;且 其中： n为1至10; R为H或QRi; 各个R'独立地选自H和QRi; 各个Q独立地选自键、CO、C〇2、NH、S、SO、S〇2或0 ; 各个Ri独立地选自H、Ci-Ci。烷基、C2-Ci。締基、C2-Ci。诀基、芳基、杂芳基、Ci-Ci。环烷基、 面素、Ci-Ci。烷基芳基、Ci-Ci。烷基杂芳基、Ci-Ci。杂环烷基或立氣甲基； L为任选地与苯稠合的5-元含氮杂芳基； Y为5、6或7-元含氮杂芳基，其任选地与苯稠合； W为锋结合基团； 各个芳基或杂芳基可被至多五个取代基取代，所述取代基选自Ci-Ce烷基、哲基、C1-C3美圣基烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3面代烷氧基、氨基、C1-C3单烷基氨基、C1-C3二烷基氨基、C1-C3 酷基氨基、C1-C3氨基烷基、单（C1-C3烷基）氨基C1-C3烷基、二（C1-C3烷基）氨基C1-C3烧 基、C1-C3-酷基氨基、C1-C3烷基横酷基氨基、面素、硝基、氛基、二氣甲基、駿基、C 烷氧基 幾基、氨基幾基、单C1-C3烷基氨基幾基、二C1-C3烷基氨基幾基、-so3HX1-C3烷基横酷基、氨 基横酷基、单C1-C3烷基氨基横酷基和二C1-C3-烷基氨基横酷基；且 各个烷基、締基或诀基可任选地被面素、N&、N02或哲基取代。
2. 如权利要求1所述的化合物，其中W选自：
其中Ri如权利要求1中所定义的，Pr2为H或硫醇保护基，Z选自0、S或NH且T为N或CH，并且优选地其中W为-CON册H。
3. 如权利要求1或2所述的化合物，其中L和Y为氨键受体。
4. 如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中在L和Y的至少一个中，优选地在L和 Y的两者中，与X直接键合的原子为碳，且至少一个氮原子与所述碳直接键合。
5. 如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中L包含至少两个杂原子。
6. 如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中除了N原子之外，L还包含在所述杂芳 基环中的至少一个选自N、0或S的其它杂原子。
7. 如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中L为唾挫基、咪挫基、曠挫基、化挫基、 唾二挫基和曠二挫基，其各自可任选地与苯稠合。
8. 如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中Y为6元含氮杂芳基。
9. 如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中Y为化晚基或苯并稠合化晚基。
10. 如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中至少一个R'为H、Ci-Ci。烷基、 0-(Ci-Ci。烷基）、S氣甲基或面素，优选地其中所述烷基被至少一个氣取代。
11. 如权利要求1至9中任一项所述的化合物，其中至少一个R'为任选取代的芳基或 〇-(任选取代的芳基），其中所述任选的取代基如权利要求1中所定义的。
12. 如权利要求11所述的化合物，其中所述芳基被至少一个面素取代。
13. 如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中n为3至7。
14. 如权利要求13所述的化合物，其中n为5至7。
15. 如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中X…为N-。
16. 如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R为H。
17. 如前述权利要求中任一项所述的化合物，如本文中所例示。
18. 如前述权利要求中任一项所述的化合物，其用于治疗。
19. 前述权利要求中任一项所述的化合物，其用于治疗或预防由组蛋白脱己酷基酶 (HDAC)介导的疾病状态。
20. 如权利要求19所述的化合物，其中所述疾病状态为癌症、屯、脏肥大、慢性屯、力衰 竭、炎性疾病状态、屯、血管疾病、血红蛋白病、地中海贫血、镶状细胞病、CNS病症、自身免疫 疾病、糖尿病、骨质疏松症、MDS、良性前列腺增生症、子宫内膜异位、口腔粘膜白斑、遗传相 关的代谢素乱、感染、Rubens-Taybi、脆性X综合征或a-1抗膜蛋白酶缺乏症。
21. 如权利要求19或20所述的化合物，其中所述疾病状态为慢性淋己细胞性白血病、 乳腺癌、前列腺癌、卵巢癌、间皮瘤、T-细胞淋己瘤、屯、脏肥大、慢性屯、力衰竭、皮肤炎性疾病 状态（特别是银屑病、瘦疮或湿疹）、肌肉骨骼炎性疾病状态（特别是类风湿性关节炎、幼年 型类风湿性关节炎、强直性脊柱炎或骨关节炎）或胃肠道的炎性疾病状态（特别是炎性肠 病、克罗恩病、溃瘍性结肠炎或肠易激综合征）。
22. 用于加速伤口愈合、保护毛囊或作为免疫抑制剂的权利要求1至17中任一项所述 的化合物。
23. 药物组合物，其包含权利要求1至17中任一项所述的化合物和药物可接受的载体 或稀释剂。
24. 包含（a)权利要求1至17中任一项所述的化合物和化）另一HDAC抑制剂的产品， 用于同时、单独或相继地用于治疗或预防由HDAC介导的疾病状态。
25. 包含（a)权利要求1至17中任一项所述的化合物和化）另一化学治疗剂或抗肿瘤 剂的产品，用于同时、单独或相继地用于治疗或预防癌症。
26. 治疗由组蛋白脱己酷基酶（HDAC)介导的疾病状态的方法，其包括给予药物有效量 的前述权利要求中任一项所述的化合物、组合物或产品。
【专利摘要】通式(I)的化合物或其药物可接受的盐：其中：L为任选地与苯稠合的5-元含氮杂芳基；Y为5、6或7-元含氮杂芳基，其任选地与苯稠合；以及W为锌结合基团。所述化合物为HDAC抑制剂，因此在治疗中具有潜在效用。
【IPC分类】A61P9-00, C07D401-12, A61P35-00, A61P29-00, A61P7-00, A61K31-4439
【公开号】CN104797573
【申请号】CN201380058397
【发明人】斯蒂芬·约瑟夫·沙特勒沃斯, 西里尔·戴维·托马西, 亚历山大·理查德·利亚姆·塞西尔, 萨姆赫尔勒·迈克考米克, 威廉·约翰·诺迪斯, 弗兰克·亚历山德勒·希尔瓦
【申请人】卡鲁斯治疗有限公司
【公开日】2015年7月22日
【申请日】2013年11月6日
【公告号】CA2888861A1, EP2917202A1, WO2014072714A1