组蛋白脱乙酰基酶抑制剂的制作方法

专利名称：组蛋白脱乙酰基酶抑制剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及组蛋白脱乙酰基酶的抑制。更特别地，本发明涉及用于抑制组蛋白脱乙酰基酶酶活性的化合物和方法。
背景技术：
在真核细胞中，核DNA与组蛋白结合形成被称作染色质的紧密复合物。这些组蛋白构成真核物种中通常被高度保存的一类碱性蛋白质。被称作H2A、H2B、H3和H4的核心组蛋白结合形成蛋白质核。DNA盘绕在该蛋白质核周围，其中组蛋白的碱性氨基酸与DNA的带负电的磷酸根基团相互作用。大约146对DNA碱基对缠绕在组蛋白核周围以构成核小体粒子，即染色质的重复结构模体。
Csordas，Biochem.J.，28623-38(1990)描述了对组蛋白进行N-末端赖氨酸残基的α，ε-氨基的转译后乙酰化，这是被组蛋白乙酰基转移酶(HAT1)催化的反应。乙酰化中和了赖氨酸侧链的正电荷，并被认为影响了染色质结构。实际上，Taunton等，Science，272408-411(1996)描述了通过组蛋白高度乙酰化使转录因子更容易接近染色质模板。Taunton等人进一步提出，已经发现在基因组的转录不活跃区域中富集乙酰基化不足(underacetylated)的组蛋白。
组蛋白乙酰基化是一种可逆改性，被称作组蛋白脱乙酰基酶(HDACs)的一类酶会催化去乙酰基化反应。Grozinger等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，964868-4873(1999)提出将HDACs分成两类，第一类以酵母Rpd3-类蛋白质为代表，第二类以酵母Hda1-类蛋白质为代表。Grozinger等人还指出人类HDAC1、HDAC2和HDAC3蛋白质属于第一类HDACs的成员，并公开了名为HDAC4、HDAC5和HDAC6的新型蛋白质，它们属于第二类HDACs的成员。Kao等，Genes & Dev.，1455-66(2000)公开了HDAC7，第二类HDACs的新成员。更最近，Hu等，J.Bio.Chem.27515254-13264(2000)和Van den Wyngaert，FEBS，47877-83(2000)公开了HDAC8，第一类HDACs的新成员。
Richon等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，953003-3007(1998)公开了用曲古柳菌素A(TSA，从吸水链霉菌中分离出的天然产品)和用合成化合物辛二酰苯胺异羟肟酸(SAHA)抑制HDAC活性。Yoshida和Beppu，Exper.Ccell Res.，177122-131(1988)指出，TSA使大鼠成纤维细胞在细胞周期的G1和G2期停滞，从而牵涉细胞周期调节中的HDAC。实际上，Finnin等，Nature，401188-193(1999)指出TSA和SAHA抑制了细胞生长，诱发末端分化，并防止小鼠体内形成肿瘤。Suzuki等，美国专利第6,174,905号、EP 0847992、JP 258863/96、和日本申请第10138957号，公开了诱发细胞分化并抑制HDAC的苯甲酰胺衍生物。Delorme等，WO 01/38322和PCT/IB01/00683公开了起到HDAC抑制剂作用的其它化合物。
具有HDAC活性的基因序列编码蛋白的分子克隆，已经导致存在一组离散的HDAC酶同种型。一些同种型已经表现出具有特定作用，例如，已经表明，HDAC-6参与微管活性的调节。然而，其它各个HDAC酶的作用仍然不清楚。
这些发现表明，HDAC活性的抑制代表了一种干涉细胞周期调节的新途径，并且HDAC抑制剂在细胞增殖性疾病或症状的治疗中具有很大的治疗潜力。迄今为止，现有技术中只知道很少的组蛋白脱乙酰基酶抑制剂。

发明内容
邻氨基苯甲酰胺是已知的HDAC抑制剂。在氨基的邻位和间位上的取代会损害抑制剂的效力；然而，可以在一定程度上容许一些小取代基，例如-CH3、-F、或-OCH3。我们现在已经发现，在氨基部分的对位上含有大得多但平的芳族和杂芳族取代基(例如苯基、呋喃基、噻吩基和类似基团)的邻氨基苯甲酰胺HDAC抑制剂，不仅是被容许的，还可以明显提高HDAC抑制活性。
因此，本发明提供了治疗细胞增殖性疾病的新型化合物和方法。本发明提供了组蛋白脱乙酰基酶酶活性的新型抑制剂。
在第一方面，本发明提供了可用作组蛋白脱乙酰基酶抑制剂的化合物。
在第二方面，本发明提供了包含根据本发明的组蛋白脱乙酰基酶抑制剂或其药学可接受的盐和药学可接受的载体、赋形剂或稀释剂的组合物。
在第三方面，本发明提供了一种在细胞中抑制组蛋白脱乙酰基酶的方法，包括将需要抑制组蛋白脱乙酰基酶的细胞与本发明的组蛋白脱乙酰基酶抑制剂接触。
前述内容仅概括了本发明的某些方面，并且实际上不是限制性的。下面将更充分地描述这些方面和其它方面以及实施方式。所有出版物(专利或其它)均在此完整引用以供参考；在这些材料和本说明书之间存在任何冲突的情况下，应以本说明书为准。


附图显示了根据本发明的组蛋白脱乙酰基酶抑制剂，在活体内对如下文的化验实施例2中所述的人类肿瘤异种移植物的抗肿瘤效果。
图1显示了在hct116人类结肠直肠癌细胞中使用化合物6的组蛋白脱乙酰基酶抑制剂的抗肿瘤效果。
图2显示了在A549人类肺癌中使用化合物29的组蛋白脱乙酰基酶抑制剂的抗肿瘤效果。
图3显示了在SW48人类结肠直肠癌中使用化合物29的组蛋白脱乙酰基酶抑制剂的抗肿瘤效果。
图4显示了在W48人类结肠直肠癌中使用化合物67的组蛋白脱乙酰基酶抑制剂的抗肿瘤效果。
图5显示了在A549人类肺癌中使用化合物258aa的组蛋白脱乙酰基酶抑制剂的抗肿瘤效果。
图6显示了在A549人类肺癌中使用化合物43的组蛋白脱乙酰基酶抑制剂的抗肿瘤效果。
图7显示了在A431外阴癌中使用化合物43的组蛋白脱乙酰基酶抑制剂的抗肿瘤效果。
图8显示了在A431外阴癌中使用化合物258aa的组蛋白脱乙酰基酶抑制剂的抗肿瘤效果。
图9显示了在hct116人类结肠直肠癌中使用化合物258aa的组蛋白脱乙酰基酶抑制剂的抗肿瘤效果。
图10显示了在colo205人类结肠直肠癌中使用化合物29的组蛋白脱乙酰基酶抑制剂的抗肿瘤效果。
实施方式
本发明提供了抑制组蛋白脱乙酰基酶酶活性的化合物和方法。本发明还提供了治疗细胞增殖性疾病和症状的组合物和方法。本文引用的专利和科学文献确立了本领域技术人员可以获得的知识。本文引用的已经公开的专利、申请和参考文献均在相同程度上在此引入以供参考，就好像每一个文献均专门及个别地指出而经此引用以供参考。在不一致的情况下，以本公开为准。
为了本发明的目的，使用下列定义(除非明确地另行注明)
本文所用的术语“组蛋白脱乙酰基酶”和“HDAC”是指从组蛋白N-末端的赖氨酸残基的ω-氨基上去除乙酰基的一类酶中的任何一种。除非上下文中另行注明，术语“组蛋白”是指来自任何物类的任何组蛋白，包括H1、H2A、H2B、H3、H4和H5。优选的组蛋白脱乙酰基酶包括I类和II类酶。优选地，组蛋白脱乙酰基酶是人类HDAC，包括但不限于HDAC-1、HDAC-2、HDAC-3、HDAC-4、HDAC-5、HDAC-6、HDAC-7、HDAC-8、HDAC-9、HDAC-10和HDAC-11。在一些其它优选的实施方式中，组蛋白脱乙酰基酶来自原生动物或真菌来源。
术语“组蛋白脱乙酰基酶抑制剂”和“组蛋白脱乙酰基酶的抑制剂”用于指具有本文所定义的结构的化合物，其能够与组蛋白脱乙酰基酶相互作用并抑制其酶活性。“抑制组蛋白脱乙酰基酶的酶活性”是指降低组蛋白脱乙酰基酶从组蛋白上去除乙酰基的能力。在一些优选的实施方式中，这种组蛋白脱乙酰基酶活性的降低至少为大约50％，更优选至少大约75％，再优选至少大约90％。在其它优选的实施方式中，组蛋白脱乙酰基酶活性降低至少95％，更优选至少99％。
优选地，这种抑制是特效的，也就是在比产生另一种不相干的生物效应所需的抑制剂浓度低的浓度下，组蛋白脱乙酰基酶抑制剂降低了组蛋白脱乙酰基酶从组蛋白上去除乙酰基的能力。优选地，组蛋白脱乙酰基酶抑制活性所需的抑制剂浓度比产生不相干的生物效应所需的浓度低至少2倍，更优选低至少5倍，再优选低至少10倍，最优选低至少20倍。
为简化起见，在整篇文章中，化学部分主要定义为涉及一价化学部分(例如烷基、芳基、等等)。但是，在本领域技术人员清楚的适当的结构状况下，这些术语也用于表示相应的多价部分。例如，尽管“烷基”部分通常是指一价基团(例如CH3-CH2-)，但在某些情况下，二价连接部分可以是“烷基”，在这种情况下，本领域技术人员能够认识到烷基是二价基团(例如-CH2-CH2-)，相当于术语“亚烷基”。(类似地，在需要二价部分并被称作“芳基”的情况下，本领域技术人员能够认识到，术语“芳基”是指相应的二价部分，亚芳基。)所有原子都理解为具有用于形成健的正常价数(即，碳4，氮3，氧2，硫2、4或6，取决于硫的氧化态)。有时，一个部分可以被定义为，例如，(A)a-B-，其中a是0或1。在这种情况下，当a是0时，该部分是B-，当a是1时，该部分是A-B-。
为简化起见，“Cn-Cm”杂环基或“Cn-Cm”杂芳基是指含有“n”至“m”个环形原子的杂环基或杂芳基，其中“n”和“m”是整数。因此，例如，C5-C6-杂环基是含有至少一个杂原子的5-或6-元环，并包括吡咯烷基(C5)和哌啶基(C6)；C6-杂芳基包括，例如吡啶基和嘧啶基。
术语“烃基”是指直链、支链、或环状烷基、链烯基、或炔基，它们各自如本文中所定义。“C0”烃基用于指共价键。因此，“C0-C3-烃基”包括共价键、甲基、乙基、乙烯基、乙炔基、丙基、丙烯基、丙炔基、和环丙基。
本文所用的术语“烷基”是指含有1至12个碳原子、优选1-8个碳原子、更优选1-6个碳原子的直链和支链的脂族基团，其任选被一个、两个或三个取代基取代。优选的烷基包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基和己基。“C0”烷基(如在“C0-C3-烷基”中那样)为共价键(类似“C0”烃基)。
本文所用的术语“链烯基”是指含有一个或多个碳-碳双键，且含有2至12个碳原子、优选2-8个碳原子、更优选2-6个碳原子的不饱和直链或支链脂族基团，其任选被一个、两个或三个取代基取代。优选的链烯基包括但不限于乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、和己烯基。
本文所用的术语“炔基”是指含有一个或多个碳-碳三键，且含有2至12个碳原子、优选2-8个碳原子、更优选2-6个碳原子的不饱和直链或支链脂族基团，其任选被一个、两个或三个取代基取代。优选的炔基包括但不限于乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、和己炔基。
“亚烷基”、“亚烯基”或“亚炔基”是位于两个其它化学基团之间并用于连接这两个基团的如上定义的烷基、链烯基或炔基。优选的亚烷基包括但不限于亚甲基、亚乙基、亚丙基、和亚丁基。优选的亚烯基包括但不限于亚乙烯基、亚丙烯基、和亚丁烯基。优选的亚炔基包括但不限于亚乙炔基、亚丙炔基、和亚丁炔基。
本文所用的术语“环烷基”包括含有3至12个碳、优选3至8个碳、更优选3至6个碳的饱和及部分不饱和的环状烃基，其中环烷基还可任选被取代。优选的环烷基包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环庚基、和环辛基。
术语“杂烷基”是指链中的一个或多个碳原子被选自O、S和N的杂原子取代的如上定义的烷基。
“芳基”基团是含有一至三个芳环的C6-C14芳族部分，其任选被取代。该芳基优选为C6-C10芳基。优选的芳基包括但不限于苯基、萘基、蒽基、和芴基。“芳烷基”或“芳基烷基”基团包含共价连接到烷基上的芳基，任一个都可独立地任选被取代或不被取代。该芳烷基优选为(C1-C6)烷基(C6-C10)芳基，包括但不限于苄基、苯乙基、和萘甲基。
“杂环”基团(或“杂环基”)为含有大约3至大约14个原子的任选取代的非芳族单-、双-、或三环结构，其中一个或多个原子选自N、O和S。双环杂环的一个环或三环杂环的两个环可以是芳族的，如在茚满和9，10-二氢蒽中那样。杂环基任选在碳上被氧或被上列取代基之一取代。杂环基还可独立地在氮上被烷基、芳基、芳烷基、烷基羰基、烷基磺酰基、芳基羰基、芳基磺酰基、烷氧基羰基、芳烷氧基羰基取代，或在硫上被氧或低级烷基取代。优选的杂环基包括但不限于环氧基、吖丙啶基、四氢呋喃基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、噻唑烷基、噁唑烷基、噁唑酮基、和吗啉代。在某些优选的实施方式中，杂环基稠合到芳基、杂芳基、或环烷基上。此类稠合杂环的例子包括但不限于四氢喹啉和二氢苯并呋喃。尤其排除在此术语范围外的是那些成环的O或S原子与另一个O或S原子相邻的化合物。
在某些优选实施方式中，杂环基是杂芳基。本文所用的术语“杂芳基”是指下述任选取代的基团——其含有5至14个环原子，优选5、6、9或10个环原子；在环状阵列(array)中含有6、10或14个pi电子；以及除了碳原子，还含有一个或多个选自N、O和S的杂原子。例如，杂芳基可以是嘧啶基、吡啶基、苯并咪唑基、噻吩基、苯并噻唑基、苯并呋喃基和二氢吲哚基。优选的杂芳基基团包括但不限于噻吩基、苯并噻吩基、呋喃基、苯并呋喃基、氧芴基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、吲哚基、喹啉基、异喹啉基、喹喔啉基、四唑基、噁唑基、噻唑基、和异噁唑基。
“杂芳烷基”或“杂芳基烷基”基团包括与烷基共价连接的杂芳基，任一个都可独立地任选地被取代或不被取代。优选的杂烷基包括C1-C6烷基和含有5、6、9或10个环原子的杂芳基。尤其排除在此术语范围外的化合物是含有相邻的成环O和/或S原子的化合物。优选的杂芳烷基的例子包括吡啶基甲基、吡啶基乙基、吡咯基甲基、吡咯基乙基、咪唑基甲基、咪唑基乙基、噻唑基甲基、和噻唑基乙基。
“亚芳基”、“亚杂芳基”、或“亚杂环基”基团是位于两个其它的化学基团之间并用于连接这两个基团的如前定义的芳基、杂芳基、或杂环基。
优选的杂环基和杂芳基包括但不限于吖啶基、吖辛因基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基(benzothiofuranyl)、苯并噻吩基(benzothiophenyl)、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基、苯并咪唑啉基、咔唑基、4aH-咔唑基、咔啉基、苯并二氢吡喃基、苯并吡喃基、噌啉基、十氢喹啉基、2H，6H-1，5，2-二噻嗪基、二氢呋喃并[2，3-b]四氢呋喃、呋喃基、呋咱基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、1H-吲唑基、假吲哚基(indolenyl)、二氢吲哚基、中氮茚基、吲哚基、3H-吲哚基、异苯并呋喃基、异苯并二氢吡喃基、异吲唑基、异二氢氮茚基、异氮茚基、异喹啉基、异噻唑基、异噁唑基、亚甲二氧基苯基、吗啉基、1，5-二氮杂萘基、八氢异喹啉基、噁二唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、唑烷基、噁唑基、唑烷基、嘧啶基、菲啶基、菲咯啉基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩氧硫杂环己二烯基(phenoxathiinyl)、吩噁嗪基、2，3-二氮杂萘基、哌嗪基、哌啶基、哌啶酮基、4-哌啶酮基、胡椒基、蝶啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑基、哒嗪基、吡啶并噁唑、吡啶并咪唑、吡啶并噻唑、吡啶基(pyridinyl)、吡啶基(pyridyl)、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、2H-吡咯基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、4H-喹嗪基、喹喔啉基、奎宁环基、四氢呋喃基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、四唑基、6H-1，2，5-噻二嗪基、1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、噻蒽基、噻唑基、噻吩基、噻吩并噻唑基、噻吩并噁唑基、噻吩并咪唑基、苯硫基、三嗪基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、1，2，5-三唑基、1，3，4-三唑基、和呫吨基。
在本文中，当一个部分(例如，环烷基、烃基、芳基、杂芳基、杂环基、脲，等等)被描述成“任选取代的”时，这是指该基团任选具有一个至四个，优选一个至三个，更优选一个或两个非氢取代基。适宜的取代基包括但不限于卤素、羟基、氧代(例如，成环-CH-被氧取代即为-C(O)-)、硝基、卤代烃基、烃基、芳基、芳烷基、烷氧基、芳氧基、氨基、酰氨基、烷基氨基甲酰基、芳基氨基甲酰基、氨基烷基、酰基、羧基、羟烷基、链烷磺酰基、芳基磺酰基、链烷磺胺基、芳基磺胺基、芳烷基磺胺基、烷基羰基、酰氧基、氰基、和脲基。本身未被进一步取代(除非明确地另行注明)的优选的取代基是
(a)卤素、氰基、氧代、羧基、甲酰基、硝基、氨基、脒基、胍基，
(b)C1-C5烷基或链烯基或芳烷基亚氨基、氨基甲酰基、叠氮基、酰胺基、巯基、羟基、羟烷基、烷基芳基、芳基烷基、C1-C8烷基、C1-C8链烯基、C1-C8烷氧基、C1-C8烷氧基羰基、芳氧基羰基、C2-C8酰基、C2-C8酰氨基、C1-C8烷基硫基、芳基烷基硫基、芳硫基、C1-C8烷基亚硫酰基、芳基烷基亚硫酰基、芳基亚硫酰基、C1-C8烷基磺酰基、芳基烷基磺酰基、芳基磺酰基、C0-C6 N-烷基氨基甲酰基、C2-C15 N，N-二烷基氨基甲酰基、C3-C7环烷基、芳酰基、芳氧基、芳基烷基醚、芳基、稠合到环烷基或杂环或其它芳基环上的芳基、C3-C7杂环基、C5-C15杂芳基或者稠合到或螺-稠合到环烷基、杂环基或芳基上的任意这些环，其中上述每种基团进一步任选再被一个上文(a)中所列的部分取代；以及
(c)-(CH2)s-NR30R31，其中s为0(在此情况下，氮直接键合到被取代的部分上)至6，且R30和R31各自独立地为氢、氰基、氧代、酰胺基、脒基、C1-C8羟烷基、C1-C3烷基芳基、芳基-C1-C3烷基、C1-C8烷基、C1-C8链烯基、C1-C8烷氧基、C1-C8烷氧基羰基、芳氧基羰基、芳基-C1-C3烷氧基羰基、C2-C8酰基、C1-C8烷基磺酰基、芳基烷基磺酰基、芳基磺酰基、芳酰基、芳基、环烷基、杂环基、或杂芳基，其中上述每个基团进一步任选再被一个上文(a)中所列的部分取代；或
R30和R31跟与它们相连的N一起形成杂环基或杂芳基，它们各自任选被1至3个来自上文(a)的取代基取代。
此外，在环状部分(即，环烷基、杂环基、芳基、杂芳基)上的取代基包括稠合到本环部分上以形成双-或三-环稠环体系的5-6元单环和9-14元双环部分。例如，任选取代的苯基包括但不限于以下
“卤代烃基”是其中的一个至所有氢已经被一个或多个卤素取代的烃基部分。
本文所用的术语“卤素”或“卤代”是指氯、溴、氟或碘。本文中所用的术语“酰基”是指烷基羰基或芳基羰基取代基。术语“酰胺基”是指连接在氮原子上的酰胺基团(即，R-CO-NH-)。术语“氨基甲酰基”是指连接在羰基碳原子上的酰胺基团(即，NH2-CO-)。酰氨基或氨基甲酰基取代基的氮原子进一步被取代。术语“亚磺酰氨基”是指通过硫或氮原子连接的亚磺酰取代基。术语“氨基”是要包括NH2、烷基氨基、芳基氨基、和环氨基。本文所用的术语“脲基”是指取代或未取代的脲部分。
本文所用的术语“基团(radical)”是指含有一个或多个不成对电子的化学部分。
被取代的部分是其中一个或多个氢已经独立地被另一个化学取代基取代的部分。作为非限制性的例子，取代苯基包括2-氟苯基、3，4-二氯苯基、3-氯-4-氟苯基、2-氟-3-丙基苯基。作为另一个非限制性的例子，取代N-辛基包括2，4-二甲基-5-乙基-辛基和3-环戊基-辛基。包括在此定义中的是被氧取代形成羰基(-CO-)的亚甲基(-CH2-)。
如上所述的“未取代”部分(例如未取代环烷基、未取代杂芳基，等等)是指不含任何任选取代基的如上所定义的部分，在其它方面都对其使用上文中该部分的定义。因此，例如，当“芳基”包括苯基和被卤素取代的苯基时，“未取代芳基”不包括被卤素取代的苯基。
在整个说明书中，确定了一种或多种化学取代基的优选实施方式。还优选的是优选实施方式的结合。例如，段落
描述了式(1)的化合物中Cy2的优选实施方式，段落
描述了式(1)的化合物的R2至R4的优选实施方式。因此，本发明的范围内还包括Cy2如段落
所述且Ay2和R1至R4如段落
所述时的式(1)的化合物。
本发明的一些化合物可具有手性中心和/或几何异构中心(E-和Z-异构体)，并且要理解的是，本发明包括所有这些光学、非对映异构体和几何异构体。本发明还包括本文公开的化合物的所有互变异构形式。
本发明的化合物可以以体内可水解酯或体内可水解酰胺的形式施用。含有羧基或羟基的本发明的化合物的体内可水解酯是，例如，在人体或动物体内水解以产生母体酸或醇的药学可接受的酯。对于羧基合适的药学可接受的酯包括C1-6-烷氧基甲基酯(例如，甲氧基甲基)、C1-6-烷酰氧基甲基酯(例如，新戊酰氧基甲基)、2-苯并[c]呋喃酮基酯、C3-8-环烷氧基羰基氧基C1-6-烷基酯(例如，1-环己基羰基氧基乙基)；1，3-二氧杂环戊烯-2-酮基甲基酯(1，3-dioxolen-2-onlymethyl esters)(例如，5-甲基-1，3-二氧杂环戊烯-2-酮基甲基)；以及C1-6-烷氧基羰基氧基乙基酯(例如，1-甲氧基羰基氧基乙基)，并可以在该发明的化合物中的任何羧基上形成。
含有羟基的本发明的化合物的体内可水解酯包括例如磷酸酯的无机酯和a-酰氧基烷基醚，以及由于酯的体内水解而断裂产生母体羟基的相关化合物。α-酰氧基烷基醚的例子包括乙酰氧基甲氧基和2，2-二甲基丙酰氧基-甲氧基。对于羟基的体内可水解酯形成基团的选择包括烷酰基、苯甲酰基、苯基乙酰基和取代苯甲酰基和苯基乙酰基、烷氧基羰基(以产生碳酸烷基酯)、二烷基氨基甲酰基和N-(N，N-二烷基氨基乙基)-N-烷基氨基甲酰基(以产生氨基甲酸酯)、N，N-二烷基氨基乙酰基和羧基乙酰基。苯甲酰基上的取代基的例子包括从环氮原子经由亚甲基连接到苯甲酰基环的3-或4-位上的吗啉代和哌嗪基。对于含有羧基的本发明的化合物的体内可水解酰胺合适的意义为，例如，N-C1-6-烷基或N，N-二-C1-6-烷基酰胺，例如N-甲基、N-乙基、N-丙基、N，N-二甲基、N-乙基-N-甲基或N，N-二乙基酰胺。
化合物
在第一方面，本发明包括式(1)的组蛋白脱乙酰基酶抑制剂或其药学可接受的盐
其中
Ar2是饱和或单-或聚-非饱和C5-C14-单-或稠合聚-环烃基，每个环任选含有一、二、三或四个成环杂原子，每个环任选被一个或多个选自C1-C7-烷基、羟基、C1-C7-烷氧基、卤素、和氨基的基团取代，条件是一个成环O或S不与另一个成环O或S相邻；
R5和R6独立地选自氢、C1-C7-烷基、芳基、和芳烷基；
R2、R3和R4独立地选自氢、卤素、-NH2、硝基、羟基、芳基、杂环基、C3-C8-环烷基、杂芳基、C1-C7-烷基、卤代烷基、C1-C7-烯基、C1-C7-炔基、C1-C7-酰基、C1-C7-烷基-芳氧基、C1-C7-烷基-芳基硫烷基、C1-C7-烷基-芳基亚硫酰基、C1-C7-烷基-芳基磺酰基、C1-C7-烷基-芳基氨基磺酰基、C1-C7-烷基-芳基胺、C1-C7-炔基-C(O)-胺、C1-C7-烯基-C(O)-胺、C1-C7-炔基-R9、C1-C7-链烯基-R9，其中R9为氢、羟基、氨基、C1-C7-烷基或C1-C7-烷氧基；
q是0或1；
R1是单-、双-或三环芳基或杂芳基，它们各自任选被取代；
Ф为-NH2或-OH，且
Y是任何含有1至50个原子的药学可接受的化学部分；条件是
当R1是N-咪唑基时，R2-R4是H，q是0，Ar2是吡啶，Y不是Cl；以及
当R1是对氨基苯基时，R2-R4是H，q是0，且Ar2为苯基，Y不是H。
包含Y部分的原子优选为那些在药物中发现的原子，包括但不限于H、C、N、O、S、F、Cl、Br、I、和P。Y的大量典型例子见于段落
-
、
-
、以及
-
。本发明的化合物的Y部分也可见于下列出版物(是公开的分子本身或其一部分)WO03/024448、US 6,174,905、JP 11-269146(1999)、JP 11-302173(1999)、JP 2001131130、EP 0847992、JP 10152462、JP 2002332267、JP 11302173、和JP 2003137866。例如，在这些出版物中，在结构Y-Ar2-(CH＝CH)a-C(O)-NH-Z的分子中容易确定许多不同的Y部分，其中Ar2如本文中定义，a为0或1，Z为-OH或芳基，且如出版物中所建议，Ar2、-CH＝CH-、和芳基部分可以任选被取代。
在按照段落
的化合物的优选实施方式中，R1是选自苯基、萘基、蒽基、和芴基的芳基。在另一个优选的实施方式中，R1是选自段落
中所述的杂芳基。其它优选的R1部分包括唑基(azolyls)(例如，噻唑基、噁唑基、噁二唑基、噻二唑基等等)、吡啶基(pyridyl)和吡啶基(pyridinyl)。R1更优选为呋喃基或噻吩基。
在本发明的所有化合物的优选实施方式中，R2、R3和R4均为氢。同样优选的是Ф为-NH2或-OH的化合物。
在段落
、
和
的化合物的优选实施方式中，Y是Cy2-X1-，其中，
Cy2为氢、环烷基、芳基、杂芳基、或杂环基，它们各自任选被取代，且各自任选稠合到一个或两个芳基或杂芳基环上，或稠合到一个或两个饱和或部分不饱和的环烷基或杂环基环上，且其中任何的前述环任选被取代；且
X1选自共价键、M1-L2-M1、和L2-M2-L2，其中
L2在每种情况下独立地选自化学键、C0-C4-烃基、C0-C4-烃基-(NH)-C0-C4-烃基、C0-C4-烃基-(S)-C0-C4-烃基、和C0-C4-烃基-(O)-C0-C4-烃基，条件是当X1是M1-L2-M1时，L2不是化学键；
M1在每种情况下独立地选自-O-、-N(R7)-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)2N(R7)-、-N(R7)-S(O)2-、-C(O)-、-C(O)-NH-、-NH-C(O)-、-NH-C(O)-O-和-O-C(O)-NH-、-NH-C(O)-NH-，
R7选自氢、C1-C6-烃基、芳基、芳烷基、酰基、C0-C6-烃基-杂环基、和C0-C6-烃基-杂芳基，其中烃基部分任选被-OH、-NH2、-N(H)CH3、-N(CH3)2、或卤素取代；而且
M2选自M1、亚杂芳基、和亚杂环基，这些环中任一个任选被取代。
在按照段落
的一些优选的实施方式中，Cy2的任选取代基选自C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基、卤素、二-C1-C7-烷基氨基-C1-C7-烷氧基和杂芳基。
在按照段落
的一些优选的实施方式中，X1选自-N(Z)-C0-C7-烷基-、-O-C0-C7-烷基-、-C(H)＝CH-C0-C7-烷基-、-S-C0-C7-烷基-、或-C1-C7-烷基-，其中Z是-H或任选被-OH、-NH2、或卤素取代的-C1-C7-烷基-。
在按照段落
的化合物的一些实施方式中，X1是化学键。在一些实施方式中，X1是L2-M2-L2，而且M2选自-NH-、-N(CH3)-、-S-、-C(O)-N(H)-、和-O-C(O)-N(H)-。在一些实施方式中，X1是L2-M2-L2，其中L2在至少一种情况下是化学键。在其它实施方式中，X1是L2-M2-L2，其中L2在至少一种情况下是亚烷基，优选亚甲基。在再一种实施方式中，X1是L2-M2-L2，其中L2在至少一种情况下是亚烯基。在一些实施方式中，X1是M1-L2-M1，而且M1选自-NH-、-N(CH3)-、-S-、和-C(O)-N(H)-。优选的X1选自亚甲基、氨基甲基、和硫代甲基。
在按照段落
的化合物的一些实施方式中，Cy2是芳基或杂芳基，例如，苯基、吡啶基、咪唑基、或喹啉基，它们各自任选被取代。在一些实施方式中，Cy2是杂环基，例如
它们各自任选被取代，并任选稠合到一个或多个芳环上。在一些实施方式中，Cy2具有一至三个独立地选自烷基、烷氧基、氨基、硝基、卤素、卤代烷基、和卤代烷氧基的取代基。优选的取代基的例子包括甲基、甲氧基、氟、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、氨基、氨甲基、和羟甲基。
在按照段落
的化合物的一些优选实施方式中，Cy2是苯基、嘧啶基、苯并咪唑基或苯并噻唑基，它们各自任选被一至三个CH3O-、二甲基氨基-乙氧基、氯、氟和吡啶基取代。在更优选的实施方式中，Cy2是被一至三个CH3O-取代的苯基。
在按照段落
的一些实施方式中，Y是(V’-L4)t-V-L3-，其中
L3是直接键、-C1-C6-烃基、-(C1-C3-烃基)m1-X’-(C1-C3-烃基)m2、-NH-(C0-C3-烃基)、(C1-C3-烃基)-NH-、或-NH-(C1-C3-烃基)-NH-；
m1和m2独立地为0或1；
X’是-N(R21)-、-C(O)N(R21)-、N(R21)C(O)-、-O-、或-S-；
R21是-H、V”-(C1-C6-烃基)a；
L4是(C1-C6-烃基)a-M-(C1-C6-烃基)b；
a和b独立地为0或1；
M是-NH-、-NHC(O)-、-C(O)NH-、-C(O)-、-SO2-、-NHSO2-、或-SO2NH-；
V、V’、和V”独立地选自环烷基、杂环基、芳基、和杂芳基；
t是0或1。
在按照段落
的一些实施方式中，Y是V-L3，其中L3是-NH-CH-或-CH-NH-；
V是任选被1至3个独立地选自卤素、羟基、C1-C6-烃基、C1-C6-烃基-氧基或-硫基(特别是甲氧基或甲硫基)的部分取代的苯基，其中每个烃基部分任选被一个或多个独立地选自卤素、硝基、亚硝基、甲酰基、乙酰基、氨基、亚磺酰氨基、和氰基的部分取代。
在按照段落
的化合物的一些优选实施方式中，V是任选取代的环部分，选自
在按照段落
的化合物的另一优选实施方式中，Y选自
在按照段落
的化合物的其它实施方式中，
X1选自-CH2-、-NH-CH2-、和-S-CH2-；而且
Cy2是任选被一至三个选自CH3-、CH3O-的取代基取代的单环或稠合的双环芳基或杂芳基，任选被一至三个CH3O-取代的苯基，morphylinyl，morphylinyl-C1-C3-烷氧基，氰基、和CH3C(O)NH-。
在按照段落
的化合物的其它实施方式中，
X1选自-OCH2、-CH2O-、-CH2-NH2-、和-CH2S-；且
Cy2是任选被一至三个选自CH3-、CH3O-的取代基取代的单环或稠合的双环芳基或杂芳基，任选被一至三个CH3O-取代的苯基，morphylinyl，morphylinyl-C1-C3-烷氧基，氰基、和CH3C(O)NH-。
在按照段落
的一个实施方式中，Cy2是苯基、吡啶基、嘧啶基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、噻吩基、tetrahydroquinozolinyl或1，3-二氢喹唑啉-2，4-二酮，各自任选被一至三个CH3O-取代。更优选地，Cy2是被一至三个CH3O-取代的苯基。
在按照段落
的化合物的又一实施方式中，
Cy2是环烷基、芳基、杂芳基、或杂环基，它们各自任选被取代，并且各自任选稠合到一个或多个芳基或杂芳基环上，或稠合到一个或多个饱和或部分不饱和的环烷基或杂环上，各个环任选被取代，条件是当Cy2是环中含有-C(O)-、-C(S)-、-S(O)-、或-S(O)2-的环状部分时，Cy2不会再被包括芳基或杂芳基环的基团取代；且
X1选自化学键、L3、W1-L3、L3-W1、W1-L3-W1、和L3-W1-L3，其中
W1在每种情况下都是S、O或N(R9)，其中R9选自氢、烷基、芳基、或芳烷基；且
L3是C1-C4亚烷基、C2-C4亚烯基、或C2-C4亚炔基。
优选地，在按照段落
的化合物中，X2选自L3、W1-L3、L3-W1、W1-L3-W1、和L3-W1-L3。
在按照段落
的化合物的一些实施方式中，X1是化学键。在其它实施方式中，X1是非环状烃基。在一些这样的实施方式中，X1是亚烷基，优选亚甲基或亚乙基。在其它这样的实施方式中，X1是亚烯基。在又一这样的实施方式中，烃基链中的一个碳被-NH-或-S-取代，在其它中被-O-取代。在一些优选的实施方式中，X1是W1-L3-W1且W1是-NH-或-N(CH3)-。
在按照段落
的化合物的一些实施方式中，Cy2是环烷基，优选环己基。在其它实施方式中，Cy2是芳基或杂芳基，例如苯基、吡啶基、嘧啶基、咪唑基、噻唑基、噁二唑基、喹啉基、或芴基，它们各自任选被取代并任选稠合到一个或多个芳基环上。在一些实施方式中，Cy2的环状部分稠合到苯环上。在一些实施方式中，Cy2具有一至三个独立地选自烷基、烷氧基、芳基、芳烷基、氨基、卤素、卤代烷基、和羟烷基的取代基。优选的取代基的例子包括甲基、甲氧基、氟、三氟甲基、氨基、硝基、氨甲基、羟甲基、和苯基。一些其它优选的取代基具有式-K1-N(H)(R10)，其中
K1是化学键或C1-C4亚烷基；
R10选自Z’和-Ak2-Z’，其中
Ak2是C1-C4亚烷基；且
Z’是环烷基、芳基、杂芳基、或杂环基，它们各自任选被取代，且各自任选稠合到一个或多个芳基或杂芳基环上，或稠合到一个或多个饱和或部分不饱和的环烷基或杂环上。
按照段落
的优选取代基的例子包括
在按照段落
的化合物的一些实施方式中，Cy2是杂环基，如
它们各自任选被取代并任选稠合到一个或多个芳基环上。在一些实施方式中，Cy2的杂环稠合到苯环上。
在按照段落
的化合物的某些优选实施方式中，Cy2-X1-总的来说选自
a)A1-L1-B1-，其中A1是任选取代的芳基、任选取代的杂芳基或任选取代的杂环基；其中L1是-(CH2)0-1NH(CH2)0-1-，-NHC(O)-、或-NHCH2-；且其中B1是苯基或共价键；
b)A2-L2-B2-，其中A2是CH3(C＝CH2)-、任选取代的环烷基、任选取代的烷基、或任选取代的芳基；其中L2是-C≡C-；且其中B2是共价键；
c)A3-L3-B3-，其中A3是任选取代的芳基、任选取代的杂芳基或任选取代的杂环基；其中L3是共价键；且其中B3是-CH2NH-；
d)A4-L4-B4-，其中A4是任选取代的芳基；其中L4是-NHCH2-；且其中B4是噻吩基；
e)A5-L5-B5-，其中A5是任选取代的杂芳基或任选取代的杂环基；其中L5是共价键；且其中B5是-SCH2-；
f)吗啉基-CH2-；
g)任选取代的芳基；
h)A6-L6-B6-，其中A6是任选取代的芳基、任选取代的杂芳基或任选取代的杂环基；其中L6是共价键；且其中B6是-NHCH2-；
i)A7-L7-B7-，其中A7是任选取代的杂芳基或任选取代的杂环基；其中L7是共价键；且其中B7是-CH2-；
i)任选取代的杂芳基或任选取代的杂环基；
k)A8-L8-B8-，其中A8是任选取代的苯基；其中L8是共价键；且其中B8是-O-；
l)A9-L9-B9-，其中A9是任选取代的芳基；其中L9是共价键；且其中B9是呋喃基；
m)A10-L10-B10-，其中A10是任选取代的杂芳基或任选取代的杂环基；其中L10是-CH(CH2CH3)-；且其中B10是-NHCH2-；
n)A11-L11-B11-，其中A11是任选取代的杂芳基或任选取代的杂环基；其中L11是共价键；且其中B11是-OCH2-；
o)A12-L12-B12-，其中A12是任选取代的芳基、任选取代的杂芳基或任选取代的杂环基；其中L12是-NHC(O)-；且其中B12是-N(任选取代芳基)CH2-；
p)A13-L13-B13-，其中A13是任选取代的芳基、任选取代的杂芳基或任选取代的杂环基；其中L13是共价键；且其中B13是-NHC(O)-；
q)A14-L14-B14-，其中A14是任选取代的芳基、任选取代的杂芳基或任选取代的杂环基；其中L14是-NHC(O)(任选取代的杂芳基)；且其中B14是-S-S-；
r)F3CC(O)NH-；
s)A15-L15-B15-，其中A15是任选取代的芳基、任选取代的杂芳基或任选取代的杂环基；其中L15是-(CH2)0-1NH(任选取代的杂芳基)-；且其中B15是-NHCH2-；
t)A16-L16-B16-，其中A16是任选取代的芳基、任选取代的杂芳基或任选取代的杂环基；其中L16是共价键；且其中B16是-N(任选取代的烷基)CH2-；以及
u)A17-L17-B17-，其中A17是任选取代的芳基、任选取代的杂芳基或任选取代的杂环基；其中L17是共价键；且其中B17是-(任选取代的芳基-CH2)2-N-。
在按照段落
的化合物的另一优选实施方式中，Cy2-X1总体而言选自
a)D1-E1-F1-，其中D1是任选取代的芳基、任选取代的杂芳基或任选取代的杂环基；其中E1是-CH2-或共价键；且其中F1是共价键；
b)D2-E2-F2-，其中D2是任选取代的芳基、任选取代的杂芳基或任选取代的杂环基；其中E2是-NH(CH2)0-2-；且其中F2是共价键；
c)D3-E3-F3-，其中D3是任选取代的芳基、任选取代的杂芳基或任选取代的杂环基；其中E3是-(CH2)0-2NH-；且其中F3是共价键；
d)D4-E4-F4-，其中D4是任选取代的芳基、任选取代的杂芳基或任选取代的杂环基；其中E4是-S(CH2)0-2-；且其中F4是共价键；
e)D5-E5-F5-，其中D5是任选取代的芳基、任选取代的杂芳基或任选取代的杂环基；其中E5是-(CH2)0-2S-；且其中F5是共价键；以及
f)D6-E6-F6-，其中D6是任选取代的芳基、任选取代的杂芳基或任选取代的杂环基；其中E6是-NH(CH2)0-2NH-；且其中F6是共价键。
在按照段落
和
-
的一些实施方式中，R2至R4独立地为氢、-NH2、硝基、呋喃基、氯、氟、丁基、三氟甲基、溴、噻吩基、苯基、-CHCHC(O)-NH2、-C≡CCH2-R9，其中R9是氢、C1-C7-烷基、羟基、氨基、或C1-C7-烷氧基。
在按照段落
和
-
的化合物的一些优选实施方式中，q是0且X1独立地选自-NH-CH2-、-S-CH2-和-CH2-。
在按照段落
和
-
的化合物的一些优选实施方式中，q是0且X1独立地选自-OCH2-、-CH2O-、-CH2-NH2-、和CH2S-。
在按照段落
和
-
的化合物的一些实施方式中，该化合物具有下式的Ar2
其中G在每种情况下都独立地为N或C，且C任选被取代。
在按照段落
的化合物的一些实施方式中，G在每种情况下都是C(R8)，其中R8选自氢和C1-C7-烷基。在一些更优选的实施方式中，G是-CH-。
在一些优选的实施方式中，按照段落
的化合物是Ar2选自亚苯基、苯并亚呋喃基(benzofuranylene)和二氢亚吲哚基(indolinylene)的化合物。
在一些优选的实施方式中，Cy2是芳基或杂芳基，它们各自任选被取代。更优选地，Cy2是苯基、嘧啶基、苯并咪唑基或苯并噻唑基，它们各自任选被取代。Cy2的优选取代基来自一至三个独立地选自C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基、卤素、二-C1-C7-烷基氨基-C1-C7-烷氧基和杂芳基的取代基。更优选地，Cy2的取代基选自甲基、甲氧基、氟、氯、吡啶基和二甲基氨基-乙氧基。
在一些优选的实施方式中，由Cy2-X1形成的部分选自下列
在优选的实施方式中，段落
的化合物如通式(2)所示
或为其药学可接受的盐，其中
R2和R3独立地选自氢、三氟甲基、丁基、-(CH2)3-OH、氯、氟、氨基、苯基、噻吩基、呋喃基、-CH＝CHC(O)NH2、-C≡CCH2-OH、-C≡CCH2-OCH3；且
A环任选进一步被1至3个独立地选自甲基、羟基、甲氧基、卤素和氨基的取代基取代。
在一些优选的实施方式中，在按照段落
的化合物中，Cy2选自
在按照段落
和
的化合物的其它优选实施方式中，A环不被进一步取代。
在按照段落
至
的化合物的另一优选实施方式中，R2和R3都是-H。
在此方面的另一实施方式中，本发明包括通式(3)的化合物
或其药学可接受的盐或体内可水解酯或酰胺；其中
Ф是-NH2或-OH；
环A是杂环基，其中如果所述杂环基含有-NH-部分，则氮任选被选自K的基团取代；
R5为碳上的取代基，并选自卤素、硝基、氰基、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰、C1-6-烷基、C2-6-链烯基、C2-6-炔基、C1-6-烷氧基、C1-6-烷酰基、C1-6-烷酰氧基、N-(C1-6-烷基)氨基、N，N-(C1-6-烷基)2氨基、C1-6-烷酰氨基、N-(C1-6-烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6-烷基)2氨基甲酰基、C1-6-烷基S(O)a——其中a为0至2、C1-6-烷氧基羰基、N-(C1-6-烷基)氨磺酰、N，N-(C1-6-烷基)2氨磺酰、芳基、芳氧基、芳基C1-6-烷基、杂环基、(杂环基)C1-6-烷基，或基团(B-E-)；其中R5，包括基团(B-E-)，任选在碳上被一个或多个W取代；且其中如果所述杂环基含有-NH-部分，则氮任选被J取代；
W是卤素、硝基、氰基、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰、C1-6-烷基、C2-6-链烯基、C2-6-炔基、C1-6-烷氧基、C1-6-烷酰基、C1-6-烷酰氧基、N-(C1-6-烷基)氨基、N，N-(C1-6-烷基)2氨基、C1-6-烷酰氨基、N-(C1-6-烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6-烷基)2氨基甲酰基、C1-6-烷基S(O)a——其中a为0至2、C1-6-烷氧基羰基、N-(C1-6-烷基)氨磺酰、N，N-(C1-6-烷基)2氨磺酰、或基团(B’-E’-)；其中W，包括基团(B’-E’-)，任选在碳上被一个或多个Y取代；
Y和Z独立地选自卤素、硝基、氰基、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰、C1-6-烷基、C2-6-链烯基、C2-6-炔基、C1-6-烷氧基、C1-6-烷酰基、C1-6-烷酰氧基、N-(C1-6-烷基)氨基、N，N-(C1-6-烷基)2氨基、C1-6-烷酰氨基、N-(C1-6-烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6-烷基)2氨基甲酰基、C1-6-烷基S(O)a——其中a为0至2、C1-6-烷氧基羰基、N-(C1-6-烷基)氨磺酰或N，N-(C1-6-烷基)2氨磺酰；
G、J和K独立地选自C1-8-烷基、C1-8-链烯基、C1-8-烷酰基、C1-8-烷基磺酰基、C1-8-烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-(C1-8-烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-8-烷基)氨基甲酰基、苄氧基羰基、苯甲酰基、苯基磺酰基、芳基、芳基C1-6-烷基或(杂环基)C1-6-烷基；其中G、J和K任选在碳上被一个或多个Q取代；且其中如果所述杂环基含有-NH-部分，则氮任选被氢或C16烷基取代；
Q是卤素、硝基、氰基、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰、C1-6-烷基、C2-6-链烯基、C2-6-炔基、C1-6-烷氧基、C1-6-烷酰基、C1-6-烷酰氧基、N-(C1-6-烷基)氨基、N，N-(C1-6-烷基)2氨基、C1-6-烷酰氨基、N-(C1-6-烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6-烷基)2氨基甲酰基、C1-6-烷基S(O)a——其中a为0至2、C1-6-烷氧基羰基、C1-6-烷氧基羰基氨基、N-(C1-6-烷基)氨磺酰、N，N-(C1-6-烷基)2氨磺酰、芳基、芳氧基、芳基C1-6-烷基、芳基C1-6-烷氧基、杂环基、(杂环基)C1-6-烷基、(杂环基)C1-6-烷氧基、或基团(B”-E”-)；其中Q，包括基团(B”-E”-)，任选在碳上被一个或多个Z取代；
B、B’和B”独立地选自C1-6-烷基、C2-6-链烯基、C2-6-炔基、C3-8-环烷基、C3-8-环烷基C1-6-烷基、芳基、芳基C1-6-烷基、杂环基、(杂环基)C1-6-烷基、苯基或苯基C1-6-烷基；其中B、B’和B”任选在碳上被一个或多个D取代；且其中如果所述杂环基含有-NH-部分，则氮任选被选自G的基团取代；
E、E’和E”独立地选自-N(Ra)-、-O-、-C(O)O-、-OC(O)-、-C(O)-、-N(Ra)C(O)-、-N(Ra)C(O)N(Rb)-、-N(Ra)C(O)O-、-OC(O)N(Ra)-、-C(O)N(Ra)-、S(O)r、-SO2N(Ra)-、-N(Ra)SO2-，其中Ra和Rb独立地选自氢或任选被一个或多个F取代的C1-6-烷基，而且r为0-2；
D和F独立地选自卤素、硝基、氰基、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰、C1-6-烷基、C2-6-链烯基、C2-6-炔基、C1-6-烷氧基、C1-6-烷酰基、C1-6-烷酰氧基、N-(C1-6-烷基)氨基、N，N-(C1-6-烷基)2氨基、C1-6-烷酰氨基、N-(C1-6-烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6-烷基)2氨基甲酰基、C1-6-烷基S(O)a——其中a为0至2、C1-6-烷氧基羰基、N-(C1-6-烷基)氨磺酰或N，N-(C1-6-烷基)2氨磺酰；
m是0、1、2、3或4；其中R5的值可以相同或不同；
R6是卤素；
n是0、1或2；其中R6的值可以相同或不同；且
R1、R2、R3和R4如段落
中所定义。
环A、R5、R6、m和n的特定意义包括以下
环A
(a)吡啶基、喹啉基、吲哚基、嘧啶基、吗啉基、哌啶基、哌嗪基、pyradazinyl、吡嗪基、噻唑基、噻吩基、噻吩并嘧啶基、噻吩并吡啶基、嘌呤基、三嗪基、噁唑基、吡唑基、或呋喃基；其中如果环A含有-NH-部分，则氮任选被选自K的基团取代；
(b)吡啶-4-基、吡啶-3-基、吡啶-2-基、喹啉-8-基、嘧啶-6-基、嘧啶-5-基、嘧啶-4-基、吗啉-4-基、哌啶-4-基、哌啶-3-基、哌啶-2-基、哌嗪-4-基、哒嗪-5-基、吡嗪-6-基、噻唑-2-基、噻吩-2-基、噻吩并[3，2b]嘧啶基、噻吩并[3，2b]嘧啶基、噻吩并[3，2b]吡啶基、嘌呤-6-基或三嗪-6-基；其中如果环A含有-NH-部分，则氮任选被选自K的基团取代；
(c)吡啶基、喹啉基、嘧啶基、吗啉基、哌啶基、哌嗪基、pyradazinyl、吡嗪基、噻唑基或呋喃基；
(d)吡啶-4-基、吡啶-3-基、吡啶-2-基、喹啉-8-基、pyradizin-2-yl、呋喃-3-基、吗啉基、噻唑-2-基、嘧啶-6-基、哌啶-4-基或哌嗪-4-基；以及
(e)吡啶-4-基、吡啶-3-基、喹啉-8-基、哌啶-4-基或哌嗪-4-基。
R5
(a)碳上的取代基，并选自卤素、氨基、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、N-(C1-6-烷基)氨基、芳基、芳氧基、芳基C1-6-烷基、杂环基、(杂环基)C1-6-烷基、或基团(B-E-)；其中R5，包括基团(B-E-)，任选在碳上被一个或多个W取代；且其中如果所述杂环基含有-NH-部分，则氮任选被J取代；
W是羟基、巯基、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、N，N-(C1-6-烷基)2氨基或基团(B’-E’)；其中W，包括基团(B’-E’-)，任选在碳上被一个或多个Y取代；
Y和Z独立地选自卤素、硝基、氰基、羟基、C1-6-烷氧基、N，N-(C1-6-烷基)2氨基或C1-6-烷酰氨基；
G、J和K独立地选自C1-8-烷基、C2-8-烯基、C1-8-烷酰基、芳基、芳基C1-6-烷基或(杂环基)C1-6-烷基；其中G、J和K任选在碳上被一个或多个Q取代；而且其中如果所述杂环基含有-NH-部分，则氮任选被氢或C1-6-烷基取代；
Q是氰基、羟基、C1-6-烷氧基、C1-6-烷酰氧基、C1-6-烷氧基羰基、C1-6-烷氧基羰基氨基、芳基、芳氧基或基团(B” E”-)；其中Q，包括基团(B”-E”-)，任选在碳上被一个或多个Z取代；
B、B’和B”独立地选自C1-6-烷基、C2-6-链烯基、C2-6-炔基、C3-8-环烷基、C3-8-环烷基C1-6-烷基、芳基、芳基C1-6-烷基、杂环基、(杂环基)C1-6-烷基、苯基或苯基C1-6-烷基；其中B、B’和B”任选在碳上被一个或多个D取代；而且其中如果所述杂环基含有-NH-部分，则氮任选被选自G的基团取代；
E、E’和E”独立地选自-N(Ra)-、-O-、-C(O)O-、-OC(O)-、-C(O)-、-N(Ra)C(O)-、-N(Ra)C(O)N(Rb)-、-N(Ra)C(O)O-、-OC(O)N(Ra)-、-C(O)N(Ra)-、S(O)r、-SO2N(Ra)-、-N(Ra)SO2-，其中Ra和Rb独立地选自氢或任选被一个或多个F取代的C1-6-烷基，而且r为0-2；
D和F独立地选自卤素、C1-6-烷氧基或N，N-(C1-6-烷基)2氨基。
(b)碳上的取代基，并选自氟、氯、氨基、甲基、乙基、丙基、甲氧基、N-甲基氨基、N-乙基氨基、N-丙基氨基、N-丁基氨基、苯基、萘基乙基、哌嗪-4-基、哌啶-1-基、哌啶-4-基、2-(硫代甲基)-嘧啶-4-基、四氢呋喃-2-基甲基、四氢吡喃-2-基甲基、1，2，5-噻二唑-3-基乙基、哌啶-1-基甲基、吡啶-2-基甲基、或基团(B-B-)；其中R5，包括基团(B-E-)，任选在碳上被一个或多个W取代；而且其中如果所述杂环基含有-NH-部分，则氮任选被J取代；
W是羟基、甲基、乙基、乙氧基、N，N-(二乙基)氨基、N，N-(二丁基)氨基、或基团(B’-E’)；其中W，包括基团(B’-E’-)，任选在碳上被一个或多个Y取代；
Y和Z独立地选自氟、氯、溴、硝基、氰基、羟基、甲氧基、N，N-(二甲基)氨基或甲基羰基氨基；
G、J和K独立地选自甲基、乙基、丙基、戊基、2-甲基丁基、丁基、乙酰基、苄基、3-(吡咯-1-基)丙基或吡咯烷-2-酮-(5S)-甲基；其中G、J和K任选在碳上被一个或多个Q取代；而且其中如果所述杂环基含有-NH-部分，则氮任选被氢或甲基取代；
Q是氰基、羟基、甲氧基、乙氧基、甲基羰基氧基、甲氧基羰基、叔丁氧基羰基氨基、苯基或基团(B”-E”-)；其中Q，包括基团(B”-E”-)，任选在碳上被一个或多个Z取代；
B、B’和B”独立地选自甲基、乙基、丙基、环己基、苯基、苄基、1，2，3，4-四氢喹啉基、3-吗啉代丙基、2-吗啉代乙基、2-吡咯烷-1-基乙基、3-吗啉代丙基、3-(4-甲基派嗪-1-基)丙基、2-哌啶-1-基乙基、3-哌啶-1-基丙基、吡啶-3-基甲基或咪唑-1-基丙基；其中B、B’和B”任选在碳上被一个或多个D取代；而且其中如果所述杂环基含有-NH-部分，则氮任选被选自G的基团取代；
E、E’和E”独立地选自-N(Ra)-、-O-、-C(O)-、-NHC(O)-，-N(Ra)C(O)O-；其中Ra为氢或任选被一个或多个F取代的甲基；
D和F独立地选自氟、甲氧基或乙氧基；
(c)氟、氯、氨基、甲基、甲氧基、3-吗啉-4-基丙基氨基、(3-吗啉-4-基)乙基氨基、乙酰基、苄基、甲氧基羰基甲基、2-吡咯烷-1-基乙氧基、3-吗啉代丙氧基、N-(2-氟苯基)丙酰胺、4-(二乙基氨基)苯基羰基甲基、3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基氨基、2-吡啶-1-基乙基氨基、2-[N，N-(二乙基)氨基-乙基氨基、吡啶-3-基甲基氨基、3-哌啶-1-基丙基氨基、咪唑-1-基丙基氨基、3-甲氧基丙基氨基、3-吗啉并丙基氨基、哌嗪-1-基、N-乙基氨基、4-甲基派嗪-1-基、1-(3-苯氧基)丙基、1-(3-氰基苯基)甲基、1-(4-氰基苯基)甲基、四氢呋喃-2-基甲基、1-(3-苄氧基)丙基、3-甲氧基苄基、2，3-二羟基丙基、2-(甲基羰基氧基)乙基、3-(吡咯-1-基)丙基、1-[3-(2-甲氧基乙氧基)]丙基、2-(4-乙酰胺基苯氧基)乙基、2-(叔丁氧基羰基氨基)乙基、2-(叔丁氧基羰基氨基)丙基、2-[(2-甲氧基苯基)氧基]乙基、(1，2，3，4-四氢喹啉-1-基)乙酰基、2-[N-(2-氟苯基)乙酰胺]乙基、甲氧基羰基甲基、2-(乙氧基)乙基、4-甲基戊-3-烯基、四氢吡喃-2-基甲基、1-(2S)-2-甲基丁基、4-(苄氧基)丁基、2-[4-(硝基)苯氧基]乙基、2-[N，N-(二丁基)氨基]乙基氨基、3-[(N-甲基-N-苯基)氨基]丙基氨基、N-3-[2-(二甲基氨基)乙氧基]丙基氨基、2-[4-(乙酰胺基)苯氧基]乙基、2-[4-(羟基苯氧基)]乙基、1，2，5-噻二唑-3-基乙基、哌啶-1-基甲基、2-[4-(氯)苯氧基]乙基、吡咯烷-2-酮-(5S)-甲基、苯基氨基羰基氧基甲基、环己基氨基羰基氧基甲基、2-(硫代甲基)-嘧啶-4-基或吡啶-2-基甲基；
(d)卤素、氨基、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、C1-3-烷酰氧基、N-(C1-3-烷基)氨基、N，N-(C1-3-烷基)2axnino、C1-3-烷酰氨基、N-(C1-3-烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-3-烷基)2氨基甲酰基；
(e)卤素、氨基、C1-6-烷基或C1-6-烷氧基；以及
(f)卤素、氨基、甲基或甲氧基。
m
(a)0、1、2、3或4；其中R5的值可以相同或不同；
(b)0、1或2；其中R5的值可以相同或不同；
(c)0或1；
(d)0；以及
(e)1。
R6
(a)卤素；
(b)氟或氯；以及
(c)氟。
n
(a)0、1或2，其中R6的值可以相同或不同；
(b)0或1；
(c)0；以及
(d)1。
按照段落
的化合物的其它实施方式包括如下化合物，其中
环A是杂环基；
R5是卤素、硝基、氰基、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰、C1-6-烷基、C2-6-链烯基、C2-6-炔基、C1-6-烷氧基、C1-6-烷酰基、C1-6-烷酰氧基、N-(C1-6-烷基)氨基、N，N-(C1-6-烷基)2氨基、C1-6-烷酰氨基、N-(C1-6-烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6-烷基)2氨基甲酰基、C1-6-烷基S(O)a——其中a为0到2、C1-6-烷氧基羰基、N-(C1-6-烷基)氨磺酰、N，N-(C1-6-烷基)2氨磺酰或基团(B-E-)；其中，B选自C1-6-烷基、C2-6-链烯基、C2-6-炔基、C3-8-环烷基、C3-8-环烷基C1-6-烷基、苯基、杂环基、苯基C1-6-烷基或杂环基C1-6-烷基；其中B任选在碳上被一个或多个D取代；而且其中如果所述杂环基含有-NH-部分，则氮任选被选自G的基团取代；
E是-N(Ra)-、-O-、-C(O)O-、-OC(O)-、-C(O)-、-N(Ra)C(O)-、-C(O)N(Ra)-、S(O)r、-SO2N(Ra)-、-N(Ra)SO2-，其中Ra为氢或任选被一个或多个D取代的C1-6-烷基，而且r为0-2；
D独立地选自卤素、硝基、氰基、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰、C1-6-烷基、C2-6-链烯基、C2-6-炔基、C1-6-烷氧基、C1-6-烷酰基、C1-6-烷酰氧基、N-(C1-6-烷基)氨基、N，N-(C1-6-烷基)2氨基、C1-6-烷酰氨基、N-(C1-6-烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6-烷基)2氨基甲酰基、C1-6-烷基S(O)a，其中a为0到2、C1-6-烷氧基羰基、N-(C1-6-烷基)氨磺酰和N，N-(C1-6-烷基)2氨磺酰；
G选自C1-4-烷基、C1-4-烷酰基、C1-4-烷基磺酰基、C1-4-烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-(C1-4-烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-4-烷基)氨基甲酰基、苄基、苄氧基羰基、苯甲酰基和苯基磺酰基；
m是0、1、2、3或4；其中R5的值相同或不同；
R6是卤素；且
n是0、1或2；其中R6的值可以是相同或不同的。
在按照段落
的化合物的另一实施方式中，
环A是吡啶基、喹啉基、吲哚基、嘧啶基、吗啉基、哌啶基、哌嗪基、pyradazinyl、吡嗪基、噻唑基、噻吩基、噻吩并嘧啶基、噻吩并吡啶基、嘌呤基、三嗪基、噁唑基、吡唑基、或呋喃基；其中如果环A含有-NH-部分，则氮任选被选自K的基团取代；
R5是碳上的取代基，并选自卤素、氨基、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、N-(C1-6-烷基)氨基、芳基、芳氧基、芳基C1-6-烷基、杂环基、(杂环基)C1-6-烷基，或基团(B-E-)；其中R5，包括基团(B-E-)，任选在碳上被一个或多个W取代；而且其中如果所述杂环基含有-NH-部分，则氮任选被J取代；
W是羟基、巯基、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、N，N-(C1-6-烷基)2氨基或基团(B’-E’-)；其中W，包括基团(B’-E’-)，任选在碳上被一个或多个Y取代；
Y和Z独立地选自卤素、硝基、氰基、羟基、C1-6-烷氧基、N，N-(C1-6-烷基)2氨基或C1-6-烷酰氨基；
G、J和K独立地选自C1-8-烷基、C2-8-链烯基、C1-8-烷酰基、芳基、芳基C1-6-烷基或(杂环基)C1-6-烷基；其中G、J和K任选在碳上被一个或多个Q取代；而且其中如果所述杂环基含有-NH-部分，则氮任选被氢或C1-6-烷基取代；
Q是氰基、羟基、C1-6-烷氧基、C1-6-烷酰氧基、C1-6-烷氧基羰基、C1-6-烷氧基羰基氨基、芳基、芳氧基或基团(B”-E”-)；其中Q，包括基团(B”-E”-)任选在碳上被一个或多个Z取代；
B、B’和B”独立地选自C1-6-烷基、C2-6-链烯基、C2-6-炔基、C3-8-环烷基、C3-8-环烷基C1-6-烷基、芳基、芳基C1-6-烷基、杂环基、(杂环基)C1-6-烷基、苯基或苯基C1-6-烷基；其中B、B’和B”任选在碳上被一个或多个D取代；而且其中如果所述杂环基含有-NH-部分，则氮任选被选自G的基团取代；
E、E’和E”独立地选自-N(Ra)-、-O-、-C(O)O-、-OC(O)-、-C(O)-、-N(Ra)C(O)-、-N(Ra)C(O)N(Rb)-、-N(Ra)C(O)O-、-OC(O)N(Ra)-、-C(O)N(Ra)-、S(O)r、-SO2N(Ra)-、-N(Ra)SO2-，其中Ra和Rb独立地选自氢或任选被一个或多个F取代的C1-6-烷基，而且r为0-2；
D和F独立地选自卤素、C1-6-烷氧基或N，N-(C1-6-烷基)2氨基；
m是0、1、2、3或4；其中R5的值相同或不同；
R6是氟或氯；而且
n是0、1或2；其中R6的值相同或不同；
在按照段落
的化合物的另一实施方式中，
环A是吡啶-4-基、吡啶-3-基、吡啶-2-基、喹啉-8-基、嘧啶-6-基、嘧啶-5-基、嘧啶-4-基、吗啉-4-基、哌啶-4-基、哌啶-3-基、哌啶-2-基、哌嗪-4-基、哒嗪-5-基、吡嗪-6-基、噻唑-2-基、噻吩-2-基、噻吩并[3，2d]嘧啶基、噻吩并[3，2b]嘧啶基、噻吩并[3，2b]吡啶基、嘌呤-6-基或三嗪-6-基；其中如果环A含有-NH-部分，则氮任选被选自K的基团取代；
R5是碳上的取代基，并选自氟、氯、氨基、甲基、乙基、丙基、甲氧基、N-甲基氨基、N-乙基氨基、N-丙基氨基、N-丁基氨基、苯基、萘基乙基、哌嗪-1-基、哌啶-1-基、哌啶-4-基、2-(硫代甲基)-嘧啶-4-基、四氢呋喃-2-基甲基、四氢吡喃-2-基甲基、1，2，5-噻二唑-3-基乙基、哌啶-1-基甲基、吡啶-2-基甲基、或基团(B-B-)；其中R5，包括基团(B-B-)，任选在碳上被一个或多个W取代；而且如果所述杂环基含有-NH-部分，则氮任选被J取代；
W是羟基、甲基、乙基、乙氧基、N，N-(二乙基)氨基、N，N-(二丁基)氨基、或基团(B’-E’)；其中W，包括基团(B’-E’-)，任选在碳上被一个或多个Y取代；
Y和Z独立地选自氟、氯、溴、硝基、氰基、羟基、甲氧基、N，N-(二甲基)氨基或甲基羰基氨基；
G、J和K独立地选自甲基、乙基、丙基、戊基、2-甲基丁基、丁基、乙酰基、苄基、3-(吡咯-1-基)丙基或吡咯烷-2-酮-(5S)-甲基；其中G、J和K任选在碳上被一个或多个Q取代；而且其中如果所述杂环基含有-NH-部分，则氮任选被氢或甲基取代；
Q是氰基、羟基、甲氧基、乙氧基、甲基羰基氧基、甲氧基羰基、叔丁氧基羰基氨基、苯基或基团(B”-E”-)；其中Q，包括基团(B”-E”-)，任选在碳上被一个或多个Z取代；
B、B’和B”独立地选自甲基、乙基、丙基、环己基、苯基、苄基、1，2，3，4-四氢喹啉基、3-吗啉代丙基、2-吗啉代乙基、2-吡咯烷-1-基乙基、3-吗啉代丙基、3-(4-甲基派嗪-1-基)丙基、2-哌啶-1-基乙基、3-哌啶-1-基丙基、吡啶-3-基甲基或咪唑-1-基丙基；其中B、B’和B”任选在碳上被一个或多个D取代；而且其中如果所述杂环基含有-NH-部分，则氮任选被选自G的基团取代；
E、E’和E”独立地选自-N(Ra)-、-O-、-C(O)-、-NHC(O)-，-N(Ra)C(O)O-；其中Ra为氢或任选被一个或多个F取代的甲基；
D和F独立地选自氟、甲氧基或乙氧基；
m是0、1或2；其中R5的值相同或不同；
R6是氟；且
n是0或1。
在按照段落
和
-
的化合物的实施方式中，R1、R2、R3和R4如段落
和
中所定义。在其它优选实施方式中，按照段落
的化合物是通过用
取代末端部分
而改性的WO 03/087057的表1-8和13的化合物，其中Ф、R1、R2、R3和R4如段落
所定义，并优选如
和
所定义。
段落
-
中的定义适用于段落
-
中的R5和R6，并且补充了段落
-
中的定义。如果段落
-
与段落
-
中的定义之间存在任何不一致，段落
-
中的定义仅对于段落
-
的化合物优先适用。
“烷基”包括直链和支链烷基。例如，“C1-8-烷基”和“C1-6-烷基”包括甲基、乙基、丙基、异丙基、戊基、己基、庚基、和叔丁基。但是，提到“丙基”之类的单个烷基时，仅专门针对直链形式，提到“异丙基”之类的单个支链烷基时，仅专门针对支链形式。
术语“卤素”是指氟、氯、溴和碘。
当从“一个或多个”基团中选择任选的取代基时，要理解的是，其定义包括选自一个特定基团的所有取代基，或选自两个或多个特定基团的取代基。
“杂环基”是含有3-12个原子的饱和、部分饱和或不饱和的单或双环，其中至少一个原子选自氮、硫或氧，除非另行注明，其可以是碳或氮连接的，其中环硫原子任选被氧化以形成S-氧化物。优选地“杂环基”是含有5或6个原子的饱和、部分饱和或不饱和的单或双环，其中至少一个原子选自氮、硫或氧，或8-10元双环，除非另行注明，其可以是碳或氮连接的，其中环硫原子任选被氧化以形成S-氧化物。术语“杂环基”的例子和适宜的意义为噻唑烷基、吡咯烷基、1，3-苯并间二氧杂环戊烯基、1，2，4-噁二唑基、2-氮杂双环[2.2.1]庚基、吗啉基、四氢呋喃基、呋喃基、四氢吡喃基、哌啶基、哌嗪基、硫代吗啉基、1，3-二氧戊环基、高哌嗪基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、噁二唑基、四唑基、噁唑基、噻吩并嘧啶基、噻吩并吡啶基、噻吩并[3，2d]嘧啶基、1，3，5-三嗪基、嘌呤基、1，2，3，4-四氢喹啉基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、吲唑基、喹唑啉基、噌啉基、2，3-二氮杂萘基、喹喔啉基、1，5-二氮杂萘基(napthyridinyl)、苯并三唑基、吡咯并噻吩基、咪唑并噻吩基、异噁唑基、咪唑基、噻二唑基、异噻唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、吡喃基、吲哚基、嘧啶基、噻唑基、吡嗪基、哒嗪基、吡啶基、喹啉基、喹唑啉基、以及1-异喹啉基。
“杂环基团”是含有3-12个原子的饱和、部分饱和或不饱和的单或双环，其中至少一个原子选自氮、硫或氧，除非另行注明，其可以是碳或氮连接的，其中CH2基团任选被C(O)取代，且其中环硫原子任选被氧化以形成S-氧化物。优选地“杂环基团”是含有5或6个原子的饱和、部分饱和或不饱和的单或双环，其中至少一个原子选自氮、硫或氧，或9或10元双环，除非另行注明，其可以是碳或氮连接的，其中CH2基团任选被C(O)取代，且其中环硫原子任选被氧化以形成S-氧化物。术语“杂环基”的例子和适宜的意义为吡咯烷基、2-吡咯烷酮基、2，5-二氧代吡咯烷基、2，4-二氧代咪唑烷基、2-氧代-1，3，4-三唑啉基(triazolinyl)、唑烷基、2-噁唑烷酮基、5，6-二氢-尿嘧啶基、1，3-苯并间二氧杂环戊烯基、1，2，4-噁二唑基、2-氮杂双环[2.2.1]庚基、吗啉基、2-氧代四氢呋喃基、四氢呋喃基、呋喃基、四氢吡喃基、哌啶基、哌嗪基、硫代吗啉基、1，1-二氧代硫代吗啉基、1，3-二氧戊环基、高哌嗪基、苯硫基、噻吩并吡啶基、噻吩并嘧啶基、噻吩并[3，2d]嘧啶基、1，3，5-三嗪基、嘌呤基、喹啉基、异喹啉基、1，2，3，4-四氢喹啉基、四氢异喹啉基、咪唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、吲唑基、喹唑啉基、噌啉基、2，3-二氮杂萘基、喹喔啉基、1，5-二氮杂萘基、噁唑基、异噁唑基、吡咯基、四唑基、噻二唑基、异噻唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、吡喃基、吲哚基、异吲哚基、嘧啶基、噻唑基、吡唑基、3-吡咯啉基、吡嗪基、哒嗪基、吡啶基、吡啶酮基、嘧啶酮基和1-异喹啉基。
“芳基”基团为例如苯基、茚基、二氢化茚基、萘基、四氢萘基或芴基，优选苯基。
“C1-6-烷酰氧基”的例子为乙酰氧基。“C1-8-烷氧基羰基”、“C1-6-烷氧基羰基”和C1-4-烷氧基羰基的例子包括甲氧基羰基、乙氧基羰基、N-和t-丁氧基羰基。C2-6-炔基的例子为乙炔基和2-丙炔基。“C1-6-烷氧基”的例子包括甲氧基、乙氧基和丙氧基。“C1-6-烷酰氨基”和C1-3-烷酰氨基的例子包括甲酰胺基、乙酰胺基和丙酰胺基。“C1-6-烷基S(O)a——其中a为0至2”的例子包括C1-6-烷基磺酰基、C1-3-烷基S(O)a、甲硫基、乙硫基、甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基、甲磺酰基和乙基磺酰基。“C1-8-烷酰基”、“C1-6-烷酰基”和C1-4-烷酰基的例子包括C1-3-烷酰基、丙酰基和乙酰基。“N-C1-6-烷基氨基”和N-(C1-3-烷基)氨基的例子包括甲氨基和乙氨基。“N，N-(C1-6-烷基)2氨基”和N，N-(C1-2-烷基)2氨基的例子包括二-N-甲基氨基、二-(N-乙基)氨基、二-(N-丁基)氨基和N-乙基-N-甲基氨基。“C2-8-链烯基”的例子为C1-6-链烯基和C2-3-链烯基，并包括乙烯基、烯丙基、和1-丙烯基。“N-(C1-3-烷基)氨磺酰”和“N-(Ci5烷基)氨磺酰”的例子为N-(C1-3-烷基)氨磺酰、N-(甲基)氨磺酰和N-(乙基)氨磺酰。“N-(C1-6-烷基)2氨磺酰”的例子为N，N-(C1-3-烷基)2氨磺酰、N，N-(二甲基)氨磺酰和N-(甲基)-N-(乙基)氨磺酰。“N-(C1-8-烷基)氨基甲酰基”和“N-(C1-6-烷基)氨基甲酰基”的例子为N-(C1-4-烷基)氨基甲酰基、N-(C1-3-烷基)氨基甲酰基、甲基氨基羰基、和乙基氨基羰基。“N，N-(C1-8-烷基)2氨基甲酰基”和“N，N-(C1-6-烷基)2氨基甲酰基”的例子为N，N-(C1-4-烷基)2氨基甲酰基、N，N-(C1-2-烷基)2氨基甲酰基、二甲基氨基羰基和甲基乙基氨基羰基。“(杂环基)C1-6-烷基”的例子包括哌啶-1-基甲基、哌啶-1-基乙基、哌啶-1-基丙基、吡啶基甲基、3-吗啉代丙基、2-吗啉代乙基和2-嘧啶-2-基乙基。“(杂环基)C1-6-烷氧基”的例子包括(杂环基)甲氧基、(杂环基)乙氧基和(杂环基)丙氧基。“芳基C1-6-烷基”的例子包括苄基、2-苯基乙基、2-苯基丙基和3-苯基丙基。“芳氧基”的例子包括苯氧基和萘氧基。“C3-8-环烷基”的例子包括环丙基和环己基。“C3-8-环烷基C1-6-烷基”的例子包括环丙基甲基和2-环己基丙基。“C1-6-烷氧基羰基氨基”的例子包括甲氧基羰基氨基和叔丁氧基羰基氨基。
使用复合术语描述含有一个以上官能团的基团，例如芳基C1-4-烷基。按照本领域技术人员的理解解释这些术语。例如，芳基C1-6-烷基包括被芳基取代的C1-6-烷基，此类基团包括苄基、2-苯基乙基、2-苯基丙基和3-苯基丙基。
在此方面的另一实施方式中，本发明包括下列通式(4)的化合物、其N-氧化物形式、其药学可接受的加成盐及其立体化学异构形式
其中
Ф是-NH2或-OH；
n是0、1、2或3，其中当n为0时，是指直接键；
t是0、1、2、3或4，其中当t为0时，是指直接键；
Q、X、Y和Z独立地为N或CH；
R1是H或如段落
中所定义，
R2、R3和R4如段落
中所定义；
R12是氢、卤素、羟基、氨基、硝基、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、三氟甲基、二(C1-6-烷基)氨基、羟基氨基和萘基磺酰基吡嗪基；
-L-是直接键或选自C1-6-链烷二基、氨基、羰基和氨基羰基的二价基团；
每个R13为氢原子，其中当t为2、3或4时，R13中的一个任选为芳基；
R14是氢、羟基、氨基、羟基C1-6-烷基、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、芳基C1-6-烷基、氨基羰基、羟基羰基、氨基C1-6-烷基、氨基羰基C1-6-烷基、羟基羰基C1-6-烷基、羟基氨基羰基、C1-6-烷氧基羰基、C1-6-烷基氨基C1-6-烷基或二(C1-6-烷基)氨基C1-6-烷基；
环A选自
其中每个s独立地为0、1、2、3、4或5；
R5和R6独立地选自氢；卤素；羟基；氨基；硝基；三卤代C1-6-烷基；三卤代C1-6-烷氧基；C1-6-烷基；被芳基和C3-10-环烷基取代的C1-6-烷基；C1-6-烷氧基；C1-6-烷氧基C1-6-烷氧基；C1-6-烷基羰基；C1-6-烷氧基羰基；C1-6-烷基磺酰基；氰基C1-6-烷基；羟基C1-6-烷基；羟基C1-6-烷氧基；羟基C1-6-烷基氨基；氨基C1-6-烷氧基；二(C1-6-烷基)氨基羰基；二(羟基C1-6-烷基)氨基；(芳基)(C1-6-烷基)氨基；二(C1-6-烷基)氨基C1-6-烷氧基；二(C1-6-烷基)氨基C1-6-烷基氨基；二(C1-6-烷基)氨基C1-6-烷基氨基C1-6-烷基；芳基磺酰基；芳基磺酰基氨基；芳氧基；芳氧基C1-6-烷基；芳基C2-6-链烯二基；二(C1-6-烷基)氨基；二(C1-6-烷基)氨基C1-6-烷基；二(C1-6-烷基)氨基(C1-6-烷基)氨基；二(C1-6-烷基)氨基(C1-6-烷基)氨基C1-6-烷基；二(C1-6-烷基)氨基C1-6-烷基(C1-6-烷基)氨基；二(C1-6-烷基)氨基C1-6-烷基(C1-6-烷基)氨基C1-6-烷基；氨基磺酰基氨基(C1-6-烷基)氨基；氨基磺酰基氨基(C1-6-烷基)氨基C1-6-烷基；二(C1-6-烷基)氨基磺酰基氨基(C1-6-烷基)氨基；二(C1-6-烷基)氨基磺酰基氨基(C1-6-烷基)氨基C1-6-烷基；氰基；苯硫基；被二(C1-6-烷基)氨基C1-6-烷基(C1-6-烷基)氨基C1-6-烷基取代、二(C1-6-烷基)氨基C1-6-烷基、C1-6-烷基哌嗪基C1-6-烷基、羟基C1-6-烷基哌嗪基C1-6-烷基、羟基C1-6-烷氧基C1-6-烷基哌嗪基C1-6-烷基、二(C1-6-烷基)氨基磺酰基哌嗪基C1-6-烷基、C1-6-烷氧基哌嗪基、C1-6-烷氧基哌嗪基C1-6-烷基、吗啉基C1-6-烷基、羟基C1-6-烷基(C1-6-烷基)氨基C1-6-烷基、或二(羟基C1-6-烷基)氨基C1-6-烷基取代的苯硫基；呋喃基；被羟基C1-6-烷基取代的呋喃基；苯并呋喃基；咪唑基；噁唑基；被芳基和C1-6-烷基取代的噁唑基；C1-6-烷基三唑基；四唑基；吡咯烷基；吡咯基；哌啶基C1-6-烷氧基；吗啉基；C1-6-烷基吗啉基；吗啉基C1-6-烷氧基；吗啉基C1-6-烷基；吗啉基C1-6-烷基氨基；吗啉基C1-6-烷基氨基C1-6-烷基；哌嗪基；C1-6-烷基哌嗪基；C1-6-烷基哌嗪基C1-6-烷氧基；哌嗪基C1-6-烷基；萘基磺酰基哌嗪基；萘基磺酰基哌啶基；萘基磺酰基；C1-6-烷基哌嗪基C1-6-烷基；C1-6-烷基哌嗪基C1-6-烷基氨基；C1-6-烷基哌嗪基C1-6-烷基氨基C1-6-烷基；C1-6-烷基哌嗪基磺酰基；氨基磺酰基哌嗪基C1-6-烷氧基；氨基磺酰基哌嗪基；氨基磺酰基哌嗪基C1-6-烷基；二(C1-6-烷基)氨基磺酰基哌嗪基；二(C1-6-烷基)氨基磺酰基哌嗪基C1-6-烷基；羟基C1-6-烷基哌嗪基；羟基C1-6-烷基哌嗪基C1-6-烷基；C1-6-烷氧基哌啶基；C1-6-烷氧基哌啶基C1-6-烷基；哌啶基氨基C1-6-烷基氨基；哌啶基氨基C1-6-烷基氨基C1-6-烷基；(C1-6-烷基哌啶基)(羟基C1-6-烷基)氨基C1-6-烷基氨基；(C1-6-烷基哌啶基)(羟基C1-6-烷基)氨基C1-6-烷基氨基C1-6-烷基；羟基C1-6-烷氧基C1-6-烷基哌嗪基；羟基C1-6-烷氧基C1-6-烷基哌嗪基C1-6-烷基；(羟基C1-6-烷基)(C1-6-烷基)氨基；(羟基C1-6-烷基)(C1-6-烷基)氨基C1-6-烷基；羟基C1-6-烷基氨基C1-6-烷基；二(羟基C1-6-烷基)氨基C1-6-烷基；吡咯烷基C1-6-烷基；吡咯烷基C1-6-烷氧基；吡唑基；硫代吡唑基；被两个选自C1-6-烷基和三卤代C1-6-烷基的取代基取代的吡唑基；吡啶基；被C1-6-烷氧基、芳氧基或芳基取代的吡啶基；嘧啶基；四氢嘧啶基哌嗪基；四氢嘧啶基哌嗪基C1-6-烷基；喹啉基；吲哚基；苯基；被一个、两个或三个独立地选自下列基团的取代基取代的苯基，这些取代基选自卤素、氨基、硝基、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、羟基C1-4-烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、羟基C1-4-烷氧基、C1-4-烷基磺酰基、C1-4-烷氧基C1-4-烷氧基、C1-4-烷氧基羰基、氨基C1-4-烷氧基、二(C1-4-烷基)氨基C1-4-烷氧基、二(C1-4-烷基)氨基、二(C1-4-烷基)氨基羰基、二(C1-4-烷基)氨基C1-4-烷基、二(C1-4-烷基)氨基C1-4-烷基氨基C1-4-烷基、二(C1-4-烷基)氨基(C1-4-烷基)氨基、二(C1-4-烷基)氨基(C1-4-烷基)氨基C1-4-烷基、二(C1-4-烷基)氨基C1-4-烷基(C1-4-烷基)氨基、二(C1-4-烷基)氨基C1-4-烷基(C1-4-烷基)氨基C1-4-烷基、氨基磺酰基氨基(C1-4-烷基)氨基、氨基磺酰基氨基(C1-4-烷基)氨基C1-4-烷基、二(C1-4-烷基)氨基磺酰基氨基(C1-4-烷基)氨基、二(C1-4-烷基)氨基磺酰基氨基(C1-4-烷基)氨基C1-4-烷基、氰基、哌啶基C1-4-烷氧基、吡咯烷基C1-4-烷氧基、氨基磺酰基哌嗪基、氨基磺酰基哌嗪基C1-4-烷基、二(C1-4-烷基)氨基磺酰基哌嗪基、二(C1-4-烷基)氨基磺酰基哌嗪基C1-4-烷基、羟基C1-4-烷基哌嗪基、羟基C1-4-烷基哌嗪基C1-4-烷基、C1-4-烷氧基哌啶基、C1-4-烷氧基哌啶基C1-4-烷基、羟基C1-4-烷氧基C1-4-烷基哌嗪基、羟基C1-4-烷氧基C1-4-烷基哌嗪基C1-4-烷基、(羟基C1-4-烷基)(C1-4-烷基)氨基、(羟基C1-4-烷基)(C1-4-烷基)氨基C1-4-烷基、二(羟基C1-4-烷基)氨基、二(羟基C1-4-烷基)氨基C1-4-烷基、呋喃基、被-CH＝CH-CH＝CH-取代的呋喃基、吡咯烷基C1-4-烷基、吡咯烷基C1-4-烷氧基、吗啉基、吗啉基C1-4-烷氧基、吗啉基C1-4-烷基、吗啉基C1-4-烷基氨基、吗啉基C1-4-烷基氨基C1-4-烷基、哌嗪基、C1-4-烷基哌嗪基、C1-4-烷基哌嗪基C1-4-烷氧基、哌嗪基C1-4-烷基、C1-4-烷基哌嗪基C1-4-烷基、C1-4-烷基哌嗪基C1-4-烷基氨基、C1-4-烷基哌嗪基C1-4-烷基氨基C1-6-烷基、四氢嘧啶基哌嗪基、四氢嘧啶基哌嗪基C1-4-烷基、哌啶基氨基C1-4-烷基氨基、哌啶基氨基C1-4-烷基氨基C1-4-烷基、(C1-4-烷基哌啶基)(羟基C1-4-烷基)氨基C1-4-烷基氨基、(C1-4-烷基哌啶基)(羟基C1-4-烷基)氨基C1-4-烷基氨基C1-4-烷基、吡啶基C1-4-烷氧基、羟基C1-4-烷基氨基、羟基C1-4-烷基氨基C1-4-烷基、二(C1-4-烷基)氨基C1-4-烷基氨基、氨基噻二唑基、氨基磺酰基哌嗪基C1-4-烷氧基、和苯硫基C1-4-烷基氨基；
中心部分
任选用亚甲基、亚乙基或亚丙基桥桥连(即，形成双环部分)；
每个R5和R6可以位于氮上以取代氢；
上文中的芳基是苯基，或被一个或多个各自独立地选自卤素、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、三氟甲基、氰基、和羟基羰基的取代基取代的苯基。
在按照段落
的化合物的一个实施方式中，适用下列一项或多项
a)n为1或2；
b)t为0、1或2；
c)Z为氮；
d)R12是氢、硝基、C1-6-烷氧基、三氟甲基、二(C1-6-烷基)氨基、羟基氨基或萘基磺酰基吡嗪基；
e)-L-是直接键或选自C1-6-链烷二基、羰基和氨基羰基的二价基团；
f)每个R13为氢；
g)R14是氢、羟基C1-6-烷基、氨基羰基、羟基氨基羰基或二(C1-6-烷基)氨基C1-6-烷基；
h)A环是选自(a-1)、(a-7)、(a-9)、(a-10)、(a-12)、(a-14)、(a-19)、(a-20)、(a-21)、(a-22)、(a-23)、(a-30)、(a-34)、(a-49)和(a-50)的基团；
i)每个s独立地为0、1、2或5；
j)每个R5和R6独立地选自氢；卤素；硝基；三卤代C1-6-烷基；三卤代C1-6-烷氧基；C1-6-烷基；C1-6-烷氧基；C1-6-烷基磺酰基；(芳基)(C1-6-烷基)氨基；芳基磺酰基；芳氧基；芳基C2-6-链烯二基；二(C1-6-烷基)氨基；苯硫基；被二(C1-6-烷基)氨基C1-6-烷基(C1-6-烷基)氨基C1-6-烷基、二(C1-6-烷基)氨基C1-6-烷基、C1-6-烷基哌嗪基C1-6-烷基、羟基C1-6-烷基哌嗪基C1-6-烷基、羟基C1-6-烷氧基C1-6-烷基哌嗪基C1-6-烷基、二(C1-6-烷基)氨基磺酰基哌嗪基C1-6-烷基、C1-6-烷氧基哌啶基C1-6-烷基、吗啉基C1-6-烷基、羟基C1-6-烷基(C1-6-烷基)氨基C1-6-烷基、或二(羟基C1-6-烷基)氨基C1-6-烷基取代的苯硫基；呋喃基；噁唑基；吡咯基；吡唑基；吡啶基；被C1-6-烷氧基取代的吡啶基；喹啉基；吲哚基；苯基；以及被一个、两个或三个独立地选自卤素、氨基、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、羟基C1-4-烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、二(C1-4-烷基)氨基C1-4-烷氧基、二(C1-4-烷基)氨基、二(C1-4-烷基)氨基C1-4-烷基、二(C1-4-烷基)氨基C1-4-烷基(C1-4-烷基)氨基、二(C1-4-烷基)氨基C1-4-烷基(C1-4-烷基)氨基C1-4-烷基、羟基C1-4-烷基哌嗪基C1-4-烷基、羟基C1-4-烷氧基C1-4-烷基哌嗪基C1-4-烷基、二(羟基C1-4-烷基)氨基C1-4-烷基、吡咯烷基C1-4-烷基、吡咯烷基C1-4-烷氧基、吗啉基C1-4-烷氧基、吗啉基C1-4-烷基、和C1-4-烷基哌嗪基C1-4-烷基的取代基取代的苯基，以及
k)中心部分
任选用亚甲基桥桥连(即，形成双环部分)。
在按照段落
的化合物的另一实施方式中，适用下列一项或多项
l)n是1或2；
m)t是0或2；
n)Z是氮；
o)R12是氢；
p)-L-是直接键；
q)每个R13为氢；
r)R14是氢；
s)A环是选自(a-1)、(a-9)、(a-19)、(a-20)、(a-21)、(a-22)、(a-23)、(a-49)和(a-50)的基团；
t)每个s独立地为0、1、2或5；
u)每个R5和R6独立地选自氢；卤素；三卤代C1-6-烷基；三卤代C1-6-烷氧基；C1-6-烷基；C1-6-烷氧基；芳基C2-6-链烯二基；二(C1-6-烷基)氨基；苯硫基；被二(C1-6-烷基)氨基C1-6-烷基(C1-6-烷基)氨基C1-6-烷基、二(C1-6-烷基)氨基C1-6-烷基、C1-6-烷基哌嗪基C1-6-烷基、羟基C1-6-烷基哌嗪基C1-6-烷基、羟基C1-6-烷氧基C1-6-烷基哌嗪基C1-6-烷基、C1-6-烷氧基哌啶基C1-6-烷基、吗啉基C1-6-烷基、羟基C1-6-烷基(C1-6-烷基)氨基C1-6-烷基、或二(羟基C1-6-烷基)氨基C1-6-烷基取代的苯硫基；呋喃基；噁唑基；吡唑基；吡啶基；被C1-6-烷氧基取代的吡啶基；喹啉基；吲哚基；苯基；以及被一个、两个或三个独立地选自卤素、氨基、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、羟基C1-4-烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、二(C1-4-烷基)氨基C1-4-烷氧基、二(C1-4-烷基)氨基、二(C1-4-烷基)氨基C1-4-烷基、二(C1-4-烷基)氨基C1-4-烷基(C1-4-烷基)氨基C1-4-烷基、羟基C1-4-烷基哌嗪基C1-4-烷基、羟基C1-4-烷氧基C1-4-烷基哌嗪基C1-4-烷基、二(羟基C1-4-烷基)氨基C1-4-烷基、吡咯烷基C1-4-烷基吡咯烷基C1-4-烷氧基、吗啉基C1-4-烷氧基、吗啉基C1-4-烷基、C1-4-烷基哌嗪基C1-4-烷基的取代基取代的苯基，以及
v)中心部分
任选用亚甲基桥桥连(即，形成双环部分)。
在按照段落
的化合物的另一实施方式中，适用下列一项或多项
w)n为1；
x)t为0；
y)Z为氮；
z)R12为氢；
aa)-L-为直接键；
bb)每个R13为氢；
cc)R14为氢；
dd)A环为选自(a-1)和(a-20)的基团；
ee)每个s独立地为0或1；
ff)每个R5和R6独立地选自氢；苯硫基；被二(C1-6-烷基)氨基C1-6-烷基或C1-6-烷基哌嗪基C1-6-烷基取代的苯硫基；呋喃基；苯基；以及被一个独立地选自二(C1-4-烷基)氨基C1-4-烷氧基、二(C1-4-烷基)氨基、二(C1-4-烷基)氨基C1-4-烷基、二(C1-4-烷基)氨基C1-4-烷基(C1-4-烷基)氨基C1-4-烷基、吡咯烷基C1-4-烷基、吡咯烷基C1-4-烷氧基和C1-4-烷基哌嗪基C1-4-烷基的取代基取代的苯基。
在按照段落
的化合物的另一实施方式中，L为直接键和/或R12为H。
在按照段落
的化合物的另一实施方式中，适用下列一项或多项
a)t为0；
b)R12为氢、卤素、羟基、氨基、硝基、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、三氟甲基或二(C1-6-烷基)氨基；
c)-L-为直接键或选自C1-6-链烷二基、氨基、和羰基的二价基团；
d)R14为氢、羟基、氨基、羟基C1-6-烷基、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、芳基C1-6-烷基、氨基羰基、氨基C1-6-烷基、C1-6-烷基氨基C1-6-烷基或二(C1-6-烷基)氨基C1-6-烷基；
e)A环为选自(a-1)、(a-3)、(a-4)、(a-5)、(a-6)、(a-7)、(a-8)、(a-9)、(a-10)、(a-11)、(a-12)、(a-13)、(a-14)、(a-15)、(a-16)、(a-17)、(a-18)、(a-19)、(a-20)、(a-21)、(a-22)、(a-23)、(a-24)、(a-25)、(a-26)、(a-28)、(a-29)、(a-30)、(a-31)、(a-32)、(a-33)、(a-34)、(a-35)、(a-36)、(a-37)、(a-38)、(a-39)、(a-40)、(a-41)、(a-42)、(a-44)、(a-45)、(a-46)、(a-47)、(a-48)和(a-51)的基团；
f)每个s独立地为0、1、2、3或4；
g)R5为氢；卤素；羟基；氨基；硝基；三卤代C1-6-烷基；三卤代C1-6-烷氧基；C1-6-烷基；C1-6-烷氧基；C1-6-烷基羰基；C1-6-烷氧基羰基；C1-6-烷基磺酰基；羟基C1-6-烷基；芳氧基；二(C1-6-烷基)氨基；氰基；苯硫基；呋喃基；被羟基C1-6-烷基取代的呋喃基；苯并呋喃基；咪唑基；噁唑基；被芳基和C1-6-烷基取代的噁唑基；C1-6-烷基三唑基；四唑基；吡咯烷基；吡咯基；吗啉基；C1-6-烷基吗啉基；哌嗪基；C1-6-烷基哌嗪基；羟基C1-6-烷基哌嗪基；C1-6-烷氧基哌啶基；吡唑基；被一个或两个选自C1-6-烷基和三卤代C1-6-烷基的取代基取代的吡唑基；吡啶基；被C1-6-烷氧基、芳氧基或芳基取代的吡啶基；嘧啶基；喹啉基；吲哚；苯基；或被一个或两个独立地选自卤素、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、或三氟甲基的取代基取代的苯基；
h)R6为氢；卤素；羟基；氨基；硝基；三卤代C1-6-烷基；三卤代C1-6-烷氧基；C1-6-烷基；C1-6-烷氧基；C1-6-烷基羰基；C1-6-烷氧基羰基；C1-6-烷基磺酰基；羟基C1-6-烷基；芳氧基；二(C1-6-烷基)氨基；氰基；吡啶基；苯基；或被一个或两个独立地选自卤素、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、和三氟甲基的取代基取代的苯基，以及
i)中心部分
任选用亚乙基桥桥连(即，形成双环部分)。
在按照段落
的化合物的另一实施方式中，适用下列一项或多项
a)R12是氢、卤素、羟基、氨基、硝基、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、三氟甲基、羟基氨基或萘基磺酰基吡嗪基；
b)R14是氢、羟基、氨基、羟基C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、芳基C1-6-烷基、氨基羰基、羟基羰基、氨基C1-6-烷基、氨基羰基C1-6-烷基、羟基羰基C1-6-烷基、羟基氨基羰基、C1-6-烷基羰基、C1-6-烷基氨基C1-6-烷基或二(C1-6-烷基)氨基C1-6-烷基；
c)A环是选自(a-1)、(a-2)、(a-3)、(a-4)、(a-5)、(a-6)、(a-7)、(a-8)、(a-9)、(a-10)、(a-11)、(a-12)、(a-13)、(a-14)、(a-15)、(a-16)、(a-17)、(a-18)、(a-19)、(a-20)、(a-21)、(a-22)、(a-23)、(a-24)、(a-25)、(a-26)、(a-27)、(a-28)、(a-29)、(a-30)、(a-31)、(a-32)、(a-33)、(a-34)、(a-35)、(a-36)、(a-37)、(a-38)、(a-39)、(a-40)、(a-41)、(a-42)、(a-43)和(a-44)的基团；
d)每个R5和R6独立地选自氢；卤素；羟基；氨基；硝基；三卤代C1-6-烷基；三卤代C1-6-烷氧基；C1-6-烷基；C1-6-烷氧基；C1-6-烷氧基C1-6-烷氧基；C1-6-烷基羰基；C1-6-烷基磺酰基；氰基C1-6-烷基；羟基C1-6-烷基；羟基C1-6-烷氧基；羟基C1-6-烷基氨基；氨基C1-6-烷氧基；二(C1-6-烷基)氨基羰基；二(羟基C1-6-烷基)氨基；二(C1-6-烷基)氨基C1-6-烷氧基；二(C1-6-烷基)氨基C1-6-烷基氨基；芳基磺酰基；芳基磺酰基氨基；芳氧基；芳基C2-6-链烯二基；二(C1-6-烷基)氨基；氰基；苯硫基；被二(C1-6-烷基)氨基C1-6-烷基(C1-6-烷基)氨基C1-6-烷基、二(C1-6-烷基)氨基C1-6-烷基、C1-6-烷基哌嗪基C1-6-烷基或二(羟基C1-6-烷基)氨基C1-6-烷基取代的苯硫基；呋喃基；咪唑基；C1-6-烷基三唑基；四唑基；哌啶基C1-6-烷氧基；吗啉基；C1-6-烷基吗啉基；吗啉基C1-6-烷氧基；吗啉基C1-6-烷基；C1-6-烷基哌嗪基C1-6-烷氧基；C1-6-烷基哌嗪基C1-6-烷基；C1-6-烷基哌嗪基磺酰基；氨基磺酰基哌嗪基C1-6-烷氧基；氨基磺酰基哌嗪基；氨基磺酰基哌嗪基C1-6-烷基；二(C1-6-烷基)氨基磺酰基哌嗪基；二(C1-6-烷基)氨基磺酰基哌嗪基C1-6-烷基；羟基C1-6-烷基哌嗪基；羟基C1-6-烷基哌嗪基C1-6-烷基；C1-6-烷氧基哌啶基；C1-6-烷氧基哌啶基C1-6-烷基；羟基C1-6-烷氧基C1-6-烷基哌嗪基；羟基C1-6-烷氧基C1-6-烷基哌嗪基C1-6-烷基；(羟基C1-6-烷基)(C1-6-烷基)氨基；(羟基C1-6-烷基)(C1-6-烷基)氨基C1-6-烷基；吡咯烷基C1-6-烷氧基；吡唑基；硫代吡唑基；被两个选自C1-6-烷基或三卤代C1-6-烷基的取代基取代的吡唑基；吡啶基；被C1-6-烷氧基或芳基取代的吡啶基；嘧啶基；喹啉基；苯基；以及被一个、两个或三个独立地选自卤素、氨基、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、羟基C1-4-烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、羟基C1-4-烷氧基、C1-4-烷氧基C1-4-烷氧基、氨基C1-4-烷氧基、二(C1-4-烷基)氨基C1-4-烷氧基、二(C1-4-烷基)氨基、哌啶基C1-4-烷氧基、吡咯烷基C1-4-烷氧基、氨基磺酰基哌嗪基、氨基磺酰基哌嗪基C1-4-烷基、二(C1-4-烷基)氨基磺酰基哌嗪基、二(C1-4-烷基)氨基磺酰基哌嗪基C1-4-烷基、羟基C1-4-烷基哌嗪基、羟基C1-4-烷基哌嗪基C1-4-烷基、C1-4-烷氧基哌啶基、C1-4-烷氧基哌啶基C1-4-烷基、羟基C1-4-烷氧基C1-4-烷基哌嗪基、羟基C1-4-烷氧基C1-4-烷基哌嗪基C1-4-烷基、羟基C1-4-烷基)(C1-4-烷基)氨基、(羟基C1-4-烷基)(C1-4-烷基)氨基C1-4-烷基、吡咯烷基C1-4-烷氧基、吗啉基C1-4-烷氧基、吗啉基C1-4-烷基、C1-4-烷基哌嗪基C1-4-烷氧基、C1-4-烷基哌嗪基C1-4-烷基、羟基C1-4-烷基氨基、二(羟基C1-4-烷基)氨基、二(C1-4-烷基)氨基C1-4-烷基氨基、氨基噻二唑基、氨基磺酰基哌嗪基C1-4-烷氧基、和苯硫基C1-4-烷基氨基的取代基取代的苯基。
在按照段落
的化合物的另一实施方式中，
R12是氢、卤素、羟基、氨基、硝基、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、三氟甲基、羟基氨基或萘基磺酰基吡嗪基；
R14是氢、羟基、氨基、羟基C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、芳基C1-6-烷基、氨基羰基、羟基羰基、氨基C1-6-烷基、氨基羰基C1-6-烷基、羟基羰基C1-6-烷基、羟基氨基羰基、C1-6-烷氧基羰基、C1-6-烷基氨基C1-6-烷基或二(C1-6-烷基)氨基C1-6-烷基；
A环是选自(a-1)、(a-2)、(a-3)、(a-4)、(a-5)、(a-6)、(a-7)、(a-8)、(a-9)、(a-10)、(a-11)、(a-12)、(a-13)、(a-14)、(a-15)、(a-16)、(a-17)、(a-18)、(a-19)、(a-20)、(a-21)、(a-22)、(a-23)、(a-24)、(a-25)、(a-26)、(a-27)、(a-28)、(a-29)、(a-30)、(a-31)、(a-32)、(a-33)、(a-34)、(a-35)、(a-36)、(a-37)、(a-38)、(a-39)、(a-40)、(a-41)、(a-42)、(a-43)和(a-44)的基团；而且
每个R5和R6独立地选自氢；卤素；羟基；氨基；硝基；三卤代C1-6-烷基；三卤代C1-6-烷氧基；C1-6-烷基；C1-6-烷氧基；C1-6-烷氧基C1-6-烷氧基；C1-6-烷基羰基；C1-6-烷基磺酰基；氰基C1-6-烷基；羟基C1-6-烷基；羟基C1-6-烷氧基；羟基C1-6-烷基氨基；氨基C1-6-烷氧基；二(C1-6-烷基)氨基羰基；二(羟基C1-6-烷基)氨基；二(C1-6-烷基)氨基C1-6-烷氧基；二(C1-6-烷基)氨基C1-6-烷基氨基；芳基磺酰基；芳基磺酰基氨基；芳氧基；芳基C2-6-链烯二基；二(C1-6-烷基)氨基；氰基；苯硫基；被二(C1-6-烷基)氨基C1-6-烷基(C1-6-烷基)氨基C1-6-烷基、二(C1-6-烷基)氨基C1-6-烷基、C1-6-烷基哌嗪基C1-6-烷基或二(羟基C1-6-烷基)氨基C1-6-烷基取代的苯硫基；呋喃基；咪唑基；C1-6-烷基三唑基；四唑基；哌啶基C1-6-烷氧基；吗啉基；C1-6-烷基吗啉基；吗啉基C1-6-烷氧基；吗啉基C1-6-烷基；C1-6-烷基哌嗪基C1-6-烷氧基；C1-6-烷基哌嗪基C1-6-烷基；C1-6-烷基哌嗪基磺酰基；氨基磺酰基哌嗪基C1-6-烷氧基；氨基磺酰基哌嗪基；氨基磺酰基哌嗪基C1-6-烷基；二(C1-6-烷基)氨基磺酰基哌嗪基；二(C1-6-烷基)氨基磺酰基哌嗪基C1-6-烷基；羟基C1-6-烷基哌嗪基；羟基C1-6-烷基哌嗪基C1-6-烷基；C1-6-烷氧基哌啶基；C1-6-烷氧基哌啶基C1-6-烷基；羟基C1-6-烷氧基C1-6-烷基哌嗪基；羟基C1-6-烷氧基C1-6-烷基哌嗪基C1-6-烷基；(羟基C1-6-烷基)(C1-6-烷基)氨基；(羟基C1-6-烷基)(C1-6-烷基)氨基C1-6-烷基；吡咯烷基C1-6-烷氧基；吡唑基；硫代吡唑基；被两个选自C1-6-烷基和三卤代C1-6-烷基的取代基取代的吡唑基；吡啶基；被C1-6-烷氧基或芳基取代的吡啶基；嘧啶基；喹啉基；苯基；以及被一个、两个或三个独立地选自卤素、氨基、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、羟基C1-6-烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、羟基C1-6-烷氧基C1-6-烷氧基、氨基C1-4-烷氧基、二(C1-4-烷基)氨基C1-4-烷氧基、二(C1-4-烷基)氨基、哌啶基C1-4-烷氧基、吡咯烷基C1-4-烷氧基、氨基磺酰基哌嗪基、氨基磺酰基哌嗪基C1-4-烷基、二(C1-4-烷基)氨基磺酰基哌嗪基、二(C1-4-烷基)氨基磺酰基哌嗪基C1-4-烷基、羟基C1-4-烷基哌嗪基、羟基C1-4-烷基哌嗪基C1-4-烷基、C1-4-烷氧基哌啶基、C1-4-烷氧基哌啶基C1-4-烷基、羟基C1-4-烷氧基C1-4-烷基哌嗪基、羟基C1-4-烷氧基C1-4-烷基哌嗪基C1-4-烷基、(羟基C1-4-烷基)(C1-4-烷基)氨基、(羟基C1-4-烷基)(C1-4-烷基)氨基C1-4-烷基、吡咯烷基C1-4-烷氧基、吗啉基C1-4-烷氧基、吗啉基C1-4-烷基、C1-4-烷基哌嗪基C1-4-烷氧基、C1-4-烷基哌嗪基C1-4-烷基、羟基C1-4-烷基氨基、二(羟基C1-4-烷基)氨基、二(C1-4-烷基)氨基C1-4-烷基氨基、氨基噻二唑基、氨基磺酰基哌嗪基C1-4-烷氧基、和苯硫基C1-4-烷基氨基的取代基取代的苯基。
在按照段落
的化合物的另一实施方式中，
t为0；
R12是氢、卤素、羟基、氨基、硝基、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、三氟甲基或二(C1-6-烷基)氨基；
-L-是直接键或选自C1-6-链烷二基、氨基和羰基的二价基团；
R14是氢、羟基、氨基、羟基C1-6-烷基、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、芳基C1-6-烷基、氨基羰基、氨基C1-6-烷基、C1-6-烷基氨基C1-6-烷基或二(C1-6-烷基)氨基C1-6-烷基；
A环是选自(a-1)、(a-3)、(a-4)、(a-5)、(a-6)、(a-7)、(a-8)、(a-9)、(a-10)、(a-11)、(a-12)、(a-13)、(a-14)、(a-15)、(a-16)、(a-17)、(a-18)、(a-19)、(a-20)、(a-21)、(a-22)、(a-23)、(a-24)、(a-25)、(a-26)、(a-28)、(a-29)、(a-30)、(a-31)、(a-32)、(a-33)、(a-34)、(a-35)、(a-36)、(a-37)、(a-38)、(a-39)、(a-40)、(a-41)、(a-42)、(a-44)、(a-45)、(a-46)、(a-47)、(a-48)和(a-51)基团；
每个s独立地为0、1、2、3或4；
R5是氢；卤素；羟基；氨基；硝基；三卤代C1-6-烷基；三卤代C1-6-烷氧基；C1-6-烷基；C1-6-烷氧基；C1-6-烷基羰基；C1-6-烷氧基羰基；C1-6-烷基磺酰基；羟基C1-6-烷基；芳氧基；二(C1-6-烷基)氨基；氰基；苯硫基；呋喃基；被羟基C1-6-烷基取代的呋喃基；苯并呋喃基；咪唑基；噁唑基；被芳基和C1-6-烷基取代的噁唑基；C1-6-烷基三唑基；四唑基；吡咯烷基；吡咯基；吗啉基；C1-6-烷基吗啉基；哌嗪基；C1-6-烷基哌嗪基；羟基C1-6-烷基哌嗪基；C1-6-烷氧基哌啶基；吡唑基；被一个或两个选自C1-6-烷基和三卤代C1-6-烷基的取代基取代的吡唑基；吡啶基；被C1-6-烷氧基、芳氧基或芳基取代的吡啶基；嘧啶基；喹啉基；吲哚；苯基；以及被一个或两个独立地选自卤素、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基和三氟甲基的取代基取代的苯基。
R6是氢；卤素；羟基；氨基；硝基；三卤代C1-6-烷基；三卤代C1-6-烷氧基；C1-6-烷基；C1-6-烷氧基；C1-6-烷基羰基；C1-6-烷氧基羰基；C1-6-烷基磺酰基；羟基C1-6-烷基；芳氧基；二(C1-6-烷基)氨基；氰基；吡啶基；苯基；或被一个或两个独立地选自卤素、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、和三氟甲基的取代基取代的苯基；以及
中心部分
任选用亚乙基桥桥连(即，形成双环部分)。
在按照段落
的化合物的另一实施方式中，
n是1或2；
t是0、1或2；
Z为氮；
R12是氢、硝基、C1-6-烷氧基、三氟甲基、二(C1-6-烷基)氨基、羟基氨基或萘基磺酰基吡嗪基；
-L-为直接键或选自C1-6-链烷二基、羰基和氨基羰基的二价基团；
每个R13代表氢原子；
R14是氢、羟基C1-6-烷基、氨基羰基、羟基氨基羰基或二(C1-6-烷基)氨基C1-6-烷基；
A环是选自(a-1)、(a-7)、(a-9)、(a-10)、(a-12)、(a-14)、(a-19)、(a-20)、(a-21)、(a-22)、(a-23)、(a-30)、(a-34)、(a-49)和(a-50)的基团；
每个s独立地为0、1、2或5；
每个R5和R6独立地选自氢；卤素；硝基；三卤代C1-6-烷基；三卤代C1-6-烷氧基；C1-6-烷基；C1-6-烷氧基；C1-6-烷基磺酰基；(芳基)(C1-6-烷基)氨基；芳基磺酰基；芳氧基；芳基C2-6-链烯二基；二(C1-6-烷基)氨基；苯硫基；被二(C1-6-烷基)氨基C1-6-烷基(C1-6-烷基)氨基C1-6-烷基、二(C1-6-烷基)氨基C1-6-烷基、C1-6-烷基哌嗪基C1-6-烷基、羟基C1-6-烷基哌嗪基C1-6-烷基、羟基C1-6-烷氧基C1-6-烷基哌嗪基C1-6-烷基、二(C1-6-烷基)氨基磺酰基哌嗪基C1-6-烷基、C1-6-烷氧基哌啶基C1-6-烷基、吗啉基C1-6-烷基、羟基C1-6-烷基(C1-6-烷基)氨基C1-6-烷基、或二(羟基C1-6-烷基)氨基C1-6-烷基取代的苯硫基；呋喃基；噁唑基；吡咯基；吡唑基；吡啶基；被C1-6-烷氧基取代的吡啶基；喹啉基；吲哚基；苯基；以及被一个、两个或三个独立地选自卤素、氨基、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、羟基C1-4-烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、二(C1-4-烷基)氨基C1-4-烷氧基、二(C1-4-烷基)氨基、二(C1-4-烷基)氨基C1-4-烷基、二(C1-4-烷基)氨基C1-4-烷基(C1-4-烷基)氨基、二(C1-4-烷基)氨基C1-4-烷基(C1-4-烷基)氨基C1-4-烷基、羟基4烷基哌嗪基C1-4-烷基、羟基C1-4-烷氧基C1-4-烷基哌嗪基C1-4-烷基、二(羟基C1-4-烷基)氨基C1-4-烷基、吡咯烷基C1-4-烷基、吡咯烷基C1-4-烷氧基、吗啉基C1-4-烷氧基、和吗啉基C1-4-烷基、以及C1-4-烷基哌嗪基C1-4-烷基的取代基取代的苯基，而且
中心部分
任选用亚甲基桥桥连(即，形成双环部分)。
在按照段落
的化合物的另一实施方式中，
n是1或2；
t是0或2；
Z是氮；
R12是氢；
-L-为直接键；
每个R13为氢；
R14是氢；
A环是选自(a-1)、(a-9)、(a-19)、(a-20)、(a-21)、(a-22)、(a-23)、(a-49)和(a-50)的基团；
每个s独立地为0、1、2或5；
每个R5和R6独立地选自氢；卤素；三卤代C1-6-烷基；三卤代C1-6-烷氧基；C1-6-烷基；C1-6-烷氧基；芳基C2-6-链烯二基；二(C1-6-烷基)氨基；苯硫基；被二(C1-6-烷基)氨基C1-6-烷基(C1-6-烷基)氨基C1-6-烷基二(C1-6-烷基)氨基C1-6-烷基、C1-6-烷基哌嗪基C1-6-烷基、羟基C1-6-烷基哌嗪基C1-6-烷基、羟基C1-6-烷氧基C1-6-烷基哌嗪基C1-6-烷基、C1-6-烷氧基哌啶基C1-6-烷基、吗啉基C1-6-烷基、羟基C1-6-烷基(C1-6-烷基)氨基C1-6-烷基、或二(羟基C1-6-烷基)氨基C1-6-烷基取代的苯硫基；呋喃基；噁唑基；吡唑基；吡啶基；被C1-6-烷氧基取代的吡啶基；喹啉基；吲哚基；苯基；以及被一个、两个或三个独立地选自卤素、氨基、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、羟基C1-4-烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、二(C1-4-烷基)氨基C1-4-烷氧基、二(C1-4-烷基)氨基、二(C1-4-烷基)氨基C1-4-烷基、二(C1-4-烷基)氨基C1-4-烷基(C1-4-烷基)氨基C1-4-烷基、羟基C1-4-烷基哌嗪基C1-4-烷基、羟基C1-4-烷氧基C1-4-烷基哌嗪基C1-4-烷基、二(羟基C1-4-烷基)氨基C1-4-烷基、吡咯烷基C1-4-烷基、吡咯烷基C1-4-烷氧基、吗啉基C1-4-烷氧基、吗啉基C1-4-烷基、以及C1-4-烷基哌嗪基C1-4-烷基的取代基取代的苯基，而且
中心部分
任选用亚甲基桥桥连(即，形成双环部分)。
在按照段落
的化合物的另一实施方式中，
n为1；
t为0；
Z为氮；
R12为氢；
-L-为直接键；
每个R13为氢；
R14为氢；
A环为选自(a-1)和(a-20)的基团；
每个s独立地为0或1；
每个R5和R6独立地选自氢；苯硫基；被二(C1-6-烷基)氨基C1-6-烷基、或C1-6-烷基哌嗪基C1-6-烷基取代的苯硫基；呋喃基；苯基；以及被一个独立地选自二(C1-4-烷基)氨基C1-4-烷氧基、二(C1-4-烷基)氨基、二(C1-4-烷基)氨基C1-4-烷基、二(C1-4-烷基)氨基C1-4-烷基(C1-4-烷基)氨基C1-4-烷基、吡咯烷基C1-4-烷基、吡咯烷基C1-4-烷氧基和C1-4-烷基哌嗪基C1-4-烷基的取代基取代的苯基。
在段落
-
的化合物中，R1、R2、R3和R4优选如段落
和
中所定义。在段落
-
的化合物的其它实施方式中，R1、R2、R3和R4均为H。段落
-
的化合物的其它优选实施方式包括WO03/076422的第21和22页及表F-1的化合物，其中末端异羟肟酸部分(HO-NH-C(O)-)被
取代，其中Ф、R1、R2、R3和R4按照段落
定义，并优选按照
和
定义。
在段落
-
中，段落
-
中的定义补充了段落
-
中的定义。如果段落
-
与段落
-
中的定义之间存在任何不一致，段落
-
中的定义仅对于段落
-
的化合物优先适用。
卤素一般是指氟、氯、溴和碘；C1-4-烷基是指含有1至4个碳原子的直链和支链饱和烃基，例如甲基、乙基、丙基、丁基、1-甲基乙基、2-甲基丙基等；C1-6-烷基包括C1-4-烷基及其含有5至6个碳原子的高级同系物，例如戊基、2-甲基丁基、己基、2-甲基戊基等；C1-6-链烷二基是指含有1至6个碳原子的二价直链和支链饱和烃基，例如亚甲基、1，2-乙烷二基、1，3-丙烷二基、1，4-丁烷二基、1，5-戊烷二基、1，6-己烷二基及其支链异构体，例如2-甲基戊烷二基、3-甲基戊烷二基、2，2-二甲基丁烷二基、2，3-二甲基丁烷二基等；三卤代C1-6-烷基是指含有三个相同或不同的卤素取代基的C1-6-烷基，例如三氟甲基；C2-6-链烯二基是指含有一个双键且具有2至6个碳原子的二价直链和支链烃基，例如乙烯二基、2-丙烯二基、3-丁烯二基、2-戊烯二基、3-戊烯二基、3-甲基-2-丁烯二基等；芳基是指苯基，和被一个或多个各自独立地选自卤素、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基或三氟甲基、氰基、羟基羰基的取代基取代的苯基；氨基芳基是指被氨基取代的芳基；C3-10-环烷基包括含有3至10个碳的环烃基，例如环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环庚基、环辛基等。
术语“另一Zn螯合基团”是指能够与Zn2+-离子相互作用的基团，其可以存在于酶结合位点。
段落
的化合物的N-氧化物形式包括其中的一个或数个氮原子被氧化成所谓的N-氧化物的那些化合物，特别是其中的一个或多个哌啶-、哌嗪或哒嗪基-氮被N-氧化的那些N-氧化物。
在另一实施方式中，本发明包括下列结构式(5)的化合物或其药学可接受的盐
其中
Ф是-NH2或-OH；
R1是H或如段落
中所定义；
R2、R3和R4如段落
中所定义；
n是0、1、2或3，且当n为0时，其是指直接键；
Q是氮或
或
X是氮或
Y是氮或
Z是氮或
R选自氢、卤素、-NH2、硝基、羟基、芳基、杂环基、C3-C8-环烷基、杂芳基、C1-C7-烷基、卤代烷基、C1-C7-链烯基、C1-C7-炔基、C1-C7-酰基、C1-C7-烷基-芳氧基、C1-C7-烷基-芳基硫烷基、C1-C7-烷基-芳基亚磺酰基、C1-C7-烷基-芳基磺酰基、C1-C7-烷基-芳基氨基磺酰基、C1-C7-烷基-芳基胺、C1-C7-炔基-C(O)-胺、C1-C7-链烯基-C(O)-胺、C1-C7-炔基-R9、C1-C7-链烯基-R9，其中R9为氢、羟基、氨基、C1-C7-烷基或C1-C7-烷氧基；
R12是氢、卤素、羟基、氨基、硝基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、三氟甲基、二(C1-6烷基)氨基、羟基氨基或萘基磺酰基吡嗪基；
R13是氢、C1-6烷基、芳基C2-6链烯二基、呋喃基羰基、萘基羰基、-C(O)苯基R9、C1-6烷基氨基羰基、氨基磺酰基、芳基氨基磺酰基、氨基磺酰基氨基、二(C1-6烷基)氨基磺酰基氨基、芳基氨基磺酰基氨基、氨基磺酰基氨基C1-6烷基、二(C1-6烷基)氨基磺酰基氨基C1-6烷基、芳基氨基磺酰基氨基C1-6烷基、二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、C1-12烷基磺酰基、二(C1-6烷基)氨基磺酰基、三卤代C1-6烷基磺酰基、二(芳基)C1-6烷基羰基、苯硫基C1-6烷基羰基、吡啶基羰基或芳基C1-6烷基羰基
其中每个R9独立地选自苯基；被一个、两个或三个独立地选自卤素、氨基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、羟基C1-4烷基、羟基C1-4烷氧基、氨基C1-4烷氧基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷氧基、二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、羟基C1-4烷基哌嗪基C1-4烷基、C1-4烷氧基哌啶基C1-4烷基、羟基C1-4烷氧基C1-4烷基哌嗪基、C1-4烷基哌嗪基C1-4烷基、二(羟基C1-4烷基)氨基C1-4烷基、吡咯烷基C1-4烷氧基、吗啉基C1-4烷氧基、或吗啉基C1-4烷基的取代基取代的苯基；苯硫基；或被二(C1-4烷基)氨基C1-4烷氧基、二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、吡咯烷基C1-4烷氧基、C1-4烷基哌嗪基C1-4烷基、二(羟基C1-4烷基)氨基C1-4烷基或吗啉基C1-4烷氧基取代的苯硫基。
R14是氢、羟基、氨基、羟基C1-6烷基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、芳基C1-6烷基、氨基羰基、羟基羰基、氨基C1-6烷基、氨基羰基C1-6烷基、羟基羰基C1-6烷基、羟基氨基羰基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基氨基C1-6烷基或二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基；
当R13和R14存在于相同的碳原子上时，R13和R14一起可以形成二价基团，其为下式
-C(O)-NH-CH2-NR10-(a-1)
其中R10为氢或芳基；
当R13和R14存在于相邻的碳原子上时，R13和R14一起可以形成二价基团，其为下式
＝CH-CH＝CH-CH＝ (b-1)；
上文中的芳基为苯基、或被一个或多个各自独立地选自卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、三氟甲基、氰基或羟基羰基的取代基取代的苯基。
在按照段落
的化合物的一些实施方式中，应用下列限制条件中的一项或多项
n是0或1；
Q是
或
R12是氢或硝基；
R13是C1-6烷基、芳基C2-6链烯二基、呋喃基羰基、萘基羰基、C1-6烷基氨基羰基、氨基磺酰基、二(C1-6烷基)氨基磺酰基氨基C1-6烷基、二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、C1-12烷基磺酰基、二(C1-6烷基)氨基磺酰基、三卤代C1-6烷基磺酰基、二(芳基)C1-6烷基羰基、苯硫基C1-6烷基羰基、吡啶基羰基或芳基C1-6烷基羰基；
R14是氢；
当R13和R14存在于相同的碳原子上时，R13和R14一起可以形成式(a-1)的二价基团，其中R10为芳基；
当R13和R14存在于相邻的碳原子上时，R13和R14一起可以形成式(b-1)的二价基团。
在按照段落
的化合物的其它实施方式中，应用下列限制条件中的一项或多项
n是1；
Q是
或
Z是氮；
R12是氢；
R13是萘基羰基、C1-12烷基磺酰基或二(芳基)C1-6烷基羰基；
R14是氢。
在按照段落
的化合物的另一实施方式中，R12为H。
在按照段落
的化合物的另一实施方式中
R12是氢、卤素、羟基、氨基、硝基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、三氟甲基或二(C1-6烷基)氨基；
R13是氢、C1-6烷基、芳基C2-6链烯二基、呋喃基羰基、萘基羰基、-C(O)苯基R9、C1-6烷基氨基羰基、氨基磺酰基、芳基氨基磺酰基、氨基磺酰基氨基、二(C1-6烷基)氨基磺酰基氨基、二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、C1-12烷基磺酰基、二(C1-6烷基)氨基磺酰基或吡啶基羰基，其中每个R9独立地选自苯基；被一个、两个或三个独立地选自卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基的取代基取代的苯基；或苯硫基；且
R14是氢、羟基、氨基、羟基C1-6烷基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、芳基C1-6烷基、氨基羰基、氨基C1-6烷基、C1-6烷基氨基C1-6烷基或二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基。
在按照段落
的化合物的一些实施方式中，
R12是氢、卤素、羟基、氨基、硝基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、三氟甲基或二(C1-6烷基)氨基；
R13是氢、C1-6烷基、芳基C2-6链烯二基、呋喃基羰基、萘基羰基、-C(O)苯基R9、C1-6烷基氨基羰基、氨基磺酰基、芳基氨基磺酰基、氨基磺酰基氨基、二(C1-6烷基)氨基磺酰基氨基、二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、C1-12烷基磺酰基、二(C1-6烷基)氨基磺酰基或吡啶基羰基，其中每个R9独立地选自苯基；被一个、两个或三个独立地选自卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基的取代基取代的苯基；或苯硫基；而且
R14是氢、羟基、氨基、羟基C1-6烷基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、芳基C1-6烷基、氨基羰基、氨基C1-6烷基、C1-6烷基氨基C1-6烷基或二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基。
在按照段落
的化合物的一些实施方式中，
n是0或1；Q是
或-NHC(O)C1-6链烷二基SH；R12是氢或硝基；R13是C1-6烷基、芳基C2-6链烯二基、呋喃基羰基、萘基羰基、C1-6烷基氨基羰基、氨基磺酰基、二(C1-6烷基)氨基磺酰基氨基C1-6烷基、二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、C1-12烷基磺酰基、二(C1-6烷基)氨基磺酰基、三卤代C1-6烷基磺酰基、二(芳基)C1-6烷基羰基、苯硫基C1-6烷基羰基、吡啶基羰基或芳基C1-6烷基羰基；R14是氢；当R13和R14存在于相同的碳原子上时，R13和R14一起可以形成式(a-1)的二价基团，其中R10是芳基；或当R13和R14存在于相邻的碳原子上时，R13和R14一起可以形成式(b-1)的二价基团。
在按照段落
的化合物的一些实施方式中，
n是1；Q是
Z是氮；R12是氢；R13是萘基羰基、C1-12烷基磺酰基或二(芳基)C1-6烷基羰基；且R14是氢。
按照段落
的化合物的特定实施方式包括以下
其中末端异羟肟酸部分(-C(O)-NH-OH)被
取代，其中Ф、R1、R2、R3和R4按照段落
定义，并优选按照
和
定义。
在段落
-
的化合物中，R1、R2、R3和R4优选如段落
和
中所定义，在段落
-
的化合物的其它实施方式中，R1、R2、R3和R4均为H。
在另一实施方式中，本发明包括下列结构式(6)的化合物或其药学可接受的盐
其中
Ф是-NH2或-OH；
R1是H或如段落
中所定义；
R2、R3和R4如段落
中所定义；
n是0、1、2或3，且当n为0时，其是指直接键；
m是0或1，且当m为0时，其是指直接键；
t是0、1、2、3或4，且当t为0时，其是指直接键；
Q是氮或
或
X是氮或
Y是氮或
R选自氢、卤素、-NH2、硝基、羟基、芳基、杂环基、C3-C8-环烷基、杂芳基、C1-C7-烷基、卤代烷基、C1-C7-链烯基、C1-C7-炔基、C1-C7-酰基、C1-C7-烷基-芳氧基、C1-C7-烷基-芳基硫烷基、C1-C7-烷基-芳基亚磺酰基、C1-C7-烷基-芳基磺酰基、C1-C7-烷基-芳基氨基磺酰基、C1-C7-烷基-芳胺、C1-C7-炔基-C(O)-胺、C1-C7-链烯基-C(O)-胺、C1-C7-炔基-R9、C1-C7-链烯基-R9，其中R9为氢、羟基、氨基、C1-C7-烷基或C1-C7-烷氧基；
R12是氢、卤素、羟基、氨基、硝基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、三氟甲基、二(C1-6烷基)氨基、羟基氨基或萘基磺酰基吡嗪基；
-L-为直接键或选自C1-6链烷二基、C1-6链烷二基氧基、氨基、羰基或氨基羰基的二价基团；
每个R13独立地代表氢原子，而且一个氢原子可以被一个选自芳基的取代基取代；
R14是氢、羟基、氨基、羟基C1-6烷基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、芳基C1-6烷基、氨基羰基、羟基羰基、氨基C1-6烷基、氨基羰基C1-6烷基、羟基羰基C1-6烷基、羟基氨基羰基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基氨基C1-6烷基或二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基；
R15是氢、C1-6烷基、C3-10环烷基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基或芳基；
为选自以下的基团
其中每个s独立地为0、1、2、3、4或5；
每个R6和R7独立地选自氢；卤素；羟基；氨基；硝基；三卤代C1-6烷基；三卤代C1-6烷氧基；C1-6烷基；被芳基和C3-10环烷基取代的C1-6烷基；C1-6烷氧基；C1-6烷氧基C1-6烷氧基；C1-6烷基羰基；C1-6烷氧基羰基；C1-6烷基磺酰基；氰基C1-6烷基；羟基C1-6烷基；羟基C1-6烷氧基；羟基C1-6烷基氨基；氨基C1-6烷氧基；二(C1-6烷基)氨基羰基；二(羟基C1-6烷基)氨基；(芳基)(C1-6烷基)氨基；二(C1-6烷基)氨基C1-6烷氧基；二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基氨基；二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基氨基C1-6烷基；芳基磺酰基；芳基磺酰基氨基；芳氧基；芳氧基C1-6烷基；芳基C2-6链烯二基；二(C1-6烷基)氨基；二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基；二(C1-6烷基)氨基(C1-6烷基)氨基；二(C1-6烷基)氨基(C1-6烷基)氨基C1-6烷基；二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基(C1-6烷基)氨基；二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基(C1-6烷基)氨基C1-6烷基；氨基磺酰基氨基(C1-6烷基)氨基；氨基磺酰基氨基(C1-6烷基)氨基C1-6烷基；二(C1-6烷基)氨基磺酰基氨基(C1-6烷基)氨基；二(C1-6烷基)氨基磺酰基氨基(C1-6烷基)氨基C1-6烷基；氰基；苯硫基；被二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、C1-6烷基哌嗪基C1-6烷基、羟基C1-6烷基哌嗪基C1-6烷基、羟基C1-6烷氧基C1-6烷基哌嗪基C1-6烷基、二(C1-6烷基)氨基磺酰基哌嗪基C1-6烷基、C1-6烷氧基哌啶基、C1-6烷氧基哌啶基C1-6烷基、吗啉基C1-6烷基、羟基C1-6烷基(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、或二(羟基C1-6烷基)氨基C1-6烷基取代的苯硫基；呋喃基；被羟基C1-6-烷基取代的呋喃基；苯并呋喃基；咪唑基；噁唑基；被芳基和C1-6烷基取代的噁唑基；C1-6烷基三唑基；四唑基；吡咯烷基；吡咯基；哌啶基C1-6烷氧基；吗啉基；C1-6烷基吗啉基；吗啉基C1-6烷氧基；吗啉基C1-6烷基；吗啉基C1-6烷基氨基；吗啉基C1-6烷基氨基C1-6烷基；哌嗪基；C1-6烷基哌嗪基；C1-6-烷基哌嗪基C1-6-烷氧基；哌嗪基C1-6-烷基；萘基磺酰基哌嗪基；萘基磺酰基哌啶基；萘基磺酰基；C1-6烷基哌嗪基C1-6烷基；C1-6烷基哌嗪基C1-6烷基氨基；C1-6烷基哌嗪基C1-6烷基氨基C1-6烷基；C1-6-烷基哌嗪基磺酰基；氨基磺酰基哌嗪基C1-6烷氧基；氨基磺酰基哌嗪基；氨基磺酰基哌嗪基C1-6烷基；二(C1-6烷基)氨基磺酰基哌嗪基；二(C1-6烷基)氨基磺酰基哌嗪基C1-6烷基；羟基C1-6烷基哌嗪基；羟基C1-6烷基哌嗪基C1-6-烷基；C1-6烷氧基哌啶基；C1-6-烷氧基哌啶基C1-6烷基；哌啶基氨基C1-6烷基氨基；哌啶基氨基C1-6烷基氨基C1-6烷基；(C1-6烷基哌啶基)(羟基C1-6烷基)氨基C1-6烷基氨基；(C1-6烷基哌啶基)(羟基C1-6烷基)氨基C1-6烷基氨基C1-6烷基；羟基C1-6-烷氧基C1-6烷基哌嗪基；羟基C1-6烷氧基C1-6烷基哌嗪基C1-6烷基；(羟基C1-6烷基)(C1-6烷基)氨基；(羟基C1-6烷基)(C1-6烷基)氨基C1-6烷基；羟基C1-6烷基氨基C1-6烷基；二(羟基C1-6烷基)氨基C1-6烷基；吡咯烷基C1-6烷基；吡咯烷基C1-6烷氧基；吡唑基；硫代吡唑基；被两个选自C1-6烷基或三卤代C1-6烷基的取代基取代的吡唑基；吡啶基；被C1-6烷氧基、芳氧基或芳基取代的吡啶基；嘧啶基；四氢嘧啶基哌嗪基；四氢嘧啶基哌嗪基C1-6烷基；喹啉基；吲哚；苯基；被一个、两个或三个取代基取代的苯基，这些取代基独立地选自卤素、氨基、硝基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、羟基C1-4烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、羟基C1-4烷氧基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷氧基C1-4烷氧基、C1-4烷氧基羰基、氨基C1-4烷氧基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷氧基、二(C1-4烷基)氨基、二(C1-4烷基)氨基羰基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基氨基C1-4烷基、二(C1-4烷基)氨基(C1-4烷基)氨基、二(C1-4烷基)氨基(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基(C1-4烷基)氨基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、氨基磺酰基氨基(C1-4烷基)氨基、氨基磺酰基氨基(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、二(C1-4烷基)氨基磺酰基氨基(C1-4烷基)氨基、二(C1-4烷基)氨基磺酰基氨基(C1-4烷基)氨基C1-6烷基、氰基、哌啶基C1-4烷氧基、吡咯烷基C1-4烷氧基；氨基磺酰基哌嗪基、氨基磺酰基哌嗪基C1-4烷基、二(C1-4烷基)氨基磺酰基哌嗪基、二(C1-4烷基)氨基磺酰基哌嗪基C1-4烷基、羟基C1-4烷基哌嗪基、羟基C1-4烷基哌嗪基C1-4烷基、C1-4烷氧基哌啶基、C1-4烷氧基哌啶基C1-4烷基、羟基C1-4烷氧基C1-4烷基哌嗪基、羟基C1-4烷氧基C1-4烷基哌嗪基C1-4烷基、(羟基C1-4烷基)(C1-4烷基)氨基、(羟基C1-4烷基)(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、二(羟基C1-4烷基)氨基、二(羟基C1-4烷基)氨基C1-4烷基、呋喃基、被-CH＝CH-CH＝CH-取代的呋喃基、吡咯烷基C1-4烷基、吡咯烷基C1-4烷氧基、吗啉基、吗啉基C1-4烷氧基、吗啉基C1-4烷基、吗啉基C1-4烷基氨基、吗啉基C1-4烷基氨基C1-4烷基、哌嗪基、C1-4烷基哌嗪基、C1-4烷基哌嗪基C1-4烷氧基、哌嗪基C1-4烷基、C1-4烷基哌嗪基C1-4烷基、C1-4烷基哌嗪基C1-4烷基氨基、C1-4烷基哌嗪基C1-4烷基氨基C1-6烷基、四氢嘧啶基哌嗪基、四氢嘧啶基哌嗪基C1-4烷基、哌啶基氨基C1-4烷基氨基、哌啶基氨基C1-4烷基氨基C1-4烷基、(C1-4烷基哌啶基)(羟基C1-4烷基)氨基C1-4烷基氨基、(C1-4烷基哌啶基)(羟基C1-4烷基)氨基C1-4烷基氨基C1-4烷基、哌啶基C1-4烷氧基、羟基C1-4烷基氨基、羟基C1-4烷基氨基C1-4烷基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基氨基、氨基噻二唑基、氨基磺酰基哌嗪基C1-4烷氧基、或苯硫基C1-4-烷基氨基；
每个R6和R7可以位于氮上以取代氢；
上文中的芳基是苯基，或被一个或多个各自独立地选自卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、三氟甲基、氰基或羟基羰基的取代基取代的苯基。
在按照段落
的化合物的一些实施方式中，应用下列限制条件中的一项或多项
n是1；
m是0或1；
t是0、1或2；
Q是
或
R12是氢或C1-6烷基；
-L-是直接键；
R14是氢；
R15是氢；
是选自(a-1)、(a-20)、(a-25)、(a-27)、(a-28)、(a-29)、(a-41)、或(a-42)的基团；
每个s独立地为0、1、2或3；
每个R6独立地选自氢、卤素、C1-6烷基或C1-6烷氧基。
在按照段落
的化合物的其它实施方式中，应用下列限制条件中的一项或多项
n是1；
m是0或1；
t是0、1或2；
Q是
或
R12是氢；
-L-是直接键；
R14是氢；
R15是氢；
是选自(a-1)、(a-20)、(a-25)、(a-27)、(a-28)、(a-29)、(a-41)、或(a-42)的基团；
每个s独立地为0、1、2或3；
每个R6独立地选自氢、卤素、C1-6烷基或C1-6烷氧基。
在按照段落
的化合物的其它实施方式中，应用下列限制条件中的一项或多项
R15是氢、C1-6烷基、C3-10环烷基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基或二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基；
是选自(a-1)、(a-2)、(a-3)、(a-4)、(a-5)、(a-6)、(a-7)、(a-8)、(a-9)、(a-10)、(a-11)、(a-12)、(a-13)、(a-14)、(a-15)、(a-16)、(a-17)、(a-18)、(a-19)、(a-20)、(a-21)、(a-22)、(a-23)、(a-24)、(a-25)、(a-26)、(a-27)、(a-28)、(a-29)、(a-30)、(a-31)、(a-32)、(a-33)、(a-34)、(a-35)、(a-36)、(a-37)、(a-38)、(a-39)、(a-40)、(a-41)、(a-42)、(a-43)或(a-44)的基团；
每个R6和R7独立地选自氢；卤素；羟基；氨基；硝基；三卤代C1-6烷基；三卤代C1-6烷氧基；C1-6烷基；C1-6烷氧基；C1-6烷氧基C1-6烷氧基；C1-6烷基羰基；C1-6烷基磺酰基；氰基C1-6烷基；羟基C1-6烷基；羟基C1-6烷氧基；羟基C1-6烷基氨基；氨基C1-6烷氧基；二(C1-6烷基)氨基羰基；二(羟基C1-6烷基)氨基；芳基C1-6烷基)氨基；二(C1-6烷基)氨基C1-6烷氧基；二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基氨基；芳基磺酰基；芳基磺酰基氨基；芳氧基；芳基C2-6链烯二基；二(C1-6-烷基)氨基；二(C1-6-烷基)氨基C1-6-烷基；二(C1-6-烷基)氨基C1-6烷基(C1-6烷基)氨基C1-6烷基；氰基；苯硫基；被二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、C1-6烷基哌嗪基C1-6烷基或二(羟基C1-6烷基)氨基C1-6烷基取代的苯硫基；呋喃基；咪唑基；C1-6烷基三唑基；四唑基；吡咯烷基；哌啶基C1-6烷氧基；吗啉基；C1-6烷基吗啉基；吗啉基C1-6烷氧基；吗啉基C1-6烷基；C1-6烷基哌嗪基；C1-6烷基哌嗪基C1-6烷氧基；C1-6烷基哌嗪基C1-6烷基；C1-6烷基哌嗪基磺酰基；氨基磺酰基哌嗪基C1-6烷氧基；氨基磺酰基哌嗪基；氨基磺酰基哌嗪基C1-6烷基；二(C1-6烷基)氨基磺酰基哌嗪基；二(C1-6烷基)氨基磺酰基哌嗪基C1-6烷基；羟基C1-6烷基哌嗪基；羟基C1-6烷基哌嗪基C1-6烷基；C1-6-烷氧基哌啶基；C1-6-烷氧基哌啶基C1-6烷基；羟基C1-6烷氧基C1-6烷基哌嗪基；羟基C1-6烷氧基C1-6烷基哌嗪基C1-6烷基；(羟基C1-6烷基)(C1-6烷基)氨基；(羟基C1-6烷基)(C1-6烷基)氨基C1-6-烷基；吡咯烷基C1-6烷氧基；吡唑基；硫代吡唑基；被两个选自C1-6烷基或三卤代C1-6烷基的取代基取代的吡唑基；吡啶基；被C1-6烷氧基或芳基取代的吡啶基；嘧啶基；喹啉基；吲哚；苯基；被一个、两个或三个独立地选自卤素、氨基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、羟基C1-4烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、羟基C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷氧基、氨基C1-4烷氧基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷氧基、二(C1-4烷基)氨基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、哌啶基C1-4烷氧基、吡咯烷基C1-4烷氧基、氨基磺酰基哌嗪基、氨基磺酰基哌嗪基C1-4-烷基、二(C1-4烷基)氨基磺酰基哌嗪基、二(C1-4烷基)氨基磺酰基哌嗪基C1-4烷基、羟基C1-4烷基哌嗪基、羟基C1-4烷基哌嗪基C1-4烷基、C1-4烷氧基哌啶基、C1-4烷氧基哌啶基C1-4烷基、羟基C1-4烷氧基C1-4烷基哌嗪基、羟基C1-4烷氧基C1-4烷基哌嗪基C1-4烷基、(羟基C1-4烷基)(C1-4烷基)氨基、(羟基C1-4烷基)(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、吡咯烷基C1-4-烷氧基、吗啉基C1-4烷氧基、吗啉基C1-4烷基、C1-4烷基哌嗪基、C1-4烷基哌嗪基C1-4烷氧基、C1-4烷基哌嗪基C1-4烷基、羟基C1-4-烷基氨基、二(羟基C1-4烷基)氨基、二(C1-4-烷基)氨基C1-4烷基氨基、氨基噻二唑基、氨基磺酰基哌嗪基C1-4烷氧基、或苯硫基C1-4烷基氨基的取代基取代的苯基。
在按照段落
的化合物的一些实施方式中，应用下列限制条件中的一项或多项
t＝0；
m＝0；
R12是氢、卤素、羟基、氨基、硝基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、三氟甲基或二(C1-6烷基)氨基；
-L-为直接键或选自C1-6链烷二基、C1-6链烷二基氧基、氨基或羰基的二价基团；
R14是氢、羟基、氨基、羟基C1-6烷基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、芳基C1-6烷基、氨基羰基、氨基C1-6烷基、C1-6烷基氨基C1-6烷基或二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基；
R15是氢；
是选自(a-1)、(a-3)、(a-4)、(a-5)、(a-6)、(a-7)、(a-8)、(a-9)、(a-10)、(a-11)、(a-12)、(a-13)、(a-14)、(a-15)、(a-16)、(a-17)、(a-18)、(a-19)、(a-20)、(a-21)、(a-22)、(a-23)、(a-24)、(a-25)、(a-26)、(a-28)、(a-29)、(a-30)、(a-31)、(a-32)、(a-33)、(a-34)、(a-35)、(a-36)、(a-37)、(a-38)、(a-39)、(a-40)、(a-41)、(a-42)、(a-44)、(a-45)、(a-46)、(a-47)、(a-48)或(a-51)的基团；
每个s独立地为0、1、2、3或4；
R6是氢；卤素；羟基；氨基；硝基；三卤代C1-6烷基；三卤代C1-6烷氧基；C1-6烷基；C1-6烷氧基；C1-6烷基羰基；C1-6烷氧基羰基；C1-6烷基磺酰基；羟基C1-6烷基；芳氧基；二(C1-6烷基)氨基；氰基；苯硫基；呋喃基；被羟基C1-6烷基取代的呋喃基；苯并呋喃基；咪唑基；噁唑基；被芳基和C1-6烷基取代的噁唑基；C1-6-烷基三唑基；四唑基；吡咯烷基；吡咯基；吗啉基；C1-6烷基吗啉基；哌嗪基；C1-6烷基哌嗪基；羟基C1-6-烷基哌嗪基；C1-6烷氧基哌啶基；吡唑基；被一个或两个选自C1-6烷基或三卤代C1-6烷基取代的吡唑基；吡啶基；被C1-6-烷氧基、芳氧基或芳基取代的吡啶基；嘧啶基；喹啉基；吲哚；苯基；或被一个或两个独立地选自卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基或三氟甲基的取代基取代的苯基；
R7是氢；卤素；羟基；氨基；硝基；三卤代C1-6烷基；三卤代C1-6烷氧基；C1-6烷基；C1-6烷氧基；C1-6烷基羰基；C1-6烷氧基羰基；C1-6烷基磺酰基；羟基C1-6烷基；芳氧基；二(C1-6烷基)氨基；氰基；吡啶基；苯基；或被一个或两个独立地选自卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基或三氟甲基的取代基取代的苯基。
在按照段落
的化合物的一些实施方式中
R15是氢、C1-6烷基、C3-10环烷基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基或二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基；
是选自(a-1)、(a-2)、(a-3)、(a-4)、(a-5)、(a-6)、(a-7)、(a-8)、(a-9)、(a-10)、(a-11)、(a-12)、(a-13)、(a-14)、(a-15)、(a-16)、(a-17)、(a-18)、(a-19)、(a-20)、(a-21)、(a-22)、(a-23)、(a-24)、(a-25)、(a-26)、(a-27)、(a-28)、(a-29)、(a-30)、(a-31)、(a-32)、(a-33)、(a-34)、(a-35)、(a-36)、(a-37)、(a-38)、(a-39)、(a-40)、(a-41)、(a-42)、(a-43)或(a-44)的基团；且
每个R6和R7独立地选自氢；卤素；羟基；氨基；硝基；三卤代C1-6烷基；三卤代C1-6烷氧基；C1-6烷基；C1-6烷氧基；C1-6烷氧基C1-6烷氧基；C1-6烷基羰基；C1-6烷基磺酰基；氰基C1-6烷基；羟基C1-6烷基；羟基C1-6烷氧基；羟基C1-6烷基氨基；氨基C1-6烷氧基；二(C1-6烷基)氨基羰基；二(羟基C1-6烷基)氨基；芳基C1-6烷基)氨基；二(C1-6烷基)氨基C1-6烷氧基；二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基氨基；芳基磺酰基；芳基磺酰基氨基；芳氧基；芳基C2-6链烯二基；二(C1-6烷基)氨基；二(C1-6烷基)氨基C1-6-烷基；二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基(C1-6烷基)氨基C1-6烷基；氰基；苯硫基；被二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、C1-6烷基哌嗪基C1-6烷基或二(羟基C1-6烷基)氨基C1-6烷基取代的苯硫基；呋喃基；咪唑基；C1-6烷基三唑基；四唑基；吡咯烷基；哌啶基C1-6烷氧基；吗啉基；C1-6烷基吗啉基；吗啉基C1-6烷氧基；吗啉基C1-6烷基；C1-6烷基哌嗪基；C1-6烷基哌嗪基C1-6烷氧基；C1-6烷基哌嗪基C1-6烷基；C1-6烷基哌嗪基磺酰基；氨基磺酰基哌嗪基C1-6烷氧基；氨基磺酰基哌嗪基；氨基磺酰基哌嗪基C1-6烷基；二(C1-6烷基)氨基磺酰基哌嗪基；二(C1-6烷基)氨基磺酰基哌嗪基C1-6烷基；羟基C1-6烷基哌嗪基；羟基C1-6烷基哌嗪基C1-6烷基；C1-6-烷氧基哌啶基；C1-6-烷氧基哌啶基C1-6烷基；羟基C1-6烷氧基C1-6烷基哌嗪基；羟基C1-6烷氧基C1-6烷基哌嗪基C1-6烷基；(羟基C1-6烷基)(C1-6烷基)氨基；(羟基C1-6烷基)(C1-6烷基)氨基C1-6烷基吡咯烷基C1-6烷氧基；吡唑基；硫代吡唑基；被两个选自C1-6烷基或三卤代C1-6烷基的取代基取代的吡唑基；吡啶基；被C1-6烷氧基或芳基取代的吡啶基；嘧啶基；喹啉基；吲哚；苯基；被一个、两个或三个独立地选自卤素、氨基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、羟基C1-4烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、羟基C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷氧基、氨基C1-4烷氧基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷氧基、二(C1-4烷基)氨基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、哌啶基C1-4烷氧基、吡咯烷基C1-4烷氧基、氨基磺酰基哌嗪基、氨基磺酰基哌嗪基C1-4-烷基、二(C1-4烷基)氨基磺酰基哌嗪基、二(C1-4烷基)氨基磺酰基哌嗪基C1-4烷基、羟基C1-4烷基哌嗪基、羟基C1-4烷基哌嗪基C1-4烷基、C1-4烷氧基哌啶基、C1-4烷氧基哌啶基C1-4烷基、羟基C1-4烷氧基C1-4烷基哌嗪基、羟基C1-4烷氧基C1-4烷基哌嗪基C1-4烷基、(羟基C1-4烷基)(C1-4烷基)氨基、(羟基C1-4烷基)(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、吡咯烷基C1-4烷氧基、吗啉基C1-4烷氧基、吗啉基C1-4-烷基、C1-4烷基哌嗪基、C1-4烷基哌嗪基C1-4烷氧基、C1-4烷基哌嗪基C1-4烷基、羟基C1-4烷基氨基、二(羟基C1-4烷基)氨基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基氨基、氨基噻二唑基、氨基磺酰基哌嗪基C1-4烷氧基、或苯硫基C1-4烷基氨基的取代基取代的苯基。
在按照段落
的化合物的一些实施方式中，t是0，m是0，且
R12是氢、卤素、羟基、氨基、硝基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、三氟甲基或二(C1-6烷基)氨基；
-L-为直接键或选自C1-6链烷二基、C1-6链烷二基氧基、氨基或羰基的二价基团；
R14是氢、羟基、氨基、羟基C1-6烷基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、芳基C1-6烷基、氨基羰基、氨基C1-6烷基、C1-6烷基氨基C1-6烷基或二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基；
R15是氢；
是选自(a-1)、(a-3)、(a-4)、(a-5)、(a-6)、(a-7)、(a-8)、(a-9)、(a-10)、(a-11)、(a-12)、(a-13)、(a-14)、(a-15)、(a-16)、(a-17)、(a-18)、(a-19)、(a-20)、(a-21)、(a-22)、(a-23)、(a-24)、(a-25)、(a-26)、(a-28)、(a-29)、(a-30)、(a-31)、(a-32)、(a-33)、(a-34)、(a-35)、(a-36)、(a-37)、(a-38)、(a-39)、(a-40)、(a-41)、(a-42)、(a-44)、(a-45)、(a-46)、(a-47)、(a-48)或(a-51)的基团；
每个s独立地为0、1、2、3或4；
R6是氢；卤素；羟基；氨基；硝基；三卤代C1-6烷基；三卤代C1-6烷氧基；C1-6烷基；C1-6烷氧基；C1-6烷基羰基；C1-6烷氧基羰基；C1-6烷基磺酰基；羟基C1-6烷基；芳氧基；二(C1-6烷基)氨基；氰基；苯硫基；呋喃基；被羟基C1-6烷基取代的呋喃基；苯并呋喃基；咪唑基；噁唑基；被芳基和C1-6烷基取代的噁唑基；C1-6-烷基三唑基；四唑基；吡咯烷基；吡咯基；吗啉基；C1-6-烷基吗啉基；哌嗪基；C1-6烷基哌嗪基；羟基C1-6-烷基哌嗪基；C1-6-烷氧基哌啶基；吡唑基；被一个或两个选自C1-6烷基或三卤代C1-6烷基取代的吡唑基；吡啶基；被C1-6-烷氧基或芳基取代的吡啶基；嘧啶基；喹啉基；吲哚；苯基；或被一个或两个独立地选自卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基或三氟甲基的取代基取代的苯基；
且R7是氢；卤素；羟基；氨基；硝基；三卤代C1-6烷基；三卤代C1-6烷氧基；C1-6烷基；C1-6烷氧基；C1-6烷基羰基；C1-6烷氧基羰基；C1-6烷基磺酰基；羟基C1-6烷基；芳氧基；二(C1-6烷基)氨基；氰基；吡啶基；苯基；或被一个或两个独立地选自卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基或三氟甲基的取代基取代的苯基。
在按照段落
的化合物的一些实施方式中，
n是1；m是0或1；t是0、1或2；Q是
或
R12是氢或C1-6烷基；-L-为直接键；
R14和R15是氢；
是选自(a-1)、(a-20)、(a-25)、(a-27)、(a-28)、(a-29)、(a-41)或(a-42)的基团；每个s独立地为0、1或2；且每个R6独立地选自氢、卤素、C1-6烷基或C1-6烷氧基。
在按照段落
的化合物的一些实施方式中，
n是1；m是0或1；t是0、1或2；Q是
或
R12是氢；-L-为直接键；
R14和R15是氢；
是选自(a-1)、(a-20)、(a-27)、(a-28)、(a-29)、(a-41)或(a-42)的基团；每个s独立地为0、1或2；且每个R6独立地选自氢、卤素、C1-6烷基或C1-6烷氧基。
按照段落
的化合物的特定实施方式包括下列
其中末端异羟肟酸部分(-C(O)-NH-OH)被
取代，其中Ф、R1、R2、R3和R4按照段落
定义，并优选按照
和
定义。
在段落
-
的化合物中，R1、R2、R3和R4优选如段落
和
中所定义，在段落
-
的化合物的其它实施方式中，R1、R2、R3和R4均为H。
在另一实施方式中，本发明包括下列结构式(7)的化合物或其药学可接受的盐
其中
Ф是-NH2或-OH；
R1是H或如段落
中所定义；
R2、R3和R4如段落
中所定义；
n是0、1、2或3，且当n为0时，其是指直接键；
t是0、1、2、3或4，且当t为0时，其是指直接键；
Q是氮或
或
X是氮或
Y是氮或
Z是氮或
R选自氢、卤素、-NH2、硝基、羟基、芳基、杂环基、C3-C8-环烷基、杂芳基、C1-C7-烷基、卤代烷基、C1-C7-链烯基、C1-C7-炔基、C1-C7-酰基、C1-C7-烷基-芳氧基、C1-C7-烷基-芳基硫烷基、C1-C7-烷基-芳基亚磺酰基、C1-C7-烷基-芳基磺酰基、C1-C7-烷基-芳基氨基磺酰基、C1-C7-烷基-芳胺、C1-C7-炔基-C(O)-胺、C1-C7-链烯基-C(O)-胺、C1-C7-炔基-R9、C1-C7-链烯基-R9，其中R9为氢、羟基、氨基、C1-C7-烷基或C1-C7-烷氧基；
R12是氢、卤素、羟基、氨基、硝基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、三氟甲基、二(C1-6烷基)氨基、羟基氨基或萘基磺酰基吡嗪基；
-L-为直接键或选自C1-6链烷二基、C1-6烷氧基、氨基、羰基或氨基羰基的二价基团；
每个R13独立地代表氢原子，而且一个氢原子可以被选自芳基的取代基取代；
R14是氢、羟基、氨基、羟基C1-6烷基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、芳基C1-6烷基、氨基羰基、羟基羰基、氨基C1-6烷基、氨基羰基C1-6烷基、羟基羰基C1-6烷基、羟基氨基羰基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基氨基C1-6烷基或二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基；
为选自以下的基团
其中每个s独立地为0、1、2、3、4或5；
每个R5和R6独立地选自氢；卤素；羟基；氨基；硝基；三卤代C1-6烷基；三卤代C1-6烷氧基；C1-6烷基；被芳基和C3-10环烷基取代的C1-6烷基；C1-6烷氧基；C1-6烷氧基C1-6烷氧基；C1-6烷基羰基；C1-6烷氧基羰基；C1-6烷基磺酰基；氰基C1-9烷基；羟基C1-6烷基；羟基C1-6烷氧基；羟基C1-6烷基氨基；氨基C1-6烷氧基；二(C1-6烷基)氨基羰基；二(羟基C1-6烷基)氨基；(芳基)(C1-6烷基)氨基；二(C1-6烷基)氨基C1-6烷氧基；二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基氨基；二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基氨基C1-6烷基；芳基磺酰基；芳基磺酰基氨基；芳氧基；芳氧基C1-6烷基；芳基C2-6链烯二基；二(C1-6烷基)氨基；二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基；二(C1-6烷基)氨基(C1-6烷基)氨基；二(C1-6烷基)氨基(C1-6烷基)氨基C1-6烷基；二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基(C1-6烷基)氨基；二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基(C1-6烷基)氨基C1-6烷基；氨基磺酰基氨基(C1-6烷基)氨基；氨基磺酰基氨基(C1-6烷基)氨基C1-6烷基；二(C1-6烷基)氨基磺酰基氨基(C1-6烷基)氨基；二(C1-6烷基)氨基磺酰基氨基(C1-6烷基)氨基C1-6烷基；氰基；苯硫基；被二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、C1-6烷基哌嗪基C1-6烷基、羟基C1-6烷基哌嗪基C1-6烷基、羟基C1-6烷氧基C1-6烷基哌嗪基C1-6烷基、二(C1-6烷基)氨基磺酰基哌嗪基C1-6烷基、C1-6烷氧基哌啶基、C1-6烷氧基哌啶基C1-6烷基、吗啉基C1-6烷基、羟基C1-6烷基(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、或二(羟基C1-6烷基)氨基C1-6烷基取代的苯硫基；呋喃基；被羟基C1-6-烷基取代的呋喃基；苯并呋喃基；咪唑基；噁唑基；被芳基和C1-6烷基取代的噁唑基；C1-6-烷基三唑基；四唑基；吡咯烷基；吡咯基；哌啶基C1-6烷氧基；吗啉基；C1-6-烷基吗啉基；吗啉基C1-6烷氧基；吗啉基C1-6烷基；吗啉基C1-6烷基氨基；吗啉基C1-6烷基氨基C1-6烷基；哌嗪基；C1-6烷基哌嗪基；C1-6烷基哌嗪基C1-6烷氧基；哌嗪基C1-6-烷基；萘基磺酰基哌嗪基；萘基磺酰基哌啶基；萘基磺酰基；C1-6烷基哌嗪基C1-6烷基；C1-6烷基哌嗪基C1-6烷基氨基；C1-6烷基哌嗪基C1-6烷基氨基C1-6烷基；C1-6烷基哌嗪基磺酰基；氨基磺酰基哌嗪基C1-6烷氧基；氨基磺酰基哌嗪基；氨基磺酰基哌嗪基C1-6烷基；二(C1-6烷基)氨基磺酰基哌嗪基；二(C1-6-烷基)氨基磺酰基哌嗪基C1-6烷基；羟基C1-6烷基哌嗪基；羟基C1-6烷基哌嗪基C1-6烷基；C1-6烷氧基哌啶基；C1-6烷氧基哌啶基C1-6烷基；哌啶基氨基C1-6烷基氨基；哌啶基氨基C1-6烷基氨基C1-6烷基；(C1-6烷基哌啶基)(羟基C1-6烷基)氨基C1-6烷基氨基；(C1-6烷基哌啶基)(羟基C1-6烷基)氨基C1-6烷基氨基C1-6烷基；羟基C1-6烷氧基C1-6烷基哌嗪基；羟基C1-6烷氧基C1-6烷基哌嗪基C1-6烷基；(羟基C1-6烷基)(C1-6烷基)氨基；(羟基C1-6烷基)(C1-6烷基)氨基C1-6烷基；羟基C1-6烷基氨基C1-6烷基；二(羟基C1-6烷基)氨基C1-6烷基；吡咯烷基C1-6烷基；吡咯烷基C1-6烷氧基；吡唑基；硫代吡唑基；被两个选自C1-6烷基或三卤代C1-6烷基的取代基取代的吡唑基；吡啶基；被C1-6烷氧基、芳氧基或芳基取代的吡啶基；嘧啶基；四氢嘧啶基哌嗪基；四氢嘧啶基哌嗪基C1-6烷基；喹啉基；吲哚；苯基；被一个、两个或三个取代基取代的苯基，这些取代基独立地选自卤素、氨基、硝基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、羟基C1-4烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、羟基C1-4烷氧基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷氧基C1-4烷氧基、C1-4烷氧基羰基、氨基C1-4烷氧基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷氧基、二(C1-4烷基)氨基、二(C1-4烷基)氨基羰基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基氨基C1-4烷基、二(C1-4烷基)氨基(C1-4烷基)氨基、二(C1-4烷基)氨基(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基(C1-4烷基)氨基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、氨基磺酰基氨基(C1-4烷基)氨基、氨基磺酰基氨基(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、二(C1-4烷基)氨基磺酰基氨基(C1-4烷基)氨基、二(C1-4烷基)氨基磺酰基氨基(C1-4烷基)氨基C1-6烷基、氰基、哌啶基C1-4烷氧基、吡咯烷基C1-4烷氧基、氨基磺酰基哌嗪基、氨基磺酰基哌嗪基C1-4烷基、二(C1-4烷基)氨基磺酰基哌嗪基、二(C1-4烷基)氨基磺酰基哌嗪基C1-4烷基、羟基C1-4烷基哌嗪基、羟基C1-4烷基哌嗪基C1-4烷基、C1-4烷氧基哌啶基、C1-4烷氧基哌啶基C1-4烷基、羟基C1-4烷氧基C1-4烷基哌嗪基、羟基C1-4烷氧基C1-4烷基哌嗪基C1-4烷基、(羟基C1-4烷基)(C1-4烷基)氨基、(羟基C1-4烷基)(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、二(羟基C1-4烷基)氨基、二(羟基C1-4烷基)氨基C1-4烷基、呋喃基、被-CH＝CH-CH＝CH-取代的呋喃基、吡咯烷基C1-4烷基、吡咯烷基C1-4烷氧基、吗啉基、吗啉基C1-4烷氧基、吗啉基C1-4烷基、吗啉基C1-4烷基氨基、吗啉基C1-4烷基氨基C1-4烷基、哌嗪基、C1-4烷基哌嗪基、C1-4烷基哌嗪基C1-4烷氧基、哌嗪基C1-4烷基、C1-4烷基哌嗪基C1-4烷基、C1-4烷基哌嗪基C1-4烷基氨基、C1-4烷基哌嗪基C1-4烷基氨基C1-6烷基、四氢嘧啶基哌嗪基、四氢嘧啶基哌嗪基C1-4烷基、哌啶基氨基C1-4烷基氨基、哌啶基氨基C1-4烷基氨基C1-4烷基、(C1-4烷基哌啶基)(羟基C1-4烷基)氨基C1-4烷基氨基、(C1-4烷基哌啶基)(羟基C1-4烷基)氨基C1-4烷基氨基C1-4烷基、哌啶基C1-4烷氧基、羟基C1-4烷基氨基、羟基C1-4烷基氨基C1-4烷基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基氨基、氨基噻二唑基、氨基磺酰基哌嗪基C1-4烷氧基、或苯硫基C1-4烷基氨基，
每个R5和R6可以位于氮上以取代氢；
上文中的芳基是苯基，或被一个或多个各自独立地选自卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、三氟甲基、氰基或羟基羰基的取代基取代的苯基。
在按照段落
的化合物的其它实施方式中，适用下列一项或多项(其中该段中的R2、R3和R4各自分别对应于段落
中的R12、R13和R14)
n是1或2；
t是0、1、2或4；
Q是
或
R2是氢或硝基；
-L-是直接键或选自C1-6链烷二基的二价基团；
R4是氢；
是选自(a-1)、(a-2)、(a-3)、(a-5)、(a-6)、(a-11)、(a-1 8)、(a-20)、(a-21)、(a-32)、(a-33)、(a-47)或(a-51)的基团；
每个s独立地为0、1、2或4；
每个R5和R6独立地选自氢；卤素；三卤代C1-6烷基；C1-6烷基；被芳基和C3-10环烷基取代的C1-6烷基；C1-6烷氧基；C1-6烷基羰基；苯并呋喃；萘基磺酰基；被芳氧基取代的吡啶基；苯基；或被一个独立地选自羟基C1-4烷基或吗啉基C1-4烷基的取代基取代的苯基。
在按照段落
的化合物的其它实施方式中，适用下列一项或多项(其中该段中的R2、R3和R4各自分别对应于段落
中的R12、R13和R14)
n是1；
t是0、1或2；
Q是
或
X是氮；
Y是氮；
R2是氢；
-L-是直接键；
每个R3独立地代表氢原子；
R4是氢；
是选自(a-6)、(a-11)、(a-20)、(a-47)或(a-51)的基团；
每个s独立地为0、1或4；
每个R5和R6独立地选自氢；C1-6烷基；C1-6烷氧基；萘基磺酰基；或被羟基C1-4烷基或吗啉基C1-4烷基取代的苯基。
按照段落
的化合物的其它实施方式中，L是直接键。
在按照段落
的化合物的其它实施方式中，适用下列一项或多项(其中该段中的R2、R3和R4各自分别对应于段落
中的R12、R13和R14)
t是1、2、3或4；
R2是氢、卤素、羟基、氨基、硝基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、三氟甲基或二(C1-6烷基)氨基；
-L-为直接键或选自C1-6链烷二基、C1-6链烷二基氧基、氨基或羰基的二价基团；
R4是氢、羟基、氨基、羟基C1-6烷基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、芳基C1-6烷基、氨基羰基、氨基C1-6烷基、C1-6烷基氨基C1-6烷基或二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基；
是选自(a-1)、(a-3)、(a-4)、(a-5)、(a-6)、(a-7)、(a-8)、(a-9)、(a-10)、(a-11)、(a-12)、(a-13)、(a-14)、(a-15)、(a-16)、(a-17)、(a-18)、(a-19)、(a-20)、(a-21)、(a-22)、(a-23)、(a-24)、(a-25)、(a-26)、(a-28)、(a-29)、(a-30)、(a-31)、(a-32)、(a-33)、(a-34)、(a-35)、(a-36)、(a-37)、(a-38)、(a-39)、(a-40)、(a-41)、(a-42)、(a-44)、(a-45)、(a-46)、(a-47)、(a-48)和(a-51)的基团；
每个s独立地为0、1、2、3或4；
R5是氢；卤素；羟基；氨基；硝基；三卤代C1-6烷基；三卤代C1-6烷氧基；C1-6烷基；C1-6烷氧基；C1-6烷基羰基；C1-6烷氧基羰基；C1-6烷基磺酰基；羟基C1-6烷基；芳氧基；二(C1-6烷基)氨基；氰基；苯硫基；呋喃基；被羟基C1-6烷基取代的呋喃基；苯并呋喃基；咪唑基；噁唑基；被芳基和C1-6烷基取代的噁唑基；C1-6-烷基三唑基；四唑基；吡咯烷基；吡咯基；吗啉基；C1-6-烷基吗啉基；哌嗪基；C1-6烷基哌嗪基；羟基C1-6烷基哌嗪基；C1-6烷氧基哌啶基；吡唑基；被一个或两个选自C1-6烷基或三卤代C1-6烷基取代的吡唑基；吡啶基；被C1-6-烷氧基、芳氧基或芳基取代的吡啶基；嘧啶基；喹啉基；吲哚；苯基；或被一个或两个独立地选自卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基或三氟甲基的取代基取代的苯基；
R6是氢；卤素；羟基；氨基；硝基；三卤代C1-6烷基；三卤代C1-6烷氧基；C1-6烷基；C1-6烷氧基；C1-6烷基羰基；C1-6烷氧基羰基；C1-6烷基磺酰基；羟基C1-6烷基；芳氧基；二(C1-6烷基)氨基；氰基；吡啶基；苯基；或被一个或两个独立地选自卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基或三氟甲基的取代基取代的苯基。
按照段落
的化合物的其它实施方式包括符合下列条件的化合物(其中该段中的R2、R3和R4各自分别对应于段落
中的R12、R13和R14)
t是1、2、3或4；
R2是氢、卤素、羟基、氨基、硝基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、三氟甲基或二(C1-6烷基)氨基；
-L-为直接键或选自C1-6链烷二基、C1-6链烷二基氧基、氨基或羰基的二价基团；
R4是氢、羟基、氨基、羟基C1-6烷基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、芳基C1-6烷基、氨基羰基、氨基C1-6烷基、C1-6烷基氨基C1-6烷基或二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基；
是选自(a-1)、(a-3)、(a-4)、(a-5)、(a-6)、(a-7)、(a-8)、(a-9)、(a-10)、(a-11)、(a-12)、(a-13)、(a-14)、(a-15)、(a-16)、(a-17)、(a-18)、(a-19)、(a-20)、(a-21)、(a-22)、(a-23)、(a-24)、(a-25)、(a-26)、(a-28)、(a-29)、(a-30)、(a-31)、(a-32)、(a-33)、(a-34)、(a-35)、(a-36)、(a-37)、(a-38)、(a-39)、(a-40)、(a-41)、(a-42)、(a-44)、(a-45)、(a-46)、(a-47)、(a-48)和(a-51)的基团；
每个s独立地为0、1、2、3或4；
R5是氢；卤素；羟基；氨基；硝基；三卤代C1-6烷基；三卤代C1-6烷氧基；C1-6烷基；C1-6烷氧基；C1-6烷基羰基；C1-6烷氧基羰基；C1-6烷基磺酰基；羟基C1-6烷基；芳氧基；二(C1-6烷基)氨基；氰基；苯硫基；呋喃基；被羟基C1-6烷基取代的呋喃基；苯并呋喃基；咪唑基；噁唑基；被芳基和C1-6烷基取代的噁唑基；C1-6-烷基三唑基；四唑基；吡咯烷基；吡咯基；吗啉基；C1-6-烷基吗啉基；哌嗪基；C1-6烷基哌嗪基；羟基C1-6烷基哌嗪基；C1-6烷氧基哌啶基；吡唑基；被一个或两个选自C1-6烷基或三卤代C1-6烷基的取代基取代的吡唑基；吡啶基；被C1-6-烷氧基、芳氧基或芳基取代的吡啶基；嘧啶基；喹啉基；吲哚；苯基；或被一个或两个独立地选自卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基或三氟甲基的取代基取代的苯基；
R6是氢；卤素；羟基；氨基；硝基；三卤代C1-6烷基；三卤代C1-6烷氧基；C1-6烷基；C1-6烷氧基；C1-6烷基羰基；C1-6烷氧基羰基；C1-6烷基磺酰基；羟基C1-6烷基；芳氧基；二(C1-6烷基)氨基；氰基；吡啶基；苯基；或被一个或两个独立地选自卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基或三氟甲基的取代基取代的苯基。
按照段落
的化合物的其它实施方式如下(其中该段中的R2、R3和R4各自分别对应于段落
中的R12、R13和R14)
n是1或2；
t是1、2、3或4；
Q是
或
R2是H或硝基；
-L-为直接键或选自C1-6链烷二基的二价基团；R4是氢；
是选自(a-1)、(a-2)、(a-3)、(a-5)、(a-6)、(a-11)、(a-18)、(a-20)、(a-21)、(a-32)、(a-33)、(a-47)或(a-51)的基团；每个s独立地为0、1、2或4；每个R5和R6独立地选自氢；卤素；三卤代C1-6烷基；C1-6烷基；被芳基和C3-10环烷基取代的C1-6烷基；C1-6烷氧基；C1-6烷基羰基；苯并呋喃基；萘基磺酰基；被芳氧基取代的吡啶基；苯基；或被一个独立地选自羟基C1-4烷基或吗啉基C1-4烷基的取代基取代的苯基。
按照段落
的化合物的其它实施方式如下(其中该段中的R2、R3和R4各自分别对应于段落
中的R12、R13和R14)
n是1；
t是0或1；X是氮；Y是氮；
Q是
或
R2是氢；-L-为直接键；每个R3独立地代表氢原子；R4是氢；
是选自(a-6)、(a-11)、(a-20)、(a-47)或(a-51)的基团；每个s独立地为0、1或4；且每个R5和R6独立地选自氢；C1-6烷基；C1-6烷氧基；萘基磺酰基；或被羟基C1-4烷基或吗啉基C1-4烷基取代的芳基。
按照段落
的化合物的特定实施方式包括下列
其中末端异羟肟酸部分(-C(O)-NH-OH)被
取代，其中Ф、R1、R2、R3和R4按照段落
定义，并优选按照
和
定义。
在段落
-
的化合物中，R1、R2、R3和R4优选如段落
和
中所定义，在段落
-
的化合物的其它实施方式中，R1、R2、R3和R4均为H。
在另一实施方式中，本发明包括下列结构式(8)的化合物或其药学可接受的盐
其中
Ф是-NH2或-OH；
R1是H或如段落
中所定义；
R2、R3和R4如段落
中所定义；
n是0、1、2或3，且当n为0时，其是指直接键；
t是0、1、2、3或4，且当t为0时，其是指直接键；
Q是氮或
或
X是氮或
Y是氮或
Z是氮或
R选自氢、卤素、-NH2、硝基、羟基、芳基、杂环基、C3-C8-环烷基、杂芳基、C1-C7-烷基、卤代烷基、C1-C7-链烯基、C1-C7-炔基、C1-C7-酰基、C1-C7-烷基-芳氧基、C1-C7-烷基-芳基硫烷基、C1-C7-烷基-芳基亚磺酰基、C1-C7-烷基-芳基磺酰基、C1-C7-烷基-芳基氨基磺酰基、C1-C7-烷基-芳胺、C1-C7-炔基-C(O)-胺、C1-C7-链烯基-C(O)-胺、C1-C7-炔基-R9、C1-C7-链烯基-R9，其中R9为氢、羟基、氨基、C1-C7-烷基或C1-C7-烷氧基；
R12是氢、卤素、羟基、氨基、硝基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、三氟甲基、二(C1-6烷基)氨基、羟基氨基或萘基磺酰基吡嗪基；
每个R13独立地代表氢原子，而且一个氢原子可以被选自芳基的取代基取代；
R14是氢、羟基、氨基、羟基C1-6烷基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、芳基C1-6烷基、氨基羰基、羟基羰基、氨基C1-6烷基、氨基羰基C1-6烷基、羟基羰基C1-6烷基、羟基氨基羰基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基氨基C1-6烷基或二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基；
R15是氢、C1-6烷基、C3-10环烷基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基或芳基；
为选自以下的基团
其中每个s独立地为0、1、2、3、4或5；
每个R6和R7独立地选自氢；卤素；羟基；氨基；硝基；三卤代C1-6烷基；三卤代C1-6烷氧基；C1-6烷基；被芳基和C3-10环烷基取代的C1-6烷基；C1-6烷氧基；C1-6烷氧基C1-6烷氧基；C1-6烷基羰基；C1-6烷氧基羰基；C1-6烷基磺酰基；氰基C1-6烷基；羟基C1-6烷基；羟基C1-6烷氧基；羟基C1-6烷基氨基；氨基C1-6烷氧基；二(C1-6烷基)氨基羰基；二(羟基C1-6烷基)氨基；(芳基)(C1-6烷基)氨基；二(C1-6烷基)氨基C1-6烷氧基；二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基氨基；二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基氨基C1-6烷基；芳基磺酰基；芳基磺酰基氨基；芳氧基；芳氧基C1-6烷基；芳基C2-6链烯二基；二(C1-6烷基)氨基；二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基；二(C1-6烷基)氨基(C1-6烷基)氨基；二(C1-6烷基)氨基(C1-6烷基)氨基C1-6烷基；二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基(C1-6烷基)氨基；二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基(C1-6烷基)氨基C1-6烷基；氨基磺酰基氨基(C1-6烷基)氨基；氨基磺酰基氨基(C1-6烷基)氨基C1-6烷基；二(C1-6烷基)氨基磺酰基氨基(C1-6烷基)氨基；二(C1-6烷基)氨基磺酰基氨基(C1-6烷基)氨基C1-6烷基；氰基；苯硫基；被二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、C1-6烷基哌嗪基C1-6烷基、羟基C1-6烷基哌嗪基C1-6烷基、羟基C1-6烷氧基C1-6烷基哌嗪基C1-6烷基、二(C1-6烷基)氨基磺酰基哌嗪基C1-6烷基、C1-6烷氧基哌啶基、C1-6烷氧基哌啶基C1-6烷基、吗啉基C1-6烷基、羟基C1-6烷基(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、或二(羟基C1-6烷基)氨基C1-6烷基取代的苯硫基；呋喃基；被羟基C1-6-烷基取代的呋喃基；苯并呋喃基；咪唑基；噁唑基；被芳基和C1-6烷基取代的噁唑基；C1-6烷基三唑基；四唑基；吡咯烷基；吡咯基；哌啶基C1-6-烷氧基；吗啉基；C1-6-烷基吗啉基；吗啉基C1-6烷氧基；吗啉基C1-6烷基；吗啉基C1-6烷基氨基；吗啉基C1-6烷基氨基C1-6烷基；哌嗪基；C1-6烷基哌嗪基；C1-6烷基哌嗪基C1-6烷氧基；哌嗪基C1-6烷基；萘基磺酰基哌嗪基；萘基磺酰基哌啶基；萘基磺酰基；C1-6烷基哌嗪基C1-6烷基；C1-6烷基哌嗪基C1-6烷基氨基；C1-6烷基哌嗪基C1-6烷基氨基C1-6烷基；C1-6烷基哌嗪基磺酰基；氨基磺酰基哌嗪基C1-6烷氧基；氨基磺酰基哌嗪基；氨基磺酰基哌嗪基C1-6烷基；二(C1-6烷基)氨基磺酰基哌嗪基；二(C1-6烷基)氨基磺酰基哌嗪基C1-6烷基；羟基C1-6烷基哌嗪基；羟基C1-6烷基哌嗪基C1-6烷基；C1-6烷氧基哌啶基；C1-6烷氧基哌啶基C1-6烷基；哌啶基氨基C1-6烷基氨基；哌啶基氨基C1-6烷基氨基C1-6烷基；(C1-6烷基哌啶基)(羟基C1-6烷基)氨基C1-6烷基氨基；(C1-6烷基哌啶基)(羟基C1-6烷基)氨基C1-6烷基氨基C1-6烷基；羟基C1-6烷氧基C1-6烷基哌嗪基；羟基C1-6烷氧基C1-6烷基哌嗪基C1-6烷基；(羟基C1-6烷基)(C1-6烷基)氨基；(羟基C1-6烷基)(C1-6烷基)氨基C1-6烷基；羟基C1-6烷基氨基C1-6烷基；二(羟基C1-6烷基)氨基C1-6烷基；吡咯烷基C1-6烷基；吡咯烷基C1-6烷氧基；吡唑基；硫代吡唑基；被两个选自C1-6烷基或三卤代C1-6烷基的取代基取代的吡唑基；吡啶基；被C1-6烷氧基、芳氧基或芳基取代的吡啶基；嘧啶基；四氢嘧啶基哌嗪基；四氢嘧啶基哌嗪基C1-6烷基；喹啉基；吲哚；苯基；被一个、两个或三个取代基取代的苯基，这些取代基独立地选自卤素、氨基、硝基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、羟基C1-4烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、羟基C1-4烷氧基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷氧基C1-4烷氧基、C1-4烷氧基羰基、氨基C1-4烷氧基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷氧基、二(C1-4烷基)氨基、二(C1-4烷基)氨基羰基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基氨基C1-4烷基、二(C1-4烷基)氨基(C1-4烷基)氨基、二(C1-4烷基)氨基(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基(C1-4烷基)氨基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、氨基磺酰基氨基(C1-4烷基)氨基、氨基磺酰基氨基(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、二(C1-4烷基)氨基磺酰基氨基(C1-4烷基)氨基、二(C1-4烷基)氨基磺酰基氨基(C1-4烷基)氨基C1-6烷基、氰基、哌啶基C1-4烷氧基、吡咯烷基C1-4烷氧基；氨基磺酰基哌嗪基、氨基磺酰基哌嗪基C1-4烷基、二(C1-4烷基)氨基磺酰基哌嗪基、二(C1-4烷基)氨基磺酰基哌嗪基C1-4烷基、羟基C1-4烷基哌嗪基、羟基C1-4烷基哌嗪基C1-4烷基、C1-4烷氧基哌啶基、C1-4烷氧基哌啶基C1-4烷基、羟基C1-4烷氧基C1-4烷基哌嗪基、羟基C1-4烷氧基C1-4烷基哌嗪基C1-4烷基、(羟基C1-4烷基)(C1-4烷基)氨基、(羟基C1-4烷基)(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、二(羟基C1-4烷基)氨基、二(羟基C1-4烷基)氨基C1-4烷基、呋喃基、被-CH＝CH-CH＝CH-取代的呋喃基、吡咯烷基C1-4烷基、吡咯烷基C1-4烷氧基、吗啉基、吗啉基C1-4烷氧基、吗啉基C1-4烷基、吗啉基C1-4烷基氨基、吗啉基C1-4烷基氨基C1-4烷基、哌嗪基、C1-4烷基哌嗪基、C1-4烷基哌嗪基C1-4烷氧基、哌嗪基C1-4烷基、C1-4烷基哌嗪基C1-4烷基、C1-4烷基哌嗪基C1-4烷基氨基、C1-4烷基哌嗪基C1-4烷基氨基C1-6烷基、四氢嘧啶基哌嗪基、四氢嘧啶基哌嗪基C1-4烷基、哌啶基氨基C1-4烷基氨基、哌啶基氨基C1-4烷基氨基C1-4烷基、(C1-4烷基哌啶基)(羟基C1-4烷基)氨基C1-4烷基氨基、(C1-4烷基哌啶基)(羟基C1-4烷基)氨基C1-4烷基氨基C1-4烷基、哌啶基C1-4烷氧基、羟基C1-4烷基氨基、羟基C1-4烷基氨基C1-4烷基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基氨基、氨基噻二唑基、氨基磺酰基哌嗪基C1-4烷氧基、或苯硫基C1-4烷基氨基；
每个R6和R7可以位于氮上以取代氢；
上文中的芳基是苯基，或被一个或多个各自独立地选自卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、三氟甲基、氰基或羟基羰基的取代基取代的苯基。
在按照段落
的化合物的其它实施方式中，适用下列一项或多项(其中该段中的R2、R3、R4和R5各自分别对应于段落
中的R12、R13、R14和R15)
n是0、1或2；
t是0、1、2或3；
Q
或
R2是氢、C1-6烷基或萘基磺酰基吡嗪基；
每个R3独立地代表氢原子；
R4是氢、羟基、羟基C1-6烷基或C1-6烷氧基；
R5是氢、C1-6烷基、羟基C1-6烷基或C1-6烷氧基C1-6烷基；
是选自(a-1)、(a-7)或(a-20)的基团；
每个s独立地为0或1；
每个R6独立地选自氢；苯硫基；呋喃基；苯并呋喃基；苯基；或被一个独立地选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、羟基C1-4烷基、C1-4烷基磺酰基或二(C1-4烷基)氨基的取代基取代的苯基；
每个R7独立地选自氢。
在按照段落
的化合物的其它实施方式中，适用下列一项或多项(其中该段中的R2、R3、R4和R5各自分别对应于段落
中的R12、R13、R14和R15)
n是1或2；
t是0、1、2或3；
Q是
或
R2是氢或C1-6烷基；
每个R3独立地代表氢原子；
R4是氢；
R5是氢或C1-6烷氧基C1-6烷基；
是选自(a-1)或(a-20)的基团；
每个s独立地为0或1；
每个R6独立地选自氢；苯硫基；呋喃基；苯并呋喃基；苯基；或被一个独立地选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、羟基C1-4烷基或二(C1-4烷基)氨基的取代基取代的苯基。
按照段落
的化合物的其它实施方式是其中R12为H时的化合物。
在按照段落
的化合物的其它实施方式中，适用下列一项或多项(其中该段中的R2、R3、R4和R5各自分别对应于段落
中的R12、R13、R14和R15)
t是0；
R2是氢、卤素、羟基、氨基、硝基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、三氟甲基或二(C1-6烷基)氨基；
R4是氢、羟基、氨基、羟基C1-6烷基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、芳基C1-6烷基、氨基羰基、氨基C1-6烷基、C1-6烷基氨基C1-6烷基或二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基；
R5是氢；
是选自(a-1)、(a-3)、(a-4)、(a-5)、(a-6)、(a-7)、(a-8)、(a-9)、(a-10)、(a-11)、(a-12)、(a-13)、(a-14)、(a-15)、(a-16)、(a-17)、(a-18)、(a-19)、(a-20)、(a-21)、(a-22)、(a-23)、(a-24)、(a-25)、(a-26)、(a-28)、(a-29)、(a-30)、(a-31)、(a-32)、(a-33)、(a-34)、(a-35)、(a-36)、(a-37)、(a-38)、(a-39)、(a-40)、(a-41)、(a-42)、(a-44)、(a-45)、(a-46)、(a-47)、(a-48)或(a-51)的基团；
每个s独立地为0、1、2、3或4；
R6是氢；卤素；羟基；氨基；硝基；三卤代C1-6烷基；三卤代C1-6烷氧基；C1-6烷基；C1-6烷氧基；C1-6烷基羰基；C1-6烷氧基羰基；C1-6烷基磺酰基；羟基C1-6烷基；芳氧基；二(C1-6烷基)氨基；氰基；苯硫基；呋喃基；被羟基C1-6烷基取代的呋喃基；苯并呋喃基；咪唑基；噁唑基；被芳基和C1-6烷基取代的噁唑基；C1-6-烷基三唑基；四唑基；吡咯烷基；吡咯基；吗啉基；C1-6-烷基吗啉基；哌嗪基；C1-6烷基哌嗪基；羟基C1-6烷基哌嗪基；C1-6烷氧基哌啶基；吡唑基；被一个或两个选自C1-6烷基或三卤代C1-6烷基取代的吡唑基；吡啶基；被C1-6-烷氧基、芳氧基或芳基取代的吡啶基；嘧啶基；喹啉基；吲哚；苯基；或被一个或两个独立地选自卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基或三氟甲基的取代基取代的苯基；
R7是氢；卤素；羟基；氨基；硝基；三卤代C1-6烷基；三卤代C1-6烷氧基；C1-6烷基；C1-6烷氧基；C1-6烷基羰基；C1-6烷氧基羰基；C1-6烷基磺酰基；羟基C1-6烷基；芳氧基；二(C1-6烷基)氨基；氰基；吡啶基；苯基；或被一个或两个独立地选自卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基或三氟甲基的取代基取代的苯基。
在按照段落
的化合物的其它实施方式中，适用下列一项或多项(其中该段中的R2、R3、R4和R5各自分别对应于段落
中的R12、R13、R14和R15)
R5是氢、C1-6烷基、C3-10环烷基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基或二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基；
是选自(a-1)、(a-2)、(a-3)、(a-4)、(a-5)、(a-6)、(a-7)、(a-8)、(a-9)、(a-10)、(a-11)、(a-12)、(a-13)、(a-14)、(a-15)、(a-16)、(a-17)、(a-18)、(a-19)、(a-20)、(a-21)、(a-22)、(a-23)、(a-24)、(a-25)、(a-26)、(a-27)、(a-28)、(a-29)、(a-30)、(a-31)、(a-32)、(a-33)、(a-34)、(a-35)、(a-36)、(a-37)、(a-38)、(a-39)、(a-40)、(a-41)、(a-42)、(a-43)或(a-44)的基团；
每个R6和R7独立地选自氢；卤素；羟基；氨基；硝基；三卤代C1-6烷基；三卤代C1-6烷氧基；C1-6烷基；C1-6烷氧基；C1-6烷氧基C1-6烷氧基；C1-6烷基羰基；C1-6烷基磺酰基；氰基C1-6烷基；羟基C1-6烷基；羟基C1-6烷氧基；羟基C1-6烷基氨基；氨基C1-6烷氧基；二(C1-6烷基)氨基羰基；二(羟基C1-6烷基)氨基；芳基C1-6烷基)氨基；二(C1-6烷基)氨基C1-6烷氧基；二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基氨基；芳基磺酰基；芳基磺酰基氨基；芳氧基；芳基C2-6链烯二基；二(C1-6烷基)氨基；二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基；二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基(C1-6烷基)氨基C1-6烷基；氰基；苯硫基；被二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、C1-6烷基哌嗪基C1-6烷基或二(羟基C1-6烷基)氨基C1-6烷基取代的苯硫基；呋喃基；咪唑基；C1-6烷基三唑基；四唑基；吡咯烷基；哌啶基C1-6-烷氧基；吗啉基；C1-6-烷基吗啉基；吗啉基C1-6烷氧基；吗啉基C1-6烷基；C1-6烷基哌嗪基；C1-6烷基哌嗪基C1-6烷氧基；C1-6烷基哌嗪基C1-6烷基；C1-6烷基哌嗪基磺酰基；氨基磺酰基哌嗪基C1-6烷氧基；氨基磺酰基哌嗪基；氨基磺酰基哌嗪基C1-6烷基；二(C1-6烷基)氨基磺酰基哌嗪基；二(C1-6烷基)氨基磺酰基哌嗪基C1-6烷基；羟基C1-6烷基哌嗪基；羟基C1-6烷基哌嗪基C1-6烷基；C1-6烷氧基哌啶基；C1-6烷氧基哌啶基C1-6烷基；羟基C1-6烷氧基C1-6烷基哌嗪基；羟基C1-6烷氧基C1-6烷基哌嗪基C1-6烷基；(羟基C1-6烷基)(C1-6烷基)氨基；(羟基C1-6烷基)(C1-6烷基)氨基C1-6烷基；吡咯烷基C1-6烷氧基；吡唑基；硫代吡唑基；被两个选自C1-6烷基或三卤代C1-6烷基的取代基取代的吡唑基；吡啶基；被C1-6烷氧基或芳基取代的吡啶基；嘧啶基；喹啉基；吲哚；苯基；被一个、两个或三个独立地选自卤素、氨基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、羟基C1-4烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、羟基C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷氧基、氨基C1-4烷氧基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷氧基、二(C1-4烷基)氨基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、哌啶基C1-4烷氧基、吡咯烷基C1-4烷氧基、氨基磺酰基哌嗪基、氨基磺酰基哌嗪基C1-4烷基、二(C1-4烷基)氨基磺酰基哌嗪基、二(C1-4烷基)氨基磺酰基哌嗪基C1-4烷基、羟基C1-4烷基哌嗪基、羟基C1-4烷基哌嗪基C1-4烷基、C1-4烷氧基哌啶基、C1-4烷氧基哌啶基C1-4烷基、羟基C1-4烷氧基C1-4烷基哌嗪基、羟基C1-4烷氧基C1-4烷基哌嗪基C1-4烷基、(羟基C1-4烷基)(C1-4烷基)氨基、(羟基C1-4烷基)(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、吡咯烷基C1-4烷氧基、吗啉基C1-4烷氧基、吗啉基C1-4烷基、C1-4烷基哌嗪基、C1-4烷基哌嗪基C1-4烷氧基、C1-4烷基哌嗪基C1-4烷基、羟基C1-4烷基氨基、二(羟基C1-4烷基)氨基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基氨基、氨基噻二唑基、氨基磺酰基哌嗪基C1-4烷氧基、或苯硫基C1-4烷基氨基的取代基取代的苯基。
按照段落
的化合物的其它实施方式包括符合下列条件的化合物(其中该段中的R2、R3、R4和R5各自分别对应于段落
中的R12、R13、R14和R15)
R5是氢、C1-6烷基、C3-10环烷基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基或二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基；
是选自(a-1)、(a-2)、(a-3)、(a-4)、(a-5)、(a-6)、(a-7)、(a-8)、(a-9)、(a-10)、(a-11)、(a-12)、(a-13)、(a-14)、(a-15)、(a-16)、(a-17)、(a-18)、(a-19)、(a-20)、(a-21)、(a-22)、(a-23)、(a-24)、(a-25)、(a-26)、(a-27)、(a-28)、(a-29)、(a-30)、(a-31)、(a-32)、(a-33)、(a-34)、(a-35)、(a-36)、(a-37)、(a-38)、(a-39)、(a-40)、(a-41)、(a-42)、(a-43)或(a-44)的基团；
每个R6和R7独立地选自氢；卤素；羟基；氨基；硝基；三卤代C1-6烷基；三卤代C1-6烷氧基；C1-6烷基；C1-6烷氧基；C1-6烷氧基C1-6烷氧基；C1-6烷基羰基；C1-6烷基磺酰基；氰基C1-6烷基；羟基C1-6烷基；羟基C1-6烷氧基；羟基C1-6烷基氨基；氨基C1-6烷氧基；二(C1-6烷基)氨基羰基；二(羟基C1-6烷基)氨基；芳基(C1-6烷基)氨基；二(C1-6烷基)氨基C1-6烷氧基；二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基氨基；芳基磺酰基；芳基磺酰基氨基；芳氧基；芳基C2-6链烯二基；二(C1-6烷基)氨基；二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基；二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基(C1-6烷基)氨基C1-6烷基；氰基；苯硫基；被二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、C1-6烷基哌嗪基C1-6烷基或二(羟基C1-6烷基)氨基C1-6烷基取代的苯硫基；呋喃基；咪唑基；C1-6烷基三唑基；四唑基；吡咯烷基；哌啶基C1-6烷氧基；吗啉基；C1-6烷基吗啉基；吗啉基C1-6烷氧基；吗啉基C1-6烷基；C1-6烷基哌嗪基；C1-6烷基哌嗪基C1-6烷氧基；C1-6烷基哌嗪基C1-6烷基；C1-6烷基哌嗪基磺酰基；氨基磺酰基哌嗪基C1-6烷氧基；氨基磺酰基哌嗪基；氨基磺酰基哌嗪基C1-6烷基；二(C1-6烷基)氨基磺酰基哌嗪基；二(C1-6烷基)氨基磺酰基哌嗪基C1-6烷基；羟基C1-6烷基哌嗪基；羟基C1-6烷基哌嗪基C1-6烷基；C1-6烷氧基哌啶基；C1-6烷氧基哌啶基C1-6烷基；羟基C1-6烷氧基C1-6烷基哌嗪基；羟基C1-6烷氧基C1-6烷基哌嗪基C1-6烷基；(羟基C1-6烷基)(C1-6烷基)氨基；(羟基C1-6烷基)(C1-6烷基)氨基C1-6烷基；吡咯烷基C1-6烷氧基；吡唑基；硫代吡唑基；被两个选自C1-6烷基或三卤代C1-6烷基的取代基取代的吡唑基；吡啶基；被C1-6烷氧基或芳基取代的吡啶基；嘧啶基；喹啉基；吲哚；苯基；被一个、两个或三个独立地选自卤素、氨基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、羟基C1-4烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、羟基C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷氧基、氨基C1-4烷氧基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷氧基、二(C1-4烷基)氨基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、哌啶基C1-4烷氧基、吡咯烷基C1-4烷氧基；氨基磺酰基哌嗪基、氨基磺酰基哌嗪基C1-4烷基、二(C1-4烷基)氨基磺酰基哌嗪基、二(C1-4烷基)氨基磺酰基哌嗪基C1-4烷基、羟基C1-4烷基哌嗪基、羟基C1-4烷基哌嗪基C1-4烷基、C1-4烷氧基哌啶基、C1-4烷氧基哌啶基C1-4烷基、羟基C1-4烷氧基C1-4烷基哌嗪基、羟基C1-4烷氧基C1-4烷基哌嗪基C1-4烷基、(羟基C1-4烷基)(C1-4烷基)氨基、(羟基C1-4烷基)(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、吡咯烷基C1-4烷氧基、吗啉基C1-4烷氧基、吗啉基C1-4烷基、C1-4烷基哌嗪基、C1-4烷基哌嗪基C1-4烷氧基、C1-4烷基哌嗪基C1-4烷基、羟基C1-4烷基氨基、二(羟基C1-4烷基)氨基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基氨基、氨基噻二唑基、氨基磺酰基哌嗪基C1-4烷氧基、或苯硫基C1-4烷基氨基的取代基取代的苯基。
按照段落
的化合物的其它实施方式包括符合下列条件的化合物(其中该段中的R2、R3、R4和R5各自分别对应于段落
中的R12、R13、R14和R15)
t是0；
R2是氢、卤素、羟基、氨基、硝基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、三氟甲基或二(C1-6烷基)氨基；
R4是氢、羟基、氨基、羟基C1-6烷基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、芳基C1-6烷基、氨基羰基、氨基C1-6烷基、C1-6烷基氨基C1-6烷基或二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基；
R5是氢；
是选自(a-1)、(a-3)、(a-4)、(a-5)、(a-6)、(a-7)、(a-8)、(a-9)、(a-10)、(a-11)、(a-12)、(a-13)、(a-14)、(a-15)、(a-16)、(a-17)、(a-18)、(a-19)、(a-20)、(a-21)、(a-22)、(a-23)、(a-24)、(a-25)、(a-26)、(a-28)、(a-29)、(a-30)、(a-31)、(a-32)、(a-33)、(a-34)、(a-35)、(a-36)、(a-37)、(a-38)、(a-39)、(a-40)、(a-41)、(a-42)、(a-44)、(a-45)、(a-46)、(a-47)、(a-48)或(a-51)的基团；
每个s独立地为0、1、2、3或4；
R6是氢；卤素；羟基；氨基；硝基；三卤代C1-6烷基；三卤代C1-6烷氧基；C1-6烷基；C1-6烷氧基；C1-6烷基羰基；C1-6烷氧基羰基；C1-6烷基磺酰基；羟基C1-6烷基；芳氧基；二(C1-6烷基)氨基；氰基；苯硫基；呋喃基；被羟基C1-6烷基取代的呋喃基；苯并呋喃基；咪唑基；噁唑基；被芳基和C1-6烷基取代的噁唑基；C1-6-烷基三唑基；四唑基；吡咯烷基；吡咯基；吗啉基；C1-6-烷基吗啉基；哌嗪基；C1-6烷基哌嗪基；羟基C1-6烷基哌嗪基；C1-6烷氧基哌啶基；吡唑基；被一个或两个选自C1-6烷基或三卤代C1-6烷基取代的吡唑基；吡啶基；被C1-6烷氧基、芳氧基或芳基取代的吡啶基；嘧啶基；喹啉基；吲哚；苯基；或被一个或两个独立地选自卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基或三氟甲基的取代基取代的苯基；且
R7是氢；卤素；羟基；氨基；硝基；三卤代C1-6烷基；三卤代C1-6烷氧基；C1-6烷基；C1-6烷氧基；C1-6烷基羰基；C1-6烷氧基羰基；C1-6烷基磺酰基；羟基C1-6烷基；芳氧基；二(C1-6烷基)氨基；氰基；吡啶基；苯基；或被一个或两个独立地选自卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基或三氟甲基的取代基取代的苯基。
按照段落
的化合物的其它实施方式包括符合下列条件的化合物(其中该段中的R2、R3、R4和R5各自分别对应于段落
中的R12、R13、R14和R15)
n是0、1或2、t是0、1、2或3；Q是
或
R2是氢、C1-6烷基或萘基磺酰基吡嗪基；每个R3独立地代表氢原子；
R4是氢、羟基、羟基C1-6烷基或C1-6烷氧基；R5是氢、C1-6烷基、羟基C1-6烷基或C1-6烷氧基C1-6烷基；
是选自(a-1)、(a-7)或(a-20)的基团；每个s独立地为0或1；每个R6独立地选自氢；苯硫基；呋喃基；苯并呋喃基；苯基；或被一个独立地选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、羟基C1-4烷基、C1-4烷基磺酰基或二(C1-4烷基)氨基的取代基取代的苯基；每个R7独立地选自氢。
按照段落
的化合物的其它实施方式包括符合下列条件的化合物(其中该段中的R2、R3、R4和R5各自分别对应于段落
中的R12、R13、R14和R15)
n是1或2；t是0、1、2或3；Q是
或
R2是氢或C1-6烷基；每个R3独立地代表氢原子；R4是氢；R5是氢或C1-6烷氧基C1-6烷基；
是选自(a-1)或(a-20)的基团；每个s独立地为0或1；每个R6独立地选自氢；苯硫基；呋喃基；苯并呋喃基；苯基；或被一个独立地选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、羟基C1-4烷基或二(C1-4烷基)氨基的取代基取代的苯基。
按照段落
的化合物的特定实施方式包括下列
其中末端异羟肟酸部分(-C(O)-NH-OH)被
取代，其中Ф、R1、R2、R3和R4按照段落
定义，并优选按照
和
定义。
在段落
-
的化合物中，R1、R2、R3和R4优选如段落
和
中所定义，在段落
-
的化合物的其它实施方式中，R1、R2、R3和R4均为H。
在另一实施方式中，本发明包括下列结构式(9)的化合物或其药学可接受的盐
其中
Ф是-NH2或-OH；
R1是H或如段落
中所定义；
R2、R3和R4如段落
中所定义；
n是0、1、2或3，且当n为0时，其是指直接键；
Q是氮或
或
X是氮或
Y是氮或
Z是氮或
R选自氢、卤素、-NH2、硝基、羟基、芳基、杂环基、C3-C8-环烷基、杂芳基、C1-C7-烷基、卤代烷基、C1-C7-链烯基、C1-C7-炔基、C1-C7-酰基、C1-C7-烷基-芳氧基、C1-C7-烷基-芳基硫烷基、C1-C7-烷基-芳基亚磺酰基、C1-C7-烷基-芳基磺酰基、C1-C7-烷基-芳基氨基磺酰基、C1-C7-烷基-芳胺、C1-C7-炔基-C(O)-胺、C1-C7-链烯基-C(O)-胺、C1-C7-炔基-R9、C1-C7-链烯基-R9，其中R9为氢、羟基、氨基、C1-C7-烷基或C1-C7-烷氧基；
R12是氢、卤素、羟基、氨基、硝基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、三氟甲基、二(C1-6烷基)氨基、羟基氨基或萘基磺酰基吡嗪基；
R13是氢、羟基、氨基、羟基C1-6烷基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、芳基C1-6烷基、氨基羰基、羟基羰基、氨基C1-6烷基、氨基羰基C1-6烷基、羟基羰基C1-6烷基、羟基氨基羰基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基氨基C1-6烷基或二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基；
当Z等于氮时，-L-是直接键；
当Z等于
时，-L-是-NH-或二价基团-C1-6链烷二基NH-；
R14是氢、C1-6烷基、C3-10环烷基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基或芳基；
为选自以下的基团
其中每个s独立地为0、1、2、3、4或5；
每个R5和R6独立地选自氢；卤素；羟基；氨基；硝基；三卤代C1-6烷基；三卤代C1-6烷氧基；C1-6烷基；被芳基和C3-10环烷基取代的C1-6烷基；C1-6烷氧基；C1-6烷氧基C1-6烷氧基；C1-6烷基羰基；C1-6烷氧基羰基；C1-6烷基磺酰基；氰基C1-6烷基；羟基C1-6烷基；羟基C1-6烷氧基；羟基C1-6烷基氨基；氨基C1-6烷氧基；二(C1-6烷基)氨基羰基；二(羟基C1-6烷基)氨基；(芳基)(C1-6烷基)氨基；二(C1-6烷基)氨基C1-6烷氧基；二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基氨基；二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基氨基C1-6烷基；芳基磺酰基；芳基磺酰基氨基；芳氧基；芳氧基C1-6烷基；芳基C2-6链烯二基；二(C1-6烷基)氨基；二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基；二(C1-6烷基)氨基(C1-6烷基)氨基；二(C1-6烷基)氨基(C1-6烷基)氨基C1-6烷基；二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基(C1-6烷基)氨基；二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基(C1-6烷基)氨基C1-6烷基；氨基磺酰基氨基(C1-6烷基)氨基；氨基磺酰基氨基(C1-6烷基)氨基C1-6烷基；二(C1-6烷基)氨基磺酰基氨基(C1-6烷基)氨基；二(C1-6烷基)氨基磺酰基氨基(C1-6烷基)氨基C1-6烷基；氰基；苯硫基；被二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、C1-6烷基哌嗪基C1-6烷基、羟基C1-6烷基哌嗪基C1-6烷基、羟基C1-6烷氧基C1-6烷基哌嗪基C1-6烷基、二(C1-6烷基)氨基磺酰基哌嗪基C1-6烷基、C1-6烷氧基哌啶基、C1-6烷氧基哌啶基C1-6烷基、吗啉基C1-6烷基、羟基C1-6烷基(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、或二(羟基C1-6烷基)氨基C1-6烷基取代的苯硫基；呋喃基；被羟基C1-6-烷基取代的呋喃基；苯并呋喃基；咪唑基；噁唑基；被芳基和C1-6烷基取代的噁唑基；C1-6烷基三唑基；四唑基；吡咯烷基；吡咯基；哌啶基C1-6-烷氧基；吗啉基；C1-6-烷基吗啉基；吗啉基C1-6烷氧基；吗啉基C1-6烷基；吗啉基C1-6烷基氨基；吗啉基C1-6烷基氨基C1-6烷基；哌嗪基；C1-6烷基哌嗪基；C1-6烷基哌嗪基C1-6烷氧基；哌嗪基C1-6烷基；萘基磺酰基哌嗪基；萘基磺酰基哌啶基；萘基磺酰基；C1-6烷基哌嗪基C1-6烷基；C1-6烷基哌嗪基C1-6烷基氨基；C1-6烷基哌嗪基C1-6烷基氨基C1-6烷基；C1-6烷基哌嗪基磺酰基；氨基磺酰基哌嗪基C1-6烷氧基；氨基磺酰基哌嗪基；氨基磺酰基哌嗪基C1-6烷基；二(C1-6烷基)氨基磺酰基哌嗪基；二(C1-6烷基)氨基磺酰基哌嗪基C1-6烷基；羟基C1-6烷基哌嗪基；羟基C1-6烷基哌嗪基C1-6烷基；C1-6烷氧基哌啶基；C1-6烷氧基哌啶基C1-6烷基；哌啶基氨基C1-6烷基氨基；哌啶基氨基C1-6烷基氨基C1-6烷基；(C1-6烷基哌啶基)(羟基C1-6烷基)氨基C1-6烷基氨基；(C1-6烷基哌啶基)(羟基C1-6烷基)氨基C1-6烷基氨基C1-6烷基；羟基C1-6烷氧基C1-6烷基哌嗪基；羟基C1-6烷氧基C1-6烷基哌嗪基C1-6烷基；(羟基C1-6烷基)(C1-6烷基)氨基；(羟基C1-6烷基)(C1-6烷基)氨基C1-6烷基；羟基C1-6烷基氨基C1-6烷基；二(羟基C1-6烷基)氨基C1-6烷基；吡咯烷基C1-6烷基；吡咯烷基C1-6烷氧基；吡唑基；硫代吡唑基；被两个选自C1-6烷基或三卤代C1-6烷基的取代基取代的吡唑基；吡啶基；被C1-6烷氧基、芳氧基或芳基取代的吡啶基；嘧啶基；四氢嘧啶基哌嗪基；四氢嘧啶基哌嗪基C1-6烷基；喹啉基；吲哚基；苯基；被一个、两个或三个取代基取代的苯基，这些取代基独立地选自卤素、氨基、硝基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、羟基C1-4烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、羟基C1-4烷氧基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷氧基C1-4烷氧基、C1-4烷氧基羰基、氨基C1-4烷氧基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷氧基、二(C1-4烷基)氨基、二(C1-4烷基)氨基羰基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基氨基C1-4烷基、二(C1-4烷基)氨基(C1-4烷基)氨基、二(C1-4烷基)氨基(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基(C1-4烷基)氨基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、氨基磺酰基氨基(C1-4烷基)氨基、氨基磺酰基氨基(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、二(C1-4烷基)氨基磺酰基氨基(C1-4烷基)氨基、二(C1-4烷基)氨基磺酰基氨基(C1-4烷基)氨基C1-6烷基、氰基、哌啶基C1-4烷氧基、吡咯烷基C1-4烷氧基；氨基磺酰基哌嗪基、氨基磺酰基哌嗪基C1-4烷基、二(C1-4烷基)氨基磺酰基哌嗪基、二(C1-4烷基)氨基磺酰基哌嗪基C1-4烷基、羟基C1-4烷基哌嗪基、羟基C1-4烷基哌嗪基C1-4烷基、C1-4烷氧基哌啶基、C1-4烷氧基哌啶基C1-4烷基、羟基C1-4烷氧基C1-4烷基哌嗪基、羟基C1-4烷氧基C1-4烷基哌嗪基C1-4烷基、(羟基C1-4烷基)(C1-4烷基)氨基、(羟基C1-4烷基)(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、二(羟基C1-4烷基)氨基、二(羟基C1-4烷基)氨基C1-4烷基、呋喃基、被-CH＝CH-CH＝CH-取代的呋喃基、吡咯烷基C1-4烷基、吡咯烷基C1-4烷氧基、吗啉基、吗啉基C1-4烷氧基、吗啉基C1-4烷基、吗啉基C1-4烷基氨基、吗啉基C1-4烷基氨基C1-4烷基、哌嗪基、C1-4烷基哌嗪基、C1-4烷基哌嗪基C1-4烷氧基、哌嗪基C1-4烷基、C1-4烷基哌嗪基C1-4烷基、C1-4烷基哌嗪基C1-4烷基氨基、C1-4烷基哌嗪基C1-4烷基氨基C1-6烷基、四氢嘧啶基哌嗪基、四氢嘧啶基哌嗪基C1-4烷基、哌啶基氨基C1-4烷基氨基、哌啶基氨基C1-4烷基氨基C1-4烷基、(C1-4烷基哌啶基)(羟基C1-4烷基)氨基C1-4烷基氨基、(C1-4烷基哌啶基)(羟基C1-4烷基)氨基C1-4烷基氨基C1-4烷基、哌啶基C1-4烷氧基、羟基C1-4烷基氨基、羟基C1-4烷基氨基C1-4烷基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基氨基、氨基噻二唑基、氨基磺酰基哌嗪基C1-4烷氧基、或苯硫基C1-4烷基氨基；
每个R5和R6可以位于氮上以取代氢；
上文中的芳基是苯基，或被一个或多个各自独立地选自卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、三氟甲基、氰基或羟基羰基的取代基取代的苯基。
在按照段落
的化合物的其它实施方式中，适用下列一项或多项(其中该段中的R2、R3和R4各自分别对应于段落
中的R12、R13和R14)
n是1；
Q是
或
R2是氢或硝基；
R3是氢；
当Z等于
时，-L-是二价基团-C1-6链烷二基NH-；
R4是氢、C1-6烷基或芳基；
是选自(a-1)或(a-21)的基团；
每个s独立地为0、1或2；
每个R5独立地选自氢；卤素；三卤代C1-6烷基；三卤代C1-6烷氧基；C1-6烷基；C1-6烷氧基；C1-6烷基羰基；芳氧基；氰基或苯基。
在按照段落
的化合物的其它实施方式中，适用下列一项或多项(其中该段中的R2、R3和R4各自分别对应于段落
中的R12、R13和R14)
n是1；
Q是
或
X是氮；
Y是氮；
R2是氢；
R3是氢；
当Z等于
时，-L-是二价基团-C1-6链烷二基NH-；
R4是氢、C1-6烷基或芳基；
是基团(a-1)；
每个s独立地为0或1；
每个R5独立地选自氢或苯基。
在按照段落
的化合物的其它实施方式中，适用下列一项或多项(其中该段中的R2、R3和R4各自分别对应于段落
中的R12、R13和R14)
Z是N；
R2是氢、卤素、羟基、氨基、硝基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、三氟甲基或二(C1-6烷基)氨基；
R3是氢、羟基、氨基、羟基C1-6烷基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、芳基C1-6烷基、氨基羰基、氨基C1-6烷基、C1-6烷基氨基C1-6烷基或二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基；
R4是氢；
是选自(a-1)、(a-3)、(a-4)、(a-5)、(a-6)、(a-7)、(a-8)、(a-9)、(a-10)、(a-11)、(a-12)、(a-13)、(a-14)、(a-15)、(a-16)、(a-17)、(a-18)、(a-19)、(a-20)、(a-21)、(a-22)、(a-23)、(a-24)、(a-25)、(a-26)、(a-28)、(a-29)、(a-30)、(a-31)、(a-32)、(a-33)、(a-34)、(a-35)、(a-36)、(a-37)、(a-38)、(a-39)、(a-40)、(a-41)、(a-42)、(a-44)、(a-45)、(a-46)、(a-47)、(a-48)或(a-51)的基团；
每个s独立地为0、1、2、3或4；
R5是氢；卤素；羟基；氨基；硝基；三卤代C1-6烷基；三卤代C1-6烷氧基；C1-6烷基；C1-6烷氧基；C1-6烷基羰基；C1-6烷氧基羰基；C1-6烷基磺酰基；羟基C1-6烷基；芳氧基；二(C1-6烷基)氨基；氰基；苯硫基；呋喃基；被羟基C1-6烷基取代的呋喃基；苯并呋喃基；咪唑基；噁唑基；被芳基和C1-6烷基取代的噁唑基；C1-6-烷基三唑基；四唑基；吡咯烷基；吡咯基；吗啉基；C1-6烷基吗啉基；哌嗪基；C1-6烷基哌嗪基；羟基C1-6烷基哌嗪基；C1-6烷氧基哌啶基；吡唑基；被一个或两个选自C1-6烷基或三卤代C1-6烷基取代的吡唑基；吡啶基；被C1-6烷氧基、芳氧基或芳基取代的吡啶基；嘧啶基；喹啉基；吲哚；苯基；或被一个或两个独立地选自卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基或三氟甲基的取代基取代的苯基；
R6是氢；卤素；羟基；氨基；硝基；三卤代C1-6烷基；三卤代C1-6烷氧基；C1-6烷基；C1-6烷氧基；C1-6烷基羰基；C1-6烷氧基羰基；C1-6烷基磺酰基；羟基C1-6烷基；芳氧基；二(C1-6烷基)氨基；氰基；吡啶基；苯基；或被一个或两个独立地选自卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基或三氟甲基的取代基取代的苯基。
按照段落
的化合物的其它实施方式包括下列各项(其中该段中的R2、R3和R4各自分别对应于段落
中的R12、R13和R14)
Z是N；
R2是氢、卤素、羟基、氨基、硝基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、三氟甲基或二(C1-6烷基)氨基；
R3是氢、羟基、氨基、羟基C1-6烷基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、芳基C1-6烷基、氨基羰基、氨基C1-6烷基、C1-6烷基氨基C1-6烷基或二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基；
R4是氢；
是选自(a-1)、(a-3)、(a-4)、(a-5)、(a-6)、(a-7)、(a-8)、(a-9)、(a-10)、(a-11)、(a-12)、(a-13)、(a-14)、(a-15)、(a-16)、(a-17)、(a-18)、(a-19)、(a-20)、(a-21)、(a-22)、(a-23)、(a-24)、(a-25)、(a-26)、(a-28)、(a-29)、(a-30)、(a-31)、(a-32)、(a-33)、(a-34)、(a-35)、(a-36)、(a-37)、(a-38)、(a-39)、(a-40)、(a-41)、(a-42)、(a-44)、(a-45)、(a-46)、(a-47)、(a-48)或(a-51)的基团；
每个s独立地为0、1、2、3或4；
R5是氢；卤素；羟基；氨基；硝基；三卤代C1-6烷基；三卤代C1-6烷氧基；C1-6烷基；C1-6烷氧基；C1-6烷基羰基；C1-6烷氧基羰基；C1-6烷基磺酰基；羟基C1-6烷基；芳氧基；二(C1-6烷基)氨基；氰基；苯硫基；呋喃基；被羟基C1-6烷基取代的呋喃基；苯并呋喃基；咪唑基；噁唑基；被芳基和C1-6烷基取代的噁唑基；C1-6-烷基三唑基；四唑基；吡咯烷基；吡咯基；吗啉基；C1-6-烷基吗啉基；哌嗪基；C1-6烷基哌嗪基；羟基C1-6烷基哌嗪基；C1-6烷氧基哌啶基；吡唑基；被一个或两个选自C1-6烷基或三卤代C1-6烷基取代的吡唑基；吡啶基；被C1-6烷氧基、芳氧基或芳基取代的吡啶基；嘧啶基；喹啉基；吲哚；苯基；或被一个或两个独立地选自卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基或三氟甲基的取代基取代的苯基；且
R6是氢；卤素；羟基；氨基；硝基；三卤代C1-6烷基；三卤代C1-6烷氧基；C1-6烷基；C1-6烷氧基；C1-6烷基羰基；C1-6烷氧基羰基；C1-6烷基磺酰基；羟基C1-6烷基；芳氧基；二(C1-6烷基)氨基；氰基；吡啶基；苯基；或被一个或两个独立地选自卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基或三氟甲基的取代基取代的苯基。
按照段落
的化合物的其它实施方式包括下列各项(其中该段中的R2、R3和R4各自分别对应于段落
中的R12、R13和R14)
n是1；Q是
或
R2是氢或硝基；R3是氢；当Z等于
时，-L-是二价基团-C1-6链烷二基NH-；R4是氢、C1-6烷基或芳基；
是选自(a-1)或(a-21)的基团；每个s独立地为0、1或2；每个R5独立地选自氢；卤素；三卤代C1-6烷基；三卤代C1-6烷氧基；C1-6烷基；C1-6烷氧基；C1-6烷基羰基；芳氧基；氰基或苯基。
按照段落
的化合物的其它实施方式包括下列各项(其中该段中的R2、R3和R4各自分别对应于段落
中的R12、R13和R14)
n是1；X是氮；Y是氮；Q是
或
R2是氢；R3是氢；当Z等于
时，-L-是二价基团-C1-6链烷二基NH-；R4是氢、C1-6烷基或芳基；
是基团(a-1)；每个s独立地为0或1；每个R5独立地选自氢或苯基。
按照段落
的化合物的特定实施方式包括下列
其中末端异羟肟酸部分(-C(O)-NH-OH)被
取代，其中Ф、R1、R2、R3和R4按照段落
定义，并优选按照
和
定义。
在段落
-
的化合物中，R1、R2、R3和R4优选如段落
和
中所定义，在段落
-
的化合物的其它实施方式中，R1、R2、R3和R4均为H。
在另一实施方式中，本发明包括下列结构式(10)的化合物或其药学可接受的盐
其中
Ф是-NH2或-OH；
R1是H或如段落
中所定义；
R2、R3和R4如段落
中所定义；
n是0、1、2或3，且当n为0时，其是指直接键；
m是0、1、2或3，且当m为0时，其是指直接键；
t是0或1，且当t为0时，其是指直接键；
Q是氮或
或
X是氮或
Y是氮或
Z是-CH2-或-O-；
R选自氢、卤素、-NH2、硝基、羟基、芳基、杂环基、C3-C8-环烷基、杂芳基、C1-C7-烷基、卤代烷基、C1-C7-链烯基、C1-C7-炔基、C1-C7-酰基、C1-C7-烷基-芳氧基、C1-C7-烷基-芳基硫烷基、C1-C7-烷基-芳基亚磺酰基、C1-C7-烷基-芳基磺酰基、C1-C7-烷基-芳基氨基磺酰基、C1-C7-烷基-芳胺、C1-C7-炔基-C(O)-胺、C1-C7-链烯基-C(O)-胺、C1-C7-炔基-R9、C1-C7-链烯基-R9，其中R9为氢、羟基、氨基、C1-C7-烷基或C1-C7-烷氧基；
R12是氢、羟基、氨基、羟基C1-6烷基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、芳基C1-6烷基、氨基羰基、羟基羰基、氨基C1-6烷基、氨基羰基C1-6烷基、羟基羰基C1-6烷基、羟基氨基羰基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基氨基C1-6烷基或二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基；
-L-是选自C1-6链烷二基、羰基、磺酰基、或被苯基取代的C1-6链烷二基的二价基团；
为选自以下的基团
其中每个s独立地为0、1、2、3、4或5；
每个R5和R6独立地选自氢；卤素；羟基；氨基；硝基；三卤代C1-6烷基；三卤代C1-6烷氧基；C1-6烷基；被芳基和C3-10环烷基取代的C1-6烷基；C1-6烷氧基；C1-6烷氧基C1-6烷氧基；C1-6烷基羰基；C1-6烷氧基羰基；C1-6烷基磺酰基；氰基C1-6烷基；羟基C1-6烷基；羟基C1-6烷氧基；羟基C1-6烷基氨基；氨基C1-6烷氧基；二(C1-6烷基)氨基羰基；二(羟基C1-6烷基)氨基；(芳基)(C1-6烷基)氨基；二(C1-6烷基)氨基C1-6烷氧基；二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基氨基；二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基氨基C1-6烷基；芳基磺酰基；芳基磺酰基氨基；芳氧基；芳氧基C1-6烷基；芳基C2-6链烯二基；二(C1-6烷基)氨基；二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基；二(C1-6烷基)氨基(C1-6烷基)氨基；二(C1-6烷基)氨基(C1-6烷基)氨基C1-6烷基；二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基(C1-6烷基)氨基；二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基(C1-6烷基)氨基C1-6烷基；氨基磺酰基氨基(C1-6烷基)氨基；氨基磺酰基氨基(C1-6烷基)氨基C1-6烷基；二(C1-6烷基)氨基磺酰基氨基(C1-6烷基)氨基；二(C1-6烷基)氨基磺酰基氨基(C1-6烷基)氨基C1-6烷基；氰基；苯硫基；被二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、C1-6烷基哌嗪基C1-6烷基、羟基C1-6烷基哌嗪基C1-6烷基、羟基C1-6烷氧基C1-6烷基哌嗪基C1-6烷基、二(C1-6烷基)氨基磺酰基哌嗪基C1-6烷基、C1-6烷氧基哌啶基、C1-6烷氧基哌啶基C1-6烷基、吗啉基C1-6烷基、羟基C1-6烷基(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、或二(羟基C1-6烷基)氨基C1-6烷基取代的苯硫基；呋喃基；被羟基C1-6-烷基取代的呋喃基；苯并呋喃基；咪唑基；噁唑基；被芳基和C1-6烷基取代的噁唑基；C1-6烷基三唑基；四唑基；吡咯烷基；吡咯基；哌啶基C1-6烷氧基；吗啉基；C1-6烷基吗啉基；吗啉基C1-6烷氧基；吗啉基C1-6烷基；吗啉基C1-6烷基氨基；吗啉基C1-6烷基氨基C1-6烷基；哌嗪基；C1-6烷基哌嗪基；C1-6烷基哌嗪基C1-6烷氧基；哌嗪基C1-6烷基；萘基磺酰基哌嗪基；萘基磺酰基哌啶基；萘基磺酰基；C1-6烷基哌嗪基C1-6烷基；C1-6烷基哌嗪基C1-6烷基氨基；C1-6烷基哌嗪基C1-6烷基氨基C1-6烷基；C1-6烷基哌嗪基磺酰基；氨基磺酰基哌嗪基C1-6烷氧基；氨基磺酰基哌嗪基；氨基磺酰基哌嗪基C1-6烷基；二(C1-6烷基)氨基磺酰基哌嗪基；二(C1-6烷基)氨基磺酰基哌嗪基C1-6烷基；羟基C1-6烷基哌嗪基；羟基C1-6烷基哌嗪基C1-6烷基；C1-6烷氧基哌啶基；C1-6烷氧基哌啶基C1-6烷基；哌啶基氨基C1-6烷基氨基；哌啶基氨基C1-6烷基氨基C1-6烷基；(C1-6烷基哌啶基)(羟基C1-6烷基)氨基C1-6烷基氨基；(C1-6烷基哌啶基)(羟基C1-6烷基)氨基C1-6烷基氨基C1-6烷基；羟基C1-6烷氧基C1-6烷基哌嗪基；羟基C1-6烷氧基C1-6-烷基哌嗪基C1-6烷基；(羟基C1-6烷基)(C1-6烷基)氨基；(羟基C1-6烷基)(C1-6烷基)氨基C1-6烷基；羟基C1-6烷基氨基C1-6烷基；二(羟基C1-6烷基)氨基C1-6烷基；吡咯烷基C1-6烷基；吡咯烷基C1-6烷氧基；吡唑基；硫代吡唑基；被两个选自C1-6烷基或三卤代C1-6烷基的取代基取代的吡唑基；吡啶基；被C1-6烷氧基、芳氧基或芳基取代的吡啶基；嘧啶基；四氢嘧啶基哌嗪基；四氢嘧啶基哌嗪基C1-6烷基；喹啉基；吲哚基；苯基；被一个、两个或三个取代基取代的苯基，这些取代基独立地选自卤素、氨基、硝基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、羟基C1-4烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、羟基C1-4烷氧基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷氧基C1-4烷氧基、C1-4烷氧基羰基、氨基C1-4烷氧基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷氧基、二(C1-4烷基)氨基、二(C1-4烷基)氨基羰基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基氨基C1-4烷基、二(C1-4烷基)氨基(C1-4烷基)氨基、二(C1-4烷基)氨基(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基(C1-4烷基)氨基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、氨基磺酰基氨基(C1-4烷基)氨基、氨基磺酰基氨基(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、二(C1-4烷基)氨基磺酰基氨基(C1-4烷基)氨基、二(C1-4烷基)氨基磺酰基氨基(C1-4烷基)氨基C1-6烷基、氰基、哌啶基C1-4烷氧基、吡咯烷基C1-4烷氧基；氨基磺酰基哌嗪基、氨基磺酰基哌嗪基C1-4烷基、二(C1-4烷基)氨基磺酰基哌嗪基、二(C1-4烷基)氨基磺酰基哌嗪基C1-4烷基、羟基C1-4烷基哌嗪基、羟基C1-4烷基哌嗪基C1-4烷基、C1-4烷氧基哌啶基、C1-4烷氧基哌啶基C1-4烷基、羟基C1-4烷氧基C1-4烷基哌嗪基、羟基C1-4烷氧基C1-4烷基哌嗪基C1-4烷基、(羟基C1-4烷基)(C1-4烷基)氨基、(羟基C1-4烷基)(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、二(羟基C1-4烷基)氨基、二(羟基C1-4烷基)氨基C1-4烷基、呋喃基、被-CH＝CH-CH＝CH-取代的呋喃基、吡咯烷基C1-4烷基、吡咯烷基C1-4烷氧基、吗啉基、吗啉基C1-4烷氧基、吗啉基C1-4烷基、吗啉基C1-4烷基氨基、吗啉基C1-4烷基氨基C1-4烷基、哌嗪基、C1-4烷基哌嗪基、C1-4烷基哌嗪基C1-4烷氧基、哌嗪基C1-4烷基、C1-4烷基哌嗪基C1-4烷基、C1-4烷基哌嗪基C1-4烷基氨基、C1-4烷基哌嗪基C1-4烷基氨基C1-6烷基、四氢嘧啶基哌嗪基、四氢嘧啶基哌嗪基C1-4烷基、哌啶基氨基C1-4烷基氨基、哌啶基氨基C1-4烷基氨基C1-4烷基、(C1-4烷基哌啶基)(羟基C1-4烷基)氨基C1-4烷基氨基、(C1-4烷基哌啶基)(羟基C1-4烷基)氨基C1-4烷基氨基C1-4烷基、哌啶基C1-4烷氧基、羟基C1-4烷基氨基、羟基C1-4烷基氨基C1-4烷基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基氨基、氨基噻二唑基、氨基磺酰基哌嗪基C1-4烷氧基、或苯硫基C1-4烷基氨基；
每个R5和R6可以位于氮上以取代氢；
上文中的芳基是苯基，或被一个或多个各自独立地选自卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、三氟甲基、氰基或羟基羰基的取代基取代的苯基。
在按照段落
的化合物的其它实施方式中，适用下列一项或多项(其中该段中的R2、R3和R4各自分别对应于段落
中的R12、R13和R14)
n是0、1或2；
m是0、1或2；
Q是
或
X是氮；
R2是氢；
-L-是选自羰基、磺酰基、或被苯基取代的C1-6链烷二基的二价基团；
是选自(a-1)、(a-20)或(a-43)的基团；
每个s独立地为0或1；
每个R5独立地选自氢或苯基。
在按照段落
的化合物的其它实施方式中，适用下列一项或多项(其中该段中的R2、R3和R4各自分别对应于段落
中的R12、R13和R14)
n是0、1或2；
m是1或2；
Q是
或
X是氮；
R2是氢；
-L-是选自羰基或磺酰基的二价基团；
是选自(a-1)或(a-20)的基团；
每个s独立地为0或1；
每个R5独立地选自氢或芳基。
在按照段落
的化合物的其它实施方式中，适用下列一项或多项(其中该段中的R2、R3和R4各自分别对应于段落
中的R12、R13和R14)
t是0；
R2是氢、羟基、氨基、羟基C1-6烷基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、芳基C1-6烷基、氨基羰基、氨基C1-6烷基、C1-6烷基氨基C1-6烷基或二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基；
-L-是选自C1-6链烷二基、羰基或磺酰基的二价基团；
是选自(a-1)、(a-3)、(a-4)、(a-5)、(a-6)、(a-7)、(a-8)、(a-9)、(a-10)、(a-11)、(a-12)、(a-13)、(a-14)、(a-15)、(a-16)、(a-17)、(a-18)、(a-19)、(a-20)、(a-21)、(a-22)、(a-23)、(a-24)、(a-25)、(a-26)、(a-28)、(a-29)、(a-30)、(a-31)、(a-32)、(a-33)、(a-34)、(a-35)、(a-36)、(a-37)、(a-38)、(a-39)、(a-40)、(a-41)、(a-42)、(a-44)、(a-45)、(a-46)、(a-47)、(a-48)或(a-51)的基团；
每个s独立地为0、1、2、3或4；
R5是氢；卤素；羟基；氨基；硝基；三卤代C1-6烷基；三卤代C1-6烷氧基；C1-6烷基；C1-6烷氧基；C1-6烷基羰基；C1-6烷氧基羰基；C1-6烷基磺酰基；羟基C1-6烷基；芳氧基；二(C1-6烷基)氨基；氰基；苯硫基；呋喃基；被羟基C1-6烷基取代的呋喃基；苯并呋喃基；咪唑基；噁唑基；被芳基和C1-6烷基取代的噁唑基；C1-6-烷基三唑基；四唑基；吡咯烷基；吡咯基；吗啉基；C1-6-烷基吗啉基；哌嗪基；C1-6烷基哌嗪基；羟基C1-6烷基哌嗪基；C1-6烷氧基哌啶基；吡唑基；被一个或两个选自C1-6烷基或三卤代C1-6烷基取代的吡唑基；吡啶基；被C1-6-烷氧基、芳氧基或芳基取代的吡啶基；嘧啶基；喹啉基；吲哚；苯基；或被一个或两个独立地选自卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基或三氟甲基的取代基取代的苯基；
R6是氢；卤素；羟基；氨基；硝基；三卤代C1-6烷基；三卤代C1-6烷氧基；C1-6烷基；C1-6烷氧基； C1-6烷基羰基；C1-6烷氧基羰基；C1-6烷基磺酰基；羟基C1-6烷基；芳氧基；二(C1-6烷基)氨基；氰基；吡啶基；苯基；或被一个或两个独立地选自卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基或三氟甲基的取代基取代的苯基。
按照段落
的化合物的其它实施方式包括下列各项(其中该段中的R2、R3和R4各自分别对应于段落
中的R12、R13和R14)
t是0；
R2是氢、羟基、氨基、羟基C1-6烷基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、芳基C1-6烷基、氨基羰基、氨基C1-6烷基、C1-6烷基氨基C1-6烷基或二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基；
-L-是选自C1-6链烷二基、羰基或磺酰基的二价基团；
是选自(a-1)、(a-3)、(a-4)、(a-5)、(a-6)、(a-7)、(a-8)、(a-9)、(a-10)、(a-11)、(a-12)、(a-13)、(a-14)、(a-15)、(a-16)、(a-17)、(a-18)、(a-19)、(a-20)、(a-21)、(a-22)、(a-23)、(a-24)、(a-25)、(a-26)、(a-28)、(a-29)、(a-30)、(a-31)、(a-32)、(a-33)、(a-34)、(a-35)、(a-36)、(a-37)、(a-38)、(a-39)、(a-40)、(a-41)、(a-42)、(a-44)、(a-45)、(a-46)、(a-47)、(a-48)或(a-51)的基团；
s为0、1、2、3或4；
R5是氢；卤素；羟基；氨基；硝基；三卤代C1-6烷基；三卤代C1-6烷氧基；C1-6烷基；C1-6烷氧基；C1-6烷基羰基；C1-6烷氧基羰基；C1-6烷基磺酰基；羟基C1-6烷基；芳氧基；二(C1-6烷基)氨基；氰基；苯硫基；呋喃基；被羟基C1-6烷基取代的呋喃基；苯并呋喃基；咪唑基；噁唑基；被芳基和C1-6烷基取代的噁唑基；C1-6-烷基三唑基；四唑基；吡咯烷基；吡咯基；吗啉基；C1-6-烷基吗啉基；哌嗪基；C1-6烷基哌嗪基；羟基C1-6烷基哌嗪基；C1-6烷氧基哌啶基；吡唑基；被一个或两个选自C1-6烷基或三卤代C1-6烷基取代的吡唑基；吡啶基；被C1-6烷氧基、芳氧基或芳基取代的吡啶基；嘧啶基；喹啉基；吲哚；苯基；或被一个或两个独立地选自卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基或三氟甲基的取代基取代的苯基；且
R6是氢；卤素；羟基；氨基；硝基；三卤代C1-6烷基；三卤代C1-6烷氧基；C1-6烷基；C1-6烷氧基；C1-6烷基羰基；C1-6烷氧基羰基；C1-6烷基磺酰基；羟基C1-6烷基；芳氧基；二(C1-6烷基)氨基；氰基；吡啶基；苯基；或被一个或两个独立地选自卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基或三氟甲基的取代基取代的苯基。
按照段落
的化合物的其它实施方式包括下列各项(其中该段中的R2、R3和R4各自分别对应于段落
中的R12、R13和R14)
n是0、1或2；m是0、1或2；Q是
或
X是氮磺酰基、或被苯基取代的C1-6链烷二基；
是选自(a-1)、(a-20)或(a-43)的基团；s是0或1；每个R5独立地选自氢或苯基。
按照段落
的化合物的其它实施方式包括下列各项(其中该段中的R2、R3和R4各自分别对应于段落
中的R12、R13和R14)
n是0、1或2；m是0、1或2；Q是
或
X是氮；R2是氢；-L-是选自羰基或磺酰基的二价基团；
是选自(a-1)或(a-20)的基团；每个s独立地为0或1；每个R5独立地选自氢或芳基。
按照段落
的化合物的特定实施方式包括下列
其中末端异羟肟酸部分(-C(O)-NH-OH)被
取代，其中Ф、R1、R2、R3和R4按照段落
定义，并优选按照
和
定义。
在段落
-
的化合物中，R1、R2、R3和R4优选如段落
和
中所定义。在段落
-
的化合物的其它实施方式中，R1、R2、R3和R4均为H。
在另一实施方式中，本发明包括下列结构式(11)的化合物或其药学可接受的盐
其中
Ф是-NH2或-OH；
R1是H或如段落
中所定义；
R2、R3和R4如段落
中所定义；
t是0、1、2、3或4，且当t为0时，其是指直接键；
Q是氮或
或
X是氮或
Y是氮或
Z是-NH-、-O-或-CH2-；
R选自氢、卤素、-NH2、硝基、羟基、芳基、杂环基、C3-C8-环烷基、杂芳基、C1-C7-烷基、卤代烷基、C1-C7-链烯基、C1-C7-炔基、C1-C7-酰基、C1-C7-烷基-芳氧基、C1-C7-烷基-芳基硫烷基、C1-C7-烷基-芳基亚磺酰基、C1-C7-烷基-芳基磺酰基、C1-C7-烷基-芳基氨基磺酰基、C1-C7-烷基-芳胺、C1-C7-炔基-C(O)-胺、C1-C7-链烯基-C(O)-胺、C1-C7-炔基-R9、C1-C7-链烯基-R9，其中R9为氢、羟基、氨基、C1-C7-烷基或C1-C7-烷氧基；
R12是氢、羟基、氨基、羟基C1-6烷基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、芳基C1-6烷基、氨基羰基、羟基羰基、氨基C1-6烷基、氨基羰基C1-6烷基、羟基羰基C1-6烷基、羟基氨基羰基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基氨基C1-6烷基或二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基；
-L-是选自-NR9C(O)-、-NR9SO2-或-NR9CH2-的二价基团，其中R9是氢、C1-6烷基、C3-10环烷基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基或二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基；
为选自以下的基团
其中每个s独立地为0、1、2、3、4或5；
每个R5和R6独立地选自氢；卤素；羟基；氨基；硝基；三卤代C1-6烷基；三卤代C1-6烷氧基；C1-6烷基；被芳基和C3-10环烷基取代的C1-6烷基；C1-6烷氧基；C1-6烷氧基C1-6烷氧基；C1-6烷基羰基；C1-6烷氧基羰基；C1-6烷基磺酰基；氰基C1-6烷基；羟基C1-6烷基；羟基C1-6烷氧基；羟基C1-6烷基氨基；氨基C1-6烷氧基；二(C1-6烷基)氨基羰基；二(羟基C1-6烷基)氨基；(芳基)(C1-6烷基)氨基；二(C1-6烷基)氨基C1-6烷氧基；二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基氨基；二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基氨基C1-6烷基；芳基磺酰基；芳基磺酰基氨基；芳氧基；芳氧基C1-6烷基；芳基C2-6链烯二基；二(C1-6烷基)氨基；二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基；二(C1-6烷基)氨基(C1-6烷基)氨基；二(C1-6烷基)氨基(C1-6烷基)氨基C1-6烷基；二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基(C1-6烷基)氨基；二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基(C1-6烷基)氨基C1-6烷基；氨基磺酰基氨基(C1-6烷基)氨基；氨基磺酰基氨基(C1-6烷基)氨基C1-6烷基；二(C1-6烷基)氨基磺酰基氨基(C1-6烷基)氨基；二(C1-6烷基)氨基磺酰基氨基(C1-6烷基)氨基C1-6烷基；氰基；苯硫基；被二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、C1-6烷基哌嗪基C1-6烷基、羟基C1-6烷基哌嗪基C1-6烷基、羟基C1-6烷氧基C1-6烷基哌嗪基C1-6烷基、二(C1-6烷基)氨基磺酰基哌嗪基C1-6烷基、C1-6烷氧基哌啶基、C1-6烷氧基哌啶基C1-6烷基、吗啉基C1-6烷基、羟基C1-6烷基(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、或二(羟基C1-6烷基)氨基C1-6烷基取代的苯硫基；呋喃基；被羟基C1-6烷基取代的呋喃基；苯并呋喃基；咪唑基；噁唑基；被芳基和C1-6烷基取代的噁唑基；C1-6烷基三唑基；四唑基；吡咯烷基；吡咯基；哌啶基C1-6烷氧基；吗啉基；C1-6烷基吗啉基；吗啉基C1-6烷氧基；吗啉基C1-6烷基；吗啉基C1-6烷基氨基；吗啉基C1-6烷基氨基C1-6烷基；哌嗪基；C1-6烷基哌嗪基；C1-6烷基哌嗪基C1-6烷氧基；哌嗪基C1-6烷基；萘基磺酰基哌嗪基；萘基磺酰基哌啶基；萘基磺酰基；C1-6烷基哌嗪基C1-6烷基；C1-6烷基哌嗪基C1-6烷基氨基；C1-6烷基哌嗪基C1-6烷基氨基C1-6烷基；C1-6烷基哌嗪基磺酰基；氨基磺酰基哌嗪基C1-6烷氧基；氨基磺酰基哌嗪基；氨基磺酰基哌嗪基C1-6烷基；二(C1-6烷基)氨基磺酰基哌嗪基；二(C1-6烷基)氨基磺酰基哌嗪基C1-6烷基；羟基C1-6烷基哌嗪基；羟基C1-6烷基哌嗪基C1-6烷基；C1-6烷氧基哌啶基；C1-6烷氧基哌啶基C1-6烷基；哌啶基氨基C1-6烷基氨基；哌啶基氨基C1-6烷基氨基C1-6烷基；(C1-6烷基哌啶基)(羟基C1-6烷基)氨基C1-6烷基氨基；(C1-6烷基哌啶基)(羟基C1-6烷基)氨基C1-6烷基氨基C1-6烷基；羟基C1-6烷氧基C1-6烷基哌嗪基；羟基C1-6烷氧基C1-6烷基哌嗪基C1-6烷基；(羟基C1-6烷基)(C1-6烷基)氨基；(羟基C1-6烷基)(C1-6烷基)氨基C1-6烷基；羟基C1-6烷基氨基C1-6烷基；二(羟基C1-6烷基)氨基C1-6烷基；吡咯烷基C1-6烷基；吡咯烷基C1-6烷氧基；吡唑基；硫代吡唑基；被两个选自C1-6烷基或三卤代C1-6烷基的取代基取代的吡唑基；吡啶基；被C1-6烷氧基、芳氧基或芳基取代的吡啶基；嘧啶基；四氢嘧啶基哌嗪基；四氢嘧啶基哌嗪基C1-6烷基；喹啉基；吲哚；苯基；被一个、两个或三个取代基取代的苯基，这些取代基独立地选自卤素、氨基、硝基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、羟基C1-4烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、羟基C1-4烷氧基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷氧基C1-4烷氧基、C1-4烷氧基羰基、氨基C1-4烷氧基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷氧基、二(C1-4烷基)氨基、二(C1-4烷基)氨基羰基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基氨基C1-4烷基、二(C1-4烷基)氨基(C1-4烷基)氨基、二(C1-4烷基)氨基(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基(C1-4烷基)氨基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、氨基磺酰基氨基(C1-4烷基)氨基、氨基磺酰基氨基(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、二(C1-4烷基)氨基磺酰基氨基(C1-4烷基)氨基、二(C1-4烷基)氨基磺酰基氨基(C1-4烷基)氨基C1-6烷基、氰基、哌啶基C1-4烷氧基、吡咯烷基C1-4烷氧基；氨基磺酰基哌嗪基、氨基磺酰基哌嗪基C1-4烷基、二(C1-4烷基)氨基磺酰基哌嗪基、二(C1-4烷基)氨基磺酰基哌嗪基C1-4烷基、羟基C1-4烷基哌嗪基、羟基C1-4烷基哌嗪基C1-4烷基、C1-4烷氧基哌啶基、C1-4烷氧基哌啶基C1-4烷基、羟基C1-4烷氧基C1-4烷基哌嗪基、羟基C1-4烷氧基C1-4烷基哌嗪基C1-4烷基、(羟基C1-4烷基)(C1-4烷基)氨基、(羟基C1-4烷基)(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、二(羟基C1-4烷基)氨基、二(羟基C1-4烷基)氨基C1-4烷基、呋喃基、被-CH＝CH-CH＝CH-取代的呋喃基、吡咯烷基C1-4烷基、吡咯烷基C1-4烷氧基、吗啉基、吗啉基C1-4烷氧基、吗啉基C1-4烷基、吗啉基C1-4烷基氨基、吗啉基C1-4烷基氨基C1-4烷基、哌嗪基、C1-4烷基哌嗪基、C1-4烷基哌嗪基C1-4烷氧基、哌嗪基C1-4烷基、C1-4烷基哌嗪基C1-4烷基、C1-4烷基哌嗪基C1-4烷基氨基、C1-4烷基哌嗪基C1-4烷基氨基C1-6烷基、四氢嘧啶基哌嗪基、四氢嘧啶基哌嗪基C1-4烷基、哌啶基氨基C1-4烷基氨基、哌啶基氨基C1-4烷基氨基C1-4烷基、(C1-4烷基哌啶基)(羟基C1-4烷基)氨基C1-4烷基氨基、(C1-4烷基哌啶基)(羟基C1-4烷基)氨基C1-4烷基氨基C1-4烷基、哌啶基C1-4烷氧基、羟基C1-4烷基氨基、羟基C1-4烷基氨基C1-4烷基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基氨基、氨基噻二唑基、氨基磺酰基哌嗪基C1-4烷氧基、或苯硫基C1-4烷基氨基；
每个R5和R6可以位于氮上以取代氢；
上文中的芳基是苯基，或被一个或多个各自独立地选自卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、三氟甲基、氰基或羟基羰基的取代基取代的苯基。
在按照段落
的化合物的其它实施方式中，适用下列一项或多项(其中该段中的R2、R3和R4各自分别对应于段落
中的R12、R13和R14)
t是0或1；
Q是
或
X是氮；
R12是氢、羟基、C1-6烷基、或芳基C1-6烷基；
-L-是选自-NHC(O)-或-NHSO2-的二价基团；
是选自(a-1)或(a-20)的基团；
每个s独立地为0或1；
每个R5独立地选自氢或苯基。
在按照段落
的化合物的其它实施方式中，适用下列一项或多项(其中该段中的R2、R3和R4各自分别对应于段落
中的R12、R13和R14)
t是1；
Q是
或
X是氮；
Y是氮；
Z是-O-或-CH2-；
R12是H；
-L-是选自-NHC(O)-或-NHSO2-的二价基团；
是选自(a-1)或(a-20)的基团；
每个s独立地为0或1；
每个R5独立地选自氢或苯基。
在按照段落
的化合物的其它实施方式中，适用下列一项或多项(其中该段中的R2、R3和R4各自分别对应于段落
中的R12、R13和R14)
t是0；
R12是氢、羟基、氨基、羟基C1-6烷基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、芳基C1-6烷基、氨基羰基、氨基C1-6烷基、C1-6烷基氨基C1-6烷基或二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基；
-L-是选自-NHC(O)-或-NHSO2-的二价基团；
是选自(a-1)、(a-3)、(a-4)、(a-5)、(a-6)、(a-7)、(a-8)、(a-9)、(a-10)、(a-11)、(a-12)、(a-13)、(a-14)、(a-15)、(a-16)、(a-17)、(a-18)、(a-19)、(a-20)、(a-21)、(a-22)、(a-23)、(a-24)、(a-25)、(a-26)、(a-28)、(a-29)、(a-30)、(a-31)、(a-32)、(a-33)、(a-34)、(a-35)、(a-36)、(a-37)、(a-38)、(a-39)、(a-40)、(a-41)、(a-42)、(a-44)、(a-45)、(a-46)、(a-47)、(a-48)或(a-51)的基团；
每个s独立地为0、1、2、3或4；
R5是氢；卤素；羟基；氨基；硝基；三卤代C1-6烷基；三卤代C1-6烷氧基；C1-6烷基；C1-6烷氧基；C1-6烷基羰基；C1-6烷氧基羰基；C1-6烷基磺酰基；羟基C1-6烷基；芳氧基；二(C1-6烷基)氨基；氰基；苯硫基；呋喃基；被羟基C1-6烷基取代的呋喃基；苯并呋喃基；咪唑基；噁唑基；被芳基和C1-6烷基取代的噁唑基；C1-6烷基三唑基；四唑基；吡咯烷基；吡咯基；吗啉基；C1-6烷基吗啉基；哌嗪基；C1-6烷基哌嗪基；羟基C1-6烷基哌嗪基；C1-6烷氧基哌啶基；吡唑基；被一个或两个选自C1-6烷基或三卤代C1-6烷基的取代基取代的吡唑基；吡啶基；被C1-6-烷氧基、芳氧基或芳基取代的吡啶基；嘧啶基；喹啉基；吲哚；苯基；或被一个或两个独立地选自卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基或三氟甲基的取代基取代的苯基；
R6是氢；卤素；羟基；氨基；硝基；三卤代C1-6烷基；三卤代C1-6烷氧基；C1-6烷基；C1-6烷氧基；C1-6烷基羰基；C1-6烷氧基羰基；C1-6烷基磺酰基；羟基C1-6烷基；芳氧基；二(C1-6烷基)氨基；氰基；吡啶基；苯基；或被一个或两个独立地选自卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基或三氟甲基的取代基取代的苯基。
在按照段落
的化合物的其它实施方式中，适用下列一项或多项(其中该段中的R2、R3和R4各自分别对应于段落
中的R12、R13和R14)
R3和R4各自独立地选自氢、羟基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基或氨基芳基；
是选自(a-1)、(a-2)、(a-3)、(a-4)、(a-5)、(a-6)、(a-7)、(a-8)、(a-9)、(a-10)、(a-11)、(a-12)、(a-13)、(a-14)、(a-15)、(a-16)、(a-17)、(a-18)、(a-19)、(a-20)、(a-21)、(a-22)、(a-23)、(a-24)、(a-25)、(a-26)、(a-27)、(a-28)、(a-29)、(a-30)、(a-31)、(a-32)、(a-33)、(a-34)、(a-35)、(a-36)、(a-37)、(a-38)、(a-39)、(a-40)、(a-41)、(a-42)、(a-43)或(a-44)的基团；
每个R5和R6独立地选自氢；卤素；羟基；氨基；硝基；三卤代C1-6烷基；三卤代C1-6烷氧基；C1-6烷基；C1-6烷氧基；C1-6烷氧基C1-6烷氧基；C1-6烷基羰基；C1-6烷基磺酰基；氰基C1-6烷基；羟基C1-6烷基；羟基C1-6烷氧基；羟基C1-6烷基氨基；氨基C1-6烷氧基；二(C1-6烷基)氨基羰基；二(羟基C1-6烷基)氨基；芳基C1-6烷基)氨基；二(C1-6烷基)氨基C1-6烷氧基；二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基氨基；芳基磺酰基；芳基磺酰基氨基；芳氧基；芳基C2-6链烯二基；二(C1-6烷基)氨基；二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基；二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基(C1-6烷基)氨基C1-6烷基；氰基；苯硫基；被二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、C1-6烷基哌嗪基C1-6烷基或二(羟基C1-6烷基)氨基C1-6烷基取代的苯硫基；呋喃基；咪唑基；C1-6烷基三唑基；四唑基；吡咯烷基；哌啶基C1-6烷氧基；吗啉基；C1-6烷基吗啉基；吗啉基C1-6烷氧基；吗啉基C1-6烷基；C1-6烷基哌嗪基；C1-6烷基哌嗪基C1-6烷氧基；C1-6烷基哌嗪基C1-6烷基；C1-6烷基哌嗪基磺酰基；氨基磺酰基哌嗪基C1-6烷氧基；氨基磺酰基哌嗪基；氨基磺酰基哌嗪基C1-6烷基；二(C1-6烷基)氨基磺酰基哌嗪基；二(C1-6烷基)氨基磺酰基哌嗪基C1-6烷基；羟基C1-6烷基哌嗪基；羟基C1-6烷基哌嗪基C1-6烷基；C1-6烷氧基哌啶基；C1-6烷氧基哌啶基C1-6烷基；羟基C1-6烷氧基C1-6烷基哌嗪基；羟基C1-6烷氧基C1-6烷基哌嗪基C1-6烷基；(羟基C1-6烷基)(C1-6烷基)氨基；(羟基C1-6烷基)(C1-6烷基)氨基C1-6烷基；吡咯烷基C1-6烷氧基；吡唑基；硫代吡唑基；被两个选自C1-6烷基或三卤代C1-6烷基的取代基取代的吡唑基；吡啶基；被C1-6烷氧基或芳基取代的吡啶基；嘧啶基；喹啉基；吲哚；苯基；被一个、两个或三个独立地选自卤素、氨基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、羟基C1-4烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、羟基C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷氧基、氨基C1-4烷氧基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷氧基、二(C1-4烷基)氨基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、哌啶基C1-4烷氧基、吡咯烷基C1-4烷氧基；氨基磺酰基哌嗪基、氨基磺酰基哌嗪基C1-4烷基、二(C1-4烷基)氨基磺酰基哌嗪基、二(C1-4烷基)氨基磺酰基哌嗪基C1-4烷基、羟基C1-4烷基哌嗪基、羟基C1-4烷基哌嗪基C1-4烷基、C1-4烷氧基哌啶基、C1-4烷氧基哌啶基C1-4烷基、羟基C1-4烷氧基C1-4烷基哌嗪基、羟基C1-4烷氧基C1-4烷基哌嗪基C1-4烷基、(羟基C1-4烷基)(C1-4烷基)氨基、(羟基C1-4烷基)(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、吡咯烷基C1-4烷氧基、吗啉基C1-4烷氧基、吗啉基C1-4烷基、C1-4烷基哌嗪基、C1-4烷基哌嗪基C1-4烷氧基、C1-4烷基哌嗪基C1-4烷基、羟基C1-4烷基氨基、二(羟基C1-4烷基)氨基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基氨基、氨基噻二唑基、氨基磺酰基哌嗪基C1-4烷氧基、或苯硫基C1-4烷基氨基的取代基取代的苯基。
按照段落
的化合物的其它实施方式包括下列各项(其中该段中的R2、R3和R4各自分别对应于段落
中的R12、R13和R14)
R3和R4各自独立地选自氢、羟基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、或氨基芳基；
是选自(a-1)、(a-2)、(a-3)、(a-4)、(a-5)、(a-6)、(a-7)、(a-8)、(a-9)、(a-10)、(a-11)、(a-12)、(a-13)、(a-14)、(a-15)、(a-16)、(a-17)、(a-18)、(a-19)、(a-20)、(a-21)、(a-22)、(a-23)、(a-24)、(a-25)、(a-26)、(a-27)、(a-28)、(a-29)、(a-30)、(a-31)、(a-32)、(a-33)、(a-34)、(a-35)、(a-36)、(a-37)、(a-38)、(a-39)、(a-40)、(a-41)、(a-42)、(a-43)或(a-44)的基团；
每个R5和R6独立地选自氢；卤素；羟基；氨基；硝基；三卤代C1-6烷基；三卤代C1-6烷氧基；C1-6烷基；C1-6烷氧基；C1-6烷氧基C1-6烷氧基；C1-6烷基羰基；C1-6烷基磺酰基；氰基C1-6烷基；羟基C1-6烷基；羟基C1-6烷氧基；羟基C1-6烷基氨基；氨基C1-6烷氧基；二(C1-6烷基)氨基羰基；二(羟基C1-6烷基)氨基；芳基C1-6烷基)氨基；二(C1-6烷基)氨基C1-6烷氧基；二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基氨基；芳基磺酰基；芳基磺酰基氨基；芳氧基；芳基C2-6链烯二基；二(C1-6烷基)氨基；二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基；二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基(C1-6烷基)氨基C1-6烷基；氰基；苯硫基；被二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、C1-6烷基哌嗪基C1-6烷基或二(羟基C1-6烷基)氨基C1-6烷基取代的苯硫基；呋喃基；咪唑基；C1-6烷基三唑基；四唑基；吡咯烷基；哌啶基C1-6烷氧基；吗啉基；C1-6烷基吗啉基；吗啉基C1-6烷氧基；吗啉基C1-6烷基；C1-6烷基哌嗪基；C1-6烷基哌嗪基C1-6烷氧基；C1-6烷基哌嗪基C1-6烷基；C1-6烷基哌嗪基磺酰基；氨基磺酰基哌嗪基C1-6烷氧基；氨基磺酰基哌嗪基；氨基磺酰基哌嗪基C1-6烷基；二(C1-6烷基)氨基磺酰基哌嗪基；二(C1-6烷基)氨基磺酰基哌嗪基C1-6烷基；羟基C1-6烷基哌嗪基；羟基C1-6烷基哌嗪基C1-6烷基；C1-6烷氧基哌啶基；C1-6烷氧基哌啶基C1-6烷基；羟基C1-6烷氧基C1-6烷基哌嗪基；羟基C1-6烷氧基C1-6烷基哌嗪基C1-6烷基；(羟基C1-6烷基)(C1-6烷基)氨基；(羟基C1-6烷基)(C1-6烷基)氨基C1-6烷基；吡咯烷基C1-6烷氧基；吡唑基；硫代吡唑基；被两个选自C1-6烷基或三卤代C1-6烷基的取代基取代的吡唑基；吡啶基；被C1-6烷氧基或芳基取代的吡啶基；嘧啶基；喹啉基；吲哚；苯基；被一个、两个或三个独立地选自卤素、氨基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、羟基C1-4烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、羟基C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷氧基、氨基C1-4烷氧基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷氧基、二(C1-4烷基)氨基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、哌啶基C1-4烷氧基、吡咯烷基C1-4烷氧基；氨基磺酰基哌嗪基、氨基磺酰基哌嗪基C1-4烷基、二(C1-4烷基)氨基磺酰基哌嗪基、二(C1-4烷基)氨基磺酰基哌嗪基C1-4烷基、羟基C1-4烷基哌嗪基、羟基C1-4烷基哌嗪基C1-4烷基、C1-4烷氧基哌啶基、C1-4烷氧基哌啶基C1-4烷基、羟基C1-4烷氧基C1-4烷基哌嗪基、羟基C1-4烷氧基C1-4烷基哌嗪基C1-4烷基、(羟基C1-4烷基)(C1-4烷基)氨基、(羟基C1-4烷基)(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、吡咯烷基C1-4烷氧基、吗啉基C1-4烷氧基、吗啉基C1-4烷基、C1-4烷基哌嗪基、C1-4烷基哌嗪基C1-4烷氧基、C1-4烷基哌嗪基C1-4烷基、羟基C1-4烷基氨基、二(羟基C1-4烷基)氨基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基氨基、氨基噻二唑基、氨基磺酰基哌嗪基C1-4烷氧基、或苯硫基C1-4烷基氨基的取代基取代的苯基。
按照段落
的化合物的其它实施方式包括下列各项(其中该段中的R2、R3和R4各自分别对应于段落
中的R12、R13和R14)
t是0；
-L-是选自-NHC(O)-或-NHSO2-的二价基团；
是选自(a-1)、(a-3)、(a-4)、(a-5)、(a-6)、(a-7)、(a-8)、(a-9)、(a-10)、(a-11)、(a-12)、(a-13)、(a-14)、(a-15)、(a-16)、(a-17)、(a-18)、(a-19)、(a-20)、(a-21)、(a-22)、(a-23)、(a-24)、(a-25)、(a-26)、(a-28)、(a-29)、(a-30)、(a-31)、(a-32)、(a-33)、(a-34)、(a-35)、(a-36)、(a-37)、(a-38)、(a-39)、(a-40)、(a-41)、(a-42)、(a-44)、(a-45)、(a-46)、(a-47)、(a-48)或(a-51)的基团；
每个s独立地为0、1、2、3或4；
R5是氢；卤素；羟基；氨基；硝基；三卤代C1-6烷基；三卤代C1-6烷氧基；C1-6烷基；C1-6烷氧基；C1-6烷基羰基；C1-6烷氧基羰基；C1-6烷基磺酰基；羟基C1-6烷基；芳氧基；二(C1-6烷基)氨基；氰基；苯硫基；呋喃基；被羟基C1-6烷基取代的呋喃基；苯并呋喃基；咪唑基；噁唑基；被芳基和C1-6烷基取代的噁唑基；C1-6烷基三唑基；四唑基；吡咯烷基；吡咯基；吗啉基；C1-6烷基吗啉基；哌嗪基；C1-6烷基哌嗪基；羟基C1-6烷基哌嗪基；C1-6烷氧基哌啶基；吡唑基；被一个或两个选自C1-6烷基或三卤代C1-6烷基取代的吡唑基；吡啶基；被C1-6烷氧基或芳基取代的吡啶基；嘧啶基；喹啉基；吲哚；苯基；或被一个或两个独立地选自卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基或三氟甲基的取代基取代的苯基；
且R6是氢；卤素；羟基；氨基；硝基；三卤代C1-6烷基；三卤代C1-6烷氧基；C1-6烷基；C1-6烷氧基；C1-6烷基羰基；C1-6烷氧基羰基；C1-6烷基磺酰基；羟基C1-6烷基；芳氧基；二(C1-6烷基)氨基；氰基；吡啶基；苯基；或被一个或两个独立地选自卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基或三氟甲基的取代基取代的苯基。
按照段落
的化合物的其它实施方式包括下列各项(其中该段中的R2、R3和R4各自分别对应于段落
中的R12、R13和R14)
t是0或1；Q是
或
X是氮；R12是氢、羟基、C1-6烷基或芳基C1-6烷基；-L-是选自-NHC(O)-或-NHSO2-的二价基团；
是选自(a-1)或(a-20)的基团；每个s独立地为0或1；每个R5独立地选自氢或苯基。
按照段落
的化合物的其它实施方式包括下列各项(其中该段中的R2、R3和R4各自分别对应于段落
中的R12、R13和R14)
t是1；Q是
或
X是氮；Y是氮；Z是-O-或-CH2-；R12是H；-L-是选自-NHC(O)-或-NHSO2-的二价基团；
是选自(a-1)或(a-20)的基团；每个s独立地为0或1；每个R5独立地选自氢或苯基。
按照段落
的化合物的特定实施方式包括下列
其中末端异羟肟酸部分(-C(O)-NH-OH)被
取代，其中Ф、R1、R2、R3和R4按照段落
定义，并优选按照
和
定义。
在段落
-
的化合物中，R1、R2、R3和R4优选如段落
和
中所定义，在段落
-
的化合物的其它实施方式中，R1、R2、R3和R4均为H。
在另一实施方式中，本发明包括下列结构式(12)的化合物或其药学可接受的盐
其中
Ф是-NH2或-OH；
R1是H或如段落
中所定义；
R2、R3和R4如段落
中所定义；
环A是杂环基，其中如果所述杂环基含有-NH-部分，则氮任选被选自G的基团取代；
R11为碳上的取代基并选自卤素、硝基、氰基、羟基、氧代、三氟甲基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷酰基、C1-6烷酰氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷酰氨基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基、C1-6烷基S(O)a——其中a为0至2、C1-6烷氧基羰基、N-(C1-6烷基)氨磺酰、N，N-(C1-6烷基)2氨磺酰、芳基、芳氧基、芳基C1-6烷基、杂环基、(杂环基)C1-6烷基，或基团(D-E-)；其中R1，包括基团(D-E-)，可以任选在碳上被一个或多个V取代；且其中如果所述杂环基含有-NH-部分，则氮任选被选自J的基团取代；
V是卤素、硝基、氰基、羟基、氧代、三氟甲基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷酰基、C1-6烷酰氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷酰氨基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基、C1-6烷基S(O)a——其中a为0至2、C1-6烷氧基羰基、N-(C1-6烷基)氨磺酰、N，N-(C1-6烷基)2氨磺酰或基团(D’-E’-)；其中V，包括基团(D’-E’-)，可任选在碳上被一个或多个W取代；
W和Z独立地选自卤素、硝基、氰基、羟基、氧代、三氟甲基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷酰基、C1-6烷酰氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷酰氨基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基、C1-6烷基S(O)a——其中a为0至2、C1-6烷氧基羰基、N-(C1-6烷基)氨磺酰或N，N-(C1-6烷基)2氨磺酰；
G、J和K独立地选自C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8炔基、C1-8烷酰基、C1-8烷基磺酰基、C1-8烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-(C1-8烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-8烷基)氨基甲酰基、苄氧基羰基、苯甲酰基和苯基磺酰基、芳基、芳基C1-6烷基或(杂环基)C1-6烷基；其中G、J和K可任选在碳上被一个或多个Q取代；且其中如果所述杂环基含有-NH-部分，则氮可任选被选自氢或C1-6烷基的取代基取代；
Q是卤素、硝基、氰基、羟基、氧代、三氟甲基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷酰基、C1-6烷酰氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷酰氨基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基、C1-6烷基S(O)a——其中a为0至2、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷氧基羰基氨基、N-(C1-6烷基)氨磺酰、N，N-(C1-6烷基)2氨磺酰、芳基、芳氧基、芳基C1-6烷基、芳基C1-6烷氧基、杂环基、(杂环基)C1-6烷基、(杂环基)C1-6烷氧基、或基团(D”-E”-)；其中Q，包括基团(D”-E”-)，可任选在碳上被一个或多个Z取代；
D、D’和D”独立地选自C1-6-烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、C3-8环烷基C1-6-烷基、芳基、芳基C1-6烷基、杂环基、(杂环基)C1-6烷基；其中D、D’和D”可任选在碳上被一个或多个F’取代；且其中如果所述杂环基含有-NH-部分，氮可任选被选自K的基团取代；
E、E’和E”独立地选自-N(Ra)-、-O-、-C(O)O-、-OC(O)-、-C(O)-、-N(Ra)C(O)-、-N(Ra)C(O)N(Rb)-、-N(Ra)C(O)O-、-OC(O)N(Ra)-、-C(O)N(Ra)-、-S(O)r-、-SO2N(Ra)-、-N(Ra)SO2-；其中Ra和Rb独立地选自氢或任选被一个或多个F取代的C1-6烷基，而且r为0-2；
F和F’独立地选自卤素、硝基、氰基、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷酰基、C1-6烷酰氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷酰氨基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基、C1-6烷基S(O)a——其中a为0到2、C1-6烷氧基羰基、N-(C1-6烷基)氨磺酰和N，N-(C1-6烷基)2氨磺酰；
m是0、1、2、3或4；其中R1的意义可以相同或不同；
环B为选自以下的环
其中，
X1和X2选自CH或N，而且
Y1、Y2、Y3和Y4选自CH或N，条件是Y1、Y2、Y3和Y4中的至少一个为N；
R12是卤素；
n是0、1或2，其中R12的意义相同或不同。
在按照段落
的化合物的一些实施方式中，
环A是吡啶基、喹啉基、吲哚基、嘧啶基、吗啉基、哌啶基、哌嗪基、哒嗪基、吡嗪基、噻唑基、噻吩基、噻吩并嘧啶基、噻吩并吡啶基、嘌呤基、1’，2’，3’，6’-四氢吡啶基、三嗪基、噁唑基、吡唑基、或呋喃基；其中如果环A含有-NH-部分，则氮可任选被选自G的基团取代。
环A是吡啶-4-基、吡啶-3-基、吡啶-2-基、喹啉-8-基、嘧啶-6-基、嘧啶-5-基、嘧啶-4-基、吗啉-4-基、哌啶-4-基、哌啶-3-基、哌啶-2-基、哌嗪-4-基、哒嗪-5-基、吡嗪-6-基、噻唑-2-基、噻吩-2-基、噻吩并[3，2d]嘧啶基、噻吩并[3，2b]嘧啶基、噻吩并[3，2b]吡啶基、嘌呤-6-基、1’，2’，3’，6’-四氢吡啶-4-基。
环A是吡啶-4-基、吡啶-3-基、吡啶-2-基、喹啉-8-基、嘧啶-6-基、嘧啶-5-基、嘧啶-4-基、吗啉-4-基、哌啶-4-基、哌啶-3-基、哌啶-2-基、哌嗪-4-基、哒嗪-5-基、吡嗪-6-基、噻唑-2-基、噻吩-2-基、噻吩并[3，2d]嘧啶基、噻吩并[3，2b]嘧啶基、噻吩并[3，2b]吡啶基、嘌呤-6-基、1’，2’，3’，6’-四氢吡啶-4-基、或三嗪-6-基；其中如果环A含有-NH-部分，则氮可任选被选自G的基团取代。
环A是吡啶-4-基、吡啶-3-基、吡啶-2-基、吗啉-4-基、哌啶-4-基、哌啶-3-基、哌啶-2-基、哌嗪-4-基、噻唑-2-基、噻吩-2-基、呋喃-3-基、吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、三唑-1-基或1’，2’，3’，6’-四氢吡啶-4-基，其中如果环A含有-NH-部分，则氮可任选被选自G的基团取代。
环A是吡啶基、嘧啶基、吗啉基、哌啶基、哌嗪基、哒嗪基、噻吩基、吡嗪基、噻唑基、1，2，4-三唑基或呋喃基。
环A是吡啶-4-基、吡啶-3-基、吡啶-2-基或1，2，4-三唑基。
环B是噻吩基、噻二唑基、噻唑基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基或吡啶基。
环B是噻吩基、噻唑基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基或吡啶基。
环B是噻吩基或吡啶基。
环B是噻吩基或吡啶基——其中，噻吩基和吡啶基都在噻吩基环或吡啶基环的2-位上与环A相连，并在噻吩基环或吡啶基环的5-位上与式(I)的酰胺基相连。
R11是卤素、氨基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-3烷酰氧基、N-(C1-3烷基)氨基、N，N-(C1-3烷基)2氨基、C1-3烷酰氨基、N-(C1-3烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-3烷基)2氨基甲酰基。
R11是卤素、氨基、C1-6烷基或C1-6烷氧基。
R11是卤素、氨基、甲基或甲氧基。
R11为碳上的取代基并选自卤素、硝基、氰基、羟基、氧代、三氟甲基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷酰基、C1-6烷酰氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷酰氨基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基、C1-6-烷基S(O)a——其中a为0至2、C1-6烷氧基羰基、N-(C1-6烷基)氨磺酰、N，N-(C1-6烷基)2氨磺酰、芳基、芳氧基、芳基C1-6烷基、杂环基、(杂环基)C1-6烷基，或基团(D-E-)；其中R1，包括基团(D-E-)，可任选在碳上被一个或多个V取代；且其中如果所述杂环基含有-NH-部分，则氮可任选被选自J的基团取代；
V是卤素、硝基、氰基、羟基、氧代、三氟甲基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷酰基、C1-6烷酰氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷酰氨基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基、C1-6烷基S(O)a——其中a为0至2、C1-6烷氧基羰基、N-(C1-6烷基)氨磺酰、N，N-(C1-6烷基)2氨磺酰或基团(D’-E’-)；其中V，包括基团(D’-E’-)，可任选在碳上被一个或多个W取代；
W和Z独立地选自卤素、硝基、氰基、羟基、氧代、三氟甲基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷酰基、C1-6烷酰氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷酰氨基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基、C1-6烷基S(O)a——其中a为0至2、C1-6烷氧基羰基、N-(C1-6烷基)氨磺酰或N，N-(C1-6烷基)2氨磺酰；
G、J和K独立地选自C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8炔基、C1-8烷酰基、C1-8烷基磺酰基、C1-8烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-(C1-8烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-8烷基)氨基甲酰基、苄氧基羰基、苯甲酰基和苯基磺酰基、芳基、芳基C1-6烷基或(杂环基)C1-6烷基；其中G、J和K可任选在碳上被一个或多个Q取代；且其中如果所述杂环基含有-NH-部分，则氮可任选被选自氢或C1-6烷基的基团取代；
Q是卤素、硝基、氰基、羟基、氧代、三氟甲基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷酰基、C1-6烷酰氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷酰氨基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基、C1-6烷基S(O)a——其中a为0至2、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷氧基羰基氨基、N-(C1-6烷基)氨磺酰、N，N-(C1-6烷基)2氨磺酰、芳基、芳氧基、芳基C1-6烷基、芳基C1-6烷氧基、杂环基、(杂环基)C1-6烷基、(杂环基)C1-6烷氧基、或基团(D”-E”-)；其中Q，包括基团(D”-E”-)，可任选在碳上被一个或多个Z取代；
D、D’和D”独立地选自C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、C3-8环烷基C1-6烷基、芳基、芳基C1-6烷基、杂环基、(杂环基)C1-6烷基；其中D、D’和D”任选在碳上被一个或多个F’取代；其中如果所述杂环基含有-NH-部分，氮可任选被选自K的基团取代；
E、E’和E”独立地选自-N(Ra)-、-O-、-C(O)O-、-OC(O)-、-C(O)-、-N(Ra)C(O)-、-N(Ra)C(O)N(Rb)-、-N(Ra)C(O)O-、-OC(O)N(Ra)-、-C(O)N(Ra)-、-S(O)r-、-SO2N(Ra)-、-N(Ra)SO2-；其中Ra和Rb独立地选自氢或任选被一个或多个F取代的C1-6烷基，而且r为0-2；且
F和F’独立地选自卤素、硝基、氰基、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷酰基、C1-6烷酰氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷酰氨基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基、C1-6烷基S(O)a——其中a为0到2、C1-6烷氧基羰基、N-(C1-6烷基)氨磺酰和N，N-(C1-6烷基)2氨磺酰；
R11为碳上的取代基并选自氰基、羟基、C1-6烷基或基团(D-E-)；其中R11，包括基团(D-E-)，可任选在碳上被一个或多个V取代；
V是氰基、羟基或基团(D’-E’-)；其中V，包括基团(D ’-E ’-)，可任选在碳上被一个或多个W取代；
W和Z独立地选自氰基、C1-6烷基或C1-6烷氧基；
G和K独立地选自C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8炔基、芳基C1-6烷基或(杂环基)C1-6烷基；其中G和K可任选在碳上被一个或多个Q取代；
Q是氰基、羟基、氧代、C1-6烷基、C2-6链烯基、C1-6烷氧基、C1-6烷酰基、C1-6烷酰氧基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷氧基羰基氨基、芳基、芳氧基或基团(D”-E”-)；其中Q，包括基团(D”-E”-)，可任选在碳上被一个或多个Z取代；
D、D’和D”独立地选自芳基、芳基C1-6烷基或杂环基；其中D、D’和D”可任选在碳上被一个或多个F’取代；其中如果所述杂环基含有-NH-部分，氮可任选被选自K的基团取代；
E、E’和E”独立地选自-O-、-C(O)O-、-OC(O)-、-C(O)-、-N(Ra)C(O)-、-C(O)N(Ra)-、-S(O)r-；其中Ra选自氢或任选被一个或多个F取代的C1-6烷基，而且r为0-2；以及
F和F’独立地选自硝基、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷酰基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷酰氨基或C1-6烷氧基羰基。
m是0、1、2、3或4；其中R11的意义相同或不同。
m是0、1或2；其中R11的意义相同或不同。
m是0。
m是1。
R12是卤素。
R12是氟。
R12是氯。
n是0、1或2；其中R12的意义相同或不同；
n是0；
n是1。
按照段落
的化合物的其它实施方式包括下列各项(其中本段中的每个R2对应于段落
中的R12)
环A是吡啶基、吲哚基、嘧啶基、吗啉基、哌啶基、哌嗪基、哒嗪基、噻吩基、哌嗪基、噻唑基、噁唑基、1，2，4-三唑基、异噁唑基、异噻唑基、吡唑基、或呋喃基；
环B是噻吩基、噻二唑基、噻唑基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基或吡啶基；
R11是卤素、氨基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-3烷酰氧基、N-(C1-3烷基)氨基、N，N-(C1-3烷基)2氨基、C1-3烷酰氨基、N-(C1-3烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-3烷基)2氨基甲酰基；
m是0、1、2，其中R11的意义相同或不同；
n是0、1、2，其中R12的意义相同或不同；
R12是F或Cl。
按照段落
的化合物的其它实施方式包括下列各项(其中本段中的每个R2对应于段落
中的R12)
环A是吡啶-4-基、吡啶-3-基、吡啶-2-基或1，2，4-三唑基；
环B是噻吩基或吡啶基；
R11是卤素、氨基、甲基或甲氧基；
m是0、1、2，其中R11的意义相同或不同。
n是0或1；
R12是F。
按照段落
的化合物的其它实施方式包括下列各项(其中本段中的每个R2对应于段落
中的R12)
环A是吡啶基、喹啉基、吲哚基、嘧啶基、吗啉基、哌啶基、哌嗪基、哒嗪基、吡嗪基、噻唑基、噻吩基、噻吩并嘧啶基、噻吩并吡啶基、嘌呤基、1’，2’，3’，6’-四氢吡啶基、三嗪基、噁唑基、吡唑基、或呋喃基；其中如果环A含有-NH-部分，则氮可任选被选自G的基团取代；
环B是噻吩基、噻二唑基、噻唑基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基或吡啶基；
R11为碳上的取代基并选自卤素、硝基、氰基、羟基、氧代、三氟甲基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷酰基、C1-6烷酰氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷酰氨基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基、C1-6烷基S(O)a——其中a为0至2、C1-6烷氧基羰基、N-(C1-6烷基)氨磺酰、N，N-(C1-6烷基)2氨磺酰、芳基、芳氧基、芳基C1-6烷基、杂环基、(杂环基)C1-6烷基，或基团(D-E-)；其中R1，包括基团(D-E-)，任选在碳上被一个或多个V取代；且其中如果所述杂环基含有-NH-部分，则氮可任选被选自J的基团取代；
V是卤素、硝基、氰基、羟基、氧代、三氟甲基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷酰基、C1-6烷酰氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷酰氨基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基、C1-6烷基S(O)a——其中a为0至2、C1-6烷氧基羰基、N-(C1-6烷基)氨磺酰、N，N-(C1-6烷基)2氨磺酰或基团(D’-E’-)；其中V，包括基团(D’-E’-)，可任选在碳上被一个或多个W取代；
W和Z独立地选自卤素、硝基、氰基、羟基、氧代、三氟甲基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷酰基、C1-6烷酰氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷酰氨基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基、C1-6烷基S(O)a——其中a为0至2、C1-6烷氧基羰基、N-(C1-6烷基)氨磺酰或N，N-(C1-6烷基)2氨磺酰；
G、J和K独立地选自C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8炔基、C1-8烷酰基、C1-8烷基磺酰基、C1-8烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-(C1-8烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-8烷基)氨基甲酰基、苄氧基羰基、苯甲酰基和苯基磺酰基、芳基、芳基C1-6烷基或(杂环基)C1-6烷基；其中G、J和K任选在碳上被一个或多个Q取代；且其中如果所述杂环基含有-NH-部分，则氮可任选被选自氢或C1-6烷基的基团取代；
Q是卤素、硝基、氰基、羟基、氧代、三氟甲基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷酰基、C1-6烷酰氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷酰氨基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基、C1-6烷基S(O)a——其中a为0至2、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷氧基羰基氨基、N-(C1-6烷基)氨磺酰、N，N-(C1-6烷基)2氨磺酰、芳基、芳氧基、芳基C1-6烷基、芳基C1-6烷氧基、杂环基、(杂环基)C1-6烷基、(杂环基)C1-6烷氧基、或基团(D”-E”-)；其中Q，包括基团(D”-E”-)，可任选在碳上被一个或多个Z取代；
D、D’和D”独立地选自C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、C3-8环烷基C1-6烷基、芳基、芳基C1-6烷基、杂环基、(杂环基)C1-6烷基；其中D、D’和D”任选在碳上被一个或多个F’取代；其中如果所述杂环基含有-NH-部分，氮可任选被选自K的基团取代；
E、E’和E”独立地选自-N(Ra)-、-O-、-C(O)O-、-OC(O)-、-C(O)-、-N(Ra)C(O)-、-N(Ra)C(O)N(Rb)-、-N(Ra)C(O)O-、-OC(O)N(Ra)-、-C(O)N(Ra)-、-S(O)r-、-SO2N(Ra)-、-N(Ra)SO2-；其中Ra和Rb独立地选自氢或任选被一个或多个F取代的C1-6烷基，而且r为0-2；
F和F’独立地选自卤素、硝基、氰基、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷酰基、C1-6烷酰氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷酰氨基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基、C1-6烷基S(O)a——其中a为0至2、C1-6烷氧基羰基、N-(C1-6烷基)氨磺酰和N，N-(C1-6烷基)2氨磺酰；
m是0、1、2、3或4，其中R11的意义相同或不同；
R12是F或Cl；
n是0、1或2，其中R12的意义相同或不同。
按照段落
的化合物的其它实施方式包括下列各项(其中本段中的每个R2对应于段落
中的R12)
环A是吡啶-4-基、吡啶-3-基、吡啶-2-基、吗啉-4-基、哌啶-4-基、哌啶-3-基、哌啶-2-基、哌嗪-4-基、噻唑-2-基、噻吩-2-基、呋喃-3-基、吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、三唑-1-基或1’，2’，3’，6’-四氢吡啶-4-基，其中如果环A含有-NH-部分，则氮可任选被选自G的基团取代；
环B是噻吩基、噻唑基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基或吡啶基；
R11为碳上的取代基并选自氰基、羟基、C1-6烷基或基团(D-E-)；其中R11，包括基团(D-E-)，可任选在碳上被一个或多个V取代；
W和Z独立地选自氰基、C1-6烷基或C1-6烷氧基；
G和K独立地选自C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8炔基、芳基C1-6烷基或(杂环基)C1-6烷基；其中G和K可任选在碳上被一个或多个Q取代；
Q是氰基、羟基、氧代、C1-6烷基、C2-6链烯基、C1-6烷氧基、C1-6烷酰基、C1-6烷酰氧基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷氧基羰基氨基、芳基、芳氧基或基团(D”-E”-)；其中Q，包括基团(D”-E”-)，可任选在碳上被一个或多个Z取代；
D、D’和D”独立地选自芳基、芳基C1-6烷基或杂环基；其中D、D’和D”可任选在碳上被一个或多个F’取代；其中如果所述杂环基含有-NH-部分，氮可任选被选自K的基团取代；
E、E’和E”独立地选自-O-、-C(O)O-、-OC(O)-、-C(O)-、-N(Ra)C(O)-、-C(O)N(Ra)-、-S(O)r-；其中Ra选自氢或任选被一个或多个F取代的C1-6烷基，而且r为0-2；
F和F’独立地选自硝基、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷酰基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷酰氨基或C1-6烷氧基羰基；
m是0、1或2，其中R11的意义相同或不同；
R12是F；
n是0或1；
以下为按照段落
的化合物的特定实施方式
其中R11选自
在段落
-
的化合物中，R1、R2、R3和R4优选如段落
和
中所定义。在段落
-
的化合物的其它实施方式中，R1、R2、R3和R4均为H。
在另一个实施方式中，本发明包括WO 03/024448的化合物，其中末端部分-C(O)-NH-Ay1、-C(O)-NH-Ay2、-C(O)-NH-Ara-NH2、以及
被如下部分取代
其中Ф、R1、R2、R3和R4如段落
中所定义，并优选如
和
中所定义。
在另一实施方式中，本发明包括下列结构式(13)的化合物或其药学可接受的盐
其中
Ф是-NH2或-OH；
R1是H或如段落
中所定义；
R2、R3和R4如段落
中所定义；且
Ar、A、D、E和G如JP 2003137866中所定义。
在段落
的化合物中，R1、R2、R3和R4优选如段落
和
中所定义。在段落
的化合物的其它实施方式中，R1、R2、R3和R4均为H。段落
的化合物的特定实施方式是通过使JP2003137866的化合物的末端部分
被如下部分取代
而获得的那些化合物，其中Ф、R1、R2、R3和R4如段落
中所定义，并优选如
和
中所定义。
在另一实施方式中，本发明包括下列结构式(14)的化合物或其药学可接受的盐
其中
Ф是-NH2或-OH；
R1是H或如段落
中所定义；
R2、R3和R4如段落
中所定义；
X、Y和A如JP 11-269146(1999)中所定义；而且
R11与JP 11-269146(1999)的R1相同。
在段落
的化合物中，R1、R2、R3和R4优选如段落
和
中所定义。在段落
的化合物的其它实施方式中，R1、R2、R3和R4均为H。段落
的化合物的特定实施方式是通过使JP11-269146(1999)的表2-4的化合物1-50的末端部分
被如下部分取代
而获得的那些化合物，其中Ф、R1、R2、R3和R4如段落
中所定义，并优选如
和
中所定义。
在另一实施方式中，本发明包括下列结构式(15)的化合物或其药学可接受的盐
其中
Ф是-NH2或-OH；
R1是H或如段落
中所定义；
R2、R3和R4如段落
中所定义；
n、X、Q和A如JP 11-302173(1999)中所定义；而且
R11与JP 11-302173(1999)的R1相同。
在段落
的化合物中，R1、R2、R3和R4优选如段落
和
中所定义。在段落
的化合物的其它实施方式中，R1、R2、R3和R4均为H。段落
的化合物的特定实施方式是通过使JP11-302173(1999)的化合物1-67的末端部分
被如下部分取代
而获得的那些化合物，其中Ф、R1、R2、R3和R4如段落
中所定义，并优选如
和
中所定义。
在另一实施方式中，本发明包括下列结构式(16)的化合物或其药学可接受的盐
其中
Ф是-NH2或-OH；
R1是H或如段落
中所定义；
R2、R3和R4如段落
中所定义；
n、Q、X和A如JP 2001131130中所定义；而且
R11与JP 2001131130的R1相同。
在段落
的化合物中，R1、R2、R3和R4优选如段落
和
中所定义。在段落
的化合物的其它实施方式中，R1、R2、R3和R4均为H。段落
的化合物的特定实施方式是通过使JP2001131130的化合物的末端部分
被如下部分取代
而获得的那些化合物，其中Ф、R1、R2、R3和R4如段落
中所定义，并优选如
和
中所定义。
在另一实施方式中，本发明包括下列结构式(17)的化合物或其药学可接受的盐
其中
Ф是-NH2或-OH；
R1是H或如段落
中所定义；
R2、R3和R4如段落
中所定义；
n、X、Q和A如JP 10152462、JP 2002332267和JP 11-302173中所定义；而且
R11与JP 10152462、JP 2002332267、和JP 11-302173的R1相同。
在段落
的化合物中，R1、R2、R3和R4优选如段落
和
中所定义。在段落
的化合物的其它实施方式中，R1、R2、R3和R4均为H。段落
的化合物的特定实施方式是通过使JP10152462、JP 2002332267、和JP 11-302173的化合物的末端部分
(特别是
被如下部分取代
而获得的那些化合物，其中Ф、R1、R2、R3和R4如段落
中所定义，并优选如
和
中所定义。
在另一实施方式中，本发明包括下列结构式(18)的化合物或其药学可接受的盐
其中
Ф是-NH2或-OH；
R1是H或如段落
中所定义；
R2、R3和R4如段落
中所定义；
n、X、Q和A如US 6,174,905中所定义；而且
R11与US 6,174,905的R1相同。
在段落
的化合物中，R1、R2、R3和R4优选如段落
和
中所定义。在段落
的化合物的其它实施方式中，R1、R2、R3和R4均为H。段落
的化合物的特定实施方式是通过使US6,174,905的表1的化合物的末端部分
和US 6,174,905的表2-4的化合物的末端部分
被如下部分取代
而获得的那些化合物，其中Ф、R1、R2、R3和R4如段落
中所定义，并优选如
和
中所定义。
在按照段落
的其它实施方式中，本发明包括WO01/70675的化合物，其中表2和3的化合物的端基部分-C(O)-NHOH、-C(O)-CH2-SC(O)CH3、-C(O)-CH2-SH、-C(O)-CH2-SCH3、-C(O)-CH2-SCH2-苯基、-C(O)-CH2-S-苯基、-C(O)-CH2-SC(O)-苯基和
被如下部分
取代，其中Ф、R1、R2、R3和R4如段落
中所定义，并优选如
和
中所定义。
在第二方面，本发明提供了含有如段落
-
、
-
和
-
中任一段所述或如本文任一表格中所示的化合物以及药学可接受的赋形剂的组合物。
本发明的第三方面提供了一种抑制组蛋白脱乙酰基酶的方法，该方法包括使组蛋白脱乙酰基酶与如段落
-
、
-
和
-
中任一段所述或如本文任一表格中所示的化合物、或与如段落
所述的组合物接触。对组蛋白脱乙酰基酶的抑制可以在细胞或多细胞生物体内。如果在多细胞生物体内，按照本发明此方面的方法包括对该生物体施用如段落
-
、
-
和
-
中任一段所述或如本文任一表格中所示的化合物、或如段落
所述的组合物。优选地，该生物体是哺乳动物，更优选是人。
本文所列的数据证实了本发明的HDAC抑制剂的抗癌效果。最近关于HDAC抑制剂人类临床实验的报道表明，这些抑制剂可以有效治疗人类实体肿瘤或癌症(肺、结肠、前列腺(prostrate)、胃、乳腺、白血病)，包括完全消除转化的淋巴瘤(SAHA、ASCO Abstract No.2321，2003)和外缘T-细胞淋巴瘤(缩酚肽/FR901228 ASCO Abstract No.88，2002)。这些数据与本文所列的数据一起证实了抑制HDAC-1和在体内抑制肿瘤生长的惊人效力，由此合理地预计，本发明的HDAC-1抑制剂不仅可用于抑制HDAC，还能用作治疗癌症的治疗剂。
根据本发明的优选化合物包括表1中那些，它们主要是使用本文所述和下列合成方案所示的方法制备的。本申请中的所有化合物都是使用Chemdraw Ultra 6.0.2版(获自Cambridgesoft.co，100 CambridgePark Drive，Cambridge，MA 02140)、Namepro 5.09版(获自ACD labs，90 Adelaide Street West，Toronto，Ontario，M5H，3V9，Canada)命名，或由其推导而得的。
表1
我们已经意外地发现，当包含苯甲酰胺部分
的HDAC抑制剂在苯胺环的5-位(-NH2基团的对位)上被基本为平面的环或环体系(芳基或杂芳基)取代时，与苯胺环未被取代或被较小的非平面部分取代、或平面部分不在苯胺环的5-位上时的类似化合物相比，该化合物的HDAC抑制活性(通过下述人类HDAC-1抑制化验法测定)提高了3至10个系数或更高。此外，我们已经发现，该平面部分本身可以是取代的。因此，本发明的化合物中的R1是单-、双-或三-环芳基或杂芳基部分，该部分任选被取代。在一些优选实施方式中，R1未被进一步取代。在其它优选实施方式中，R1被含有1-5个原子的部分，例如甲基、羟甲基、卤代甲基、卤素、羟基、氨基等取代。在其它实施方式中，R1被更大的部分，例如含有6-25个原子的部分取代。
鉴于T.Suzuki等人，J.Med.Chem，1999，42，3001-3003，这一点是令人惊奇的，因为该文献指出已知HDACs的苯甲酰胺片断的苯胺环上的取代模式(其中氨基位于酰胺氮的邻位)对取代高度敏感。与氨基呈邻位或间位的Me和OMe之类的取代基会损害HDAC抑制活性，导致HDAC效力的完全丧失。在氨基对位上的相同类型的取代基不会造成效力的明显降低，这样可以推断只可能容许小取代基，例如Me、MeO、F、Cl。
此外，我们意外地发现，这些化合物(也就是含有段落
的化学部分并在苯胺环的5-位上具有基本为平面的环或环体系的化合物)的HDAC抑制活性，基本上与结合到段落
中酰胺的羰基上的化学部分的特性无关。因此，在式1的化合物中，Y是由1至50个原子组成的任何化学部分(优选生理上非反应性的)。
下面是按照上述实施方式的化合物的典型例子。
表1a
表1a(续)
表1a(续)
合成方案和实验程序
可以使用本领域普通技术人员已知的方法，按照下文实施例所示的反应方案制备本发明的化合物。这些方案用于举例说明一些可用于制造本发明的化合物的过程。本领域技术人员能够意识到，可以使用其它常用的合成步骤。可以由市售原料成分制备本发明的化合物。可以对这些原料成分进行各种替换以按照本领域技术人员公知的程序获得本发明的化合物。
可以结合使用本文所述的技术与WO 03/087057的论述，常规地合成按照段落
-
的化合物。
可以结合使用本文所述的技术与WO 03/076422的论述，常规地合成按照段落
-
的化合物。
可以结合使用本文所述的技术与WO 03/075929的论述，常规地合成按照段落
-
的化合物。
可以结合使用本文所述的技术与WO 03/076395的论述，常规地合成按照段落
-
的化合物。
可以结合使用本文所述的技术与WO 03/076400的论述，常规地合成按照段落
-
的化合物。
可以结合使用本文所述的技术与WO 03/076401的论述，常规地合成按照段落
-
的化合物。
可以结合使用本文所述的技术与WO 03/076421的论述，常规地合成按照段落
-
的化合物。
可以结合使用本文所述的技术与WO 03/076430的论述，常规地合成按照段落
-
的化合物。
可以结合使用本文所述的技术与WO 03/076438的论述，常规地合成按照段落
-
的化合物。
可以结合使用本文所述的技术与WO 03/92686的论述，常规地合成按照段落
-
的化合物。
可以结合使用本文所述的技术与WO 03/024448的论述，常规地合成按照段落
的化合物。
可以结合使用本文所述的技术与JP 2003137866的论述，常规地合成按照段落
-
的化合物。
可以结合使用本文所述的技术与JP 11-269146(1999)的论述，常规地合成按照段落
-
的化合物。
可以结合使用本文所述的技术与JP 11-302173(1999)的论述，常规地合成按照段落
-
的化合物。
可以结合使用本文所述的技术与JP 2001131130的论述，常规地合成按照段落
-
的化合物。
可以结合使用本文所述的技术与JP 10152462、JP 2002332267、和JP 11-302173的论述，常规地合成按照段落
-
的化合物。
可以结合使用本文所述的技术与US 6,174,905的论述，常规地合成按照段落
-
的化合物。
可以结合使用本文所述的技术与WO 01/70675的论述，常规地合成按照段落
的化合物。
实施例1
N-[2-氨基-5-(2-噻吩基)苯基]-4-{[(3，4-二甲氧基苯基)氨基]甲基}苯甲酰胺(6)
方案1
步骤1.5-溴-2-硝基-苯胺(2)
将叔丁醇钾(14.5克；129.2毫摩尔)和氯化铜(I)(301毫克；3.04毫摩尔)的乙二醇二甲醚(120毫升)溶液在氮气下于0℃搅拌，经过103分钟在其中逐滴添加1-溴-4-硝基-苯(1，6.141克；30.4毫摩尔)和O-甲基-羟胺盐酸盐(3.174克；38毫摩尔)的N，N-二甲基甲酰胺(65毫升)溶液，移除冷却浴，并使混合物在室温下反应3小时，用乙酸乙酯(600毫升)稀释并用饱和氯化铵水溶液洗涤。干燥(MgSO4)有机层，过滤并浓缩。通过快速色谱法(洗脱剂，25％乙酸乙酯在己烷中)，获得4.96克(75％收率)化合物2。
1H NMR(400.2MHz，CDCl3)δ(ppm)7.98(d，J＝9.24，1H)；7.02(d，J＝1.98，1H)；6.82(dd，J＝1.98 and 9.24，1H)；6.12(bs，2H)。
步骤2.2-硝基-5-苯硫-2-基-苯胺(3)
将溴代芳烃2(5.85克；26.9毫摩尔)(或可选的任何其它卤代芳烃)；2-噻吩硼酸(4.56克，35.6毫摩尔)；(或可选的任何其它芳基硼酸)、三-邻甲苯基膦(2.69克；8.8毫摩尔)和碳酸钾(11.1克；80毫摩尔)在脱气乙二醇二甲醚(70毫升)和水(35毫升)中的悬浮液用四(三苯膦)钯(0)(2.04克，1.77毫摩尔)处理，并将混合物在80℃的预热油浴上搅拌18小时，用二氯甲烷(300毫升)稀释，用水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。通过快速色谱法(洗脱剂50％醚的己烷溶液)提纯，得到化合物3(5.63克，95％收率)。
1H NMR(400.2MHz，DMSO)δ(ppm)7.97(d，J＝9.0，1H)；7.69(dd，J＝1.2 and 5.1，1H)；7.60(dd，J＝1.2 and 3.6，1H)；7.49(bs，2H)；7.27(d，J＝2.0，1H)；7.18(dd，J＝3.6 and 5.1，1H)；6.97(dd，J＝2.0 and 9.0，1H)。
步骤3.4-[(3，4-二甲氧基-苯基氨基)-甲基]-N-(2-硝基-5-苯硫-2-基-苯基)-苯甲酰胺(5)
在硝基苯胺(3，460毫克，2.1毫摩尔)(或可选的任何其它硝基苯胺，1当量)；4-[(3，4-二甲氧基-苯基氨基)-甲基]-苯甲酸(4，见下，761毫克，2.65毫摩尔)(或可选的任何其它酸，1.3当量)和六氟磷酸苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)鏻(BOP)(1095毫克，2.47毫摩尔)的吡啶(15毫升)溶液中，在氮气流下逐份添加在油中的60％氢化钠(563毫克，14.1毫摩尔)，并使反应在室温下进行2.5小时，并用甲苯稀释。用乙酸淬灭过量NaH，并将整个混合物浓缩，再溶于乙酸乙酯并用NaHCO3的盐水溶液洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。通过快速色谱法(洗脱剂30％至75％ AcOEt的己烷溶液)提纯，获得883毫克(1.80毫摩尔，86％收率)的酰胺5。
1H NMR(400.2MHz，DMSO)δ(ppm)10.8(s，1H)；8.10(d，J＝2.0，1H)；8.06(d，J＝8.6，1H)；7.90(d，J＝8.2，2H)；7.74(dd，J＝1.0and 4.9，1H)；7.72(dd，J＝1.0 and 3.5，1H)；7.69(dd，J＝2.2 and 8.7，1H)；7.53(d，J＝8.2，2H)；7.22(dd，J＝3.5 and 4.9，1H)；6.64(d，J＝8.6，1H)；6.31(d，J＝2.0，1H)；6.01(t，J＝6.1，1H)；5.98(dd，J＝2.2 and 8.4，1H)；4.32(d，J＝6.1，2H)；3.66(s，3H)；3.59(s，3H)。
4-[(3，4-二甲氧基-苯基氨基)-甲基]-苯甲酸(4)
在3，4-二甲氧基-苯胺(786毫克；5.13毫摩尔)和二氯化二丁基锡(219毫克；0.72毫摩尔)的乙二醇二甲醚(7毫升)溶液中，添加4-甲酰基-苯甲酸(748毫克；4.98毫摩尔)。将该悬浮液在室温下搅拌10分钟，用苯基硅烷(1.0毫升；7.9毫摩尔)处理，并将混合物在相同的温度下搅拌12小时。加入甲醇和几滴水，搅拌5小时，在真空中浓缩，悬浮在二氯甲烷中并在室温下搅拌一天。过滤之后，获得米色固体状的纯净酸4(1.13克；79％收率)。
1H NMR(400.2MHz，DMSO)δ(ppm)7.86(d，J＝8.2，2H)；7.44(d，J＝8.2，2H)；6.63(d，J＝8.5，1H)；6.29(d，J＝2.3，1H)；5.96(dd，J＝2.3，8.5，1H)；5.96(bs，1H)；4.28(s，2H)；3.64(s，3H)；3.58(s，3H)。
步骤4.N-(2-氨基-5-苯硫-2-基-苯基)-4-[(3，4-二甲氧基-苯基氨基)-甲基]-苯甲酰胺(6)
在密封管中，将化合物5(250毫克，0.511毫摩尔)(或可选的任何其它硝基酰胺，1当量)和二水合氯化锡(II)(2.30克，10.2毫摩尔)在1∶1∶1混合物THF/MeOH/水(18毫升)中的悬浮液在75℃搅拌1小时，用乙酸乙酯稀释，并用饱和NaHCO3水溶液洗涤，经Na2SO4干燥并通过快速色谱法提纯，洗脱剂为20％ EtOAc的二氯甲烷溶液，以产生138毫克(59％收率)的题述化合物6。
1H NMR(400.2MHz，DMSO)δ(ppm)9.66(s，1H)；7.92(d，J＝8.4，2H)；7.46(d，J＝8.4，2H)；7.44(d，J＝2.0，1H)；7.34(dd，J＝1.1；5.0，1H)；7.27(dd，J＝2.0；8.2，1H)；7.22(dd，J＝1.1 and 3.6，1H)；7.03(dd，J＝3.6，5.0，1H)；6.78(d，J＝8.5，1H)；6.64(d，J＝8.5，1H)；6.31(d，J＝2.5，1H)；6.01-5.97(m，2H)；5.14(bs，2H)；4.30(d，J＝6.1，2H)；3.66(s，3H)；3.58(s，3H)。
表2
按照方案1制备的化合物的表征
实施例2
N-[2-氨基-4-(2-噻吩基)苯基]-4-{[(3，4-二甲氧基苯基)氨基]甲基}苯甲酰胺(16)
方案2
步骤1.2-硝基-4-苯硫-2-基-苯胺(14)
按照与实施例1，步骤2中所述相同的程序，但是将化合物1替换成化合物13，以89％的收率获得题述化合物14。
1H NMR(400.2MHz，DMSO)δ(ppm)8.11(d，J＝2.15，1H)；7.73(dd，J＝2.15，8.8，1H)；7.59(bs，2H)；7.45(dd，J＝1.1，5.4，1H)；7.40(dd，J＝1.1，3.8，1H)；7.09(m，1H)；7.08(dd，J＝5.6，8.8，1H)。
步骤2.4-[(3，4-二甲氧基-苯基氨基)-甲基]-N-(2-硝基-4-苯硫-2-基-苯基)-苯甲酰胺(15)
按照与实施例1，步骤3中所述相同的程序，但是将化合物3替换成化合物14，以68％的收率获得题述化合物。1H NMR(400.2MHz，DMSO)δ(ppm)10.7(s，1H)；8.19(d，J＝2.0，1H)；8.00(dd，J＝1.7，8.6，1H)；7.89(d，J＝8.0，2H)；7.80(d，J＝8.4，1H)；7.67(d，J＝3.8，1H)；7.64(d，J＝5.1，1H)；7.51(d，J＝8.0，2H)；7.18(t，J＝3.8，1H)；6.64(d，J＝8.6，1H)；6.31(d，J＝2.4，1H)；6.31-5.96(m，2H)；4.31(d，J＝6.1，2H)；3.66(s，3H)；3.59(s，3H)。
步骤3.N-(2-氨基-4-苯硫-2-基-苯基)-4-[(3，4-二甲氧基-苯基氨基)-甲基]-苯甲酰胺(16)
按照与实施例1，步骤4中所述相同的程序，但是将化合物5替换成化合物15，以47％的收率获得题述化合物。1H NMR(400.2MHz，DMSO)δ(ppm)9.59(s，1H)；7.90(d，J＝8.0，2H)；7.46(d，J＝8.0，2H)；7.45(d，J＝1.1，1H)；7.34(dd，J＝1.1，3.5，1H)；7.20(d，J＝8.1，1H)；7.09(dd，J＝3.5，4.9，1H)；6.89(dd，J＝2.2，8.1，1H)；6.64(d，J＝8.6，1H)；6.32(d，J＝2.5，1H)；6.00-5.97(m，2H)；5.07(bs，2H)；4.30(d，J＝6.1，2H)；3.66(s，3H)；3.59(s，3H)。
实施例3
N-(2-氨基-4-溴苯基)-4-{[(3，4-二甲氧基苯基)氨基]甲基}苯甲酰胺(18)
方案2a
N-(4-溴-2-硝基-苯基)-4-[(3，4-二甲氧基-苯基氨基)-甲基]-苯甲酰胺(17)
按照与实施例2，步骤2中所述相同的程序，但是将化合物14替换成化合物13，以92％的收率获得化合物17。1H NMR(400.2MHz，DMSO)δ(ppm)10.72(s，1H)；8.17(d，J＝2.0，1H)；7.96(dd，J＝2.0，8.6，1H)；7.86(d，J＝7.9，2H)；7.69(d，J＝8.6，1H)；7.51(d，J＝7.9，2H)；6.63(d，J＝8.4，1H)；6.32(d，J＝2.0，1H)；6.01-5.96(m，2H)；4.31(d，J＝5.9，2H)；3.65(s，3H)；3.58(s，3H)。
N-(2-氨基-4-溴-苯基)-4-[(3，4-二甲氧基-苯基氨基)-甲基]-苯甲酰胺(18)
按照与实施例2，步骤3中所述相同的程序，但是将化合物15替换成化合物17，以46％的收率获得化合物18。
1H NMR(400.2MHz，DMSO)δ(ppm)9.55(s，1H)，7.89(d，J＝8.2Hz，2H)，7.45(d，J＝8.4Hz，2H)，7.07(d，J＝8.4Hz，1H)，6.92(d，J＝2.3Hz，1H)，6.69(dd，J＝8.4，2.3Hz，1H)，6.63(d，J＝8.4Hz，1H)，6.30(d，J＝2.5Hz，1H)，6.00-5.96(m，2H)，5.22(s，2H)，4.29(d，J＝6.3Hz，2H)，3.65(s，3H)，3.58(s，3H)。MS(calc.)455.1；(obt.)456.4，458.4(MH)+。
实施例4
N-[2-氨基-5-(2-噻吩基)苯基]-1-(3，4，5-三甲氧基苄基)二氢吲哚-6-羧酰胺(23)
方案3
步骤12，3-二氢-1H-吲哚-5-羧酸甲酯(20)
在0℃的吲哚-5-羧酸甲酯(2克，11.4毫摩尔)的冰醋酸冷溶液中，缓慢添加氰基硼氢化钠(1.075克，17.1毫摩尔)。将该混合物升温并在室温下再搅拌1小时，再冷却至0℃并用H2O淬灭。添加NaOH水溶液将所得溶液的pH值调节至12，用DCM萃取，用盐水洗涤并经MgSO4干燥。将干燥的萃取物真空浓缩并通过快速色谱法(洗脱剂30％EtOAc的己烷溶液)提纯以产生米色固体状的题述化合物20(1.62克，80％)。1H-NMR(DMSO)δ2.94(t，J＝8.6Hz，2H)；3.51(dt，J＝1.2，8.6Hz，2H)；3.71(s，3H)；6.42(d，J＝8.0Hz，2H)；7.54(m，2H)。
步骤21-(3，4，5-三甲氧基-苄基)-2，3-二氢-1H-吲哚-5-羧酸甲酯(21)
在20(300毫克，1.69毫摩尔)、3，4，5-三甲氧基苯甲醛(365毫克，1.86毫摩尔)和二氯化二丁基锡(51毫克，0.17毫摩尔)的THF(8毫升)溶液中，添加苯基硅烷(229微升，1.86毫摩尔)。将该混合物在氮气下在室温搅拌过夜。再添加醛和苯基硅烷，并继续搅拌直至将原材料耗尽。在真空中蒸发THF并通过快速色谱法(洗脱剂20％ EtOAc的己烷溶液)提纯残余物。通过在混合物EtOAc/己烷中重结晶并最后通过二次快速色谱法(洗脱剂20％ EtOAc的己烷溶液)将化合物进一步提纯，以产生白色固体状的题述化合物21(428毫克，71％)。1H-NMR(DMSO)δ2.96(t，J＝8.4Hz，2H)；3.45(t，J＝8.7Hz，2H)；3.61(s，3H)；3.71(s，6H)；3.72(s，3H)；4.30(s，2H)；6.59(s，2H)；6.61(d，J＝8.4Hz，1H)，7.54(d，J＝1.6Hz，1H)；7.63(dd，J＝1.8，8.4Hz，1H)。
步骤31-(3，4，5-三甲氧基-苄基)-2，3-二氢-1H-吲哚-5-羧酸(22)
将LiOH×H2O(75毫克，1.78毫摩尔)的水(5毫升)溶液加入酯21(426毫克，1.19毫摩尔)的THF(5毫升)溶液中。将该混合物在室温下搅拌过夜。在真空中去除THF，然后使用1N HCl将剩余水溶液酸化至pH 1。将形成的沉淀物过滤收集，用H2O洗涤并干燥，产生白色固体状的题述化合物22(320毫克，78％)。1H-NMR(DMSO)δ2.96(t，J＝8.6Hz，2H)；3.43(t，J＝8.6Hz，2H)；3.62(s，3H)；3.72(s，6H)；4.29(s，2H)；6.58(s，1H)；6.60(s，2H)；7.53(s，1H)；7.61(d，J＝8.8Hz，1H)。
步骤4和5.1-(3，4，5-三甲氧基-苄基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-羧酸(2-氨基-5-苯硫-2-基-苯基)-酰胺(23)
按照实施例1，步骤3和4中所述的程序，获得黄色固体状的题述化合物23(294毫克，41％)。1H NMR(DMSO)δ(ppm)9.37(s，1H)，7.73(d，J＝8.4Hz，1H)，7.70(s，1H)，7.44(d，J＝2.0Hz，1H)，7.33(d，J＝5.1Hz，1H)，7.25(dd，J＝8.2，2.0Hz，1H)，7.22(d，J＝3.3Hz，1H)，7.03(dd，J＝4.2，4.2Hz，1H)，6.78(d，J＝8.4Hz，1H)，6.66(d，J＝8.2Hz，1H)，6.64(s，2H)，5.06(s，2H)，4.32(s，2H)，3.75(s，6H)，3.64(s，3H)，3.45(t，J＝8.3Hz，2H)，3.00(t，J＝8.5Hz，2H)。MS(calc.)515.2；(obt.)513.7(MH)+。
实施例5
N-[2-氨基-5-(2-噻吩基)苯基]-5-{[(3，4，5-三甲氧基苯基)氨基]甲基}-1-苯并呋喃-2-羧酰胺(29)
方案4
步骤1.5-甲基-苯并呋喃-2-羧酸乙酯(25)
在2-羟基-5-甲基苯甲醛(5克，36.7毫摩尔)和K2CO3(12.7克，91.8毫摩尔)在DMF(30毫升)中的搅拌悬浮液中，逐滴添加溴乙酸乙酯(4.07毫升，36.7毫摩尔)。使该混合物在氮气下在室温搅拌2小时，然后加热至80℃并搅拌过夜。将反应用H2O淬灭以形成沉淀物，将其过滤收集并通过快速色谱法(洗脱剂5％ EtOAc的己烷溶液)提纯以产生题述化合物25(2.30克，31％)。1H-NMR(CDCI3)δ1.45(t，J＝7.0Hz，3H)；2.47(s，3H)；4.45(q，J＝7.0Hz，2H)；7.26(m，1H)；7.46(m，3H)。
步骤2-3.5-羟甲基-苯并呋喃-2-羧酸乙酯(26)
在氮气下，将酯25(2.26克，11.1毫摩尔)、N-溴代琥珀酰亚胺(2.37克，13.3毫摩尔)和VAZO(271毫克，1.11毫摩尔)的混合物在CCl4(50毫升)中回流过夜。将反应混合物冷却至室温，用二氯甲烷稀释并用水洗涤。将有机层经无水MgSO4干燥并在真空中浓缩。将残余物通过快速色谱法(洗脱剂5％ EtOAc的己烷溶液)提纯以产生5-溴甲基-苯并呋喃-2-羧酸乙酯。将该化合物溶于二噁烷(20毫升)并加入NaHCO3(1.76克，20.9毫摩尔)的水(20毫升)溶液。将反应在80℃搅拌16小时。将溶剂蒸发并将产物溶于EtOAc并用盐水洗涤。将有机层经无水MgSO4干燥并在真空中浓缩。将残余物通过快速色谱法(洗脱剂20-40％ EtOAc的己烷溶液)提纯以产生白色固体状的题述化合物26(2.55克，61％)。1H-NMR(DMSO)δ7.74(d，J＝1.0Hz，1H)，7.71-7.70(m，1H)，7.65(d，J＝8.6Hz，1H)，7.44(dd，J＝8.6，1.8Hz，1H)，5.31(t，J＝5.8Hz，1H)，4.59(d，J＝5.7Hz，2H)，4.35(q，J＝7.1Hz，2H)；1.34(t，J＝7.0，3H)。
步骤45-甲酰基-苯并呋喃-2-羧酸乙酯(27)
在化合物26(2.53克，11.49毫摩尔)的DCM(70毫升)溶液中加入MnO2(9.99克，114.9毫摩尔)。将反应混合物在室温下搅拌16小时，然后通过C盐垫过滤。将滤液在真空中浓缩以产生白色固体状题述化合物27(2.19克，87％)。1H-NMR(DMSO)δ10.07(s，1H)，8.40-8.39(m，1H)，8.03(dd，J＝8.6，1.6Hz，1H)，7.93-7.92(m，2H)，4.38(q，J＝7.1Hz，2H)；1.35(t，J＝7.0，3H)。
步骤55-[(3，4，5-三甲氧基-苯基氨基)-甲基]-苯并呋喃-2-羧酸乙酯(28)
按照与实施例4，步骤2中所述相同的程序，但是将化合物20和3，4，5-三甲氧基苯甲醛替换成3，4，5-三甲氧基苯胺和化合物27，以99％的收率获得题述化合物。1H NMR(DMSO)δ(ppm)7.75(d，J＝1.0Hz，1H)，7.73(d，J＝1.0Hz，1H)，7.66(d，J＝8.6Hz，1H)，7.51(dd，J＝8.6，1.8Hz，1H)，6.11(t，J＝6.1Hz，1H)，5.89(s，2H)，4.37-4.32(m，4H)，3.63(s，6H)，3.49(s，3H)，1.33(t，J＝7.0，3H)。
步骤6-85-[(3，4，5-三甲氧基-苯基氨基)-甲基]-苯并呋喃-2-羧酸(2-氨基-5-苯硫-2-基-苯基)-酰胺(29)
按照与实施例4步骤3中所述相同的程序，然后按照实施例1，步骤3和4中描述的程序，以73％的收率获得橙色固体状的题述化合物29。1H NMR(DMSO)δ(ppm)9.92(s，1H)，7.77(d，J＝1.0Hz，1H)，7.70(s，1H)，7.65(d，J＝8.6Hz，1H)，7.49(dd，J＝8.6，1.8Hz，1H)，7.46(d，J＝2.2Hz，1H)，7.34(dd，J＝5.1，1.0Hz，1H)，7.30(dd，J＝8.2，2.2Hz，1H)，7.23(dd，J＝3.5，1.2Hz，1H)，7.04(dd，J＝5.1，3.5Hz，1H)，6.80(d，J＝8.4Hz，1H)，6.12(t，J＝5.8Hz，1H)，5.91(s，2H)，4.35(d，J＝5.9Hz，2H)，3.64(s，6H)，3.50(s，3H)。MS(calc.)529.2；(obt.)530.7(MH)+。
实施例6
4-{[(3，4-二甲氧基苯基)氨基]甲基}-N-[3-(2-噻吩基)苯基]苯甲酰胺(32)
方案5
步骤13-苯硫-2-基-苯胺(31)
按照与实施例1步骤2中所述相同的程序，但是将化合物2替换成化合物30，以50％的收率获得题述化合物31。1H NMR(DMSO)δ(ppm)7.45(dd，J＝5.1，1.2Hz，1H)，7.32(dd，J＝3.7，1.2Hz，1H)，7.07(dd，J＝3.7，1.2Hz，1H)，7.02(dd，J＝7.7，7.7Hz，1H)，6.81(dd，J＝1.9，1.9Hz，1H)，6.78(ddd，J＝7.4，1.6，0.8Hz，1H)，6.48(ddd，J＝8.0，2.3，1.0Hz，1H)，5.20(s，2H)。MS(calc.)176.4；(obt.)175.1(MH)+。
步骤24-[(3，4-二甲氧基-苯基氨基)-甲基]-N-(3-苯硫-2-基-苯基)-苯甲酰胺(32)
在31(122毫克，0.696毫摩尔)、酸4(182毫克，0.633毫摩尔)和BOP(308毫克，0.696毫摩尔)在DMF(4毫升)中的搅拌溶液中，加入Et3N(265微升，1.90毫摩尔)。将反应在氮气下在室温搅拌3小时，用H2O淬灭并蒸发。将残余物用乙酸乙酯萃取，用NH4Cl、NaHCO3的饱和溶液和盐水洗涤。将有机层经无水MgSO4干燥并在真空中浓缩，将由此形成的材料通过快速色谱法(洗脱剂40％ EtOAc的己烷溶液)提纯以产生黄色固体状的题述化合物32(70毫克，25％)。1H NMR(DMSO)δ(ppm)10.25(s，1H)，8.09-8.08(m，1H)，7.73(ddd，J＝7.6，3.7，3.7Hz，1H)，7.54(dd，J＝5.1，1.0Hz，1H)，7.49(d，J＝8.2Hz，2H)，7.45(dd，J＝3.7，1.2Hz，1H)，7.42-7.32(m，2H)，7.13(dd，J＝5.1，3.7Hz，1H)，6.64(d，J＝8.6Hz，1H)，6.31(d，J＝2.5Hz，1H)，6.00-5.97(m，2H)，4.31(d，J＝6.1Hz，2H)，3.65(s，3H)，3.59(s，3H)。MS(calc.)，444.2；(obt.)445.5(MH)+。
表3
按照方案5制备的化合物的表征
实施例7
N-[2-氨基-5-(2-噻吩基)苯基]-4-{[(4-吡啶-3-基嘧啶-2-基)氨基]甲基}苯甲酰胺(43)
方案6
步骤13-二甲基氨基-1-吡啶-3-基-丙烯酮(38)
在3-乙酰吡啶(37，30.0克，247.6毫摩尔)与N，N-二甲基甲酰胺二甲基乙缩醛(65.8毫升，495.2毫摩尔)的搅拌溶液在氮气下回流4小时。将反应混合物浓缩至干，并加入50毫升二乙醚以产生棕色悬浮液。过滤分离固体，用Et2O漂洗并干燥以产生橙色结晶固体状的题述化合物38(36.97克，85％收率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)9.08(d，J＝2.2Hz，1H)，8.66(dd，J＝4.9，1.4Hz，1H)，8.26-8.23(m，1H)，7.85(d，J＝12.1Hz，1H)，7.40(dd，J＝7.8，4.9Hz，1H)，5.68(d，J＝12.1Hz，1H)，3.20(s，3H)，2.97(s，3H)。
步骤2(4-胍甲基)苯甲酸甲酯(40)
在4-氨基甲基-苯甲酸甲酯盐酸盐(39，15.7克，77.8毫摩尔)与二异丙基乙胺(29.5毫升，171.2毫摩尔)在DMF(85.6毫升)中的搅拌悬浮液中，在室温和氮气下加入吡唑-1-甲脒盐酸盐(12.55克，85.6毫摩尔)。4小时后，将澄清溶液形式的反应混合物在真空中浓缩至干，并添加NaHCO3的饱和水溶液(35毫升)以产生悬浮液。过滤分离固体并用冷水洗涤。将母液浓缩再产生固体材料，同样将其过滤收集。将两份固体合并，用H2O(50毫升)研制，滤出，用冷H2O和二乙醚洗涤，并干燥获得白色结晶固体状的题述化合物40(12.32克，77％收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)9.20-8.00(m，4H)，ABsystem(δA＝7.91，δB＝7.39，JAB＝8.2Hz，4H)，4.39(bs，2H)，3.83(s，3H)。
步骤34-[(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基氨基)-甲基]-苯甲酸甲酯(41)
在化合物38(0.394克，1.9毫摩尔)和40(0.402克，2.3毫摩尔)在异丙醇(3.8毫升)中的搅拌悬浮液中，在室温和氮气下加入分子筛(0.2克，4_，粉末)。将反应混合物回流5小时。加入MeOH(50毫升)，并使反应混合物再次回流。将形成的浑浊溶液通过C盐垫过滤，将滤液浓缩至干，并将残余物用乙酸乙酯(3毫升)研制，滤出并干燥，获得白色结晶固体状的题述化合物41(0.317克，52％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)9.17(bs，1H)，8.64(m，1H)，8.38(m，2H)，7.98(t，J＝6.3Hz，1H)，7.88(m，2H)，7.48(m，3H)，7.24(d，J＝5.1Hz，1H)，4.64(d，J＝6.1Hz，2H)，3.81(s，3H)。
步骤44-[(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基氨基)-甲基]-苯甲酸(42)
在室温下，在41(3.68克，11.5毫摩尔)在THF(23毫升)与MeOH(23毫升)的混合物中的搅拌溶液中加入LiOH.H2O(1.06克，25.3毫摩尔)的水(11.5毫升)溶液。将反应混合物在40℃搅拌过夜，冷却至室温，并加入HCl的水溶液(12.8毫升，2N)(pH大约4-5)。将混合物浓缩至干；将形成的固体用水研制，滤出，用最少的H2O洗涤并干燥，获得白色固体状的题述化合物42(3.44克，95％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)12.83(bs，1H)，9.23(bs，1H)，8.73-8.66(m，1H)，8.46-8.36[m，包括8.42(d，J＝5.1Hz)，2H]，8.02(t，J＝6.3Hz，1H)，7.91(d，J＝8.2Hz，2H)，7.60-7.40(m，3H)，7.28(d，J＝5.1Hz，1H)，4.67(d，J＝6.3Hz，2H)。
步骤5N-(2-氨基-5-苯硫-2-基-苯基)-4-[(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基氨基)-甲基]-苯甲酰胺(43)
按照与实施例1，步骤3-4中所述相同的方法，但是将化合物4替换成化合物42，以62％收率获得题述化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)9.65(s，1H)，9.22(s，1H)，8.66(d，J＝3.7Hz，1H)，8.39(d，J＝5.3Hz，2H)，8.01(t，J＝6.5Hz，1H)，7.93(d，J＝8.4Hz，2H)，7.53-7.44(m，4H)，7.32(dd，J＝5.1，1.2Hz，1H)，7.28-7.24(m，2H)，7.21(dd，J＝3.7，1.2Hz，1H)，6.02(dd，J＝5.1，3.5Hz，1H)，6.78(d，J＝8.4Hz，1H)，5.13(s，2H)，4.65(d，J＝5.7，2H)。MS(calc.)478.2；(obt.)479.5(MH)+。
实施例8
4-[({6-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-1H-苯并咪唑-2-基}硫基)甲基]-N-[2-硝基-5-(2-噻吩基)苯基]苯甲酰胺(50)
方案7
步骤12-氨基-苯并噻唑-6-醇(45)
按照美国专利申请10/242,304(其完全经此引用并入本文)中所述相同的程序获得题述化合物45。该题述化合物的收率为49％。1H NMR(CD3OD)δ(ppm)7.93(d，J＝8.5Hz，2H)，7.50(d，J＝8.5Hz，2H)，7.31(bs，1H)，6.86(bs，1H)，6.76(dd，J＝8.8，2.47Hz，1H)，4.49(s，2H)，3.94(s，3H)。
步骤24-[(6-羟基-苯并噻唑-2-基氨基)-甲基]苯甲酸甲酯(46)
按照与美国专利申请10/242,304(其完全经此引用并入本文)中所述的还原氨基化相同的程序获得题述化合物46。该题述化合物的收率为92％。1H NMR(Acetone-d6)δ(ppm)8.06(t，J＝7.9Hz，2H)，7.65(d，J＝8.4Hz，2H)，7.36(d，J＝8.8Hz，1H)，7.21(d，J＝2.2Hz，1H)，6.88(dd，J＝8.8，2.6Hz，1H)，4.87(s，2H)，3.95(s，3H)。m/z315.2(MH+)。
步骤34-{[6-(2-二甲基氨基-乙氧基)-苯并噻唑-2-基氨基]-甲基}-苯甲酸甲酯(47)
按照与美国专利申请10/242,304(其完全经此引用并入本文)中所述的Mitsunobu反应相同的程序获得题述化合物47。该题述化合物的收率为61％。1H NMR(CD3OD)δ(ppm)7.98(d，J＝8.4Hz，2H)，7.48(d，J＝8.0Hz，2H)，7.31(d，J＝8.8Hz，1H)，7.22(d，J＝2.5Hz，1H)，6.89(dd，J＝8.8，2.7Hz，1H)，4.68(s，2H)，4.09(t，J＝5.5Hz，2H)，3.88(s，3H)，2.77(t，J＝5.5Hz，2H)，2.35(s，6H)。m/z386.4(MH+)。
步骤44-{[6-(2-二甲基氨基-乙氧基)-苯并噻唑-2-基氨基]-甲基}-苯甲酸(48)
按照与美国专利申请10/242,304(其完全经此引用并入本文)中所述的酯水解相同的程序获得题述化合物48。该题述化合物的收率为63％。1H NMR(CD3OD)δ(ppm)8.43(bs，1H)，7.92(d，J＝8.0Hz，2H)，7.48(d，J＝8.2Hz，2H)，7.38(s，1H)，7.30(d，J＝8.4Hz，1H)，6.87(d，J＝9.2Hz，1H)，4.66(d，J＝5.1Hz，2H)，4.17(t，J＝4.7Hz，2H)，3.06(bs，2H)，2.54(s，6H)。m/z372.4(MH+)。
步骤54-[6-(2-二甲基氨基-乙氧基)-1H-苯并咪唑-2-基硫烷基甲基]-N-(2-硝基-5-苯硫-2-基-苯基)-苯甲酰胺(49)
按照与实施例1，步骤3相同的程序，但是将化合物4替换成化合物48，以83％收率获得题述化合物49。1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)10.92(bs，1H)，8.26(bs，1H)，8.16(s，1H)，8.05(d，J＝9.0Hz，1H)，7.82(d，J＝7.4Hz，2H)，7.74-7.67(m，2H)，7.31-7.21(m，5H)，6.79(d，J＝8.4Hz，1H)，4.54(d，J＝4.7Hz，2H)，3.99(bs，2H)，2.59(t，J＝5.9Hz，2H)，2.20(s，6H)。
步骤6N-[2-氨基-5-(2-噻吩基)苯基]-4-[({6-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-1H-苯并咪唑-2-基}硫基)甲基]苯甲酰胺N-(2-氨基-5-苯硫-2-基-苯基)-4-{[6-(2-二甲基氨基-乙氧基)-苯并噻唑-2-基氨基]-甲基}-苯甲酰胺(50)
按照与实施例1，步骤4相同的程序，但是将化合物5替换成化合物49，以7％收率获得题述化合物50。1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)9.68(s，1H)，8.39(bs，1H)，7.95(d，J＝7.4Hz，2H)，7.47(d，J＝8.4Hz，2H)，7.44(s，1H)，7.32(s，1H)，7.27-7.21(m，3H)，7.02(s，1H)，6.80(t，J＝9.8Hz，2H)，5.14(s，2H)，5.63(d，J＝4.5Hz，2H)，4.05(bs，2H)，2.76(bs，2H)，2.32(s，6H)。m/z544.5(MH+)。
实施例9
N-[2-氨基-5-(2-噻吩基)苯基]-4-{[(6-氯-5-氟-1H-苯并咪唑-2-基)硫基]甲基}苯甲酰胺(55)
方案8
步骤14-(6-氯-5-氟-1H-苯并咪唑-2-基硫烷基甲基)-苯甲酸甲酯(52)
按照与美国专利申请10/242,304(其完全经此引用并入本文)中所述的S-烷基化相同的程序获得题述化合物52。该题述化合物的收率为55％。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)7.85(d，J＝8.4Hz，2H)，7.55(d，J＝8.4Hz，2H)，3.80(s，2H)，3.34(s，3H)。m/z351.2(MH+)。
步骤24-{6-[(吡啶-3-基甲基)-氨基]-苯并噻唑-2-基硫烷基甲基}-苯甲酸甲酯(53)
按照与美国专利申请10/242,304(其完全经此引用并入本文)中所述的酯水解相同的程序获得题述化合物53。该题述化合物的收率为83％。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)7.88(d，J＝8.2Hz，2H)，7.67(d，J＝6.8Hz，1H)，7.55(d，J＝8.2Hz，2H)，7.53(d，J＝6.8Hz，1H)，4.65(s，2H)。步骤3N-(2-氨基-苯基)-4-{6-[(吡啶-3-基甲基)-氨基]-苯并噻唑-2-基硫烷基甲基}-苯甲酰胺(54)
按照与实施例1，步骤3相同的程序，但是将化合物4替换成化合物53，以66％收率获得题述化合物54。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)12.89(bs，1H)，10.79(s，1H)，8.12(d，J＝2.0Hz，1H)，8.05(d，J＝8.8Hz，2H)，7.90-7.68(m，3H)，7.62(d，J＝8.4Hz，2H)，7.48(bs，1H)，7.21(dd，J＝4.9，3.7Hz，1H)，4.65(s，2H)。m/z539.5。
步骤4N-(2-氨基-5-苯硫-2-基-苯基)-4-(6-氯-5-氟-1H-苯并咪唑-2-基硫烷基甲基)-苯甲酰胺(55)
按照与实施例1，步骤4相同的程序，但是将化合物5替换成化合物54，以14％收率获得题述化合物55。1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)12.96(s，0.5H)，12.92(s，0.5H)，9.71(s，1H)，7.96(d，J＝8.0Hz，2H)，8.35(s，0.5H)，7.79(d，J＝7.0Hz，0.5H)，7.64(d，J＝7.0Hz，0.5H)，7.62(d，J＝7.8Hz，2H)，7.50(s，0.5H)，7.48(s，1H)，7.38(d，J＝4.9Hz，1H)，7.32(d，J＝8.4Hz，1H)，7.27(d，J＝3.1Hz，1H)，7.08(t，J＝3.7Hz，1H)，6.83(d，J＝8.4Hz，1H)，5.19(s，2H)，4.69(d，J＝3.5Hz，2H)。m/z509.5。
实施例10
N-(4-氨基-5-苯基-3-噻吩基)-4-{[(3，4-二甲氧基苯基)氨基]甲基}-苯甲酰胺(61)
方案9
步骤1(4-叔丁氧基羰基氨基-苯硫-3-基)-氨基甲酸叔丁酯(57)
在3，4-二氨基噻吩的剧烈搅拌的THF(40毫升)溶液中，加入石油醚(300毫升)(1.00克，8.77毫摩尔)。在该混合物中，经过30分钟加入二碳酸二叔丁酯(3.82克，17.5毫摩尔)的石油醚(100毫升)溶液。继续搅拌16小时并将溶剂蒸馏掉。将残余物溶于DCM并用1NHCl洗涤两次，经MgSO4干燥并在真空中浓缩至大约20毫升体积。在搅拌的同时缓慢加入己烷并沉淀出棕色结晶物质。过滤收集产物，用己烷洗涤并使母液再次结晶以产生第二批产物。将两批合并，由此获得题述化合物57(2.19克，80％收率)。该程序基本如Brugier等，Tetrahedron(1997)3010331-10344中所述，其完全经此引用并入本文。1H NMR(CDCl3)δ(ppm)7.14(s，2H)，6.66(bs，1H)，1.54(s，18H)。
将3，4-二氨基噻吩二盐酸盐(Toronto Research)(2.0克，10.7毫摩尔)溶于最少量的1N HCl水溶液以获得中性3，4-二氨基噻吩并加入2N NaOH水溶液使溶液呈碱性。将沉淀物用EtOAc萃取两次，并将合并的有机层经MgSO4干燥并浓缩(1.00克，82％回收率)。
步骤2(2-溴-4-叔丁氧基羰基氨基-苯硫-3-基)-氨基甲酸叔丁酯
在室温下，在化合物57(2.16克，6.87毫摩尔)的CCl4(137毫升)溶液中加入NBS(1.22克，6.87毫摩尔)。将混合物搅拌16小时。滤出固体材料，收集滤液并用水洗涤。将有机层经MgSO4干燥并在真空中浓缩。用DCM作洗脱剂通过快速色谱法提纯残余物，得到题述化合物58(1.92克，71％收率)。1H NMR(CDCl3)δ(ppm)7.30(bs，1H)，6.00(s，1H)，1.45(s，9H)，1.43(s，9H)。m/z415.4/417.4(M+Na/M+2+Na)。该程序基本如Brugier等，Tetrahedron，562985-2993(2000)中所述，其完全经此引用并入本文。
步骤3(4-叔丁氧基羰基氨基-5-苯基-苯硫-3-基)-氨基甲酸叔丁酯(59)
在火焰干燥的圆底烧瓶中，将四(三苯膦)钯(59毫克，0.051毫摩尔)加入化合物58(400毫克，1.02毫摩尔)的DME(5毫升)脱气溶液中。依次加入苯基硼酸(186毫克，1.53毫摩尔)、水(2.5毫升)和Na2CO3(324毫克，3.06毫摩尔)，在每次添加之间脱气并用氮气吹扫。将混合物在氮气氛下回流3小时并在Et2O和水之间分层。将有机层经MgSO4干燥并在真空中浓缩。获得棕色油状的题述化合物59(398毫克，100％收率)。1H NMR(CDCl3)δ(ppm)7.51-7.31(m，6H)，1.54(s，18H)。m/z413.5(M+Na+)。该程序基本如Brugier等，Tetrahedron，562985-2993(2000)中所述，其完全经此引用并入本文。
步骤42-苯基-噻吩-3，4-二胺(60)
在化合物59的冰醋酸(102微升)溶液中加入HBr的30％乙酸溶液(102微升)。将混合物在室温下搅拌16小时，并加入Et2O(10毫升)。过滤收集沉淀物并立即溶于水，加入2N NaOH水溶液中和并用Et2O萃取沉淀物。将有机层经MgSO4干燥并在真空中浓缩，获得题述化合物60(34毫克，69％收率)。该程序基本如Brugier等，Tetrahedron，3010331-10344(1997)中所述，其完全经此引用并入本文。1H NMR(CDCl3)δ(ppm)7.49(dd，J＝8.4，1.4Hz，2H)，7.41(t，J＝7.6Hz，2H)，7.26(dd，J＝10.2，7.2Hz，1H)，6.22(s，1H)，3.51(bs，4H)。m/z191.3(MH+)。
步骤5N-(4-氨基-5-苯基-苯硫-3-基)-4-[(3，4-二甲氧基-苯基氨基)-甲基]-苯甲酰胺(61)
按照与实施例6，步骤2中所述相同的程序，但是将化合物31替换成化合物60，以73％收率获得题述化合物61。
1H NMR(CD3OD)δ(ppm)7.91(d，J＝8.2Hz，2H)，7.52(d，J＝8.0Hz，2H)，7.51(dd，J＝7.0，1.2Hz，2H)，7.42(t，J＝7.4Hz，2H)，7.38(s，1H)，7.28(tt，J＝7.4，1.8Hz，1H)，6.71(d，J＝8.6Hz，1H)，6.37(d，J＝2.7Hz，1H)，6.13(dd，J＝8.6，2.5Hz，1H)，4.38(s，2H)，3.74(s，3H)，3.71(s，3H)。m/z460.5(MH+)。
实施例11
N-(3-氨基-2，2’-并噻吩基)-4-{[(3，4-二甲氧基苯基)氨基]甲基}苯甲酰胺(62)
按照与实施例10相同的程序，将步骤3中的苯基硼酸替替换成2-噻吩硼酸，以29％收率获得题述化合物62。1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)7.90(d，J＝8.4Hz，2H)，7.52(d，J＝8.4Hz，2H)，7.37(dd，J＝5.1，1.2Hz，1H)，7.36(s，1H)，7.14(dd，J＝3.7，1.2Hz，1H)，7.10(dd，J＝5.1，3.5Hz，1H)，6.71(d，J＝7.4Hz，1H)，6.36(d，J＝2.5Hz，1H)，4.38(s，2H)，3.74(s，3H)，3.71(s，3H)，m/z466.5(MH+)。
实施例12
反式-N-[2-氨基-5-(2-噻吩)苯基]-3-(4-{[(3，4，5-三甲氧基苯基)氨基]甲基}苯基)丙烯酰胺(67)
方案10
步骤1-33-{4-[(3，4，5-三甲氧基-苯基氨基)-甲基]-苯基}-丙烯酸(66)
在美国专利10/242,304中描述了方案10所示的题述化合物66和合成路径，该专利完全经此引用并入本文。
步骤4-5N-(2-氨基-5-苯硫-2-基-苯基)-3-{4-[(3，4，5-三甲氧基-苯基氨基)-甲基]-苯基}-丙烯酰胺(67)
按照与实施例1，步骤3和4中所述相同的程序，但是将化合物4替换成化合物66，以32％收率获得题述化合物67。
1H NMR(400MHz，DMSO d6)9.40(s，1H)；7.67(s，1H)；7.56(d，2H，J＝7.6Hz)；7.51(s，1H)；7.42(d，2H，J＝8.0Hz)；7.33(d，1H，J＝5.1Hz)；7.23-7.19(m，2H)；7.03(dd，1H，J＝3.7，4.9Hz)；6.85(d，1H，J＝15.7Hz)；6.76(d，1H，J＝8.2Hz)；6.08(dd，1H；J＝5.7，6.0Hz)；5.87(s，2H)；5.19(s，2H)；4.25(d，2H，J＝5.9Hz)，3.63(s，6H)；3.49(s，3H)。
实施例13
N-(2-氨基-5-丁基苯基)-4-{[(3，4-二甲氧基苯基)氨基]甲基}苯甲酰胺(68)和
实施例13a
N-(2-氨基-5-丁基苯基)-4-甲基苯甲酰胺
方案11
用固体硼氢化钠(430毫克；11.4毫摩尔)处理0℃的硝基化合物5(207毫克；0.42毫摩尔)和六水合氯化镍(II)(595毫克；2.5毫摩尔)在甲醇(6毫升)中的搅拌溶液，然后将混合物在相同温度下搅拌2小时，用丙酮骤冷，倒入在盐水中的5％ NH4OH，并用二氯甲烷萃取。将有机层干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。在硅胶柱上快速色谱分离(洗脱剂20％ AcOEt的二氯甲烷溶液)后，获得化合物68(62毫克；0.143毫摩尔，34％)和69(22毫克，0.078毫摩尔，19％)。
化合物681H NMR(400.2MHz，DMSO)δ(ppm)9.58(s，1H)；7.89(d，J＝8.2，2H)；7.45(d，J＝8.2，2H)；6.97(s，1H)；6.78(dd，J＝2.0；8.2，1H)；6.67(d，J＝8.0，1H)；6.64(d，J＝8.6，1H)；6.31(d，J＝2.5，1H)；5.99-5.96(m，2H)；4.68(bs，2H)；4.29(d，J＝6.3，2H)；3.65(s，3H)；3.58(s，3H)；2.43(t，J＝7.4，2H)；1.49(m，J＝7.4，2H)；1.30(m，J＝7.4，2H)；0.89(t，J＝7.4，3H)。
化合物691H NMR(400.2MHz，DMSO)δ(ppm)9.57(s，1H)；7.86(d，J＝8.1，2H)；7.30(d，J＝8.1，2H)；6.78(dd，J＝2.0；8.0，1H)；6.68(d，J＝8.0，1H)；4.67(bs，2H)；2.44(t，J＝7.4，2H)；2.38(s，3H)；1.49(m，J＝7.4，2H)；1.31(m，J＝7.4，2H)；0.89(t，J＝7.4，3H)。
实施例14
N-(2-氨基-4-丁基苯基)-4-{[(3，4-二甲氧基苯基)氨基]甲基}苯甲酰胺(70)和
实施例14a
N-(2-氨基-4-丁基苯基)-4-甲基苯甲酰胺(71)
按照与实施例13中所述相同的程序，但是将化合物5替换成化合物15，分别以53％和9％的收率获得化合物70和71。
方案12
化合物701H NMR(400.2MHz，DMSO)δ(ppm)9.51(s，1H)；7.88(d，J＝8.4，2H)；7.44(d，J＝8.4，2H)；7.00(d，J＝8.3，1H)；6.63(d，J＝8.3，1H)；6.58(d，J＝2.0，1H)；6.30(d，J＝2.5，1H)；5.99-5.96(m，2H)；4.79(bs，2H)；4.29(d，J＝6.1，2H)；3.65(s，3H)；3.59(s，3H)；2.45(t，J＝7.4，2H)；1.52(m，J＝7.4，2H)；1.30(m，J＝7.4，2H)；0.90(t，J＝7.4，3H)。
化合物711H NMR(400.2MHz，DMSO)δ(ppm)9.51(s，1H)；7.85(d，J＝8.0，2H)；7.28(d，J＝8.0，2H)；7.01(d，J＝8.5，1H)；6.58(d，J＝2.0，1H)；6.40(d，J＝2.0，8.5，1H)；4.78(bs，2H)；2.45(t，J＝7.4，2H)；2.38(s，3H)；1.53(m，J＝7.4，2H)；1.31(m，J＝7.4，2H)；0.90(t，J＝7.4，3H)。
实施例15
N-[2-氨基-5-(3-羟丙-1-炔-1-基)苯基]-4-{[(3，4-二甲氧基苯基)氨基]甲基}苯甲酰胺(76)
方案13
步骤13-(3-氨基-4-硝基-苯基)-丙-2-炔-1-醇(72)
将溴代芳烃2(447毫克；2.06毫摩尔)；四(三苯膦)钯(0)(145毫克，0.12毫摩尔)和碘化铜(I)(143毫克，0.75毫摩尔)在脱气乙二醇二甲醚(2.5毫升)和三乙胺(1.5毫升)中的悬浮液在黑暗中在氮气下并在室温搅拌10分钟，然后用纯净丙-2-炔-1-醇(0.7毫升，12毫摩尔)(或可选的任何其它炔，5当量)处理，并将混合物在相同条件下搅拌48小时，用二氯甲烷(50毫升)稀释，经C盐垫过滤并浓缩。通过快速色谱法(洗脱剂50至75％AcOEt的己烷溶液)提供化合物72(328毫克，83％收率)。
1H NMR(400.2MHz，DMSO)δ(ppm)7.92(d，J＝8.8，1H)；7.46(bs，2H)；7.04(d，J＝1.7，1H)；6.57(dd，J＝1.7，8.8，1H)；5.41(t，J＝6.1，1H)；4.30(d，J＝6.1，2H)。
步骤25-[3-(叔丁基-二苯基-硅烷基氧基)-丙-1-炔基]-2-硝基-苯胺(73)
将醇72(328毫克，1.71毫摩尔)和咪唑(308毫克，4.5毫摩尔)的N，N-二甲基甲酰胺(3毫升)溶液用纯净叔丁基-氯-二苯基-硅烷(0.5毫升，1.9毫摩尔)处理，并将溶液在氮气下搅拌18小时，用乙酸乙酯(300毫升)稀释，用KHSO4的5％水溶液，然后用饱和NaHCO3溶液，最后用水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并在真空中浓缩。通过快速色谱法(洗脱剂50％乙醚的己烷溶液，然后50％ EtOAc的二氯甲烷溶液)提纯粗制混合物，以获得化合物73(691毫克，94％收率)。
1H NMR(400.2MHz，DMSO)δ(ppm)7.91(d，J＝8.8，1H)；7.68-7.66(m，4H)；7.46-7.44(m，6H)；7.01(d，J＝1.7，1H)；6.46(dd，J＝1.7，8.8，1H)；4.61(d，2H)；1.03(d，9H)。
步骤3N-{5-[3-(叔丁基-二苯基-硅烷基氧基)-丙-1-炔基]-2-硝基-苯基}-4-[(3，4-二甲氧基-苯基氨基)-甲基]-苯甲酰胺(74)
按照与实施例1中所述相同的程序，但是将化合物3替换成化合物73，以77％收率获得题述化合物。
1H NMR(400.2MHz，DMSO)δ(ppm)10.7(s，1H)；7.97(d，J＝8.6，1H)；7.88(d，J＝8.4，2H)；7.76(d，J＝1.8，1H)；7.70-7.67(m，4H)；7.52(d，J＝8.4，2H)；7.47-7.44(m，6H)；7.25(d，J＝7.4，1H)；6.64(d，J＝8.6，1H)；6.31(d，J＝2.8，1H)；6.01-5.96(m，2H)；4.65(s，2H)；4.31(d，J＝6.1，2H)；3.65(s，3H)；3.55(s，3H)；1.03(d，9H)。
步骤44-[(3，4-二甲氧基-苯基氨基)-甲基]-N-[5-(3-羟基-丙-1-炔基)-2-硝基-苯基]-苯甲酰胺(75)
将化合物74(871毫克，1.24毫摩尔)的THF(3毫升)溶液用1.0M氟化四丁铵的THF溶液(2.0毫升，2.0毫摩尔)处理，然后用70％氟化氢的吡啶溶液(0.1毫升)处理，并将溶液在氮气下搅拌12小时，用乙酸乙酯(200毫升)稀释并用饱和NaHCO3(50毫升)，然后用水(6×100毫升)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并在真空中浓缩。粗制材料(647毫克)对下一步骤而言足够纯净，无需进一步提纯。
步骤5N-[2-氨基-5-(3-羟基-丙-1-炔基)-苯基]-4-[(3，4-二甲氧基-苯基氨基)-甲基]-苯甲酰胺(76)
按照与实施例1，步骤4中所述相同的程序，但是将化合物5替换成化合物75，获得52％收率。
1H NMR(400.2MHz，DMSO)δ(ppm)9.51(s，1H)；7.88(d，J＝8.2，2H)；7.45(d，J＝8.2，2H)；7.22(d，J＝1.8，1H)；6.99(dd，J＝1.8，8.2，1H)；6.69(d，J＝8.4，1H)；6.63(d，J＝8.4，1H)；6.31(d，J＝2.3，1H)；5.99-5.96(m，2H)；5.30(s，2H)；5.19(d，J＝5.9，1H)；4.29(d，J＝5.9，2H)；4.23(d，J＝5.3，2H)；3.65(s，3H)；3.55(s，3H)。
实施例16
N-{2-氨基-5-[3-(二甲氨基)丙-1-炔-1-基]苯基}-4-{[(3，4-二甲氧基苯基)氨基]甲基}苯甲酰胺(79)
方案14
步骤15-(3-二甲氨基-丙-1-炔基)-2-硝基-苯胺(77)
按照实施例15，步骤1中所述相同的程序，但是将炔丙醇替换成N，N-二甲基炔丙胺，以80％收率获得题述化合物。
1H NMR(400.2MHz，DMSO)δ(ppm)8.02(d，J＝8.8，1H)；6.87(d，J＝1.6，1H)；6.69(dd，J＝1.6，8.8，1H)；6.18(bs，2H)；3.48(s，2H)；2.38(s，6H)。
步骤24-[(3，4-二甲氧基-苯基氨基)-甲基]-N-[5-(3-二甲氨基-丙-1-炔基)-2-硝基-苯基]-苯甲酰胺(78)
按照实施例15，步骤3中所述相同的程序，但是将化合物73替换成化合物77，以86％收率获得题述化合物。
1H NMR(400.2MHz，DMSO)δ(ppm)10.74(s，1H)；8.0(d，J＝8.4，2H)；7.88(d，J＝8.4，2H)；7.83(d，J＝1.8，1H)；7.52(d，J＝8.4，2H)；7.41(dd，J＝1.8，8.4，1H)；6.64(d，J＝8.6，1H)；6.31(d，J＝2.6，1H)；6.30(d，J＝6.6，1H)；5.97(dd，J＝2.6，8.6，1H)；4.30(d，J＝6.6，2H)；3.65(s，3H)；3.64(s，3H)；3.58(s，2H)；2.25(s，6H)。
步骤3N-[2-氨基-5-(3-二甲氨基-丙-1-炔基)-苯基]-4-[(3，4-二甲氧基-苯基氨基)-甲基]-苯甲酰胺(79)
按照实施例15，步骤5中所述相同的程序，但是将化合物75替换成化合物78，以63％收率获得题述化合物。
1H NMR(400.2MHz，DMSO)δ(ppm)9.53(s，1H)；7.89(d，J＝8.2，2H)；7.45(d，J＝8.2，2H)；7.22(d，J＝1.8，1H)；7.01(dd，J＝1.8，8.2，1H)；6.69(d，J＝8.2，1H)；6.63(d，J＝8.2，1H)；6.30(d，J＝2.5，1H)；5.99-5.96(m，2H)；5.28(s，2H)；4.29(d，J＝6.1，2H)；3.65(s，3H)；3.58(s，3H)；3.37(s，2H)；2.21(s，6H)。
实施例17
N-[2-氨基-5-(3-羟丙基)苯基]-4-{[(3，4-二甲氧基苯基)氨基]甲基}苯甲酰胺(85)
方案15
步骤13-(3-氨基-4-硝基-苯基)-丙醛(80)
用丙-2-烯-1-醇(3毫升，40毫摩尔)(或可选的任何其它链烯-1-醇，6当量)处理溴代芳烃2(1.544克，7.11毫摩尔)(或可选的任何卤代芳烃)；三邻甲苯膦(280毫克；0.9毫摩尔)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(280毫克；0.3毫摩尔)的N，N-二甲基甲酰胺(6毫升)和乙基二异丙胺溶液(3毫升)，并将该溶液在氮气下在120℃搅拌3小时。将反应混合物在高真空下浓缩，并将残余物通过快速色谱法(洗脱剂5％MeOH的二氯甲烷溶液)提纯，产生醛80(253毫克，18％收率)。
1H NMR(400.2MHz，CDCl3)δ(ppm)9.68(t，J＝0.8，1H)；7.89(d，J＝8.7，1H)；6.51(d，J＝1.6，1H)；6.39(dd，J＝2.0，8.7，1H)；6.02(bs，2H)；2.78(t，J＝6.7，2H)；2.69(m，J＝0.8，6.7，2H)。
步骤23-(3-氨基-4-硝基-苯基)-丙-1-醇(81)。
用固体硼氢化钠(175毫克，4.6毫摩尔)处理醛80(253毫克，1.3毫摩尔)的四氢呋喃(1毫升)和丙-2-醇(2毫升)溶液，并在-5℃搅拌15分钟。加入丙酮(5毫升)，在相同温度下搅拌10分钟，然后用乙酸乙酯(100毫升)稀释，用5％ KHSO4水溶液，然后用饱和NaHCO3溶液，最后用水洗涤，干燥(MgSO4)，并不经提纯即用于下一步骤。
1H NMR(400.2MHz，CDCl3)δ(ppm)8.01(d，J＝8.8，1H)；6.64(d，J＝1.8，1H)；6.54(dd，J＝1.8，8.8，1H)；6.18(bs，2H)；3.69(t，J＝7.2，2H)；2.68(t，J＝7.2，2H)；1.91(m，J＝7.2，2H)。
步骤35-[3-(叔丁基-二苯基-硅烷基氧基)-丙基]-2-硝基-苯胺(82)
按照实施例15，步骤2中所述相同的程序，但是将化合物72替换成化合物81，以78％收率获得题述化合物。
1H NMR(400.2MHz，CDCl3)δ(ppm)7.99(d，J＝8.8，1H)；7.73(d，J＝1.6，1H)；7.65-7.63(m，4H)；7.46-7.37(m，6H)；6.49(dd，J＝1.6，8.8，1H)；4.02(bs，2H)；3.71(t，J＝7.4，2H)；2.69(t，J＝7.2，2H)；1.87(m，J＝7.2，2H)；1.10(s，9H)。
步骤4N-{5-[3-(叔丁基-二苯基-硅烷基氧基)-丙基]-2-硝基-苯基}-4-[(3，4-二甲氧基-苯基氨基)-甲基]-苯甲酰胺(83)
按照实施例15，步骤3中所述相同的程序，但是将化合物73替换成化合物82，以71％收率获得题述化合物。
1H NMR(400.2MHz，CDCl3)δ(ppm)11.3(s，1H)；8.75(d，J＝2.0，1H)；8.61(d，J＝8.6，1H)；7.86(d，J＝8.4，2H)；7.57-7.54(m，4H)；7.44(d，J＝8.4，2H)；7.34-7.27(m，6H)；6.88(dd，J＝2.0，8.4，1H)；6.62(d，J＝8.6，1H)；6.21(d，J＝2.5，1H)；6.08(dd，J＝2.5，8.6，1H)；4.32(s，2H)；3.72(s，3H)；3.71(s，3H)；3.62(t，J＝7.4，2H)；2.76(t，J＝7.2，2H)；1.84(m，J＝7.2，2H)；0.99(s，9H)。
步骤54-[(3，4-二甲氧基-苯基氨基)-甲基]-N-[5-(3-羟基-丙基)-2-硝基-苯基]-苯甲酰胺(84)
按照实施例15，步骤4中所述相同的程序，但是将化合物74替换成化合物83，以99％收率获得题述化合物。
1H NMR(400.2MHz，CDCl3)δ(ppm)11.4(s，1H)；8.86(d，J＝2.0，1H)；8.21(d，J＝8.6，1H)；7.95(d，J＝8.4，2H)；7.57(d，J＝8.4，2H)；7.07(dd，J＝2.0，8.6，1H)；6.74(d，J＝8.6，1H)；6.42(d，J＝2.3，1H)；6.31(d，J＝8.6，1H)；4.43(s，2H)；3.83(s，3H)；3.82(s，3H)；3.74(t，J＝7.4，2H)；2.87(t，J＝7.2，2H)；2.01(m，J＝7.2，2H)；1.62(bs，1H)。
步骤6N-[2-氨基-5-(3-羟基-丙基)-苯基]-4-[(3，4-二甲氧基-苯基氨基)-甲基]-苯甲酰胺(85)
按照实施例15，步骤5中所述相同的程序，但是将化合物75替换成化合物84，以62％收率获得题述化合物。
1H NMR(400.2MHz，CDCl3)δ(ppm)9.58(s，1H)；7.89(d，J＝8.1，2H)；7.45(d，J＝8.1，2H)；6.98(s，1H)；6.78(dd，J＝1.8，8.0，1H)；6.67(d，J＝8.0，1H)；6.64(d，J＝8.6，1H)；6.31(d，J＝2.5，1H)；5.98(m，1H)；4.68(bs，2H)；4.40(t，J＝5.1，1H)；4.29(d，J＝6.4，2H)；3.65(s，3H)；3.58(s，3H)；3.37(dt，J＝5.1，7.6，2H)；2.46(t，J＝7.6，2H)；1.65(m，J＝7.2，2H)。
实施例18
N-{2-氨基-5-[(1E)-3-氨基-3-氧丙-1-烯-1-基]苯基}-4-{[(3，4-二甲氧基苯基)氨基]甲基}苯甲酰胺(88)
方案16
步骤1N-(5-溴-2-硝基-苯基)-4-[(3，4-二甲氧基-苯基氨基)-甲基]-苯甲酰胺(86)
按照实施例1，步骤3中所述相同的程序，但是将化合物3替换成化合物2，获得题述化合物，其不经进一步提纯即使用。
1H NMR(400.2MHz，DMSO)δ(ppm)10.4(s，1H)；8.08(d，J＝2.2，1H)；7.96(d，J＝8.6，1H)；7.87(d，J＝8.4，2H)；7.60(dd，J＝2.2，8.6，1H)；7.52(d，J＝8.4，2H)；6.64(d，J＝8.4，1H)；6.30(d，J＝2.5，1H)；5.97(m，2H)；4.31(d，J＝6.1，2H)；3.65(s，3H)；3.58(s，3H)。
步骤2N-(2-氨基-5-溴-苯基)-4-[(3，4-二甲氧基-苯基氨基)-甲基]-苯甲酰胺(87)
按照实施例1，步骤4中所述相同的程序，但是将化合物5替换成化合物86，以28％收率获得题述化合物(经过两个步骤)。
1H NMR(400.2MHz，DMSO)δ(ppm)9.58(s，1H)，7.89(d，J＝8.2Hz，2H)，7.46(d，J＝8.4Hz，2H)，7.35(d，J＝2.3Hz，1H)，7.08(dd，J＝8.4，2.3Hz，1H)，6.70(d，J＝8.6Hz，1H)，6.64(d，J＝8.6Hz，1H)，6.31(d，J＝2.5Hz，1H)，5.99-5.96(m，2H)，5.12(s，2H)，4.29(d，J＝6.1Hz，2H)，3.65(s，3H)，3.58(s，3H)。
步骤3N-[2-氨基-5-(2-氨基甲酰基-乙烯基)-苯基]-4-[(3，4-二甲氧基-苯基氨基)-甲基]-苯甲酰胺(88)
按照实施例17，步骤1中所述相同的程序，但是将化合物2替换成化合物87，以18％收率获得题述化合物。
1H NMR(400.2MHz，DMSO)δ(ppm)9.57(s，1H)，7.91(d，J＝8.2Hz，2H)，7.46(d，J＝8.2Hz，2H)，7.38(d，J＝2.0Hz，1H)，7.32(bs，1H)；7.23(d，J＝16Hz，1H)，7.15(dd，J＝2.0，8.4Hz，1H)；6.82(bs，1H)；6.74(d，J＝8.4Hz，1H)，6.64(d，J＝8.6Hz，1H)，6.32(m，1H)，6.29(d，J＝16Hz，1H)，5.98(m，2H)，5.39(bs，2H)，4.30(d，J＝6.1Hz，2H)，3.66(s，3H)，3.59(s，3H)。
实施例19
N-(2-氨基-5-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)甲基)苯硫-3-基)苯基)-4-甲氧基苯甲酰胺(93)和
实施例20
N-(2-氨基-5-(2-(羟甲基)苯硫-3-基)苯基)-4-甲氧基苯甲酰胺(94)
方案17
步骤1.(3-(3-氨基-4-硝基苯基)苯硫-2-基)甲醇(90)
将醛89(500毫克，3.21毫摩尔)和硼氢化钠(121毫克，3.21毫摩尔)在异丙醇(5毫升)中的悬浮液在0℃搅拌3小时。用丙酮去除过量氰化物，并将溶剂蒸发。将所得硼酸(或任何其它硼酸)、5-溴-2-硝基苯胺(2)(697毫克，3.21毫摩尔)(方案1，实施例1)、POT(305毫克，1.00毫摩尔)、Pd(PPh3)4(241毫克，0.209毫摩尔)和K2CO3(1.33克，9.63毫摩尔)在DME(12毫升)和水(4毫升)中的悬浮液在80℃搅拌16小时。将溶剂蒸发；加入乙酸乙酯并用饱和NaCl溶液洗涤。将有机层经MgSO4干燥，过滤并浓缩。在硅胶上通过快速色谱法(洗脱剂40％ EtOAc的己烷溶液)提纯后，获得605毫克(75％)橙色油状的化合物90。1H NMR(400MHz，DMSO)δ(ppm)7.98(d，J＝9.0Hz，1H)，7.52(d，J＝5.3Hz，1H)，7.44(s，2H)，7.15(d，J＝5.3Hz，1H)，7.02(d，J＝1.8Hz，1H)，6.73(dd，J＝9.0，2.0Hz，1H)，5.72(t，J＝5.4Hz，1H)，4.70(d，J＝5.5Hz，2H)。
步骤2.5-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)甲基)苯硫-3-基)-2-硝基苯胺(91)
将90(600毫克，2.39毫摩尔)、咪唑(245毫克，3.60毫摩尔)和TBDMSCI(543毫克，3.60毫摩尔)的DMF(20毫升)溶液在室温下搅拌16小时。将溶剂蒸发，加入乙酸乙酯并用饱和NaCl溶液洗涤。将有机层经MgSO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过快速色谱法(洗脱剂5-10％EtOAc的己烷溶液)提纯后，获得674毫克(77％)黄色油状的化合物91。1H NMR(400MHz，DMSO)δ(ppm)7.97(d，J＝8.8Hz，1H)，7.53(d，J＝5.1Hz，1H)，7.45(s，2H)，7.15(d，J＝5.3Hz，1H)，6.98(d，J＝1.8Hz，1H)，6.70(dd，J＝8.8，2.0Hz，1H)，4.91(s，2H)，0.89(s，9H)，0.07(s，6H)。
步骤3.5N-(5-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)甲基)苯硫-3-基)-2-硝基苯基)-4-甲氧基苯甲酰胺(92)
将91(636毫克，1.74毫摩尔)和4-甲氧基苯甲酰氯(446毫克，2.62毫摩尔)的吡啶(10毫升)溶液在室温下搅拌16小时。将溶剂蒸发，加入乙酸乙酯并用NH4Cl的饱和溶液洗涤，然后用饱和NaCl溶液洗涤。有机层经MgSO4干燥，过滤并浓缩。在硅胶上通过快速色谱法(洗脱剂5-10％EtOAc的己烷溶液)提纯后，获得804毫克(93％)黄色油状的化合物92。1H NMR(400MHz，DMSO)δ(ppm)10.64(s，1H)，8.05(d，J＝8.6Hz，1H)，7.95-7.93(m，3H)，7.59(d，J＝5.3Hz，1H)，7.46(dd，J＝8.6，2.0Hz，1H)，7.28(d，J＝5.3Hz，1H)，7.10(dt，J＝9.0，2.2Hz，2H)，4.95(s，2H)，3.85(s，3H)，0.88(s，9H)，0.09(s，6H)。
步骤4.N-(2-氨基-5-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)甲基)苯硫-3-基)苯基)-4-甲氧基苯甲酰胺(93)和N-(2-氨基-5-(2-(羟甲基)苯硫-3-基)苯基)-4-甲氧基苯甲酰胺(94)
将92(800毫克，1.60毫摩尔)、SnCl2.2H2O(2.17克，9.63毫摩尔)和NH4OAc(1.23克，16.0毫摩尔)在MeOH/THF/水的1∶1∶1混合物中的悬浮液在室温下搅拌16小时。滤出盐并用EtOAc漂洗。将溶剂蒸发，加入乙酸乙酯并用NaHCO3的饱和溶液洗涤，然后用饱和NaCl溶液洗涤。将有机层经MgSO4干燥，过滤并浓缩。在硅胶上通过快速色谱法(洗脱剂0.5-5％ MeOH的DCM溶液)提纯后，获得200毫克(27％)米色粉末状化合物93和92毫克(16％)米色粉末状化合物94。
化合物931H NMR(DMSO)δ(ppm)9.54(s，1H)，7.96(d，J＝8.8Hz，2H)，7.43(d，J＝5.1Hz，1H)，7.28(d，J＝1.8Hz，1H)，7.09-7.02(m，4H)，6.81(d，J＝8.2Hz，1H)，5.05(s，2H)，4.82(s，2H)，3.83(s，3H)，0.87(s，9H)，0.06(s，6H)。MS(calc.)468.2；(obt.)491.2(M+Na)+。
化合物941H NMR(DMSO)δ(ppm)9.57(s，1H)，7.96(d，J＝8.8Hz，2H)，7.40(d，J＝5.1Hz，1H)，7.23(d，J＝1.8Hz，1H)，7.09-7.02(m，4H)，6.81(d，J＝8.0Hz，1H)，5.51(t，J＝5.4Hz，1H)，5.01(s，2H)，4.64(d，J＝5.3Hz，2H)，3.83(s，3H)。MS(calc.)354.1；(obt.)354.1(M+Na)+。
实施例21
N-(2-氨基-5-(4-((叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)甲基)苯基)苯基)-4-((3，4-二甲氧基苯基氨基)甲基)苯甲酰胺(99)和
实施例21-1
N-(2-氨基-5-(4-(羟甲基)苯基)苯基)-4-((3，4-二甲氧基苯基氨基)甲基)苯甲酰胺(100)
方案18
步骤1和2.2-硝基-5-((4-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)甲基)苯基)苯胺(97)
按照如实施例19和20，步骤1和2(方案17)所述相同的程序以78％收率获得化合物97。1H NMR(400MHz，DMSO)δ(ppm)8.01(d，J＝9.0Hz，1H)，7.61(d，J＝8.2Hz，2H)，7.46(s，2H)，7.41(d，J＝8.0Hz，2H)，7.27(d，J＝2.0Hz，1H)，6.91(dd，J＝9.0，2.0Hz，1H)，0.92(s，9H)，0.11(s，6H)。
步骤3.N-(2-硝基-5-(4-((叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)甲基)苯基)苯基)-4-((3，4-二甲氧基苯基氨基)甲基)苯甲酰胺(98)
按照与实施例1，步骤3(方案1)中相同的程序以28％收率获得化合物98。1H NMR(DMSO)δ(ppm)10.77(s，1H)，8.14(d，J＝2.0Hz，1H)，8.09(d，J＝8.6Hz，2H)，7.91(d，J＝8.4Hz，2H)，7.72(d，J＝8.2Hz，2H)，7.68(dd，J＝8.6，2.2Hz，1H)，7.53(d，J＝8.4Hz，2H)，7.45(d，J＝8.4Hz，2H)，6.65(d，J＝8.6Hz，2H)，5.99-5.97(m，2H)，4.78(s，2H)，4.32(d，J＝6.3Hz，2H)，3.66(s，3H)，3.59(s，3H)，0.93(s，9H)，0.11(s，6H)。
步骤4.N-(2-氨基-5-(4-((叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)甲基)苯基)苯基)-4-((3，4-二甲氧基苯基氨基)甲基)苯甲酰胺(99)和N-(2-氨基-5-(4-(羟甲基)苯基)苯基)-4-((3，4-二甲氧基苯基氨基)甲基)苯甲酰胺(100)
按照与实施例19和20，步骤4(方案17)中相同的程序获得化合物99和100。
化合物991H NMR(DMSO)δ(ppm)9.66(s，1H)，7.93(d，J＝8.0Hz，2H)，7.52-7.46(m，5H)，7.31-7.29(m，3H)，6.84(d，J＝7.6Hz，1H)，6.64(d，J＝8.6Hz，1H)，6.32(s，1H)，6.00-5.98(m，2H)，5.06(s，2H)，4.70(s，2H)，4.30(d，J＝5.9Hz，2H)，3.66(s，3H)，3.59(s，3H)，0.91(s，9H)，0.10(s，6H)。MS(calc.)597.2(obt.)598.5(MH)+。
化合物1001H NMR(DMSO)δ(ppm)9.67(s，1H)，7.93(d，J＝7.8Hz，2H)，7.50-7.46(m，5H)，7.31-7.29(m，3H)，6.84(d，J＝8.0Hz，1H)，6.64(d，J＝8.4Hz，1H)，6.32(d，J＝2.0Hz，1H)，6.00-5.98(m，2H)，5.15(t，J＝5.5Hz，1H)，5.06(s，2H)，4.49(d，J＝5.7Hz，2H)，4.31(d，J＝5.9Hz，2H)，3.66(s，3H)，3.59(s，3H)。MS(calc.)483.2；(obt.)484.4(MH)+。
实施例22
N-(2-氨基-5-(4-甲氧基羰基苯基)苯基)-4-甲氧基苯甲酰胺(104)和
实施例23
N-(2-氨基-5-(4-羧基苯基)苯基)-4-甲氧基苯甲酰胺(105)
方案19
步骤1.2-硝基-5-(4-甲氧基羰基苯基)苯胺(102)
按照与实施例19和20，步骤1(方案17)中相同的程序，但是将硼酸89替换成硼酸101，以70％收率获得化合物102。1H NMR(400MHz，DMSO)δ(ppm)8.07-8.04(m，3H)，7.78(d，J＝8.2Hz，2H)，7.50(s，2H)，7.34(d，J＝2.0Hz，1H)，6.96(dd，J＝9.0，2.2Hz，1H)，3.88(s，3H)。
步骤2.N-(2-硝基-5-(4-甲氧基羰基苯基)苯基)-4-甲氧基苯甲酰胺(103)
将102(599毫克，2.20毫摩尔)、NaH 60％(141毫克，3.52毫摩尔)和4-甲氧基苯甲酰氯(450毫克，2.64毫摩尔)在吡啶(5毫升)和DMF(12毫升)中的悬浮液在室温下搅拌48小时。滤出固体，并用MeOH漂洗，产生584毫克(82％)黄色固体状的题述化合物103。1H NMR(400MHz，DMSO)δ(ppm)10.72(s，1H)，8.13-8.08(m，3H)，7.96(d，J＝8.8Hz，2H)，7.90(d，J＝8.6Hz，2H)，7.74(dd，J＝8.6，2.2Hz，1H)，7.11(d，J＝8.8Hz，1H)，3.89(s，3H)，3.86(s，3H)。
步骤3.N-(2-氨基-5-(4-甲氧基羰基苯基)苯基)-4-甲氧基苯甲酰胺(104)
按照与实施例19和20，步骤4(方案17)中相同的程序以10％收率获得化合物104。1H NMR(DMSO)δ(ppm)9.61(s，1H)，7.98(d，J＝8.8Hz，2H)，7.95(d，J＝8.4Hz，2H)，7.71(d，J＝8.4Hz，2H)，7.60(d，J＝2.2Hz，1H)，7.43(dd，J＝8.4，2.2Hz，1H)，7.04(d，J＝8.8Hz，2H)，6.86(d，J＝8.4Hz，1H)，5.27(sb，2H)，3.85(s，3H)，3.84(s，3H)。MS(calc.)376.1；(obt.)377.1(MH)+。
步骤4.N-(2-氨基-5-(4-羧基苯基)苯基)-4-甲氧基苯甲酰胺(105)
将104(44毫克，0.117)和NaOH 1M(0.24毫升，0.24毫摩尔)的THF(1毫升)和水(1毫升)溶液在40℃搅拌48小时。加入HCl 1M，并将沉淀物滤出。将固体通过快速色谱法(洗脱剂3-5％ MeOH的DCM溶液)进一步提纯，产生化合物205(34毫克，80％收率)。1H NMR(DMSO)δ(ppm)9.61(s，1H)，7.98(d，J＝8.6Hz，2H)，7.93(d，J＝8.2Hz，2H)，7.66(d，J＝8.2Hz，2H)，7.58(d，J＝2.0Hz，1H)，7.40(dd，J＝8.2，2.0Hz，1H)，7.04(d，J＝8.8Hz，2H)，6.86(d，J＝8.4Hz，1H)，5.23(s，2H)，3.84(s，3H)。MS(calc.)362.1；(obt.)363.1(MH)+。
实施例24
4-氨基-3-(4-甲氧基苯甲酰氨基)苯甲酸甲酯
方案20
步骤1.4-氨基-3-(4-甲氧基苯甲酰氨基)苯甲酸甲酯(107)
将4-甲氧基苯甲酰氯(1.03克，6.02毫摩尔)的CH3CN(6毫升)溶液逐滴添加到0℃的3，4-二氨基苯甲酸甲酯(106)(1.00克，6.02毫摩尔)和吡啶(0.49毫升，6.02毫摩尔)的CH3CN(25毫升)溶液中。将反应混合物在0℃搅拌3小时并将溶剂蒸发。加入乙酸乙酯并将有机层依次用NH4Cl、NaHCO3和NaCl的饱和溶液洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩。在硅胶上通过快速色谱法(洗脱剂1-3％ MeOH的DCM溶液)提纯后，获得1.03克(56％)灰白色固体状的化合物107。1H NMR(DMSO)δ(ppm)9.51(s，1H)，7.96(d，J＝8.8Hz，2H)，7.75(d，J＝2.0Hz，1H)，7.56(dd，J＝8.4，2.0Hz，1H)，7.03(d，J＝9.0Hz，2H)，6.75(d，J＝8.4Hz，1H)，5.80(s，2H)，3.83(s，3H)，3.75(s，3H)。MS(calc.)300.1；(obt.)301.1(MH)+。
实施例25
4-氨基-3-(4-甲氧基苯甲酰氨基)苯甲酸(108)
步骤1.4-氨基-3-(4-甲氧基苯甲酰氨基)苯甲酸(108)
将107(400毫克，1.33毫摩尔)和1M NaOH(2.7毫升，2.66毫摩尔)在1∶1 THF∶MeOH(6毫升)中的悬浮液在50℃加热16小时。添加HCl 1M以达到pH＝4并将固体过滤以产生370毫克(97％)白色固体状的化合物108。1H NMR(DMSO)δ(ppm)9.52(s，1H)，7.96(d，J＝8.8Hz，2H)，7.71(d，J＝2.0Hz，1H)，7.54(dd，J＝8.4，2.0Hz，1H)，7.02(d，J＝9.0Hz，2H)，6.74(d，J＝8.4Hz，1H)，5.69(s，2H)，3.83(s，3H)。MS(calc.)361.1；(obt.)362.3(MH)+。
实施例26
N-(2-氨基-5-氨基甲酰基苯基)-4-甲氧基苯甲酰胺(109)步骤1.N-(2-氨基-5-氨基甲酰基苯基)-4-甲氧基苯甲酰胺(109)
将108(200毫克，0.70毫摩尔)、NH4Cl(74毫克，1.40毫摩尔)、HOBT-水合物(104毫克，0.77毫摩尔)、EDC(119毫克，0.77毫摩尔)和Et3N(0.29毫升，2.1毫摩尔)的DMF(3毫升)溶液在室温下搅拌16小时。将溶剂蒸发，加入乙酸乙酯，并将有机层依次用NH4Cl、NaHCO3和NaCl的饱和溶液洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩。将粗产物在乙酸乙酯中研制并过滤产生化合物109(60毫克，30％)。1H NMR(DMSO)δ(ppm)9.57(s，1H)，7.96(d，J＝8.8Hz，2H)，7.67(d，J＝2.2Hz，1H)，7.59(sb，1H)，7.52(dd，J＝8.2，2.0Hz，1H)，7.02(d，J＝8.8Hz，2H)，6.90(sb，1H)，6.72(d，J＝8.4Hz，1H)，5.41(s，2H)，3.83(s，3H)。MS(calc.)285.1；(obt.)286.1(MH)+。
实施例27
N-(2-氨基-5-苯基氨基甲酰基苯基)-4-甲氧基苯甲酰胺(112)步骤1.4-(叔丁氧基羰基)-3-(4-甲氧基苯甲酰氨基)苯甲酸(110)
将108(700毫克，2.45毫摩尔)、Boc2O(801毫克，3.67毫摩尔)和Et3N(0.51毫升，3.67毫摩尔)在2∶1二噁烷∶水(15毫升)中的溶液在室温下搅拌16小时。将溶剂浓缩并添加HCl 1M以达到pH＝5。过滤沉淀物以产生736毫克(78％)米色固体状的题述化合物110。1H NMR(DMSO)δ(ppm)9.81(s，1H)，8.87(s，1H)，8.02(d，J＝1.6Hz，1H)，7.95(dt，J＝9.0，2.2Hz，2H)，7.75-7.74(m，2H)，7.07(dt，J＝9.0，2.2Hz，2H)，3.84(s，3H)，1.46(s，9H)。
步骤2.2-(4-甲氧基苯甲酰氨基)-4-(苯基氨基甲酰基)苯基氨基甲酸叔丁酯(111)
将110(373毫克，0.965毫摩尔)、苯胺(0.11毫升，1.16毫摩尔)、BOP(640毫克，1.45毫摩尔)和Et3N(0.40毫升，1.45毫摩尔)的DMF(3毫升)溶液在室温下搅拌16小时。将溶剂蒸发，加入乙酸乙酯，并将有机层用NH4Cl、NaHCO3和NaCl的饱和溶液洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩。在硅胶上通过快速色谱法(洗脱剂30-40％AcOEt的己烷溶液)提纯后，获得352毫克(79％)白色固体状的化合物111。1H NMR(DMSO)δ(ppm)10.17(s，1H)，9.86(s，1H)，8.83(s，1H)，7.97(dt，J＝9.0，2.2Hz，2H)，7.84-7.73(m，4H)，7.35-7.31(m，2H)，7.10-7.05(m，3H)，3.85(s，3H)，1.47(s，9H)。
步骤3.N-(2-氨基-5-苯基氨基甲酰基苯基)-4-甲氧基苯甲酰胺(112)
将111(343毫克，0.743毫摩尔)和TFA(0.5毫升)的DCM(3毫升)溶液在室温下搅拌16小时。将溶剂蒸发并将固体通过快速色谱法(洗脱剂2-3％ MeOH/DCM)提纯，产生灰白色固体状的题述化合物112(230毫克，86％收率)。1H NMR(DMSO)δ(ppm)9.83(s，1H)，9.62(s，1H)，7.99(d，J＝8.8Hz，2H)，7.82(d，J＝2.0Hz，1H)，7.73(dd，J＝8.8，1.2Hz，2H)，7.67(dd，J＝8.4，2.2Hz，1H)，7.31-7.27(m，2H)，7.05-7.01(m，3H)，6.80(d，J＝8.4Hz，1H)，3.84(s，3H)。MS(calc.)361.1；(obt.)362.1(MH)+。
实施例28
N-(2-氨基-5-溴-苯基)-4-甲氧基-苯甲酰胺(114)
方案21
步骤1和2.N-(2-氨基-5-溴-苯基)-4-甲氧基-苯甲酰胺(114)
在火焰干燥的圆底烧瓶中，加入5-溴-2-硝基-苯胺(2)(10.66克，49.09毫摩尔)(方案1，实施例1)和4-甲氧基苯甲酰氯(8.37克，49.09毫摩尔)。将混合物加热至90℃。将熔融固体搅拌过夜以产生黄-棕色固体。然后加入THF(250毫升)并用SnCl2.2H2O(55.38克，245.45毫摩尔，5.0当量)处理该溶液并在室温下搅拌2小时。蒸发大约一半的THF，然后加入200毫升EtOAc和100毫升饱和NaHCO3。过滤出沉淀的锡盐并用EtOAc在滤液上进行work-up。将合并的有机层用水和盐水洗涤，并经MgSO4干燥。蒸发大多数EtOAc，然后加入己烷，并过滤收集沉淀物以产生米色粉末状的题述化合物114(13.40克，85％收率)。1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)9.52(s，1H)，7.93(d，J＝9.0Hz，2H)，7.34(d，J＝2.3Hz，1H)，7.08(dd，J＝8.6，2.3Hz，1H)，7.02(d，J＝9.0Hz，2H)，6.71(d，J＝8.6Hz，1H)，5.10(s，2H)，3.82(s，3H)。
实施例29
N-(2-氨基-5-(3-氯-4-氟苯基)苯基)-4-甲氧基苯甲酰胺(115)步骤1.N-(2-氨基-5-(3-氯-4-氟苯基)苯基)-4-甲氧基苯甲酰胺(115)
按照与实施例19和20步骤1(方案17)中相同的Suzuki偶联程序以84％收率获得化合物115。1H NMR(DMSO)δ(ppm)9.59(s，1H)，7.97(d，J＝8.8Hz，2H)，7.71(dd，J＝7.2，2.3Hz，1H)，7.56-7.52(m，1H)，7.51(d，J＝2.2Hz，1H)，7.40(t，J＝9.0，1H)，7.33(dd，J＝8.2，2.3，1H)，7.04(d，J＝9.0Hz，2H)，6.84(d，J＝8.4Hz，1H)，5.16(sb，2H)，3.84(s，3H)。MS(calc.)370.1；(obt.)371.1(MH)+。
实施例30
N-[2-氨基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]dioxaborolan-2-基)-苯基]-4-甲氧基-苯甲酰胺(116)
步骤1.N-[2-氨基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]dioxaborolan-2-基)-苯基]-4-甲氧基-苯甲酰胺(116)
在75毫升的压力容器中，加入N-(2-氨基-5-溴-苯基)-4-甲氧基苯甲酰胺(114)(2.95克，9.19毫摩尔)、双联频哪醇硼酸酯(bis(pinacolato)diboron)(2.80克，11.03毫摩尔)和THF(25毫升)。然后真空去除空气，然后用氮气吹扫容器。然后加入Pd(P(t-Bu)3)2(0.070克，0.14毫摩尔)、Pd2(dba)3(0.063克，0.07毫摩尔)和KF(1.76克，30.34毫摩尔，3.3当量)，并在每次添加后去除空气。将压力容器密封并将混合物在50℃搅拌一星期。在2和4天后再次添加两种钯催化剂。反应完成后，将混合物用EtOAc萃取。将合并的有机层用水和盐水漂洗并浓缩。然后在硅胶上用EtOAc/己烷(50∶50)通过柱色谱法将所得油提纯，产生浅黄色固体状的题述化合物116(1.53克，45％)。1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)9.47(s，1H)，7.95(d，J＝8.8Hz，2H)，7.41(d，J＝1.4Hz，1H)，7.24(dd，J＝7.8，1.4Hz，1H)，7.01(d，J＝8.8Hz，2H)，6.70(d，J＝7.8Hz，1H)，5.31(s，2H)，3.82(s，3H)，1.25(s，12H)。
实施例31
N-(4’-乙酰基-4-氨基-联苯-3-基)-4-甲氧基-苯甲酰胺(117)步骤1.N-(4’-乙酰基-4-氨基-联苯-3-基)-4-甲氧基-苯甲酰胺(117)
在压力容器中，加入N-[2-氨基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]dioxaborolan-2-基)-苯基]-4-甲氧基-苯甲酰胺(116)(170毫克，0.462毫摩尔)、1-(4-溴苯基)乙酮(184毫克，0.923毫摩尔)(或下表中的任何芳基溴)、DME(4.6毫升/每摩尔116)和H2O(2.15毫升/每摩尔116)。然后通过真空去除空气，然后用氮气吹扫容器。然后加入Pd(PPh3)4(27毫克，0.023毫摩尔，0.05当量)和Na2CO3(147毫克，1.38毫摩尔，3.0当量)，并在每次添加后去除氧。将压力容器密封并将混合物在75℃搅拌过夜。将混合物在室温下冷却，加入水，并将混合物用EtOAc萃取。将合并的有机层用盐水漂洗，经MgSO4干燥并浓缩，产生42毫克(25％)的题述化合物117。1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)9.61(s，1H)，7.96(dd，J＝12.8，8.8Hz，4H)，7.70(d，J＝8.8Hz，2H)，7.60(d，J＝2.1Hz，1H)，7.42(dd，J＝8.4，2.3Hz，1H)，7.04(d，J＝8.8Hz，2H)，6.86(d，J＝8.2Hz，1H)，5.26(s，2H)，3.84(s，3H)，2.58(s，3H)。MS(m/z)360.41(calc)361.1(MH+)(found)。
表3a
实施例32
4-((3，4-二甲氧基苯基氨基)甲基)-N-(2-氨基-5-(苯硫-2-基硫基)苯基)苯甲酰胺(122)
方案22
步骤1.5-氟-2-硝基苯基氨基甲酸叔丁酯(119)
在火焰干燥的压力容器中装入5-氟-2-硝基苯甲酸118(5.00克，27.0毫摩尔)和无水叔丁醇(50毫升)。在该溶液中依次加入N，N-二异丙基-N-乙胺(5毫升)和二苯基磷酰基叠氮(6.42毫升，29.7毫摩尔)。将容器用聚四氟乙烯盖密封，并将混合物在90℃加热2小时。然后使其经过16小时冷却至室温。在真空中去除溶剂，并使残余物在EtOAc和H2O之间分层。用新的EtOAc萃取水层，并将合并的有机层用HCl 1N、饱和NaHCO3、盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩。将所得黄色油在硅胶上使用EtOAc/己烷(10∶90)作洗脱剂通过快速色谱法提纯，得到浅黄色晶体状的题述化合物119(6.03克，87％收率)。LRMS(m/z)279.3(M+Na+)。
步骤2.2-硝基-5-(苯硫-2-基硫基)苯基氨基甲酸叔丁酯(120)
在压力容器中装入噻吩-2-硫醇(236毫克，2.03毫摩尔)和THF(4毫升)。在该溶液中依次加入氢化钠(在矿物油中的60％悬浮液)(86毫克，2.15毫摩尔)和化合物119(500毫克，1.95毫摩尔)。将容器用聚四氟乙烯盖密封，并将混合物加热至90℃达2小时。使其冷却至室温；并用H2O使反应骤冷，然后在真空中去除THF。使残余物在EtOAc和H2O之间分层。用新的EtOAc萃取水层，并将合并的有机层用HCl 1N、饱和NaHCO3、盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩。经过72小时使残余物从EtOAc/己烷的混合物中结晶，得到题述化合物120(610毫克，88％收率)。1H NMR(400MHz，Acetone-d6)δ(ppm)9.67(s，1H)，8.32(d，J＝2.2Hz，1H)，8.13(d，J＝8.8Hz，1H)，7.90(dd，J＝5.3，1.2Hz，1H)，7.50(dd，J＝3.5，1.2Hz，1H)，7.28(dd，J＝5.3，3.5Hz，1H)，6.81(dd，J＝8.8，2.0Hz，1H)，1.53(s，9H)。
步骤3.2-硝基-5-(苯硫-2-基硫基)苯胺(121，R＝2-噻吩基)
按照与实施例27，步骤3(方案20)中相同的程序，将化合物111替换成化合物120(550毫克，1.56毫摩尔)，获得题述化合物121(271毫克，69％收率)。1H NMR(400MHz，acetone-d6)δ(ppm)7.97(d，J＝9.0Hz，1H)，7.87(dd，J＝5.3，1.2Hz，1H)，7.44(dd，J＝3.5，1.2Hz，1H)，7.25(dd，J＝5.5，3.7Hz，1H)，7.11(bs，2H)，6.66(d，J＝2.0Hz，1H)，6.42(dd，J＝9.0，2.0Hz，1H)。LRMS(m/z)253.1(MH+)。
步骤4和5.4-((3，4-二甲氧基苯基氨基)甲基)-N-(2-氨基-5-(苯硫-2-基硫基)苯基)苯甲酰胺(122)
按照与实施例21，步骤3和4(方案18)中相同的程序，但是将化合物97替换成化合物121，以6％收率获得题述化合物122(经过2个步骤)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)9.57(s，1H)，7.87(d，J＝8.4Hz，2H)，7.57(dd，J＝5.3，1.2Hz，1H)，7.44(d，J＝8.4Hz，2H)，7.27(d，J＝2.0Hz，1H)，7.19(dd，J＝3.5，1.2Hz，1H)，7.05(dd，J＝8.2，2.2Hz，1H)，7.01(dd，J＝5.3，3.5Hz，1H)，6.72(d，J＝8.2Hz，1H)，6.63(d，J＝8.6Hz，1H)，6.30(d，J＝2.5Hz，1H)，5.97(dd，J＝8.4，2.5Hz，1H)，5.96(d，J＝6.5Hz，1H)，5.20(s，2H)，4.28(d，J＝6.3Hz，2H)，3.65(s，3H)，3.58(s，3H)。LRMS(m/z)492.5(MH+)。
实施例33
4-((3，4-二甲氧基苯基氨基)甲基)-N-(2-氨基-5-(丙基硫基)苯基)苯甲酰胺(123)
按照与实施例21，步骤3和4(方案18)中相同的程序，但是将化合物97替换成市售2-硝基-5-(丙基硫基)苯胺(121，R＝正丙基)(222毫克，1.04毫摩尔)，得到浅黄色油状的题述化合物(123)(102毫克，对于2个步骤收率为22％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)9.57(s，1H)，7.89(d，J＝8.2Hz，2H)，7.45(d，J＝8.0Hz，2H)，7.23(d，J＝0.4Hz，1H)，7.01(dd，J＝8.4，2.2Hz，1H)，6.71(d，J＝8.4Hz，1H)，6.63(d，J＝8.6Hz，1H)，6.31(d，J＝2.3Hz，1H)，5.98(dd，J＝8.2，2.5Hz，1H)，5.97(d，J＝5.9Hz，1H)，5.04(s，2H)，4.29(d，J＝5.9Hz，2H)，3.65(s，3H)，3.58(s，3H)，2.71(t，J＝7.0Hz，2H)，1.50(sext，J＝7.0Hz，2H)，0.93(t，J＝7.2Hz，3H)。LRMS(m/z)452.5(MH+)。
实施例34
4-((3，4-二甲氧基苯基氨基)甲基)-N-(2-氨基-5-(2-苯基乙炔基)苯基)苯甲酰胺(125)
方案23
步骤1.2-硝基-5-(2-苯基乙炔基)苯胺(124)
在火焰干燥的烧瓶中装入5-溴-2-硝基苯胺(2，300毫克，1.38毫摩尔)(方案1，实施例1)、苯基乙炔(155毫克，1.52毫摩尔)和乙酸乙酯(13.8毫升)。将溶液在真空下脱气并置于N2气氛下。然后，加入二氯二(三苯膦)钯(48毫克，0.069毫摩尔)和碘化铜(26毫克，0.138毫摩尔)。将该黄色溶液再次脱气(3次)，加入N，N-二异丙胺(231微升，1.68毫摩尔)，溶液迅速变暗。再脱气两次，并在N2气氛下在室温下搅拌16小时。然后使其通过C盐并将滤液依次用稀氨水(NH4OH)、饱和NaHCO3、饱和NH4Cl、盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩。在硅胶上使用极性递增(10∶90至15∶85)的EtOAc/己烷作洗脱剂通过快速色谱法将所得暗色固体提纯，得到深黄色固体状的题述化合物124(242毫克，74％收率)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ(ppm)8.04(dd，J＝8.8，0.4Hz，1H)，7.54-7.51(m，2H)，7.40-7.37(m，3H)，7.11(dd，J＝1.8，0.4Hz，1H)，6.73(dd，J＝8.8，1.8Hz，1H)。LRMS(m/z)239.3(MH+)。
步骤2和3.4-((3，4-二甲氧基苯基氨基)甲基)-N-(2-氨基-5-(2-苯基乙炔基)苯基)苯甲酰胺(125)
按照与实施例21，步骤3和4(方案18)中相同的程序，但是将化合物97替换成化合物124(240毫克，1.01毫摩尔)，合成化合物125(136毫克，对于2个步骤收率为31％)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ(ppm)7.93(d，J＝8.4Hz，2H)，7.52(d，J＝8.2Hz，2H)，7.44(dd，J＝8.2，1.8Hz，2H)，7.35-7.29(m，4H)，7.21(dd，J＝8.2，2.0Hz，1H)，6.85(d，J＝8.4Hz，1H)，6.71(d，J＝8.4Hz，1H)，6.36(d，J＝2.7Hz，1H)，6.13(dd，J＝8.4，2.5Hz，1H)，4.39(s，2H)，3.75(s，3H)，3.71(s，3H)。LRMS(m/z)478.5(MH+)。
实施例34-1
4-((3，4-二甲氧基苯基氨基)甲基)-N-(2-氨基-5-苯乙烯基苯基)苯甲酰胺(127)
实施例35
4-((3，4-二甲氧基苯基氨基)甲基)-N-(2-氨基-5-苯乙基苯基)苯甲酰胺(178)和
实施例36
N-(2-氨基-5-苯乙基-苯基)-4-甲基-苯甲酰胺(129)
方案24
步骤1.2-硝基-5-苯乙烯基苯胺(126)
按照与实施例1，步骤2(方案1)中相同的程序，但是将2-噻吩硼酸替换成反式-2-苯基乙基硼酸(245毫克，1.66毫摩尔)，从而制备题述化合物126(230毫克，69％收率)。1H NMR(400MHz，acetone-d6)δ(ppm)7.89(d，J＝8.8Hz，1H)，7.49(d，J＝7.0Hz，2H)，7.27-7.18(m，3H)，7.19(d，J＝16.2Hz，1H)，7.05(d，J＝15.3Hz，1H)，7.02(s，1H)，6.93(bs，2H)，6.87(dd，J＝9.0，1.6Hz，1H)。LRMS(m/z)241.3(MH+)。
步骤2和3.4-((3，4-二甲氧基苯基氨基)甲基)-N-(2-氨基-5-苯乙烯基苯基)苯甲酰胺(127)
按照与实施例21，步骤3和4(方案18)中相同的程序，但是将化合物97替换成化合物126(230毫克，0.957毫摩尔)，从而制备题述化合物127(159毫克，对于2个步骤收率为35％)。1H NMR(400MHz，Acetone-d6)δ(ppm)9.07(s，1H)，8.01(d，J＝8.2Hz，2H)，7.55(d，J＝8.2Hz，2H)，7.55-7.52(m，3H)，7.32(t，J＝7.4Hz，2H)，7.28(dd，J＝8.2，2.2Hz，1H)，7.19(t，J＝7.2Hz，1H)，7.13(d，J＝16.4Hz，1H)，7.0(d，J＝16.2Hz，1H)，6.89(d，J＝8.2Hz，1H)，6.70(d，J＝8.4Hz，1H)，6.41(d，J＝2.7Hz，1H)，6.12(dd，J＝8.6，2.7Hz，1H)，5.33(bs，1H)，4.85(bs，2H)，4.43(s，2H)，3.72(s，3H)，3.67(s，3H)。LRMS(m/z)480.5(MH+)。
步骤4.4-((3，4-二甲氧基苯基氨基)甲基)-N-(2-氨基-5-苯乙基苯基)苯甲酰胺和N-(2-氨基-5-苯乙基苯基)-4-甲基苯甲酰胺(129)
在化合物127(100毫克，0.209毫摩尔)在甲醇和乙酸乙酯(1∶1)的混合物中的脱气溶液中，加入催化量的10％载钯炭，并将混合物置于H2气氛(1大气压)下并搅拌1小时，经C盐过滤，并将滤液在真空中浓缩。在硅胶上使用极性递增(40∶60至60∶40)的EtOAc/己烷作洗脱剂通过快速色谱法分离混合物。极性最低的化合物129作为白色固体(31毫克，31％收率)分离，极性最高的化合物通过从乙酸乙酯和己烷的混合物中结晶来进一步提纯，从而获得浅米色晶体状的化合物128(18毫克，18％收率)。
化合物1281H NMR(400MHz，acetone-d6)δ(ppm)9.07(s，1H)，7.99(d，J＝8.2Hz，2H)，7.53(d，J＝8.6Hz，2H)，7.27-7.22(m，5H)，7.19-7.14(m，1H)，6.87(dd，J＝8.0，2.0Hz，1H)，6.79(d，J＝8.0Hz，1H)，6.70(d，J＝8.4Hz，1H)，6.40(d，J＝2.8Hz，1H)，6.11(dd，J＝8.4，2.5Hz，1H)，5.33(bs，1H)，4.51(bs，2H)，4.42(s，2H)，3.72(s，3H)，3.67(s，3H)。LRMS(m/z)482.2(MH+)。
化合物1291H NMR(400MHz，acetone-d6)δ(ppm)9.03(bs，1H)，7.94(d，J＝8.0Hz，2H)，7.33(d，J＝7.8Hz，2H)，7.28-7.23(m，5H)，7.18-7.13(m，1H)，6.87(dd，J＝8.0，2.0Hz，1H)，6.79(d，J＝8.2Hz，1H)，4.48(bs，2H)，2.90-2.86(m，2H)，2.83-2.78(m，2H)，2.42(s，3H)。LRMS(m/z)331.1(MH)。
实施例37
4-((6-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-5-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基硫基)甲基)-N-(2-氨基-5-(苯硫-2-基)苯基)苯甲酰胺(131)
方案25
按照与实施例1，步骤3和4(方案1)中相同的程序，但是将化合物4替换成化合物130(300毫克，0.559毫摩尔，在专利申请WO03/024448中有所描述)，从而制备题述化合物131(7毫克，经过两个步骤收率为3.7％)。1H NMR(400MHz，acetone-d6)δ(ppm)9.16(bs，1H)，7.97(d，J＝8.4Hz，2H)，7.62(d，J＝2.9Hz，1H)，7.61(d，J＝8.4Hz，2H)，7.32(dd，J＝8.2，2.2Hz，1H)，7.28(bs，0.5H)，7.27(dd，J＝5.1，1.0Hz，1H)，7.26(bs，0.5H)，7.22(dd，J＝3.5，1.0Hz，1H)，7.21(bs，1H)，7.03(dd，J＝5.1，3.5Hz，1H)，6.89(d，J＝8.2Hz，1H)，4.87(bs，2H)，4.65(s，2H)，4.16(t，J＝5.7Hz，2H)，2.73(t，J＝5.9Hz，2H)，2.30(s，6H)。LRMS(m/z)562.3(MH+)。
实施例38
4-乙酰氨基-N-(2-氨基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-dioxaborolan-2-基)苯基)苯甲酰胺(134)
方案26
步骤1.5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-dioxaborolan-2-基)-2-硝基苯甲酰胺(132)
按照J.Org.Chem.1995，60，7508-7510中所述的程序制备化合物132。以2-硝基-5-溴苯胺(2，300毫克，1.38毫摩尔)(方案1，实施例1)为起始原料并使用二噁烷作溶剂进行合成。制得化合物132的量为191毫克(52％收率)。1H NMR(400MHz，acetone-d6)δ(ppm)8.02(d，J＝8.6Hz，1H)，7.46(d，J＝1.0Hz，1H)，6.99(s，2H)，6.97(dd，J＝8.4，1.2Hz，1H)，1.37(s，12H)。
步骤2.4-乙酰基氨基-N-[2-硝基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]dioxaborolan-2-基)-苯基]-苯甲酰胺(133)
在化合物132(18毫克，0.689毫摩尔)的吡啶(2.8毫升)溶液中加入4-乙酰氨基苯甲酰氯(150毫克，0.758毫摩尔)和4-(二甲氨基)吡啶(8毫克，0.07毫摩尔)，并将该混合物在室温下搅拌16小时。然后，使其在EtOAc和H2O之间分层。用新的EtOAc萃取水层，并将合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并在真空中浓缩。将所得粗制油在硅胶上使用甲醇/EtOAc(5∶95)作洗脱剂通过快速色谱法提纯，得到作为与4-乙酰氨基苯甲酸(水解的原材料)的1∶1混合物存在的题述化合物133(47毫克，16％收率)。1H NMR(Acetone-d6)δ(ppm)10.76(bs，1H)，9.52(bs，1H)，9.00(d，J＝1.0Hz，1H)，8.20(d，J＝7.2Hz，1H)，7.99(d，J＝8.6Hz，2H)，7.85(d，J＝8.6Hz，2H)，7.64(dd，J＝8.2，1.2Hz，1H)，2.15(s，3H)，1.40(s，12H)。
步骤3.4-乙酰氨基-N-(2-氨基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-dioxaborolan-2-基)苯基)苯甲酰胺(134)
按照与实施例19，步骤4(方案17)中相同的程序，但是将化合物92替换成化合物133(75毫克，0.176毫摩尔)，从而获得题述化合物134(11毫克，31％收率)。1H NMR(acetone-d6)δ(ppm)9.42(bs，1H)，9.03(bs，1H)，8.03(d，J＝8.8Hz，2H)，7.77(d，J＝8.8Hz，2H)，7.60(d，J＝1.6Hz，1H)，7.39(dd，J＝8.0，1.6Hz，1H)，6.84(d，J＝7.8Hz，1H)，5.01(bs，2H)，2.13(s，3H)，1.31(s，12H)。LRMS(m/z)396.1(MH+)。
实施例39
N-(2-氨基-5-(噻吩-2-羰基)-苯基)-4-甲氧基苯甲酰胺(136)
方案27
步骤1.N-(2-氨基-5-(噻吩-2-羰基)-苯基)-4-甲氧基苯甲酰胺(136)
按照与实施例24，步骤1(方案20)中相同的程序，但是将化合物106替换成3，4-二氨基苯并噻吩酮二盐酸盐(135，200毫克，0.687毫摩尔)，从而制备橙色泡沫状的题述化合物136(102毫克，42％收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)9.61(s，1H)，8.02(d，J＝6.3Hz，1H)，8.01(d，J＝8.6Hz，2H)，7.83(d，J＝2.0Hz，1H)，7.75(d，J＝3.2Hz，1H)，7.63(dd，J＝8.4，2.0Hz，1H)，7.29(dd，J＝4.9，3.2Hz，1H)，7.08(d，J＝8.8Hz，2H)，6.87(d，J＝8.6Hz，1H)，6.01(s，2H)，3.88(s，3H)。LRMS(m/z)353.1(MH+)。
实施例40
N-(2-氨基-5-苯硫-2-基苯基)-4-(2-(N，N-二甲基氨基)乙酰氨基)苯甲酰胺(140)
方案28
步骤1.4-(N，N-二甲氨基)乙酰氨基苯甲酸(139)
在N，N-二甲氨基乙酰氯盐酸盐(137，10.1克，64.2毫摩尔)的乙腈(300毫升)溶液中加入粉状碳酸氢钠(11.9克，141毫摩尔)，然后加入4-氨基苯甲酸(138，9.68克，70.6毫摩尔)。将该混合物在室温下剧烈搅拌16小时，并将乙腈滗析。将剩余树胶用甲醇研制并过滤，得到题述化合物139(10.9克，76％收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)10.21(s，1H)，7.84(d，J＝8.4Hz，2H)，7.76(d，J＝8.6Hz，2H)，4.17(bs，2H)，2.27(s，6H)。LRMS(m/z)223.3(MH+)。
步骤2和3.N-(2-氨基-5-苯硫-2-基苯基)-4-(2-(N，N-二甲氨基)乙酰氨基)苯甲酰胺(140)
按照与实施例1，步骤3和4(方案1)中相同的程序，但是将化合物4替换成化合物139[798毫克(37％纯度)，1.24毫摩尔]，从而制备题述化合物140(7.4毫克，经过两个步骤收率为1.5％)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ(ppm)7.99(d，J＝8.8Hz，2H)，7.77(d，J＝8.8Hz，2H)，7.48(d，J＝2.2Hz，1H)，7.35(dd，J＝8.2，2.2Hz，1H)，7.22(dd，J＝5.1，1.2Hz，1H)，7.20(td，J＝3.5，1.2Hz，1H)，7.01(dd，J＝5.1，3.7Hz，1H)，6.90(d，J＝8.6Hz，1H)，3.24(s，2H)，2.43(s，6H)。LRMS(m/z)395.1(MH+)。
实施例41a
4-(2-氨基-5-(苯硫-2-基)苯基氨基甲酰基)苄基氨基甲酸(吡啶-3-基)甲酯
方案29
步骤1和2.4-(2-氨基-5-(苯硫-2-基)苯基氨基甲酰基)苄基氨基甲酸(吡啶-3-基)甲酯(143a)
在化合物141a(US 6,174,905B1)(533毫克，1.75毫摩尔)在吡啶(5毫升)中的悬浮液中加入化合物3(424毫克，1.93毫摩尔)，实施例(方案1)。将所得溶液在室温下搅拌4小时并在真空中浓缩。将粗制化合物142a(855毫克，1.75毫摩尔)溶于THF和甲醇(14毫升)的1∶1混合物中并加入二水合氯化锡(II)(1.97克，8.75毫摩尔)。将该混合物搅拌3小时并在真空中去除溶剂。使残余物悬浮在甲醇中，在硅胶上吸附并在硅胶上使用甲醇/二氯甲烷(10∶90)作洗脱剂通过快速色谱法提纯。将所得树胶溶于甲醇并使其结晶。加入乙酸乙酯并通过在超声浴中旋转来将该化合物的剩余部分冲出。过滤产生白色固体状的题述化合物143a(63毫克，经过2步骤收率为8％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)9.69(bs，1H)，8.58(s，1H)，8.53-8.51(m，1H)，7.98-7.96(m，1H)，7.94(d，J＝7.8Hz，2H)，7.78-7.76(m，1H)，7.46(s，1H)，7.40-7.38(m，1H)，7.37(d，J＝8.4Hz，2H)，7.29(d，J＝8.8Hz，1H)，7.24-7.23(m，1H)，7.05-7.03(m，1H)，6.80(d，J＝8.4Hz，1H)，5.15(bs，2H)，5.10(s，2H)，4.29(d，J＝6.1Hz，2H)。LRMS(m/z)459.2(MH+)。
实施例41b
N-(2-氨基-5-苯硫-2-基-苯基)-4-氟-苯甲酰胺(143b)
以4-氟苯甲酰氯(141b)为起始原料经由硝基中间体142b按照方案29与化合物143a(实施例41a)类似地获得化合物143b(实施例41b)。收率44％(经过两个步骤)。
实施例41c
N-(2-氨基-5-苯硫-2-基-苯基)-4-三氟甲基硫烷基-苯甲酰胺(143c)
以4-(三氟甲基硫基)苯甲酰氯(141c)为起始原料经由硝基中间体142c按照方案29与化合物143a(实施例41a)类似地获得化合物143c(实施例41c)。收率1.4％(经过两个步骤)。
实施例41d
N-(2-氨基-5-苯硫-2-基-苯基)-3-氯-4-氟-苯甲酰胺(143d)
以3-氯-4-氟苯甲酰氯(141d)为起始原料经由硝基中间体142d按照方案29与化合物143a(实施例41a)类似地获得化合物143d(实施例41d)。收率30％(经过两个步骤)。
实施例42
(E)-N-(2-氨基-5-(苯硫-2-基)苯基)-3-(4-(甲苯磺酰基氨基)苯基)丙烯酰胺(146)
方案30
步骤1和2.N-(2-氨基-5-(苯硫-2-基)苯基)丙烯酰胺(144)
在火焰干燥的圆底烧瓶中装入化合物3(100毫克，0.453毫摩尔)并置于N2气氛下。加入痕量对甲氧基苯酚(以防止聚合)，然后加入丙烯酰氯(74微升，0.906毫摩尔)。将该混合物搅拌1小时，并在高真空下放置1小时。然后，加入THF(500微升)，然后加入二水合氯化锡(II)(510毫克，2.27毫摩尔)。将溶液搅拌1小时，并在硅胶上用极性递增(50∶50至90∶10)的EtOAc/己烷作洗脱剂通过快速色谱法提纯(在浓缩之前加入痕量对甲氧基苯酚以避免聚合)，产生题述化合物144(70毫克，对于2个步骤收率为63％)。1H NMR(400MHz，acetone-d6)δ(ppm)8.37(d，J＝1.8Hz，1H)，7.59(dd，J＝8.2，1.9Hz，1H)，7.51(d，J＝1.6Hz，1H)，7.50(dd，J＝2.5，1.2Hz，1H)，7.23(d，J＝8.2Hz，1H)，7.15(dd，J＝4.9，3.7Hz，1H)，6.75(d，J＝0.8Hz，1H)，6.52(dd，J＝16.8，10.0Hz，1H)，6.38(d，J＝16.8，1.8Hz，1H)，5.80(dd，J＝10.2，2.0Hz，1H)。LRMS(m/z)245.1(MH+)。
步骤3.(E)-N-(2-氨基-5-(苯硫-2-基)苯基)-3-(4-(甲苯磺酰基氨基)苯基)丙烯酰胺(146)
在压力容器中装入化合物144(70毫克，0.287毫摩尔)、DMF(800微升)和化合物145(WO 02/069947)(89毫克，0.239毫摩尔)。将溶液在真空下脱气并置于N2气氛下(3次)。然后，加入三(二亚苄基丙酮)二钯(7毫克，0.007毫摩尔)，并将该红色溶液再次脱气(3次)。加入三-邻甲苯膦(4毫克，0.014毫摩尔)，溶液迅速变暗。加入三乙胺(100微升，0.717毫摩尔)，并将其再脱气两次，并使其在N2气氛下在90℃搅拌3小时。然后使其通过C盐并将滤液在真空中浓缩。在硅胶上使用EtOAc作洗脱剂通过快速色谱法将其提纯，然后使用甲醇/氯仿(5∶95)作洗脱剂再提纯。使合并的馏分从该溶剂混合物(甲醇/氯仿5∶95)中结晶，产生题述化合物146(3.8毫克，3％收率)。1H NMR(400MHz，Acetone-d6)δ(ppm)9.20(bs，1H)，8.84(bs，1H)，7.72(d，J＝8.0Hz，3H)，7.58(d，J＝15.7Hz，1H)，7.54(d，J＝8.4Hz，2H)，7.34(d，J＝8.6Hz，2H)，7.29-7.27(m，4H)，7.22(d，J＝3.5Hz，1H)，7.04(t，J＝4.9Hz，1H)，6.88(d，J＝8.4Hz，1H)，6.86(d，J＝15.3Hz，1H)，4.84(bs，2H)，2.38(s，3H)。LRMS(m/z)490.1(MH+)。
实施例43
N-(2-氨基-5-(2-氨基噻唑-4-基)苯基)-4-甲氧基苯甲酰胺(153)
方案31
步骤1.4-(4-硝基苯基)噻唑-2-胺(148)
以2-溴-4’-硝基苯乙酮147为起始原料按照J.HeterocyclicChem.1970，7，1137-1141中描述的程序以96％收率制备题述化合物148。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)8.21(d，J＝8.8Hz，2H)，8.02(d，J＝8.8Hz，2H)，7.40(s，1H)，7.22(s，2H)。LRMS(m/z)222.1(MH+)。
步骤2.2-(N，N-二叔丁基氨基甲酰基)-4-(4-硝基苯基)噻唑(149)
在化合物148(1.00克，4.52毫摩尔)的THF(20毫升)溶液中加入二碳酸二叔丁酯(1.16克，9.94毫摩尔)和4-(二甲氨基)吡啶(55毫克，0.45毫摩尔)，并将该混合物在室温下搅拌4天。将剩余黄色固体滤出并将滤液在真空中浓缩。使残余物在EtOAc和H2O之间分层。将有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩。从EtOAc/己烷(两次)中结晶，得到米色晶体状的题述化合物149(1.23克，65％收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)8.26(d，J＝9.0Hz，1H)，8.21(s，1H)，8.09(d，J＝9.0Hz，1H)，1.53(s，18H)。LRMS(m/z)422.2(MH+)。
步骤3.4-(3-氨基-4-硝基苯基)噻唑-2-基氨基甲酸叔丁酯(150)
以化合物149为起始原料按照J.Chem.Soc.Perkin Trans.1999，1437-1444中所述的程序以62％收率制备化合物150。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)11.68(s，1H)，7.97(d，J＝9.0Hz，1H)，7.71(s，1H)，7.54(s，2H)，7.45(d，J＝2.0Hz，1H)，7.07(dd，J＝9.0，2.0Hz，1H)，1.50(s，9H)。LRMS(m/z)337.2(MH+)。
步骤4.4-(3-(4-甲氧基苯甲酰氨基)-4-硝基苯基)噻唑-2-基氨基甲酸叔丁酯(151)
在化合物150(390毫克，1.28毫摩尔)的吡啶溶液中加入4-甲氧基苯甲酰氯(181毫克，1.06毫摩尔)和4-(N，N-二甲氨基)吡啶(13毫克，0.11毫摩尔)。将该混合物搅拌16小时并在EtOAc和H2O之间分层。将有机层用盐水洗涤并过滤收集一些化合物。将滤液经MgSO4干燥，过滤并在真空中浓缩，然后从EtOAc/己烷的混合物中结晶。将两批合并，得到题述化合物151(358毫克，72％收率)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ(ppm)11.73(s，1H)，10.71(s，1H)，8.36(d，J＝2.0Hz，1H)，8.08(d，J＝8.6Hz，1H)，7.95(d，J＝9.0Hz，2H)，7.86(d，J＝0.8Hz，1H)，7.83(dd，J＝8.6，2.0Hz，1H)，7.10(d，J＝9.0Hz，2H)，3.85(s，3H)，1.50(s，9H)。
步骤54-(3-(4-甲氧基苯甲酰氨基)-4-氨基苯基)噻唑-2-基氨基甲酸叔丁酯(152)
按照与实施例19，步骤4(方案17)中相同的程序，但是将化合物92替换成化合物151，以62％收率制备题述化合物152。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)8.06(d，J＝8.6Hz，2H)，7.83(d，J＝2.2Hz，1H)，7.55(d，J＝8.2，2.0Hz，1H)，7.12(s，1H)，7.05(d，J＝9.0Hz，2H)，6.88(d，J＝8.2Hz，1H)，3.90(s，3H)，1.55(s，9H)。LRMS(m/z)441.4(MH+)。
步骤6N-[2-氨基-5-(2-氨基噻唑-4-基)苯基]-4-甲氧基苯甲酰胺(153)
按照与实施例27，步骤3(方案20)中相同的程序，但是将化合物111替换成化合物152(201毫克，0.457毫摩尔)，获得题述化合物153(63毫克，100％收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)9.55(s，1H)，7.96(d，J＝9.0Hz，2H)，7.60(d，J＝2.2Hz，1H)，7.39(dd，J＝8.2，2.0Hz，1H)，7.02(d，J＝9.0Hz，2H)，6.90(s，2H)，6.73(d，J＝8.4Hz，1H)，6.63(s，1H)，4.98(s，2H)，3.83(s，3H)。LRMS(m/z)341.2(MH+)。
实施例44
N-(2-氨基-5-(4-氨基-3-吡啶基)苯基)-4-甲氧基苯甲酰胺(157)
方案32
步骤1.5-溴吡啶-2-基氨基甲酸叔丁酯(155)
按照与实施例43，步骤2(方案31)中相同的程序，但是将化合物148替换成5-溴-吡啶-2-基-胺(154，972毫克，5.62毫摩尔)，制备题述化合物155(313毫克，20％收率)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ(ppm)8.55(dd，J＝2.5，0.8Hz，1H)，8.06(dd，J＝8.6，2.5Hz，1H)，7.45(dd，J＝8.4，0.6Hz，1H)，1.43(s，9H)。LRMS(m/z)273.1/275.1(M+/M+2)。
步骤2.N-(2-氨基-5-(4-叔丁基氨基甲酰基-3-吡啶基)苯基)-4-甲氧基苯甲酰胺(156)
按照与实施例31，步骤2(方案21)中相同的程序，但是将化合物148替换成化合物155(135毫克，0.494毫摩尔)，获得题述化合物156(36毫克，25％收率)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ(ppm)8.41(d，J＝2.2Hz，1H)，7.98(d，J＝9.0Hz，2H)，7.92(dd，J＝8.8，2.3Hz，1H)，7.85(d，J＝8.4Hz，1H)，7.45(s，1H)，7.34(dd，J＝8.4，2.0Hz，1H)，7.04(d，J＝8.8Hz，2H)，6.98(d，J＝8.4Hz，1H)，3.88(s，3H)，1.55(s，9H)。LRMS(m/z)435.2(MH+)。
步骤3.N-(2-氨基-5-(4-氨基-3-吡啶基)苯基)-4-甲氧基苯甲酰胺(157)
按照与实施例27，步骤3(方案20)中相同的程序，但是将化合物111替换成化合物156(36毫克，0.083毫摩尔)，获得题述化合物157(7毫克，25％收率)。1H NMR(400MHz，acetone-d6)δ(ppm)8.94(bs，1H)，8.03(d，J＝1.8Hz，1H)，7.88(d，J＝8.8Hz，1H)，7.47(dd，J＝8.9，2.5Hz，1H)，7.36(d，J＝2.3Hz，1H)，7.07(dd，J＝8.2，2.3Hz，1H)，6.89(d，J＝8.8Hz，2H)，6.77(d，J＝8.2Hz，1H)，6.45(dd，J＝8.4，0.6Hz，1H)，5.29(bs，2H)，3.74(s，3H)。LRMS(m/z)335.1(MH+)。
实施例44a
N-(4，4’-二氨基-3’-氟-联苯-3-基)-4-甲氧基-苯甲酰胺(157a)
使用4-溴-2-氟苯胺作原材料代替5-溴-吡啶-2-基-胺(154)按照方案32与化合物157(实施例44)类似地制备N-(4，4’-二氨基-3’-氟-联苯-3-基)-4-甲氧基-苯甲酰胺(157a)。
实施例45
N-(4-氨基-4’-羟基联苯-3-基)-4-甲氧基苯甲酰胺(160)
方案33
步骤1.(3-溴苯氧基)(叔丁基)二甲基硅烷(159)
按照与实施例19，步骤2(方案17)中相同的程序，但是将化合物90替换成3-溴苯酚158(200毫克，0.501毫摩尔)，获得题述化合物159(14毫克，5％收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)7.21(t，J＝8.0Hz，1H)，7.14(d，J＝7.8Hz，1H)，7.01(s，1H)，6.86(d，J＝8.0Hz，1H)，0.95(d，J＝1.0Hz，9H)，0.20(d，J＝1.2Hz，6H)。
步骤2.N-(4-氨基-4’-羟基联苯-3-基)-4-甲氧基苯甲酰胺(160)
按照与实施例31，步骤1(方案21)中相同的程序，但是将1-(4-溴苯基)乙酮替换成化合物159(312毫克，1.09毫摩尔)，获得题述化合物160(79毫克，44％收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)9.58(s，1H)，9.35(s，1H)，7.97(d，J＝8.4Hz，2H)，7.43(s，1H)，7.23(dd，J＝8.2，1.4Hz，1H)，7.16(t，J＝7.6Hz，1H)，7.04(d，J＝8.4Hz，2H)，6.95(d，J＝7.6Hz，1H)，6.91(s，1H)，6.82(d，J＝8.4Hz，1H)，6.62(dt，J＝8.0，1.0Hz，1H)，5.05(s，2H)，3.84(s，3H)。LRMS(m/z)335.2(MH+)。
实施例46
N-(4-((2-氨基-5-(苯硫-2-基)苯基)氨基甲酰基)苯基)-4-甲基哌嗪-1-羧酰胺(164)
方案34
步骤1.4-(1-甲基哌嗪-4-酰胺基)苯甲酸乙酯(162)
将N-甲基哌嗪(0.61毫升，5.49毫摩尔)和4-乙基异氰酸根合苯甲酸酯161(1.00克，5.23毫摩尔)的THF(10毫升)溶液在室温下搅拌16小时。将沉淀物过滤并用醚漂洗以产生1.40克(92％)白色粉末状的题述化合物162。1H NMR(400MHz，DMSO)δ(ppm)8.87(s，1H)，7.81(d，J＝8.4Hz，2H)，7.59(d，J＝8.4Hz，2H)，7.25(q，J＝6.8Hz，2H)，3.45(d，J＝4.9Hz，4H)，2.31(t，J＝4.9Hz，4H)，2.19(s，3H)，1.30(t，J＝6.8Hz，3H)。
步骤2.4-(1-甲基哌嗪-4-酰胺基)苯甲酸(163)
162(1.39克，4.77毫摩尔)和LiOH.H2O(300毫克，7.16毫摩尔)在1∶1THF∶水(8毫升)中的溶液在室温下搅拌24小时。加入1MHCl以达到pH＝5并将溶剂蒸发。通过制备HPLC(Aquasil C18，反相，洗脱剂MeOH/水)将题述化合物提纯，产生979毫克(78％)白色粉末状的题述化合物163。1H NMR(400MHz，DMSO)δ(ppm)8.81(s，1H)，7.78(dt，J＝8.6，1.8Hz，2H)，7.53(dt，J＝8.8，2.0Hz，2H)，3.44(t，J＝4.9Hz，4H)，2.31(t，J＝5.0Hz，4H)，2.19(s，3H)。
步骤3和4.4-甲基-哌嗪-1-羧酸[4-(2-硝基-5-苯硫-2-基-苯基氨基甲酰基)-苯基]-酰胺(164)
按照与实施例1，步骤3和4(方案1)中相同的程序，但是将化合物4替换成化合物163，以8.4％收率获得题述化合物164(经过两个步骤)。1H NMR(DMSO)δ(ppm)400MHz，(DMSO)d(ppm)9.57(s，1H)，8.80(s，1H)，7.89(d，J＝8.8Hz，2H)，7.59(d，J＝8.8Hz，2H)，7.44(d，J＝2.2Hz，1H)，7.34(dd，J＝5.1，1.0Hz，1H)，7.27(dd，J＝8.2，2.2Hz，1H)，7.23(dd，J＝3.5，1.2Hz，1H)，7.03(dd，J＝5.1，3.5Hz，1H)，6.79(d，J＝8.4Hz，1H)，5.12(sb，2H)，3.46(t，J＝4.8Hz，4H)，2.33(t，J＝4.9Hz，4H)。MS(calc.)435.2；(obt.)436.4(MH)+。
实施例47
N-(2-氨基-5-(苯硫-2-基)苯基)-1-甲基-1H-吲哚-6-羧酰胺(41)
方案35
步骤11-甲基-1H-吲哚-6-羧酸甲酯(166)
使1H-吲哚-6-羧酸37(0.20克，1.24毫摩尔)溶于二甲基甲酰胺(10毫升)并冷却至0℃以逐份加入氢化钠(0.20克，4.96毫摩尔)。完全添加后，使反应混合物升温至室温并搅拌1小时，然后在反应混合物中加入甲基碘(0.15毫升，2.48毫摩尔)。用水骤冷，然后旋转蒸发以产生粗制残余物，将其溶于水，并用乙酸乙酯萃取。将有机相经硫酸镁干燥，过滤并蒸发提供粗制166(其以粗制形式用于下一步骤)。MS189.08(calc)，190.1(obs)。
步骤21-甲基-1H-吲哚-6-羧酸(167)
将1-甲基-1H-吲哚-6-羧酸甲酯166(1.24毫摩尔)与氢氧化钠(0.59克，14.88毫摩尔)在甲醇/THF/水的2∶2∶1混合物(7.5毫升)中在室温下搅拌36小时以形成沉淀物，将其过滤收集并冻干过夜以产生题述化合物167(0.54克，99％收率)。MS175.06(calc)，176.1(obs)。
步骤3和4N-(2-氨基-5-(苯硫-2-基)苯基)-1-甲基-1H-吲哚-6-羧酰胺(168)
按照与实施例1，步骤3和4(方案1)中相同的程序，但是将化合物4替换成化合物167，以0.5％收率获得题述化合物168(经过两个步骤)。1H NMR(DMSO)δ(ppm)400MHz，(DMSO)d(ppm)9.72(s，1H)，8.19(s，1H)，7.67(abq，J＝29.4，7.6Hz，2H)，7.52(d，J＝7.6Hz，2H)，7.36(s，1H)，7.31(d，J＝6.5Hz，1H)，7.26(s，1H)，7.06(s，1H)，6.83(d，J＝8.0Hz，1H)，6.52(s，1H)，5.16(s，2H)，3.90(s，3H)。MS347.11(calc)，348.1(obs)。
实施例48
N-(2-氨基-5-(苯硫-2-基)苯基)-4-(1H-四唑-5-基)苯甲酰胺(172)
方案36
步骤1.4-氰基-N-(2-硝基-5-苯硫-2-基-苯基)-苯甲酰胺(170)
按照与实施例1，步骤3(方案1)中相同的程序，但是将化合物4替换成化合物169，以51％收率获得题述化合物170。1H NMR(DMSO)δ(ppm)400MHz，(DMSO)δ(ppm)8.15(d，J＝8.0Hz，2H)，8.10(d，J＝2.0Hz，1H)，7.93(d，J＝8.0Hz，2H)，7.85(d，J＝8.6Hz，1H)，7.67(dd，J＝4.9，1.0Hz，1H)，7.64(dd，J＝3.7，1.7Hz，1H)，7.45(dd，J＝8.4，1.4Hz，1H)，7.20-7.17(m，1H)。MS349.05(calc)，348.0(obs)。
步骤2.N-(2-硝基-5-(苯硫-2-基)苯基)-4-(1H-四唑-5-基)苯甲酰胺(171)
在存在甲苯(2毫升)中的叠氮化三丁基锡(0.06毫升，0.21毫摩尔)的情况下，将硝基-氰基化合物170(60.5毫克，0.17毫摩尔)加热至95℃达24小时，然后将溶剂蒸发并通过快速色谱法(1∶1乙酸乙酯∶己烷)将残余物提纯以提供四唑171(51.4毫克，76％收率)。1H NMR(DMSO)δ(ppm)10.85(s，1H)，8.17(d，J＝14.9Hz，2H)，8.13(s，1H)，8.08(d，J＝8.4Hz，1H)，7.99(d，J＝7.4Hz，2H)，7.74(m，3H)，7.23(d，J＝3.7Hz，1H)。MS392.07(calc)，393.1(obs)。
步骤3N-(2-氨基-5-(苯硫-2-基)苯基)-4-(1H-四唑-5-基)苯甲酰胺(172)
在存在在甲醇(1毫升)中的10％载钯炭(催化量)的情况下，将硝基化合物171(20毫克，0.05毫摩尔)在室温下氢化(1大气压)2-3小时。将反应混合物通过C盐_垫过滤，将滤液蒸发以产生粗产物，使其悬浮在二氯甲烷中并在室温下搅拌过夜，然后过滤提供题述化合物172(6.3毫克，27％收率)。1H NMR(DMSO)δ(ppm)400MHz，(DMSO)d(ppm)9.71(s，1H)，8.07(d，J＝8.2Hz，2H)，8.00(d，J＝8.2Hz，2H)，7.48(s，1H)，7.34(d，J＝5.1Hz，1H)，7.28(dd，J＝8.2，2.0Hz，1H)，7.24(d，J＝3.5Hz，1H)，7.03(t，J＝3.7Hz，1H)，6.79(d，J＝8.4Hz，1H)，5.17(s，2H)。MS362.09(calc)，363.1(obs)。
实施例49
N-(2-氨基-5-(苯硫-2-基)苯基)-4-氰基苯甲酰胺(173)
步骤1N-(2-氨基-5-(苯硫-2-基)苯基)-4-氰基苯甲酰胺(173)
按照与实施例1，步骤4(方案1)中相同的程序，但是将化合物4替换成化合物170，以56％收率获得题述化合物173。1H NMR(DMSO)δ(ppm)400MHz，(DMSO)d(ppm)9.92(s，1H)，8.14(d，J＝8.4Hz，2H)，8.00(d，J＝8.4Hz，2H)，7.44(d，J＝2.0Hz，1H)，7.34(dd，J＝5.1，0.98Hz，1H)，7.30(dd，J＝8.2，2.2Hz，1H)，7.23(d，J＝3.5Hz，1H)，7.03(dd，J＝5.1，3.5Hz，1H)，6.79(d，J＝8.4Hz，1H)，5.24(s，2H)。MS319.08(calc)，320.1(obs)。
实施例50
N-(2-氨基-5-(苯硫-2-基)苯基)-4-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)苯甲酰胺(174)
步骤1N-(2-氨基-5-(苯硫-2-基)苯基)-4-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)苯甲酰胺(174)
将N-(2-氨基-5-(苯硫-2-基)苯基)-4-氰基苯甲酰胺173(30毫克，0.1毫摩尔)、乙二胺(0.126毫升，1.9毫摩尔)和二硫化碳(催化剂)在50℃在DMF中搅拌过夜。然后将反应混合物蒸发至干，溶于甲醇并过滤，产生黄色固体状的题述化合物174(16.3毫克，48％)。1H NMR(DMSO)δ(ppm)400MHz，(DMSO)d(ppm)9.78(s，1H)，8.02(d，J＝8.0Hz，2H)，7.92(d，J＝8.0Hz，2H)，7.45(s，1H)，7.33(d，J＝5.1Hz，1H)，7.28(d，J＝8.2Hz，1H)，7.22(d，J＝3.3Hz，1H)，7.03(t，J＝3.9Hz，1H)，6.79(d，J＝8.2Hz，1H)，5.18(s，2H)，3.63(s，4H)。MS362.12(calc)，363.1(obs)。
实施例51
N-(2-氨基-5-(苯硫-2-基)苯基)-3-甲氧基苯甲酰胺(181)
方案37
步骤14-溴-2-硝基苯基氨基甲酸叔丁酯(175)
在0℃的4-溴-2-硝基苯胺13(5.00克，23.07毫摩尔)的二甲基甲酰胺(55毫升)溶液中逐份加入氢化钠(1.02克，25.38毫摩尔，1.1当量)。H2完全散出后，用30分钟将Boc酐(5.04克，23.07毫摩尔，1当量)的二甲基甲酰胺(20毫升)溶液缓慢通过套管加入反应混合物中。使反应升温至室温，然后搅拌过夜。然后用水骤冷，并在真空中去除DMF。将残余物溶于水并用乙酸乙酯萃取。将有机相经硫酸钠干燥，过滤并蒸发以提供175(3.72克，51％)。1H NMR(DMSO)δ(ppm)400MHz，(DMSO)d(ppm)9.67(s，1H)，8.10(d，J＝2.3Hz，1H)，7.84(dd，J＝8.6，2.3Hz，1H)，7.56(d，J＝8.8Hz，1H)，1.44(s，9H)。MS(calc.)316.01；(obt.)217.1(M-Boc)+。
步骤22-硝基-4-(苯硫-2-基)苯基氨基甲酸叔丁酯(177)
将4-溴-2-硝基苯基氨基甲酸叔丁酯175(3.97克，12.5毫摩尔)、2-噻吩硼酸176(1.68克，13.4毫摩尔)、碳酸钠(3.98克，37.56毫摩尔)和Pd(PPh3)4(0.94克，0.814毫摩尔)的溶液在100℃在DME和水的混合物(2∶1，70毫升)中搅拌过夜。将溶液蒸发至干，用水稀释并用乙酸乙酯萃取。将有机相用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并蒸发以提供粗产物，通过快速色谱法(10％乙酸乙酯的己烷溶液)将该产物提纯，提供题述化合物177(2.14克，53％收率)。1H NMR(DMSO)δ(ppm)400MHz，(DMSO)d(ppm)9.63(s，1H)，8.12(d，J＝2.3Hz，1H)，7.92(dd，J＝8.4，2.2Hz，1H)，7.66(d，J＝8.4Hz，1H)，7.61(q，J＝2.2Hz，2H)，7.15(dd，J＝5.1，3.7Hz，1H)，1.46(s，9H)。MS(calc.)320.08；(obt.)343.1(M+Na)。
步骤32-氨基-4-(苯硫-2-基)苯基氨基甲酸叔丁酯(178)
按照与实施例48，步骤3(方案36)中相同的程序，但是将化合物171替换成化合物177，获得题述化合物178(68％收率)。1H NMR(DMSO)δ(ppm)400MHz，(DMSO)d(ppm)8.34(s，1H)，7.43(dd，J＝5.1，1.2Hz，1H)，7.27(dd，J＝3.5，1.2Hz，1H)，7.24(d，J＝8.0Hz，1H)，7.06(dd，J＝5.1，3.7Hz，1H)，6.95(d，J＝2.2Hz，1H)，6.82(dd，J＝8.2，2.2Hz，1H)，5.00(s，2H)，1.47(s，9H)。MS(calc.)290.11；(obt.)291.1(MH)+。
步骤42-(3-甲氧基苯甲酰氨基)-4-(苯硫-2-基)苯基氨基甲酸叔丁酯(180)
将3-甲氧基苯甲酰氯179(0.20克，1.17毫摩尔)和178(0.34克，1.17毫摩尔)在吡啶(15毫升)中在室温下搅拌4小时，然后通过旋转蒸发去除吡啶，并通过柱色谱法(25％乙酸乙酯的己烷溶液)将粗制材料提纯以提供题述化合物180(0.44克，89％收率)。1H NMR(DMSO)δ(ppm)400MHz，(DMSO)d(ppm)9.88(s，1H)，8.72(s，1H)，7.80(s，1H)，7.60(d，J＝8.4Hz，1H)，7.43-7.55(m，6H)，7.17(dd，J＝7.6，1.8Hz，1H)，7.11(dd，J＝4.9，3.5Hz，1H)，3.84(s，3H)，1.46(s，9H)。MS(calc.)424.15；(obt.)425.1(MH)+。
步骤5三氟乙酸N-(2-氨基-5-(苯硫-2-基)苯基)-3-甲氧基苯甲酰胺(181)
将2-(3-甲氧基苯甲酰氨基)-4-(苯硫-2-基)苯基氨基甲酸叔丁酯180(0.214克，0.504毫摩尔)在三氟乙酸∶二氯甲烷溶液(1∶3，4毫升)中在室温下搅拌5小时，然后将溶剂蒸发。用二氯甲烷洗涤粗制残余物并蒸发数次以去除过量三氟乙酸，提供题述化合物181(0.22克，100％)。1H NMR(DMSO)δ(ppm)400MHz，(DMSO)d(ppm)9.96(1H，s)，7.59-7.52(3H，m)，7.46-7.41(3H，m)，7.39(1H，d，2.2Hz)，7.33(1H，dd，2.5and 1.0Hz)，7.16(1H，dd，5.7and 1.8Hz)，6.98(1H，d，8.4Hz)，3.84(3H，s)。MS324.09(calc)，325.1(obs)。
实施例52
乙酸4-(2-氨基-5-(苯硫-2-基)苯基氨基甲酰基)苯酯(184)
步骤1乙酸4-(2-叔丁氧基羰基氨基-5-苯硫-2-基-苯基氨基甲酰基)-苯酯(183)
将2-氨基-4-(苯硫-2-基)苯基氨基甲酸叔丁酯178(0.198克，0.68毫摩尔)、六氟磷酸苯并三唑-1-基氧基-三(二甲氨基)鏻(BOP)(0.302克，0.68毫摩尔)和4-乙酸基苯甲酸(182)(0.123克，0.68毫摩尔)在吡啶中在室温下搅拌过夜，然后将溶剂蒸发并通过快速色谱法(35％乙酸乙酯的己烷溶液)提纯以提供183(0.11克，36％)。1H NMR(DMSO)δ(ppm)400MHz，(DMSO)d(ppm)9.91(s，1H)，8.72(s，1H)，8.01(d，J＝8.8Hz，2H)，7.78(d，J＝1.8Hz，1H)，7.63(d，J＝8.4Hz，1H)，7.51(dd，J＝4.9，0.98Hz，2H)，7.44(dd，J＝3.7，0.98Hz，1H)，7.30(d，J＝8.6Hz，1H)，7.11(dd，J＝5.1Hz，1H)，2.32(s，3H)，1.46(s，9H)。MS(calc.)452.14；(obt.)475(M+Na)。
步骤2乙酸4-(2-氨基-5-(苯硫-2-基)苯基氨基甲酰基)苯酯三氟乙酸酯(184)
按照与实施例51，步骤5(相同方案37)中相同的程序，但是将化合物180替换成化合物183，获得题述化合物184(16％收率)。1HNMR(DMSO)δ(ppm)400MHz，(DMSO)d(ppm)9.73(1H，s)，8.03(2H，d，8.4)，7.45(1H，s)，7.34(1H，d，9.0Hz)，7.30-7.22(4H，m)，7.04(1H，dd，3.5and 1.6Hz)，6.79(1H，d，8.4Hz)，5.18(2H，s)，2.31(3H，s)。MS352.1(calc)，353.1(obs)。
实施例53
4-(2-(哌啶-1-基)乙基氨基)-N-(2-氨基-5-(苯硫-2-基)苯基)苯甲酰胺(190)
方案38
步骤14-(2-(哌啶-1-基)乙基氨基)苯甲酸叔丁酯(187)
将4-氟苯甲酸叔丁酯185(0.502克，2.55毫摩尔)和2-(哌啶-1-基)乙胺186(1.46毫升，10.21毫摩尔)在120℃搅拌过夜，然后用乙酸乙酯稀释，用碳酸氢钠饱和水溶液(1×)、盐水(1×)洗涤，经硫酸镁干燥，并蒸发以获得187(0.501克，64％)。1H NMR(DMSO)δ(ppm)400MHz，(DMSO)d(ppm)7.59(d，J＝8.8Hz，2H)，6.55(d，J＝8.8Hz，2H)，6.24(t，J＝5.1Hz，1H)，4.11(m，2H)，3.21-3.13(m，6H)，2.44(t，J＝7.1Hz，2H)，2.37(m，2H)，1.49(s，9H)，1.47to 1.38(m，2H)。MS304.22(calc)，249.1(M-tBu)。
步骤24-(2-(哌啶-1-基)乙基氨基)苯甲酸三氟乙酸酯(188)
按照与实施例51，步骤5(方案37)相同的程序，但是将化合物187替换成化合物183，获得题述化合物188(0.37克，90.5％)。1H NMR(DMSO)δ(ppm)400MHz，(DMSO)d(ppm)7.69(d，J＝8.6Hz，2H)，6.62(d，J＝8.8Hz，2H)，6.51(t，J＝6.8Hz，1H)，3.46(d，J＝5.7Hz，2H)，3.33(s，2H)，3.14(d，J＝11.5Hz，4H)，1.72(m，6H)。MS248.15(calc)，249.2(obs)。
步骤34-(2-(哌啶-1-基)乙基氨基)-N-(2-硝基-5-(苯硫-2-基)苯基苯甲酰胺(189)
按照与实施例1，步骤3(方案1)相同的程序，但是将酸4替换成酸188，获得题述化合物189(19％收率)。MS450.17(calc)，451.2(obs)。
步骤44-(2-(哌啶-1-基)乙基氨基)-N-(2-氨基-5-(苯硫-2-基)苯基)苯甲酰胺(190)
按照与实施例51，步骤3(方案37)相同的程序，但是将硝基化合物177替换成硝基化合物189，获得题述化合物190(8％收率)。1HNMR(DMSO)δ(ppm)400MHz，(DMSO)d(ppm)9.34(1H，s)，[8.25(2H，s)来自甲酸盐]，7.77(2H，d，8.8)，7.44(1H，d，2.2Hz)，7.34(1H，dd，4.0 and 1.2Hz)，7.26-7.21(2H，m)，7.03(1H，dd，3.5 and 1.4)，6.78(1H，d，8.2)，6.62(1H，d，8.8Hz)，6.09(1H，m)，3.25-3.15(8H，m)，1.53-1.49(4H，m)，1.39(2H，m)。MS420.2(calc)，421.3(obs)。
实施例54
4-(2-吗啉代乙氧基)-N-(2-氨基-5-(苯硫-2-基)苯基)苯甲酰胺197
方案39
步骤14-(2-吗啉代乙氧基)苯甲酸甲酯(193)
在4-羟基苯甲酸甲酯191(1.08克，7.10毫摩尔)和4-(2-氯乙基)吗啉盐酸盐192(1.45克，7.82毫摩尔)在乙腈中的搅拌溶液中加入碳酸钾(2.95克，21.3毫摩尔)。将反应混合物加热至50℃过夜，然后冷却至室温，并将所得沉淀物过滤并用甲醇洗涤，从而提供4-(2-吗啉代乙氧基)苯甲酸甲酯193(2.67克，142％)。1H NMR(DMSO)δ(ppm)400MHz，(DMSO)d(ppm)7.87(s，J＝9.0Hz，2h)，7.03(d，J＝9.0Hz，2H)，4.15(t，J＝5.7Hz，2H)，3.80(s，3H)，3.56(t，J＝4.5Hz，4H)，2.69(t，J＝5.7Hz，4H)，2.47(m，4H)。MS265.13(calc)，266.1(obs)。
步骤24-(2-吗啉代乙氧基)苯甲酸(194)
在4-(2-吗啉代乙氧基)苯甲酸甲酯193(1.25克，4.7毫摩尔)在THF-水的1∶1混合物(20毫升)中的溶液中加入氢氧化锂(水合)(0.59克，14.1毫摩尔)。将反应混合物在室温下搅拌过夜，然后用1N HCl酸化至pH 2，将溶剂蒸发并将残余物冻干以提供粗制194(1.66克，＞＞100％收率)。1H NMR(DMSO)δ(ppm)400MHz，(DMSO)d(ppm)7.88(d，J＝8.8Hz，2H)，7.05(d，J＝8.8Hz，2H)，4.53(m，2H)，3.89(m，4H)，3.53(m，2H)，3.26-3.14(m，4H)。MS251.12(calc)，252.1(obs)。
步骤34-(2-吗啉代乙氧基)苯甲酰氯(195)
将4-(2-吗啉代乙氧基)苯甲酸194(330毫克，1.31毫摩尔)溶于亚硫酰二氯(4毫升)并加入数滴二甲基甲酰胺。在密封管中将反应混合物在80℃搅拌1.5小时，然后敞开蒸发过夜。将残余物在真空泵中放置过夜，并就这样用于下一反应(0.30克，100％)。MS269.08(calc，COCl)，265.13(calc，Me酯)，266.2(obs，Me酯)。
步骤44-(2-吗啉代乙氧基)-N-(2-硝基-5-(苯硫-2-基)苯基)苯甲酰胺(196)
按照与实施例51，步骤4(方案37)相同的程序，但是将化合物178替换成化合物3，并将化合物179替换成化合物195，获得题述化合物196(3％收率)。MS453.14(calc)，454.2(obs)。
步骤54-(2-吗啉代乙氧基)-N-(2-氨基-5-(苯硫-2-基)苯基)苯甲酰胺(197)
按照与实施例1，步骤4(方案1)相同的程序，但是将硝基化合物5替换成硝基化合物196，获得题述化合物197(3毫克，19％)。1HNMR(DMSO)δ(ppm)400MHz，(DMSO)d(ppm)9.67(1H，s)，8.01(2H，d，8.8)，7.44(1H，d，2.0Hz)，7.36(1H，dd，4.1 and 1.0Hz)，7.30(1H，dd，6.1 and 2.2Hz)，7.24(1H，dd，2.5 and 1.2)，7.12(2H，d，8.8)，7.04(1H，dd，3.5 and 1.6Hz)，6.82(1H，d，8.4Hz)，4.44(2H，t，4.1)，3.65-3.15(1OH，m)。MS423.16(calc)，424.2(obs)。
实施例55
4-((3，4-二甲氧基苯基氨基)甲基)-N-(2-氨基-5-氰基苯基)苯甲酰胺(199)
方案40
步骤14-((3，4-二甲氧基苯基氨基)甲基)-N-(2-氨基-5-氰基苯基)苯甲酰胺(199)
按照与实施例27，步骤2(方案20)中所述相同的程序，以16％收率获得题述化合物199。1H NMR(DMSO)δ(ppm)9.56(bs，1H)，7.89(d，J＝8.0Hz，2H)，7.52(bs，1H)，7.45(d，J＝8.4Hz，2H)，6.77(d，J＝8.4Hz，1H)，6.63(d，J＝8.4Hz，1H)，6.30(d，J＝2.4Hz，1H)，5.99-5.95(m，2H)，5.74(bs，1H)，4.92(bs，2H)，3.64(s，3H)，3.32(s，3H)。MS(calc.)；402.5(obt.)403.4(MH)+。
实施例56
4-((3，4-二甲氧基苯基氨基)甲基)-N-(2-氨基-4-氟-5-(苯硫-2-基)苯基)苯甲酰胺(205)
方案41
步骤15-氯-4-氟-2-硝基苯基氨基甲酸二叔丁酯(201)
按照实施例43，步骤2(方案31)中所述的程序，使用THF作为溶剂，但将化合物108替换成化合物200，以55％收率获得题述化合物201。MS(calc.)390.8；(obt.)413(M+Na)+。
步骤24-氟-2-硝基-5-(苯硫-2-基)苯基氨基甲酸二叔丁酯(202)
按照与实施例1，步骤2(方案1)所述相同的程序，但是将溴代芳烃2替换成化合物201，获得题述化合物202(36％收率)。1H NMR(CDCl3)δ(ppm)7.85(d，J＝10.4Hz，1H)，7.56-7.54(m，1H)，7.49(d，J＝6.8Hz，1H)，7.44(dd，J＝1.2，5.2Hz，1H)，7.10(dd，J＝0.8，5.2Hz，1H)，1.36(bs，18H)。MS(calc.)438.4；(obt.)239.1(MH-2tert-Boc)+。
步骤34-氟-2-硝基-5-(苯硫-2-基)苯胺(203)
按照与实施例27，步骤3(方案20)所述相同的程序，但是将化合物111替换成化合物202，获得题述化合物203(32％收率)。1H NMR(CD3OD)δ(ppm)7.86(d，J＝12.0Hz，1H)，7.63-7.60(m，2H)，7.31(d，J＝6.8Hz，1H)，7.17(t，J＝4.4Hz，1H)。MS(calc.)238.3；(obt.)239.1(MH)+。
步骤44-((3，4-二甲氧基苯基氨基)甲基)-N-(4-氟-2-硝基-5-(苯硫-2-基)苯基)苯甲酰胺(204)
按照与实施例1，步骤3(方案1)所述相同的程序，但是将化合物3替换成化合物203，获得题述化合物204(89％收率)。1H NMR(DMSO)δ(ppm)10.70(bs，1H)，8.17(d，J＝7.2z，1H)，8.10(d，J＝10.8Hz，1H)，7.90(d，J＝8.8Hz，2H)，7.85(dd，J＝5.2；1.2Hz，1H)，7.73(d，J＝4.0Hz，1H)，7.52(d，J＝8.8Hz，2H)，7.62(dt，J＝5.2；1.2Hz，1H)，6.40(d，J＝8.8Hz，1H)，6.31(d，J＝2.4Hz，1H)，6.01-5.96(m，2H)，4.31(d，J＝6.6Hz，2H)，3.65(s，3H)，3.58(s，3H)。MS(calc.)507.5；(obt.)508.3(MH)+。
步骤54-((3，4-二甲氧基苯基氨基)甲基)-N-(2-氨基-4-氟-5-(苯硫-2-基)苯基)苯甲酰胺(205)
按照与实施例1，步骤4(方案1)所述相同的程序，但是将化合物5替换成化合物204，并在室温进行反应，获得题述化合物205(41％收率)。1H NMR(DMSO)δ(ppm)9.65(s，1H)，7.96(d，J＝8.0Hz，2H)，7.48-7.51(m，4H)，7.31(d，J＝4.0Hz，1H)，7.11(d，J＝4.0Hz，1H)，6.80(d，J＝8.8Hz，1H)，6.50(d，J＝13.6Hz，1H)，6.35(d，J＝2.8Hz，1H)，6.03-6.01(m，2H)，5.50(bs，2H)，4.34(d，J＝6.0Hz，2H)，3.70(s，3H)，3.62(s，3H)。MS(calc.)477.6；(obt.)478.4(MH)+。
实施例57a
N-(5-(1-甲基-1H-咪唑-2-基硫基)-2-氨基-4-氟苯基)-4-((3，4-二甲氧基苯基氨基)甲基)苯甲酰胺(209a)
方案42
步骤15-(1-甲基-1H-咪唑-2-基硫基)-4-氟-2-硝基苯胺(208a)
在206(500毫克，2.8毫摩尔)的DMF(20毫升)搅拌溶液中，加入1-甲基-1H-咪唑-2-硫醇(207a，2.8毫摩尔，328毫克)和碳酸钾(1.58克，11.49毫摩尔)。将反应混合物在60℃搅拌5小时。加入乙酸乙酯并过滤去除K2CO3。将滤液浓缩，减压蒸发，并在硅胶上通过快速色谱法(洗脱剂己烷-EtOAc(1∶2)，然后EtOAc(100％))将残余物提纯以产生208a(751毫克，98％收率)。MS(calc.)268.3；(obt.)269.1(MH)+。
步骤2-3N-(5-(1-甲基-1H-咪唑-2-基硫基)-2-氨基-4-氟苯基)-4-((3，4-二甲氧基苯基氨基)甲基)苯甲酰胺(209a)
按照实施例1，步骤3和4(方案1)中所述的程序，但是将化合物3替换成化合物208a，以28％收率获得题述化合物209a。1H NMR(DMSO)δ(ppm)9.5(s，1H)，7.86(d，J＝8.4Hz，2H)，7.43(d，J＝8.4Hz，2H)，7.2(s，1H)，7.10(d，J＝8.4Hz，1H)，6.90(s，1H)，6.6(d，J＝8.8Hz，1H)，6.56(d，J＝11.6Hz，1H)，6.29(d，J＝2.4Hz，1H)，5.95(dd，J＝2.4，8.8Hz，2H)，5.52(bs，2H)，4.28(bs，2H)，3.64(s，6H)，3.57(s，3H)。MS(calc.)507.6；(obt.)508.4(MH)+。
实施例57b
4-((3，4-二甲氧基苯基氨基)甲基)-N-(5-(4-(1H-咪唑-1-基)苯氧基)-2-氨基-4-氟苯基)苯甲酰胺(209b)
步骤15-(4-(1H-咪唑-1-基)苯氧基)-4-氟-2-硝基苯胺(208b)
按照与实施例57a，步骤1(方案42)中所述相同的程序，但是将咪唑207a替换成4-(1H-咪唑-1-基)苯酚(207b)，以23％收率获得化合物208b。MS(calc.)314.6；(obt.)315.1(MH)+。
步骤2-34-((3，4-二甲氧基苯基氨基)甲基)-N-(5-(4-(1H-咪唑-1-基)苯氧基)-2-氨基-4-氟苯基)苯甲酰胺(209b)
按照实施例1，步骤3和4(方案1)中所述的程序，但是将化合物2替换成化合物208b，以65％收率获得题述化合物209b。1H NMR(DMSO)δ(ppm)7.87(d，J＝8.4Hz，2H)，7.75(bs，1H)，7.60(d，J＝8.0Hz，2H)，7.44(d，J＝8.4Hz，2H)，7.26(bs，1H)，7.14(d，J＝8.0Hz，1H)，7.03(d，J＝8.0Hz，2H)，6.723(d，J＝13.2Hz，1H)，6.62(d，J＝8.4Hz，1H)，6.29(d，J＝2.4Hz，1H)，5.96(dd，J＝2.4，8.8Hz，2H)，4.28(bs，2H)，3.64(s，3H)，3.57(s，3H)。MS(calc.)553.6；(obt.)554.5(MH)+。
实施例58
4-乙酰氨基-N-(2-氨基-4-氟-5-(1H-吡咯-1-基)苯基)苯甲酰胺(213)步骤14-氟-2-硝基-5-(1H-吡咯-1-基)苯胺(211)
在206(500毫克，2.87毫摩尔)和吡咯(210，239微升，3.44毫摩尔)的DMF(10毫升)搅拌溶液中加入NaH(207毫克，5.17毫摩尔)。将反应混合物在50℃搅拌18小时，用水(100毫升)骤冷并用DCM(2×50毫升)萃取。将有机相用硫酸镁干燥并减压浓缩。在硅胶上通过快速色谱法(洗脱剂己烷-EtOAc 4∶1，然后己烷-EtOAc 1∶1)将残余物提纯以产生题述化合物211(145毫克，25％收率)。1HNMR(DMSO)δ7.94(d，J＝12.0Hz，1H)，7.12(q，J＝2.4，4.4Hz，2H)，7.02(d，J＝6.8Hz，1H)，6.32(t，J＝2.4，4.8Hz，2H)。MS(calc.)221.8；(obt.)222.1(MH)+。
步骤2-34-乙酰氨基-N-(2-氨基-4-氟-5-(1H-吡咯-1-基)苯基)苯甲酰胺(213)
按照实施例1，步骤3和4(方案1)中所述的程序，但是将胺3替换成化合物211，并将酸4替换成4-乙酰氨基苯甲酸(212)，以40％收率获得题述化合物213。1H NMR(DMSO)δ(ppm)10.11(s，1H)，9.48(s，1H)，7.83(d，J＝8.4Hz，2H)，7.56(d，J＝8.8Hz，2H)，7.20(d，J＝8.4Hz，1H)，6.86(dd，J＝2.0，4.0Hz，2H)，6.62(d，J＝12.8Hz，1H)，6.10(2H，dd，J＝2.0，4.0Hz，2H)，5.28(bs，2H)，2.09(s，3H)。MS(calc.)352.36；(obt.)353.2(MH)+。
实施例59
4-((3，4-二甲氧基苯基氨基)甲基)-N-(2-氨基-4-氟-5-吲哚-5-腈)苯甲酰胺(218)
方案43
步骤14，5-二氟-2-硝基苯基氨基甲酸二叔丁酯(214)
按照实施例43，步骤2(方案31)中所述的程序，但是将化合物148替换成化合物206，以89％收率获得题述化合物214。1H NMR(CDCl3)δ(ppm)7.99(dd，J＝7.6，9.6Hz，1H)，7.18(dd，J＝7.2，9.6Hz，1H)，1.42(bs，18H)。MS(calc.)374.3；(obt.)397.2(MNa)+。
步骤25-(5-氰基-1H-吲哚-1-基)-4-氟-2-硝基苯基氨基甲酸二叔丁酯(216)
按照实施例57，步骤1中所述的程序，但是将DMF替换成DMSO并将1-甲基-1H-咪唑-2-硫醇(207a)替换成1H-吲哚-5-腈(215)从而以28％收率获得题述化合物216。1H NMR(CDCl3)δ(ppm)9.71(bs，1H)，8.88(d，J＝3.2Hz，1H)，8.21(d，J＝10.8Hz，1H)，8.02(s，1H)，7.55(bs，1H)，7.43(dd，J＝2.4，6.0Hz，1H)，6.83(d，J＝3.6Hz，1H)，1.55(s，18H)。MS(calc.)496.5；(obt.)436.3(M+K)+。
步骤31-(5-氨基-2-氟-4-硝基苯基)-1H-吲哚-5-腈(217)
按照实施例27，步骤3(方案20)中所述的程序，但是将化合物111替换成化合物216，以99％收率获得题述化合物217。MS(calc.)296.3；(obt.)297.2(MH)+。
步骤4-54-((3，4-二甲氧基苯基氨基)甲基)-N-(2-氨基-4-氟-5-吲哚-5-腈)苯甲酰胺(218)
按照实施例1，步骤3和4中所述的程序，但是将化合物3替换成化合物217，以41％收率获得题述化合物218。1H NMR(DMSO)δ(ppm)8.08(bs，1H)，7.96(d，J＝8.0Hz，2H)，7.54(d，J＝8.0Hz，2H)，7.41-7.50(m，2H)，7.40(d，J＝8.0Hz，1H)，7.35(d，J＝7.6Hz，1H)，6.83(d，J＝8.0Hz，1H)，6.80(d，J＝2.4Hz，1H)，6.72(d，J＝8.8Hz，1H)，6.38(d，J＝2.4Hz，1H)，6.15(dd，J＝2.4，8.8Hz，1H)，4.41(bs，2H)，3.76(s，3H)，3.73(s，3H)。MS(calc.)535.5；(obt.)536.3(MH)+。
实施例60
4-乙酰氨基-N-(2-氨基-4-(噻唑-2-基)苯基)苯甲酰胺(223)和
实施例61a
4-乙酰氨基-N-(2-氨基-5-(噻唑-2-基)苯基)苯甲酰胺(224a)
方案44
步骤14-氨基-3-硝基苯甲硫代酰胺(220)
在219(1.96克，12.02毫摩尔)的吡啶(15毫升)和Et3N(6毫升)搅拌溶液中，鼓入硫化氢40分钟。当反应完成时，再鼓入氮气40分钟。将残余物在DCM中稀释并用水、HCl 10％和盐水洗涤。收集有机相，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到题述化合物220(2.11克，89％收率)。1H NMR(DMSO)δ(ppm)9.04(bs，1H)，8.31(d，J＝9.2Hz，1H)，7.28(d，J＝8.8Hz，1H)。MS(calc.)197.2；(obt.)198.1(MH)+。
步骤22-硝基-4-(噻唑-2-基)苯胺(221a)
在220(500毫克，2.53毫摩尔)的乙醇(15毫升)搅拌溶液中加入氯乙醛(50％水溶液，0.796毫升，5.0毫摩尔)。将该混合物在80℃加热18小时，减压蒸发并将残余物溶于DCM，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩。在硅胶上通过快速色谱法(洗脱剂己烷-EtOAc(4∶1)，然后EtOAc(100％))将粗制材料提纯，获得题述化合物221a(104毫克，19％收率)。1H NMR(CD3OD)δ(ppm)8.62(d，J＝2.0Hz，1H)，7.91(dd，J＝2.4，8.8Hz，1H)，7.78(d，J＝3.2Hz，1H)，7.51(d，J＝3.2Hz，1H)，7.07(d，J＝8.8Hz，1H)。MS(calc.)221.2；(obt.)222.1(MH)+。
步骤34-(噻唑-2-基)苯-1，2-二胺(222a)
按照实施例1，步骤4(方案1)中所述的程序，但是将5替换成化合物221a，获得题述化合物222a(53％收率)。1H NMR(CD3OD)δ(ppm)7.68(d，J＝3.2Hz，1H)，7.38(d，J＝3.6Hz，1H)，7.26(d，J＝2.0Hz，1H)，7.19(dd，J＝2.0，8.0Hz，1H)，6.70(d，J＝8.0Hz，1H)。MS(calc.)191.2；(obs.)192.3(MH)+。
步骤44-乙酰氨基-N-(2-氨基-4-(噻唑-2-基)苯基)苯甲酰胺(223)和4-乙酰氨基-N-(2-氨基-5-(噻唑-2-基)苯基)苯甲酰胺(224a)
用15分钟在222a(47毫克，0.25毫摩尔)的乙腈(10毫升)和吡啶(20微升)搅拌溶液中加入0℃的2-乙酰氨基苯甲酰氯(49毫克，0.25毫摩尔)的乙腈(1毫升)溶液。将反应混合物升温至室温并搅拌4小时，减压浓缩。将粗制物用DCM稀释并用NaHCO3和盐水洗涤。将有机层经Na2SO4干燥并蒸发。在硅胶上通过快速色谱法(洗脱剂己烷-EtOAc(1∶3)，然后EtOAc(100％))将残余物提纯，获得题述化合物223(3毫克，4％收率)和224a(5毫克，5％收率)。
2231H NMR(CD3OD)δ(ppm)7.95(d，J＝8.8Hz，2H)，7.60(d，J＝3.2Hz，1H)，7.73-7.71(m，2H)，7.56(d，J＝3.2Hz，1H)，7.48(bs，1H)，7.32(bs，2H)，2.17(s，3H)。MS(calc.)352.4；(obt.)353.2(MH)+。
224a1H NMR(DMSO)δ(ppm)10.18(s，1H)，9.64(s，1H)，8.00-7.94(m，5H)，7.84(d，J＝2.0Hz，1H)，7.68(dd，J＝1.6，7.2Hz，2H)，7.61(dd，J＝2.0，8.4Hz，1H)，7.42(dt，J＝1.6，7.2Hz，2H)，7.32(d，J＝1.6，7.2Hz，1H)，6.84(d，J＝8.4Hz，1H)，5.52(bs，2H)，2.09(s，3H)。MS(calc.)428.5；(obt.)429.1(MH)+。
实施例61b
4-乙酰氨基-N-(2-氨基-5-(4-苯基噻唑-2-基)苯基)苯甲酰胺(224b)
按照与实施例61a，步骤1-4(方案44)中所述相同的程序，但是将第二步中的氯乙醛替换成2-氯-1-苯基乙酮，以24％的总收率获得标题224b。
实施例61c
4-乙酰氨基-N-(2-氨基-5-(4，5-二甲基噻唑-2-基)苯基)苯甲酰胺(224c)
按照与实施例61a，步骤1-4(方案44)中所述相同的程序，但是将第二步中的氯乙醛替换成3-氯丁-2-酮，以3％的总收率获得标题224c。
方案45
实施例62
4-乙酰氨基-N-(2-氨基-5-(苯并[d]噁唑-2-基)苯基)苯甲酰胺(228)
步骤13-硝基-4-苯胺亚胺酸酯(imidate)(225)
在0℃，在5分钟的过程中将氯化氢鼓入含无水乙醇(10毫升)的反应烧瓶中。在该溶液中加入化合物219(2.00克，12.26毫摩尔)。将混合物在室温下搅拌18小时，减压浓缩并将固体残余物用乙酸乙酯研制以产生黄色固体状的题述化合物225(2.72克，79％收率)。1H NMR(DMSO)δ(ppm)8.40(d，J＝2.0Hz，1H)，8.05(bs，2H)，7.65(dd，J＝2.0，8.8Hz，1H)，7.06(d，J＝8.8Hz，1H)。MS(calc.)209.2；(obt.)210.1(MH)+。
步骤24-(苯并[d]噁唑-2-基)-2-硝基苯胺(226)
将在无水乙醇(25毫升)中的亚胺酸酯225(500毫克，1.77毫摩尔)用邻氨基苯酚(232毫克，2.1毫摩尔)处理并在密封烧瓶中在95℃加热5小时。将溶剂减压蒸发，并将残余物用乙酸乙酯研制以产生题述化合物226(517毫克，定量收率)。1H NMR(DMSO)δ(ppm)8.45(d，J＝2.0Hz，1H)，8.14(dd，J＝2.0，8.8Hz，1H)，8.06(bs，2h)，7.79-7.75(M，2H)，7.41-7.39(m，2h)，7.20(d，J＝1.6Hz，1H)。MS(calc.)255.2；(obt.)256.0(MH)+。
步骤34-(苯并[d]噁唑-2-基)苯-1，2-二胺(227)
在226(517毫克，1.77毫摩尔)的甲醇(20毫升)搅拌溶液中，加入载钯炭(10％，188毫克)。将反应在氢气氛下搅拌18小时，经C盐垫过滤；将滤液减压蒸发以产生题述化合物227(350毫克，87％收率)。1H NMR(DMSO)δ7.673-7.641(m，2H)，7.39(d，J＝2.0Hz，1H)，7.32-7.30(m，3H)，6.64(d，J＝8.0Hz，1H)。MS(calc.)225.2；(obt.)226.1(MH)+。
步骤4.4-乙酰氨基-N-(2-氨基-5-(苯并[d]噁唑-2-基)苯基)苯甲酰胺(228)
在227(350毫克，1.55毫摩尔)在乙腈(20毫升)和吡啶(2毫升)中的搅拌悬浮液中加入0℃的4-乙酰氨基苯甲酰氯(307毫克，1.55毫摩尔)的乙腈(5毫升)溶液。将该溶液升温至室温并搅拌4小时。将反应混合物减压浓缩并在硅胶上通过快速色谱法(洗脱剂己烷-EtOAc(1∶3)，然后EtOAc(100％))将残余物提纯，获得米色固体状的228(5毫克，1％收率)。1H NMR(DMSO)δ(ppm)10.22(s，1H)，9.62(s，1H)，8.05(d，J＝2.4Hz，1H)，7.89(d，J＝8.4Hz，2H)，7.80(1H，dd，J＝2.0，8.4Hz，1H)，7.68-7.73(m，4H)，7.33-7.35(m，2H)，6.91(d，J＝8.4Hz，1H)，5.86(bs，2H)，2.12(s，3H)。MS(calc.)386.41；(obt.)387.1(MH)+。
实施例63
(E)-3-(4-((3-氯苯基氨基)甲基)苯基)-N-(2-氨基-5-(苯硫-2-基)苯基)丙烯酰胺(232)
方案46
步骤1.(E)-3-(4-((3-氯苯基氨基)甲基)苯基)丙烯酸(231)
在(E)-3-(4-甲酰基苯基)丙烯酸229(1克，5.67毫摩尔)和3-氯苯胺230(596微升，5.67毫摩尔)的THF(8毫升)、二氯化二丁基锡(173毫克，0.57毫摩尔)溶液中逐滴加入苯基硅烷(697微升，5.67毫摩尔)。在氮气氛下将所得混合物在室温下搅拌过夜，用MeOH稀释并减压浓缩。将固体残余物用DCM研制以产生题述化合物231(1.24克，76％收率)。1H NMR(DMSO)δ(ppm)7.61(d，J＝8.0Hz，2H)，7.53(d，J＝16.0Hz，1H)，7.34(d，J＝8.4Hz，2H)，7.00(t，J＝8.0Hz，1H)，6.53(t，J＝2.0Hz，1H)，6.49-6.48(m，2H)，6.46(d，J＝16.0Hz，1H)，4.28(bs，2H)。MS(calc.)287.7；(obt.)288.1(MH)+。
步骤2-3.(E)-3-(4-((3-氯苯基氨基)甲基)苯基)-N-(2-氨基-5-(苯硫-2-基)苯基)丙烯酰胺(232)
按照实施例1，步骤3-4(方案1)中所述的程序，但是将酸4替换成酸231，以60％收率获得题述化合物232。1H NMR(DMSO)δ(ppm)9.42(bs，1H)，7.66-7.32(m，7H)，7.22-7.14(m，2H)，7.10-7.00(m，2H)，6.87-6.74(m，1H)，6.62-6.50(m，4H)，5.19(bs，1H)，4.29(d，J＝5.6Hz，2H)。MS(calc.)459.2；(obt.)460.3(MH)+。
实施例64
6-乙酰氨基-N-(2-氨基-5-(苯硫-2-基)苯基)吡啶-3-羧酰胺(235)
方案47
步骤16-乙酰氨基吡啶-3-羧酸(234)
在233(2克，14.48毫摩尔)的吡啶(60毫升)搅拌溶液中加入乙酸酐(1.62毫升，15.93毫摩尔)。将反应混合物在密封容器中加热至130℃，搅拌16小时，减压浓缩至30毫升并冷却至0℃。将所得沉淀物过滤，用冷吡啶和水洗涤，并干燥。这产生白色固体状的234(1.85克，71％收率)。1H-NMR(DMSO)δ10.82(s，1H)，8.77(dd，J＝2.2，0.8Hz，1H)，8.20(dd，J＝8.7，2.2Hz，1H)，8.14(d，J＝8.7Hz，1H)，2.12(s，3H)。
步骤2-36-乙酰氨基-N-(2-氨基-5-(苯硫-2-基)苯基)吡啶-3-羧酰胺(235)
按照实施例1，步骤3和4(用DMF作助溶剂)中所述的程序，但是将酸4替换成酸234，获得黄色固体状的题述化合物235(20毫克，9％收率)。1H NMR(DMSO)δ10.79(br s，1H)，9.75(br s，1H)，8.90(s，1H)，8.31(d，J＝9.4Hz，1H)，8.15(d，J＝8.5Hz，1H)，7.42(s，1H)，7.33(m，1H)，7.28(d，J＝8.5Hz，1H)，7.22(s，1H)，7.02(m，1H)，6.78(d，J＝8.0Hz，1H)，5.20(br s，2H)，2.13(s，3H)。
实施例65a
N-(2-氨基-5-(苯硫-2-基)苯基)喹喔啉-6-羧酰胺(238a)
方案48
步骤1喹喔啉-6-羧酸甲酯(237a)
在3，4-二氨基-苯甲酸甲酯(236，2克，12.03毫摩尔)的异丙醇(50毫升)搅拌溶液中加入乙二醛的40％水溶液(13.23毫摩尔，1.52毫升)。将反应混合物在80℃加热2小时，减压去除溶剂并将残余物在真空下干燥以产生黄色固体状的237a(2.09克，93％收率)。1H NMR(DMSO)δ9.01(s，2H)，8.54(d，J＝1.6Hz，1H)，8.23(dd，J＝8.6，2.0Hz，1H)，8.14(dd，J＝8.6，0.6Hz，1H)，3.35(s，3H)。
步骤2-4N-(2-氨基-5-(苯硫-2-基)苯基)喹喔啉-6-羧酰胺(238a)
按照与实施例4步骤3相同的程序，然后按照实施例1，步骤3和4中所述的程序(用DMF作助溶剂)，以26％收率获得橙色固体状的题述化合物238a(经过3个步骤)。1H NMR(DMSO)δ10.09(br s，1H)，9.04(dd，J＝6.7，1.8Hz，2H)，8.79(d，J＝1.8Hz，1H)，8.37(dd，J＝8.9，2.0Hz，1H)，8.20(d，J＝8.6Hz，1H)，7.51(d，J＝2.2Hz，1H)，7.34(dd，J＝4.9，1.0Hz，1H)，7.30(dd，J＝2.1，8.1Hz，1H)，7.24(dd，J＝3.5，1.2Hz，1H)，7.04(dd，J＝4.9，3.5Hz，1H)，6.81(d，J＝8.2Hz，1H)，5.28(br s，2H)。
实施例65b
N-(2-氨基-5-(苯硫-2-基)苯基)-2，3-二(呋喃-2-基)喹喔啉-6-羧酰胺(238b)
步骤1-4N-(2-氨基-5-(苯硫-2-基)苯基)-2，3-二(呋喃-2-基)喹喔啉-6-羧酰胺(238b)
按照与实施例65a中所述相同的程序，但是将步骤1中的乙二醛替换成1，2-二(呋喃-2-基)乙烷-1，2-二酮，以28％收率获得黄色固体状的题述化合物238b(经过四个步骤)。1H NMR(CD3OD)δ8.56(s，1H)，8.21(d，J＝8.6Hz，1H)，8.03(d，J＝8.8Hz，1H)，7.63(s，2H)，7.45(d，J＝1.7Hz，1H)，7.27(d，J＝8.4Hz，1H)，7.13-7.12(m，2H)，6.90(t，J＝4.1Hz，1H)，6.83(d，J＝8.4Hz，1H)，6.69(t，J＝3.9Hz，2H)，6.55-6.56(m，2H)。
实施例65c
N-(2-氨基-5-(苯硫-2-基)苯基)-2，3-二(苯硫-2-基)喹喔啉-6-羧酰胺(238c)
步骤1-4N-(2-氨基-5-(苯硫-2-基)苯基)-2，3-二(苯硫-2-基)喹喔啉-6-羧酰胺(238c)
按照与实施例65a中所述相同的程序，但是将步骤1中的乙二醛替换成1，2-二(苯硫-2-基)乙烷-1，2-二酮，以25％收率获得黄色固体状的题述化合物65c(经过四个步骤)。1H NMR(DMSO)δ10.09(s，1H)，8.75(d，J＝1.8Hz，1H)，8.32(dd，J＝8.6，2.0Hz，1H)，8.12(d，J＝8.6Hz，1H)，7.84-7.82(m，2H)，7.52(d，J＝2.0Hz，1H)，7.35-7.24(m，5H)，7.14-7.11(m，2H)，7.03(dd，J＝5.0，3.5Hz，1H)，6.81(d，J＝8.4Hz，1H)，5.29(s，2H)。
实施例66
N-(2-氨基-5-(苯硫-2-基)苯基)-4-(吗啉代甲基)苯甲酰胺(242)
方案49
步骤14-(吗啉代甲基)苯甲酸(240)
在4-溴甲基-苯甲酸(239，1.5克，6.78毫摩尔)的THF(15毫升)搅拌溶液中加入吗啉(0.61毫升，6.78毫摩尔)。将反应混合物搅拌10分钟，然后将所得白色沉淀物滤出并弃置。将滤液减压蒸发并将剩余固体在真空下干燥以产生白色固体状的题述化合物240(1.15克，75％收率)。1H NMR(DMSO)δ7.89-7.86(m，2H)，7.52(d，J＝8.4Hz，1H)，7.41(d，J＝8.0Hz，1H)，4.12(s，2H)，3.75-3.72(m，1H)，3.56-3.58(m，4H)，3.10-3.07(m，1H)，2.45-2.35(m，2H)。
步骤24-(吗啉代甲基)-N-(2-硝基-5-(苯硫-2-基)苯基)苯甲酰胺(241)
在240(221毫克，1.0毫摩尔)的DCM(10毫升)搅拌溶液中加入草酰氯(2M，0.5毫升，1.0毫摩尔)和DMF(1滴)。将所得溶液搅拌20分钟。减压去除DCM并加入吡啶(10毫升)，然后加入2-硝基-5-苯硫-2-基-苯胺(3，220毫克，1.0毫摩尔)和NaH(160毫克，4.0毫摩尔)。将反应混合物搅拌1小时，然后用乙酸(2.0毫升)骤冷。减压去除吡啶，并在硅胶上通过快速色谱法(洗脱剂EtOAc-己烷(4∶1))将残余物提纯，产生橙色固体状的题述化合物241(75毫克，18％收率)。
步骤3N-(2-氨基-5-(苯硫-2-基)苯基)-4-(吗啉代甲基)苯甲酰胺(242)
按照与实施例1，步骤4中所述相同的程序，59％收率获得橙色固体状的题述化合物242。1H NMR(CDCl3)δ8.61-8.59(m，1H)，8.02(br s，1H)，7.86(d，J＝8.0Hz，2H)，7.53(br s，1H)，7.44(d，J＝8.0Hz，2H)，7.33(dd，J＝8.2，2.2Hz，1H)，7.30-7.26(m，1H)，7.17(dd，J＝5.1，1.2Hz，1H)，7.15-7.14(m，1H)，7.01(dd，J＝5.1，3.5Hz，1H)，6.82(d，J＝8.2Hz，1H)，3.73(t，J＝4.7Hz，4H)，3.57(s，2H)，2.47(t，J＝4.3Hz，4H)。
实施例67a
N-(2-氨基-5-(苯硫-2-基)苯基)-5-溴苯并呋喃-2-羧酰胺(245a)
方案50
步骤15-溴苯并呋喃-2-羧酸甲酯(244a)
在5-溴-2-羟基苯甲醛(14a，1.5克，7.46毫摩尔)的DMF(20毫升)搅拌溶液中加入溴乙酸甲酯(8.21克毫摩尔，0.78毫升)和碳酸钾(4.12克，29.84毫摩尔)。将反应混合物在80℃加热并搅拌15小时，用水(100毫升)骤冷并用乙酸乙酯(2×50毫升)。将有机相经硫酸钠干燥，浓缩并在硅胶上通过快速色谱法(洗脱剂己烷-EtOAc(9∶1))将残余物提纯。这产生白色固体状的244a(650毫克，35％收率)。1H NMR(DMSO)δ8.01-8.00(m，1H)，7.73-7.70(m，2H)，7.66-7.63(m，1H)，3.89(s，3H)。
步骤2-4N-(2-氨基-5-(苯硫-2-基)苯基)-5-溴苯并呋喃-2-羧酰胺(245a)
按照实施例4步骤3中所述的程序，然后按照实施例66步骤2和实施例1步骤3和4中所述的程序(用DMF作助溶剂)，以13％收率获得橙色固体状的题述化合物245a。1H NMR(DMSO)δ10.01(s，1H)，8.05(d，J＝1.6Hz，1H)，7.69-7.67(m，2H)，7.61(dd，J＝8.8，2.0Hz，1H)，7.44(d，J＝2.2Hz，1H)，7.34(dd，J＝5.1，1.2Hz，1H)，7.30(dd，J＝8.4，2.2Hz，1H)，7.23(dd，J＝3.6，1.2Hz，1H)，7.02(dd，J＝4.9，3.6Hz，1H)，6.79(d，J＝8.4Hz，1H)，5.24(s，2H)。
实施例67b
N-(2-氨基-5-(苯硫-2-基)苯基)-5，6-二甲氧基苯并呋喃-2-羧酰胺(245b)步骤12-羟基-4，5-二甲氧基苯甲醛(243b)
在2-(苄氧基)-4，5-二甲氧基苯甲醛(246，5.05克，18.6毫摩尔)的乙酸乙酯(100毫升)搅拌溶液中加入10％载钯炭(250毫克)。将烧瓶用氢气吹扫，然后将反应混合物在氢气氛(1大气压)下搅拌15小时，经C盐垫过滤，将滤液减压蒸发，并将所得固体在真空下干燥以产生白色固体状的243b(3.3克，98％收率)。1H NMR(DMSO)δ11.39(s，1H)，9.68(s，1H)，6.90(d，J＝2.5Hz，1H)，6.47(s，1H)，3.94(s，3H)，3.89(s，3H)。
步骤2-5N-(2-氨基-5-(苯硫-2-基)苯基)-5，6-二甲氧基苯并呋喃-2-羧酰胺(245b)
按照与实施例67中所述相同的程序，但是以2-羟基-4，5-二甲氧基苯甲醛(243b)代替243a，经由中间体244b以9.1％收率获得浅黄色固体状的题述化合物245b。1H NMR(DMSO)δ9.77(s，1H)，7.64(s，1H)，7.51(d，J＝2.1Hz，1H)，7.37(dd，J＝5.1，1.2Hz，1H)，7.33(d，J＝2.2Hz，1H)，7.31-7.30(m，2H)，7.26(dd，J＝3.7，1.2Hz，1H)，7.06(dd，J＝5.1，3.5Hz，1H)，6.83(d，J＝8.5Hz，1H)，5.22(s，2H)，3.88(s，3H)，3.85(s，3H)。
实施例67c
N-(2-氨基-5-(苯硫-2-基)苯基)-5-氟苯并呋喃-2-羧酰胺(245c)步骤1-4N-(2-氨基-5-(苯硫-2-基)苯基-5-氟苯并呋喃-2-羧酰胺(245c)
按照与实施例67中所述相同的程序，但是以5-氟-2-羟基苯甲醛(243c)代替243a，经由中间体244c以5.6％收率获得浅黄色固体状的题述化合物245c。1H NMR(DMSO)δ9.98(s，1H)，7.75-7.71(m，2H)，7.63(dd，J＝9.0，2.8Hz，1H)，7.44(d，J＝2.0Hz，1H)，7.36-7.29(m，3H)，7.23(dd，J＝3.5，1.1Hz，1H)，7.03(dd，J＝5.1，3.7Hz，1H)，6.79(d，J＝8.4Hz，1H)，5.24(s，2H)。
实施例67d
N-(2-氨基-5-(苯硫-2-基)苯基)-4，6-二氯苯并呋喃-2-羧酰胺(245d)步骤1-4N-(2-氨基-5-(苯硫-2-基)苯基)-4，6-二氯苯并呋喃-2-羧酰胺(245d)
按照与实施例67中所述相同的程序，但是以2，4-二氯-6-羟基苯甲醛(243d)代替243a，经由中间体244d以5.9％收率(经过四个步骤)获得浅黄色固体状的题述化合物245b。1H NMR(DMSO)δ10.04(s，1H)，7.95(dd，J＝1.6，1.0Hz，1H)，7.85(s，1H)，7.63(d，J＝1.6Hz，1H)，7.43(d，J＝2.2Hz，1H)，7.34(dd，J＝5.1，1.2Hz，1H)，7.30(dd，J＝8.4，2.3Hz，1H)，7.23(dd，J＝3.5，1.2Hz，1H)，7.03(dd，J＝5.1，3.5Hz，1H)，6.78(d，J＝8.3Hz，1H)，5.28(s，2H)。
实施例67e
N-(2-氨基-5-(苯硫-2-基)苯基)-4，6-二甲氧基苯并呋喃-2-羧酰胺(245e)步骤1-4N-(2-氨基-5-(苯硫-2-基)苯基)-4，6-二甲氧基苯并呋喃-2-羧酰胺(245e)
按照与实施例67中所述相同的程序，但是以2-羟基-4，6-二甲氧基苯甲醛(243e)代替243a，经由中间体244e以4.8％收率(经过四个步骤)获得浅黄色固体状的题述化合物245b。1H NMR(DMSO)δ9.68(s，1H)，7.64(s，1H)，7.46(d，J＝2.0Hz，1H)，7.32(d，J＝1.0Hz，1H)，7.27(dd，J＝8.2，2.1Hz，1H)，7.22(dd，J＝3.5，1.0Hz，1H)，7.02(dd，J＝4.9，3.5Hz，1H)，6.84(s，1H)，6.78(d，J＝8.4Hz，1H)，6.47(d，J＝1.7Hz，1H)，5.20(s，2H)，3.90(s，3H)，3.83(s，3H)。
实施例67f
N-(2-氨基-5-(苯硫-2-基)苯基)-6-(二乙基氨基)苯并呋喃-2-羧酰胺(245f)
步骤1-4N-(2-氨基-5-(苯硫-2-基)苯基)-6-(二乙基氨基)苯并呋喃-2-羧酰胺(245f)
按照与实施例67中所述相同的程序，但是以4-(二乙基氨基)-2-羟基苯甲醛(243f)代替243a，经由中间体244f以18.1％收率(经过四个步骤)获得浅黄色固体状的题述化合物245f。1H NMR(DMSO)δ9.60(s，1H)，7.51-7.49(m，3H)，7.33(dd，J＝5.1，1.2Hz，1H)，7.27(dd，J＝8.2，2.1Hz，1H)，7.22(dd，J＝3.5，1.2Hz，1H)，7.02(dd，J＝5.0，3.5Hz，1H)，6.80-6.76(m，3H)，5.17(s，2H)，3.40(q，J＝6.8Hz，4H)，1.13(t，J＝7.0Hz，6H)。
实施例68
2-乙酰氨基-N-(2-氨基-5-(苯硫-2-基)苯基)嘧啶-5-羧酰胺(250)
方案51
步骤1N-(5-碘嘧啶-2-基)乙酰胺(248)
将5-碘-嘧啶-2-基胺(17，1.1克，4.98毫摩尔)和乙酸酐(14.94毫摩尔，1.41毫升)溶于吡啶(20毫升)并在110℃搅拌48小时。将反应混合物冷却并用水(50毫升)骤冷。加入乙酸乙酯(100毫升)并过滤收集所得白色沉淀物，产生白色固体状的题述化合物248(300毫克，23％收率)。1H NMR(DMSO)δ10.67(s，1H)，8.85(s，2H)，2.18(s，3H)。
步骤22-乙酰氨基-N-(2-硝基-5-(苯硫-2-基)苯基)嘧啶-5-羧酰胺(249)
在248(265毫克，1.01毫摩尔)和Pd(PPh3)2Cl2(35毫克，0.05毫摩尔)的DMF(4毫升)搅拌溶液中加入2-硝基-5-苯硫-2-基-苯胺(3，288毫克，1.3毫摩尔)和三乙胺(1.5毫摩尔，0.2毫升)。将溶液用一氧化碳吹扫并加压至65psi，然后在65℃加热，同时搅拌15小时。将溶液冷却并用乙酸乙酯(20毫升)稀释。过滤收集所得黄色沉淀物，产生黄色固体状的249(145毫克，40％)。1H NMR(DMSO)δ11.02(s，1H)，10.97(s，1H)，9.15(s，2H)，8.10(d，J＝8.6Hz，1H)，8.03(d，J＝2.0Hz，1H)，7.80-7.76(m，3H)，7.26(dd，J＝4.9，3.7Hz，1H)，2.28(s，3H)。
步骤32-乙酰氨基-N-(2-氨基-5-(苯硫-2-基)苯基)嘧啶-5-羧酰胺(250)
按照与实施例1，步骤4中所述相同的程序(用DMF作助溶剂)，以32％收率获得题述化合物250。1H NMR(DMSO)δ10.90(s，1H)，9.87(s，1H)，9.16(s，2H)，7.47(d，J＝2.2Hz，1H)，7.36(dd，J＝5.1，1.2Hz，1H)，7.32(dd，J＝8.4，2.2Hz，1H)，7.25(dd，J＝3.5，1.1Hz，1H)，7.05(dd，J＝5.1，3.7Hz，1H)，6.81(d，J＝8.4Hz，1H)，5.33(br s，2H)，2.26(s，3H)。
实施例69a
N-(2-氨基-5-(苯硫-2-基)苯基)-4-(3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基)苯甲酰胺(253a)
方案52
步骤14-(3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基)苯甲酸(252a)
将4-肼基苯甲酸(251a，2克，13.2毫摩尔)和2，4-戊二酮(1.35毫升，13.2毫摩尔)溶于异丙醇(40毫升)并回流15小时。减压去除溶剂以产生白色固体状的252a(2.85克，99％收率)。1H NMR(DMSO)δ8.04(d，J＝8.6Hz，2H)，7.66(d，J＝8.8Hz，2H)，6.14(s，1H)，2.39(s，3H)，2.22(s，3H)。
步骤2-3N-(2-氨基-5-(苯硫-2-基)苯基)-4-(3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基)苯甲酰胺(253a)
以酸252a为起始原料并按照与实施例66步骤2和实施例1步骤4中所述相同的程序，(用DMF作助溶剂)，以14％收率(经过两个步骤)获得白色固体状的题述化合物253a。1H NMR(DMSO)δ9.81(s，1H)，8.09(d，J＝8.4Hz，2H)，7.64(d，J＝8.6Hz，2H)，7.46(d，J＝2.0Hz，1H)，7.33(dd，J＝5.1，1.2Hz，1H)，7.28(dd，J＝8.2，2.2Hz，1H)，7.23(dd，J＝3.5，1.0Hz，1H)，7.03(dd，J＝5.1，3.5Hz，1H)，6.80(d，J＝8.3Hz，1H)，6.12(s，1H)，5.19(s，2H)，2.38(s，3H)，2.20(s，3H)。
实施例69b
N-(2-氨基-5-(苯硫-2-基)苯基)-4-(2，5-二甲基-1H-吡唑-1-基)苯甲酰胺(253b)
步骤14-(3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基)苯甲酸(252b)
将4-氨基苯甲酸(251b，1.5克，10.9毫摩尔)和2，5-己二酮(1.28毫升，10.9毫摩尔)溶于异丙醇(40毫升)并回流15小时。减压去除溶剂，产生白色固体状的252b(2.35克，99％收率)。1H NMR(DMSO)δ8.02(d，J＝8.6Hz，2H)，7.36(d，J＝8.6Hz，2H)，5.81(s，2H)，1.98(s，6H)。
步骤2-3N-(2-氨基-5-(苯硫-2-基)苯基)-4-(2，5-二甲基-1H-吡唑-1-基)苯甲酰胺(253b)
以酸252b为起始原料并按照与实施例66步骤2和实施例1步骤4中所述相同的程序，(用DMF作助溶剂)，以经过两个步骤28％收率获得米色固体状的题述化合物253b。1H NMR(DMSO)δ9.85(s，1H)，8.14(d，J＝8.4Hz，2H)，7.49(d，J＝2.0Hz，1H)，7.44(d，J＝8.4Hz，2H)，7.37(dd，J＝5.1，1.2Hz，1H)，7.32(dd，J＝8.5，2.4Hz，1H)，7.26(dd，J＝3.6，1.0Hz，1H)，7.07(dd，J＝5.1，3.5Hz，1H)，6.83(d，J＝8.4Hz，1H)，5.86(s，2H)，5.24(s，2H)，2.05(s，6H)。
实施例70a
N-(2-氨基-5-(苯硫-2-基)苯基)苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-羧酰胺(256a)
方案53
步骤1苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-羧酸(255a)
在苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-甲醛(254a，2克，13.3毫摩尔)、Na2H2PO4(6.38克，53.2毫摩尔)和2-甲基-2-丁烯(9.85毫升，93.1毫摩尔)在t-BuOH(41毫升)和水(17毫升)中的搅拌溶液中加入亚氯酸钠(7.19克，79.9毫摩尔)。将所得反应混合物在室温下搅拌2小时。加入水(100毫升)和1M HCl(25毫升)并用EtOAc(2×50毫升)萃取该混合物。将有机相分离，，用硫酸钠干燥并减压蒸发。将所得固体用EtOAc(20毫升)研制以产生白色固体状的题述化合物255a(1.9克，86％收率)。1H NMR(DMSO)δ12.72(br s，1H)，7.53-7.50(m，1H)，7.34-7.32(m，1H)，6.99-6.95(m，1H)，6.10(s，2H)。
步骤2-3N-(2-氨基-5-(苯硫-2-基)苯基)苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-羧酰胺(256a)
按照与实施例1，步骤3和4中所述相同的程序(用DMF作助溶剂)，以22％收率(经过两个步骤)获得浅橙色固体状的题述化合物256a。1H NMR(DMSO)δ9.59(s，1H)，7.60(dd，J＝8.0，1.6Hz，1H)，7.55(d，J＝1.6Hz，1H)，7.43(d，J＝2.2Hz，1H)，7.35(dd，J＝4.9，0.6Hz，1H)，7.29(dd，J＝8.2，2.2Hz，1H)，7.24(dd，J＝3.7，1.0Hz，1H)，7.06-7.04(m，2H)，6.79(d，J＝8.2Hz，1H)，6.13(s，2H)，5.15(br s，2H)。
实施例70b
N-(2-氨基-5-(苯硫-2-基)苯基)-2，3-二氢苯并[b][1，4]二噁烯-6-羧酰胺(256b)
步骤1-3N-(2-氨基-5-(苯硫-2-基)苯基)-2，3-二氢苯并[b][1，4]二噁烯-6-羧酰胺(256b)
按照与实施例70a步骤1和实施例1，步骤3和4中所述相同的程序(用DMF作助溶剂)，以38％收率(经过三个步骤)获得橙色固体状的题述化合物256b。1H NMR(DMSO)δ9.57(s，1H)，7.54(d，J＝2.1Hz，1H)，7.51(dd，J＝8.4，2.1Hz，1H)，7.42(d，J＝2.1Hz，1H)，7.33(dd，J＝5.1，1.2Hz，1H)，7.26(dd，J＝8.4，2.3Hz，1H)，7.22(dd，J＝3.5，1.2Hz，1H)，7.02(dd，J＝5.1，3.5Hz，1H)，6.95(d，J＝8.2Hz，1H)，6.79(d，J＝8.4Hz，1H)，5.11(s，2H)，4.31-4.28(m，4H)。
实施例70c
N-(2-氨基-5-(苯硫-2-基)苯基)-7-甲氧基苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-羧酰胺(256c)
步骤1-3N-(2-氨基-5-(苯硫-2-基)苯基)-7-甲氧基苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-羧酰胺(256c)
按照与实施例70a步骤1和实施例1，步骤3和4中所述相同的程序(用DMF作助溶剂)，以20％收率(经过三个步骤)获得橙色固体状的题述化合物256c。1H NMR(DMSO)δ9.60(s，1H)，7.41(d，J＝2.2Hz，1H)，7.36(d，J＝1.4Hz，1H)，7.34(dd，J＝5.2，1.2Hz，1H)，7.30-7.26(m，2H)，7.23(dd，J＝3.6，1.2Hz，1H)，7.04(dd，J＝4.9，3.5Hz，1H)，6.79(d，J＝8.4Hz，1H)，6.10(s，2H)，5.14(br s，2H)，3.91(s，3H)。
实施例71a
N-(2-氨基-5-(苯硫-2-基)苯基)-3，4-二甲氧基苯甲酰胺(258a)
方案54
步骤1-2N-(2-氨基-5-(苯硫-2-基)苯基)-3，4-二甲氧基苯甲酰胺(258a)
按照与实施例1，步骤3和4中所述相同的程序(用DMF作助溶剂)，但是将化合物4替换成化合物257a，以56％收率获得米色固体状的题述化合物258a。1H NMR(DMSO)δ9.64(s，1H)，7.63(dd，J＝8.2，2.0Hz，1H)，7.57(d，J＝2.2Hz，1H)，7.42(d，J＝2.2Hz，1H)，7.33(dd，J＝5.1，1.2Hz，1H)，7.28(dd，J＝8.3，2.3Hz，1H)，7.23(dd，J＝3.5，1.2Hz，1H)，7.05(d，J＝8.6Hz，1H)，7.02(dd，J＝5.1，3.6Hz，1H)，6.79(d，J＝8.3Hz，1H)，5.12(br s，2H)，3.83(s，3H)，3.82(s，3H)。
实施例71b
N-(2-氨基-5-(苯硫-2-基)苯基)-1H-苯并[d][1，2，3]三唑-5-羧酰胺(258b)步骤1-2N-(2-氨基-5-(苯硫-2-基)苯基)-1H-苯并[d][1，2，3]三唑-5-羧酰胺(28b)
按照与实施例1，步骤3和4中所述相同的程序(用DMF作助溶剂)，但是将化合物4替换成化合物257b，以16％收率(经过两个步骤)获得橙色固体状的题述化合物258b。1H NMR(DMSO)δ9.90(s，1H)，8.66(s，1H)，8.05(d，J＝9.8Hz，1H)，7.96(d，J＝8.6Hz，1H)，7.49(d，J＝2.0Hz，1H)，7.33(dd，J＝5.1，1.2Hz，1H)，7.30(dd，J＝8.2，2.2Hz，1H)，7.23(dd，J＝3.5，1.1Hz，1H)，7.03(dd，J＝5.0，3.7Hz，1H)，6.81(d，J＝8.4Hz，1H)，5.23(br s，2H)。
实施例71c
N-(2-氨基-5-(苯硫-2-基)苯基)-2-(吡啶-4-基)噻唑-4-羧酰胺(258c)步骤1-2N-(2-氨基-5-(苯硫-2-基)苯基)-2-(吡啶-4-基)噻唑-4-羧酰胺(258c)
按照与实施例1，步骤3和4中所述相同的程序(用DMF作助溶剂)，但是将化合物4替换成化合物257c，以28％收率(经过两个步骤)获得灰白色固体状的题述化合物258c。1H NMR(DMSO)δ9.94(s，1H)，8.78(m，3H)，8.11(dd，J＝4.3，1.6Hz，2H)，7.64(d，J＝2.2Hz，1H)，7.38(dd，J＝5.1，1.0Hz，1H)，7.33(dd，J＝8.2，2.1Hz，1H)，7.28(dd，J＝3.7，1.2Hz，1H)，7.07(dd，J＝5.1，3.7Hz，1H)，6.86(d，J＝8.4Hz，1H)，5.23(s，2H)。
实施例71d
N-(2-氨基-5-(苯硫-2-基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-5-羧酰胺(28d)步骤1-2N-(2-氨基-5-(苯硫-2-基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-5-羧酰胺(258d)
按照与实施例1，步骤3和4中所述相同的程序(用DMF作助溶剂)，但是将化合物4替换成化合物257d，以29％收率(经过两个步骤)获得白色固体状的题述化合物258d。1H NMR(DMSO)δ9.72(s，1H)，8.34(s，2H)，7.87-7.85(m，2H)，7.48(d，J＝1.8Hz，1H)，7.34(dd，J＝5.1，1.0Hz，1H)，7.28(dd，J＝8.1，5.2Hz，1H)，7.23(dd，J＝3.5，1.2Hz，1H)，7.03(dd，J＝5.1，3.6Hz，1H)，6.80(d，J＝8.4Hz，1H)，5.15(s，2H)。
实施例71e
N-(2-氨基-5-(苯硫-2-基)苯基)-2-萘甲酰胺(258e)步骤1-2N-(2-氨基-5-(苯硫-2-基)苯基)-2-萘甲酰胺(258e)
按照与实施例1，步骤3和4中所述相同的程序(用DMF作助溶剂)，但是将化合物4替换成化合物257e，以15％收率(经过两个步骤)获得黄色固体状的题述化合物258e。1H NMR(DMSO)δ9.90(s，1H)，8.62(s，1H)，8.07-7.98(m，4H)，7.63-7.60(m，2H)，7.51(d，J＝2.1Hz，1H)，7.34(dd，J＝5.1，1.2Hz，1H)，7.30(dd，J＝8.4，2.2Hz，1H)，7.24(dd，J＝3.5，1.2Hz，1H)，7.04(dd，J＝5.1，3.7Hz，1H)，6.81(d，J＝8.4Hz，1H)，5.21(s，2H)。
实施例71f
N-(2-氨基-5-(苯硫-2-基)苯基)苯并[b]噻吩-2-羧酰胺(258f)步骤1-2N-(2-氨基-5-(苯硫-2-基)苯基)苯并[b]噻吩-2-羧酰胺(258f)
按照与实施例1，步骤3和4中所述相同的程序(用DMF作助溶剂)，但是将化合物4替换成化合物257f，以12％收率(经过两个步骤)获得棕色固体状的题述化合物258f。1H NMR(DMSO)δ9.99(s，1H)，8.32(s，1H)，8.03(dd，J＝8.4，2.0Hz，1H)，7.97(dd，J＝6.6，2.7Hz，1H)，7.49-7.43(m，3H)，7.33(dd，J＝5.0，1.1Hz，1H)，7.30(dd，J＝8.2，2.2Hz，1H)，7.24(dd，J＝3.6，1.0Hz，1H)，7.03(dd，J＝5.2，3.7Hz，1H)，6.80(d，J＝8.4Hz，1H)，5.24(s，2H)。
实施例71g
N-(2-氨基-5-(苯硫-2-基)苯基)-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]dioxepine-7-羧酰胺(258g)
步骤1-2N-(2-氨基-5-(苯硫-2-基)苯基)-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]dioxepine-7-羧酰胺(258g)
按照与实施例1，步骤3和4中所述相同的程序(用DMF作助溶剂)，但是将化合物4替换成化合物257g，以15％收率(经过两个步骤)获得橙色固体状的题述化合物258g。1H NMR(DMSO)δ9.61(s，1H)，7.63(d，J＝2.2Hz，1H)，7.59(dd，J＝8.4，2.2Hz，1H)，7.41(d，J＝2.0Hz，1H)，7.33(d，J＝5.1Hz，1H)，7.27(dd，J＝8.2，2.2Hz，1H)，7.22(dd，J＝3.5，1.0Hz，1H)，7.06-7.01(m，2H)，6.78(d，J＝8.4Hz，1H)，5.12(br s，2H)，4.22-4.17(m，4H)，2.16(quintet，J＝5.5Hz，2H)。
实施例72a
N-(2-氨基-5-(苯硫-2-基)苯基)-5-溴苯并[b]噻吩-2-羧酰胺(261a)
方案55
步骤15-溴苯并[b]噻吩-2-羧酸甲酯(260a)
在259a(2克，9.90毫摩尔)的DMF(20毫升)搅拌溶液中加入硫代乙醇酸甲酯(10.9毫摩尔，0.97毫升)和碳酸钾(5.47克，39.6毫摩尔)。将所得混合物在60℃搅拌15小时。减压去除DMF，加入水(50毫升)并用乙酸乙酯(2×40毫升)萃取混合物。分离有机相并经硫酸钠干燥，减压去除溶剂并将所得固体在真空下干燥。这产生白色固体状的260a(1.3克，49％收率)。1H NMR(DMSO)δ8.22(d，J＝2.0Hz，2H)，8.11(s，1H)，8.00(d，J＝8.0Hz，1H)，7.62(dd，J＝8.6，2.0Hz，1H)，3.88(s，3H)。
步骤2-4N-(2-氨基-5-(苯硫-2-基)苯基)-5-溴苯并[b]噻吩-2-羧酰胺(261a)
按照与实施例4步骤3中所述相同的程序，然后按照实施例66步骤2和实施例1步骤4中所述的程序(用DMF作助溶剂)，以32％收率(经过三个步骤)获得题述化合物261a。1H NMR(DMSO)δ10.08(s，1H)，8.27(s，1H)，8.23(d，J＝1.8Hz，1H)，8.02(d，J＝8.6Hz，1H)，7.60(dd，J＝8.6，2.0Hz，1H)，7.43(d，J＝2.3Hz，1H)，7.34(dd，J＝5.0，1.2Hz，1H)，7.30(dd，J＝8.2，2.2Hz，1H)，7.24(dd，J＝3.5，1.2Hz，1H)，7.03(dd，J＝5.1，3.5Hz，1H)，6.79(d，J＝8.2Hz，1H)，5.25(s，2H)。
实施例72b
N-(2-氨基-5-(苯硫-2-基)苯基)-5，6-二甲氧基苯并[b]噻吩-2-羧酰胺(261b)
步骤1-4N-(2-氨基-5-(苯硫-2-基)苯基)-5，6-二甲氧基苯并[b]噻吩-2-羧酰胺(261b)
按照与实施例72a步骤1中所述相同的程序，但是将化合物259a替换成化合物259b，然后按照实施例4步骤3和实施例1步骤3和4中所述的程序(用DMF作助溶剂)，以20％收率(经过四个步骤)获得黄色固体状的题述化合物261b。1H NMR(DMSO)δ9.87(s，1H)，8.14(s，1H)，7.58(s，1H)，7.44(d，J＝2.2Hz，1H)，7.41(s，1H)，7.34(dd，J＝5.1，1.1Hz，1H)，7.29(dd，J＝8.4，2.3Hz，1H)，7.03(dd，J＝4.9，3.5Hz，1H)，6.80(d，J＝8.4Hz，1H)，5.20(s，2H)，3.85(s，3H)，3.84(s，3H)。
实施例73
N-(2-氨基-5-(苯硫-2-基)苯基)-5-(吡啶-3-基)苯并[b]噻吩-2-羧酰胺(262)
方案56
步骤1N-(2-氨基-5-(苯硫-2-基)苯基)-5-(吡啶-3-基)苯并[b]噻吩-2-羧酰胺(262)
在261a(120毫克，0.26毫摩尔)和吡啶-3-基-3-硼酸(123毫克，0.34毫摩尔)在DME-水的2∶1混合物(9毫升)中的搅拌溶液中加入Pd(PPh3)4(22毫克，0.018毫摩尔)、三邻甲苯膦(6毫克，0.018毫摩尔)和碳酸钾(109毫克，0.79毫摩尔)。将该溶液用N2脱气5分钟，然后在80℃加热15小时。加入水(50毫升)并用乙酸乙酯(2×40毫升)萃取混合物。分离有机层，用硫酸镁干燥并减压蒸发。在硅胶上通过快速色谱法(洗脱剂乙酸乙酯)将残余物提纯。随后用DCM研制15分钟，产生白色固体状的262(80毫克，67％收率)。1H NMR(DMSO)δ10.09(s，1H)，8.99(dd，J＝2.3，0.8Hz，1H)，8.58(dd，J＝4.7，1.6Hz，1H)，8.38(s，1H)，8.33(d，J＝1.4Hz，1H)，8.17(ddd，J＝9.6，3.9，1.8Hz，1H)，7.83(dd，J＝8.5，1.8Hz，1H)，7.53-7.50(m，2H)，7.46(d，J＝2.2Hz，1H)，7.34(dd，J＝5.1，1.2Hz，1H)，7.31(dd，J＝8.2，2.2Hz，1H)，7.25(dd，J＝3.5，1.2Hz，1H)，7.03(dd，J＝5.1，3.7Hz，1H)，6.81(d，J＝8.4Hz，1H)，5.74(s，2H)。
实施例74
N-(2-氨基-5-(苯硫-2-基)苯基)-4H-苯并[d][1，3]二噁烯-6-羧酰胺(264)
方案57
步骤1.4H-苯并[1，3]二噁烯-6-羧酸甲酯(263)
按照Monatsh.Chem.，102；1971；946-950中所述的程序以4-羟基苯甲酸甲酯为起始原料制备化合物263。
步骤2-4N-(2-氨基-5-(苯硫-2-基)苯基)-4H-苯并[d][1，3]二噁烯-6-羧酰胺(264)
按照与实施例4步骤3中所述相同的程序，但是将化合物21替换成化合物263，然后按照实施例1，步骤3和4中所述的程序(用DMF作助溶剂)，以37％收率(经过三个步骤)获得灰白色固体状的题述化合物264。1H NMR(DMSO)δ9.60(s，1H)，7.82(dd，J＝8.6，2.2Hz，1H)，7.74(d，J＝2.1Hz，1H)，7.41(d，J＝2.1Hz，1H)，7.33(dd，J＝5.1，1.2Hz，1H)，7.26(dd，J＝8.4，2.3Hz，1H)，7.21(dd，J＝3.5，1.2Hz，1H)，7.02(dd，J＝5.1，3.8Hz，1H)，6.94(d，J＝8.6Hz，1H)，6.77(d，J＝8.4Hz，1H)，5.32(s，2H)，5.11(s，2H)，4.94(s，2H)。
实施例75
6-(2-吗啉代乙氧基)-N-(2-氨基-5-(苯硫-2-基)苯基)苯并呋喃-2-羧酰胺(269)
方案58
步骤16-(苄氧基)苯并呋喃-2-羧酸甲酯(266)
按照与实施例67a步骤1中所述相同的程序，但是将化合物243a替换成化合物265，以49％收率获得白色固体状的题述化合物266。1HNMR(DMSO)δ7.68-7.64(m，2H)，7.49-7.45(m，2H)，7.42-7.31(m，4H)，7.07-7.04(m，1H)，5.18(s，2H)，3.85(s，2H)。
步骤26-羟基苯并呋喃-2-羧酸甲酯(267)
在266(1.2克，4.26毫摩尔)的甲醇(20毫升)搅拌溶液中加入10％载钯炭(250毫克)。将烧瓶用氢气吹扫1分钟，然后将反应在氢气氛下搅拌15小时。将钯经C盐垫过滤，减压蒸发滤液，并将所得固体在真空下干燥，产生白色固体状的267(700毫克，86％)。1H NMR(DMSO)δ10.07(s，1H)，7.63(s，1H)，7.56(d，J＝8.0Hz，1H)，6.98(s，1H)，6.84(d，J＝9.0Hz，1H)，3.84(s，3H)。
步骤36-(2-吗啉代乙氧基)苯并呋喃-2-羧酸甲酯(268)
在267(650毫克，3.39毫摩尔)在DMF-丙酮的1∶1混合物中(20毫升)的搅拌溶液中加入4-(2-氯乙基)吗啉(630毫克，3.39毫摩尔)和碳酸钾(937毫克，6.78毫摩尔)。将反应混合物在60℃搅拌72小时。减压去除溶剂并在残余物中加入水(50毫升)。加入2M碳酸钠溶液(20毫升)并将所得溶液用乙酸乙酯(2×40毫升)萃取。分离有机相，经硫酸钠干燥并减压去除溶剂。在硅胶上通过快速色谱法(用一定梯度的1∶1乙酸乙酯-己烷，然后用乙酸乙酯，然后用9∶1乙酸乙酯-甲醇洗脱。这产生澄清油状的268(760毫克，73％收率)。1H NMR(DMSO)δ7.67-7.63(m，2H)，7.32(s，1H)，6.98(d，J＝8.5Hz，1H)，4.14-4.16(m，2H)，3.85(s，3H)，3.57-3.55(m，4H)，2.88-2.86(m，2H)，2.72-2.70(m，4H)。
步骤4-66-(2-吗啉代乙氧基)-N-(2-氨基-5-(苯硫-2-基)苯基)苯并呋喃-2-羧酰胺(269)
按照与实施例4步骤3中所述相同的程序，但是将化合物21替换成化合物268，然后按照实施例1，步骤3和4中所述的程序，以1.3％收率(经过三个步骤)获得灰白色固体状的题述化合物269。1H NMR(DMSO)δ7.21(d，1H)，7.14(d，2H)，6.95(d，1H)，6.84-6.79(m，3H)，6.62-6.57(m，2H)，6.49(d，1H)，3.80(m，2H)，3.30(m，4H)，2.46(m，2H)，2.21(m，4H)。
实施例76
N-(2-氨基-5-(3H-1，2，3-三唑-4-基)苯基)-4-甲氧基苯甲酰胺(273)
方案59
步骤15-(2-(三甲基甲硅烷基)乙炔基)-2-硝基苯胺(270)
按照实施例15，步骤1(方案13)中所述的程序，但是在80℃而非在室温下进行反应，以68％收率获得题述化合物270。1H NMR(400.2MHz，CDCl3)δ(ppm)8.06(d，J＝8.8Hz，1H)；6.92(d，J＝1.6Hz；1H)；6.76(dd，J＝1.6，8.8Hz；1H)；5.70(bs，2H)，0.29(s，9H)。MScalc234.3；found235.1(M+H)。
步骤22-硝基-5-(3H-1，2，3-三唑-4-基)苯胺(271)
使用与实施例4，步骤3(方案3)中所述相同的程序，但是将化合物21替换成化合物270，从而使三甲基甲硅烷基裂解。按照实施例48，步骤2(方案26)中所述的程序，但是使用间二甲苯代替甲苯作为溶剂，由此将该粗产物用于下一环加成步骤以获得题述化合物271(在两个步骤中9％收率)。MScalc205.2；found206.1(M+H)。步骤34-甲氧基-N-(2-硝基-5-(3H-1，2，3-三唑-4-基)苯基)苯甲酰胺(272)
按照与实施例43，步骤4(方案31)中相同的程序，但是将化合物150替换成化合物271，获得油状题述化合物272并不经进一步提纯即用于下一步骤。
步骤4N-(2-氨基-5-(3H-1，2，3-三唑-4-基)苯基)-4-甲氧基苯甲酰胺(273)
按照与实施例48，步骤3(方案36)中相同的程序，但是将化合物171替换成化合物272并使用乙酸乙酯代替甲醇作溶剂，以25％收率(经过两个步骤)获得题述化合物273。1H NMR(400.2MHz，DMSO)δ(ppm)9.62(s，1H)；8.08(bs，2H)；7.97(d，J＝8.5Hz；2H)；7.62(s，1H)；7.45(d，J＝8.2Hz；1H)；7.03(d，J＝8.5Hz；2H)；6.82(d，J＝8.2Hz；1H)；5.11(bs，2H)；3.83(s，3H)。MScalc309.3；found310.1(M+H)。
实施例77
N-(2-氨基-5-(1H-四唑-5-基)苯基)-4-甲氧基苯甲酰胺277
方案60
步骤13-氨基-4-硝基苄腈(274)
在黑暗中，在氮气和室温下，将溴代芳烃2(801毫克；3.7毫摩尔)和氰化锌(570毫克；4.85毫摩尔；1.3当量)在脱气二甲基甲酰胺(15毫升)中的悬浮液搅拌45分钟，然后用四(三苯膦)钯(0)(310毫克，1.6毫摩尔)处理。将该混合物在90℃搅拌18小时；经C盐垫过滤，减压浓缩并在硅胶上通过快速色谱法(洗脱剂EtOAc-己烷(1∶1))提纯以产生题述化合物274(380毫克，63％收率)。1H NMR(400.2MHz，CDCl3)δ(ppm)8.22(d，J＝8.6Hz，1H)；7.19(d，J＝1.8Hz；1H)；6.95(dd，J＝1.8，8.6Hz；1H)；6.27(bs，2H)。MScalc163.1；found164.1(M+H)。
步骤22-硝基-5-(1H-四唑-5-基)苯胺(275)
按照实施例48，步骤2(方案35)中所述的程序，但是使用间二甲苯代替甲苯作溶剂，以79％收率获得题述化合物275。1H NMR(400.2MHz，CDCl3)δ(ppm)8.21(d，J＝9.0Hz，1H)；7.74(d，J＝1.6Hz；1H)；7.50(dd，J＝1.6，9.0Hz；1H)；6.29(bs，2H)。MScalc206.2；found207.1(M+H)。
步骤34-甲氧基-N-(2-硝基-5-(1H-四唑-5-基)苯基)苯甲酰胺(276)
按照与实施例43，步骤4(方案31)中相同的程序，但是将化合物150替换成化合物275，获得油状题述化合物276并不经进一步提纯用于下一步骤。
步骤4N-(2-氨基-5-(1H-四唑-5-基)苯基)-4-甲氧基苯甲酰胺(277)
按照与实施例48，步骤3(方案36)中所述相同的程序，但是将化合物171替换成化合物276，以14％收率(经过两个步骤)获得题述化合物277。1H NMR(400.2MHz，DMSO)δ(ppm)9.63(s，1H)；7.98(d，J＝8.8Hz；2H)；7.81(d，J＝2.0Hz；1H)；7.61(dd；J＝2.0，8.4Hz；1H)；7.04(d，J＝8.8Hz；2H)；6.85(d，J＝8.4Hz；1H)；3.85(s，3H)。MScalc310.3；found311.1(M+H)。
实施例78
N-(2-氨基-5-(苯硫-2-基)苯基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-羧酰胺(283)
方案61
步骤14-(甲氨基)-3-硝基苯甲酸(279)
在室温下，在4-氟-3-硝基苯甲酸(278，6.1克，32.9毫摩尔)在DMF(20毫升)中的搅拌悬浮液中缓慢加入甲胺的40％水溶液(11毫升；128毫摩尔)(和任何其它伯胺)。完成添加后，将混合物在相同的温度下搅拌60分钟；在真空中浓缩，并悬浮在5％ KHSO4中(最终pH＝2)。将该悬浮液搅拌过夜；过滤收集沉淀物，用水洗涤，然后用醚洗涤，干燥以获得题述化合物279(6.5克；100％收率)。1H NMR(400.2MHz，DMSO)δ(ppm)12.8(bs；1H)，8.59(d，J＝2.0Hz；1H)；8.55(q，J＝5.0Hz；1H)；7.96(dd，J＝2.0，9.1Hz；1H)；7.04(d，J＝9.1Hz；1H)；3.00(d，J＝5.0Hz；3H)。MScalc196.2；found197.1(M+H)。
P341
步骤23-氨基-4-(甲氨基)苯甲酸(280)
按照与实施例48，步骤3(方案36)中相同的程序，但是将化合物171替换成化合物279，以81％收率获得题述化合物。1H NMR(400.2MHz，DMSO)δ(ppm)7.48(d，J＝8.6Hz；1H)；7.42(s；1H)；7.54(d，J＝8.6Hz；1H)；3.57(bs；＞4H)；2.80(s；3H)。MScalc166.1；found167.1(M+H)。
步骤31-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-羧酸(281)
在85℃，将二氨基化合物280(678毫克；4.1毫摩尔)(或邻氨基苯酚)在50％在水(如果使用原酸酯，则为无水溶剂)中的HCO2H(和任何其它羧酸和原酸酯)中搅拌13小时，浓缩，将残余物再溶于水并冻干以提供题述化合物281(712毫克，99％收率)。1H NMR(400.2MHz，DMSO)δ(ppm)12.9(bs；1H)；8.80(s；1H)；8.26(d，J＝1.6Hz；1H)；7.96(dd，J＝1.6，8.6Hz；1H)；7.79(d，J＝8.6Hz；1H)；3.95(s，3H)。MScalc176.2；found177.1(M+H)。
步骤41-甲基-N-(2-硝基-5-(苯硫-2-基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-5-羧酰胺(282)
按照与实施例1，步骤3(方案1)中所述相同的程序，但是将化合物4替换成化合物281，以56％收率获得题述化合物282。1H NMR(400.2MHz，DMSO)δ(ppm)10.9(bs，1H)；8.35(bs，2H)，8.24(d，J＝2.1Hz，1H)，8.01(d，J＝8.6Hz，1H)，7.91(dd；J＝1.6，8.4Hz；1H)；7.75(m，3H)，7.70(dd；J＝2.1，8.6Hz；1H)；7.23(dd；J＝3.7，4.9Hz；1H)；3.91(s，3H)。MScalc378.4；found379.1(M+H)。
步骤5N-(2-氨基-5-(苯硫-2-基)苯基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-羧酰胺(283)
按照与实施例1，步骤4(方案1)中所述相同的程序，但是将化合物5替换成化合物282，以99％收率获得题述化合物283。1H NMR(400.2MHz，DMSO)δ(ppm)9.75(s，1H)，8.38(d，J＝1.0Hz，1H)，8.34(s，1H)，7.95(dd；J＝1.4，8.4Hz；1H)；7.68(d，J＝8.4Hz，1H)，7.50(d；J＝2.2Hz；1H)；7.34(dd；J＝1.0，5.0Hz；1H)；7.28(dd；J＝2.2，8.4Hz；1H)；7.24(dd；J＝1.4，3.6Hz；1H)；7.04(dd；J＝3.6，5.0Hz；1H)；6.81(d；J＝8.4Hz；1H)；3.90(s，3H)。MScalc348.4；found349.1(M+H)。
实施例79
N-(2-氨基-5-(苯硫-2-基)苯基)-1-甲基-1H-苯并[d][1，2，3]三唑-5-羧酰胺(286)
方案62
步骤11-甲基-1H-苯并[d][1，2，3]三唑-5-羧酸(284)
在0℃的二胺280(1.08克；6.48毫摩尔)(和任何其它邻芳撑二胺)在水(25毫升)中的搅拌悬浮液中，逐滴加入浓HCl(5.4毫升)，然后缓慢加入NaNO2(643毫克；9.3毫摩尔)的水(10毫升)溶液。将反应混合物在0℃搅拌2小时，然后经过4小时升温至10℃；用KOH(5.6克)的水(30毫升)溶液中和(最终pH＝6)；浓缩并通过制备HPLC以反相模式提纯(柱aquasil C-18，洗脱液5％至95％ MeOH水溶液)，以提供题述化合物284(211毫克；18％收率)。1H NMR(400.2MHz，DMSO)δ(ppm)8.35(s；1H)；8.08(dd，J＝1.4，8.6Hz；1H)；7.75(d，J＝1.4Hz；1H)；4.03(s，3H)。MScalc177.1；found178.1(M+H)。
步骤21-甲基-N-(2-硝基-5-(苯硫-2-基)苯基)-1H-苯并[d][1，2，3]三唑-5-羧酰胺(285)
按照与实施例1，步骤3(方案1)中所述相同的程序，但是将化合物4替换成化合物284，以56％收率获得题述化合物285。1H NMR(400.2MHz，DMSO)δ(ppm)11.0(bs，1H)；8.72(bs，1H)，8.12(m，2H)，8.07(d，J＝8.7Hz，1H)，8.01(d，J＝8.7Hz，1H)，7.73(m，3H)，7.23(t；J＝4.7Hz；1H)；4.38(s，3H)。MScalc379.4；found380.0(M+H)。
步骤3N-(2-氨基-5-(苯硫-2-基)苯基)-1-甲基-1H-苯并[d][1，2，3]三唑-5-羧酰胺(286)
按照与实施例1，步骤4(方案1)中所述相同的程序，但是将化合物5替换成化合物285，以99％收率获得题述化合物286。1H NMR(400.2MHz，DMSO)δ(ppm)9.88(s，1H)；8.75(s，1H)，8.15(dd；J＝1.0，8.6Hz；1H)；7.95(dd，J＝1.0，8.6Hz，1H)，7.49(d，J＝2.0Hz，1H)，7.34(dd；J＝1.2，5.1Hz；1H)；7.30(dd；J＝2.0，8.3Hz；1H)；7.24(dd；J＝1.2，3.5Hz；1H)；7.04(dd；J＝3.5，5.1Hz；1H)；6.81(d；J＝8.3Hz；1H)；5.24(bs，2H)；4.37(s，3H)。MScalc349.4；found350.1(M+H)。
实施例80
N-(2-氨基-5-(苯硫-2-基)苯基)H-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酰胺(291)
方案63
步骤1H-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酸甲酯(288)
将2-(溴甲基)-1，3-二氧戊环(0.18毫升，1.67毫摩尔)的THF(3毫升)和水(0.2毫升)溶液用浓HCl(3滴)处理并在88℃搅拌50分钟。将溶液冷却至0℃并转移到含2-氨基-5-甲氧基羰基吡啶(287，204毫克；1.34毫摩尔)、Bu2SnCl2(134毫克；0.40毫摩尔)和NaHCO3(410毫克)的管瓶中，并在室温下搅拌2天。将反应混合物用乙酸乙酯(60毫升)稀释并用饱和氯化钠水溶液洗涤。将有机层干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。在硅胶上使用制备TLC(洗脱剂50％乙酸乙酯的二氯甲烷溶液)将残余物色谱提纯后，获得题述化合物288(74毫克，31％收率)。1H NMR(500.7MHz，CDCl3)δ(ppm)9.00(s，1H)；7.80(m，4H)；4.00(s，3H)。MScalc176.1；found177.1(M+H)。
步骤2H-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酸(289)
按照与实施例46，步骤2(方案34)中所述相同的程序，但是将化合物162替换成化合物288，以99％收率获得题述化合物289。MScalc162.1；found163.1(M+H)。
步骤3N-(2-硝基-5-(苯硫-2-基)苯基)H-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酰胺(290)
按照与实施例1，步骤3(方案1)中所述相同的程序，但是将化合物4替换成化合物289，以22％收率获得题述化合物290。MScalc364.2；found365.2(M+H)。
步骤4N-(2-氨基-5-(苯硫-2-基)苯基)H-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酰胺(291)
按照与实施例1，步骤4(方案1)中所述相同的程序，但是将化合物5替换成化合物290，以45％收率获得题述化合物291。1H NMR(400.2MHz，DMSO)δ(ppm)9.19(s，1H)；7.99(s，1H)；7.86(d；J＝8.5Hz；1H)；7.67(s，1H)；7.64(d；J＝8.5Hz；1H)；7.50(s，1H)；7.37(d；J＝8.5Hz；1H)；7.22(d；J＝4.9Hz；1H)；7.21(m，1H)；7.01(t；J＝4.9Hz；1H)；6.91(d；J＝8.5Hz；1H)。MScalc334.4；found335.1(M+H)。
实施例81
N-(2-氨基-5-(苯硫-2-基)苯基)H-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酰胺(296)
方案64
步骤1H-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酸乙酯(293)
在2-氨基吡啶(292，1.1022克，11.71毫摩尔)和Bu2SnCl2(431毫克；1.3毫摩尔)的DME(20毫升)溶液中，加入3-溴丙酮酸乙酯(1.56毫升；11.16毫摩尔)以立即产生黄色沉淀。将该悬浮液在室温下搅拌2小时，然后加入固体K2CO3(2.6克；18.8毫摩尔)，并将混合物在相同的温度下再搅拌20小时。然后将反应混合物用乙酸乙酯(200毫升)稀释并用饱和氯化钠水溶液洗涤。将有机层干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。在硅胶上通过快速色谱法(洗脱剂50％乙酸乙酯的二氯甲烷溶液)将残余物提纯，获得白色结晶物状的题述化合物293(1.31克，59％收率)。1H NMR(400.2MHz，DMSO)δ(ppm)8.54(m，1H)；8.53(d；J＝0.9Hz；1H)；7.59(ddd；J＝1.3，2.0，9.2Hz；1H)；7.33(ddd；J＝1.3，6.7，9.2Hz；1H)；6.98(dt；J＝0.9，7.8Hz；1H)；4.30(q；J＝7.0Hz；2H)；1.32(t；J＝7.0Hz；3H)。MScalc190.0；found191.1(M+H)。
步骤2H-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸(294)
按照与实施例46，步骤2(方案34)中所述相同的程序，但是将化合物162替换成化合物293，以99％收率获得题述化合物294。1HNMR(400.2MHz，DMSO)δ(ppm)8.63(dt，J＝1.2，6.7Hz；1H)；8.55(d；J＝0.8Hz；1H)；7.63(m；1H)；7.42(ddd；J＝1.2，6.7，7.8Hz；1H)；7.06(dt；J＝1.2，7.8Hz；1H)；MScalc162.1；found163.1(M+H)。
步骤3N-(2-硝基-5-(苯硫-2-基)苯基)H-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酰胺(295)
按照与实施例1，步骤3(方案1)中所述相同的程序，但是将化合物4替换成化合物294，以95％收率获得题述化合物295。1H NMR(400.2MHz，DMSO)δ(ppm)11.9(s，1H)；9.07(d，J＝1.8Hz；1H)；8.63(m；2H)；8.25(d，J＝8.8Hz；1H)；7.77(ddd；J＝1.0，5.0，12.3Hz；1H)；7.71(dd；J＝1.0，9.2Hz；1H)；7.66(dd；J＝1.8，8.8Hz；1H)；7.41(ddd；J＝1.2，6.7，9.2Hz；1H)；7.25(dd；J＝3.7，5.0Hz；1H)；7.05(dt；J＝1.2，12.3Hz；1H)。MScalc364.2；found365.1(M+H)。
步骤4N-(2-氨基-5-(苯硫-2-基)苯基)H-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酰胺(296)
按照与实施例1，步骤4(方案1)中所述相同的程序，但是将化合物5替换成化合物223，以85％收率获得题述化合物296。1H NMR(400.2MHz，DMSO)δ(ppm)9.73(s，1H)，8.62(dt，J＝1.2；6.8Hz，1H)，8.50(d，J＝0.7Hz；1H)；7.76(d；J＝2.2Hz；1H)；7.66(d，J＝0.7Hz，1H)，7.39(dd；J＝1.6，6.8Hz；1H)；7.36(dt；J＝1.6，4.9Hz；1H)；7.26(dd；J＝2.2，8.2Hz；1H)；7.24(dd；J＝1.2，3.6Hz；1H)；7.05(m；1H)；7.01(dd；J＝1.2，6.8Hz；1H)；6.84(d；J＝8.2Hz；1H)；5.13(bs，2H)。MScalc334.4；found335.1(M+H)。
实施例82
4-((3，4-二甲氧基苯基氨基)甲基)-N-(2-羟基-5-(苯硫-2-基)苯基)苯甲酰胺(301)
方案65
步骤12-硝基-4-(苯硫-2-基)苯酚(298)
按照与实施例1，步骤2(方案1)中所述相同的程序，但是将化合物2替换成化合物297，以18％收率获得题述化合物298。1H NMR(499.7MHz，DMSO)δ(ppm)8.09(s，1H)；7.82(d，J＝9.0Hz；1H)；7.54(d，J＝3.5Hz；1H)；7.50(s，1H)；7.18(d，J＝9.0Hz；1H)；7.13(m，1H)。MScalc221.0；found219.9(M-H)。
步骤2(2-硝基-4-(苯硫-2-基)苯氧基)(叔丁基)二甲基硅烷(299)
按照与实施例19，步骤2(方案17)中所述相同的程序，但是将化合物90替换成化合物298并使用二氯甲烷代替DMF作溶剂，获得题述化合物299，其不经进一步提纯用于下一步骤。
步骤3(2-氨基-4-(苯硫-2-基)苯氧基)(叔丁基)二甲基硅烷(300)
按照与实施例48，步骤3(方案36)所述相同的程序，但是将化合物171替换成化合物299并使用乙酸乙酯和三乙胺代替甲醇作溶剂，以经过两个步骤41％的收率获得题述化合物300。MScalc305.5；found306.1(M+H)。
步骤44-((3，4-二甲氧基苯基氨基)甲基)-N-(2-羟基-5-(苯硫-2-基)苯基)苯甲酰胺(301)
按照与实施例1，步骤3(实施例1)中所述相同的程序，但是将化合物3替换成化合物300并且不使用NaH作为碱，以17％收率获得题述化合物301(原材料228的回收率为10％)。1H NMR(400.2MHz，DMSO)δ(ppm)10.1(s，1H)；9.52(s，1H)；8.00(s，1H)；7.92(d，J＝7.0，2H)；7.49(d，J＝7.0，2H)；7.42(m，1H)；7.33(d，J＝8.0，1H)；7.29(s，1H)；7.07(s，1H)；6.93(d，J＝8.0，1H)；6.65(d，J＝8.5，1H)；6.32(s，1H)；5.98(m，2H)；4.30(s，2H)；3.65(s，3H)；3.58(s，3H)。MScalc460.5；found461.1(M+H)。
实施例83
N-(2-氨基-5-(5-甲基苯硫-2-基)苯基)-4-甲氧基苯甲酰胺(302)
方案66
按照与实施例48，步骤3(方案36)所述相同的程序，但是将化合物171替换成化合物94dd并使用乙酸乙酯代替甲醇作溶剂，以26％收率获得题述化合物302。1H NMR(400.2MHz，DMSO)δ(ppm)9.60(s，1H)，7.96(d，J＝8.0Hz，2H)；7.36(d，J＝2.1Hz，1H)；7.20(dd，J＝2.1，8.3Hz，1H)；7.03(d，J＝8.0Hz，2H)；7.00(d，J＝3.5Hz，1H)；6.78(d，J＝8.3Hz，1H)，6.70(dd，J＝1.1，3.5Hz，1H)；3.83(s，3H)；2.42(d，J＝1.1Hz，3H)。MScalc338.4；found338.4(M+H)。
实施例84
2-(5-((2-氨基-5-(苯硫-2-基)苯基)氨基甲酰基)-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)乙基乙酸酯(308)
方案67
步骤14-(2-羟乙基氨基)-3-硝基苯甲酸(303)
按照与实施例78，步骤1(方案61)所述相同的程序，但是使用乙醇胺代替甲铵并使用异丙醇代替DMF作溶剂，以99％收率获得题述化合物303。MScalc226.2；found225.1(M-H)。
步骤24-(2-羟乙基氨基)-3-氨基苯甲酸(304)
按照与实施例78，步骤2(方案61)所述相同的程序，以100％收率获得题述化合物304。MScalc196.2；found197.1(M+H)。
步骤31-(2-羟乙基)-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-羧酸(305)和1-(2-(1-乙氧基乙烯氧基)乙基)-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-羧酸(306)
在室温下，将二胺304(1.18克；6.01毫摩尔)在三乙基ortoacetate(20毫升；109毫摩尔；18当量)中的搅拌悬浮液用三氟乙酸(1.10毫升)处理。在5分钟后，混合物变成琥珀色溶液，将其在相同温度下搅拌4小时；浓缩并通过制备HPLC(C-18 aquasil柱，用5％至95％ MeOH水溶液洗脱)提纯以产生含氧酸305(701毫克；53％收率)和作为副产物的乙烯酮缩二乙醇306(373毫克；21％收率)。
化合物3051H NMR(499.7MHz，DMSO)δ(ppm)13.1(bs；1H)；8.21(s；1H)；7.9(d，J＝8.0Hz；1H)；7.84(d，J＝8.0Hz；1H)；5.1(bs；1H)；4.42(s；2H)；3.75(s；2H)；2.75(s；3H)；MScalc220.2；found221.1(M+H)。
化合物3061H NMR(400.2MHz，DMSO)δ(ppm)8.17(m；2H)；8.08(d，J＝9.2Hz；1H)；5.03(d，J＝3.9Hz；1H)；4.84(d，J＝3.9Hz；1H)；4.63(t，J＝4.5Hz；2H)；4.22(q，J＝7.0Hz；2H)；3.84(t，J＝4.5Hz；2H)；2.92(s；3H)；1.39(t；J＝7.0Hz；3H)。MScalc290.3；found291.1(M+H)。
步骤42-(5-(2-硝基-5-(苯硫-2-基)苯基氨基甲酰基)-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)乙酸乙酯(307)
按照与实施例1，步骤3(方案1)中所述相同的程序，但是将化合物4替换成化合物306，以6％收率获得题述化合物307。MScalc464.49；found 465.2(M+H)。
步骤52-(5-((2-氨基-5-(苯硫-2-基)苯基)氨基甲酰基)-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)乙基乙酸酯(308)
按照与实施例48，步骤3(方案36)中所述相同的程序，但是将化合物171替换成化合物307并使用乙酸乙酯代替甲醇作溶剂，以96％收率获得题述化合物308。1H NMR(DMSO)δ(ppm)9.70(s，1H)，8.23(s，1H)，7.87(dd；J＝1.0，8.4Hz；1H)；7.62(d，J＝8.4Hz，1H)，7.48(d；J＝2.0Hz；1H)；7.34(dd；J＝0.8，4.8Hz；1H)；7.28(dd；J＝2.0，8.0Hz；1H)；7.23(dd；J＝0.8，3.6Hz；1H)；7.03(dd；J＝1.2，4.8Hz；1H)；6.81(d；J＝8.0Hz；1H)；5.15(bs，2H)；4.52(t；J＝4.8Hz；2H)；4.35(t；J＝4.8Hz；2H)；2.60(s，3H)；1.91(s，3H)。MScalc434.5；found435.2(M+H)。
实施例85
N-(2-氨基-5-(苯硫-2-基)苯基)-1-(2-羟乙基)-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-羧酰胺(309)
将乙酸酯308(18毫克；41微摩尔)和三乙胺(0.5毫升)在无水甲醇(2.0毫升)中的溶液在室温下搅拌16小时，然后在真空中浓缩，从而以定量收率获得题述化合物309。1H NMR(400.2MHz，DMSO)δ(ppm)9.70(s，1H)，8.22(s，1H)，7.84(dd；J＝1.4，8.2Hz；1H)；7.57(d，J＝8.4Hz，1H)，7.49(d；J＝2.2Hz；1H)；7.34(dd；J＝1.4，5.1Hz；1H)；7.28(dd；J＝2.2，8.2Hz；1H)；7.23(dd；J＝1.0，3.5Hz；1H)；7.04(dd；J＝3.5，5.1Hz；1H)；6.80(d；J＝8.4Hz；1H)；5.14(bs，2H)；5.00(bs，1H)；4.28(t；J＝5.4Hz；2H)；3.72(t；J＝5.4Hz；2H)；2.59(s，3H)。MScalc392.5；found393.2(M+H)。
实施例86
4-((3，4-二甲氧基苯基氨基)甲基)-N-(2-羟基-5-(苯基)苯基)苯甲酰胺(312)
方案68
步骤1.4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-联苯-3-基胺(311)
在2-氨基-4-苯基苯酚(310，2.05克，11.06毫摩尔)和三乙胺(3.08毫升，22.12毫摩尔)的THF(20毫升)溶液加入TBDMSCI(2.00克，13.28毫摩尔)中。将所得溶液在室温下搅拌4天，然后用饱和NaCl溶液(25毫升)稀释，并用乙酸乙酯萃取。将有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过快速色谱法(洗脱剂0-50％EtOAc的己烷溶液)提纯后，获得红棕色固体状的题述化合物311(2.51克，77％收率)。1H NMR(DMSO)δ(ppm)0.05(s，6H)，1.05(s，9H)，6.49-6.57(m，2H)，6.72(d，J＝8.1Hz，1H)，7.25(m，1H)，7.29-7.38(m，2H)，7.50(d，J＝7.9Hz，2H)。MS(calc.)299.5；(obt.)300.2(MH)+。
步骤2.4-((3，4-二甲氧基苯基氨基)甲基)-N-(2-羟基-5-(苯基)苯基)苯甲酰胺(312)
在酸4(方案1)(125毫克，0.439毫摩尔)的DMF(3毫升)溶液中加入BOP(293毫克，0.662毫摩尔)。将该溶液搅拌10分钟后，与三乙胺(0.31毫升，2.22毫摩尔)一起加入苯胺311(197毫克，0.659毫摩尔)。将所得溶液在室温下搅拌16小时，然后去除溶剂，并使残余物溶于THF(5毫升)。然后加入TBAF的THF溶液(1.0M，0.66毫升，0.659毫摩尔)，并将反应混合物在室温下搅拌5分钟，用饱和NaCl溶液(10毫升)稀释，并用乙酸乙酯萃取。将有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过快速色谱法(洗脱剂0-80％EtOAc的己烷溶液)提纯后，获得浅黄色固体状的题述化合物312(82毫克，41％收率)。1H NMR(DMSO)δ(ppm)3.62(s，3H)，3.69(s，3H)，4.34(d，J＝5.7Hz，2H)，6.03(m，2H)，6.35(d，J＝2.2Hz，1H)，6.68(d，J＝8.4Hz，1H)，7.03(d，J＝8.4Hz，1H)，7.32(t，J＝7.2Hz，1H)，7.37(dd，J＝10.4，1.6Hz，1H)，7.45(t，J＝7.6Hz，2H)，7.52(d，J＝8.0Hz，2H)，7.59(d，J＝7.6Hz，2H)，7.95(d，J＝8.0Hz，2H)，8.03(br s，1H)，9.58(br s，1H)，10.00(br s，1H)。MS(calc.)454.5；(obt.)455.4(MH)+。
实施例87
(E)-3-(4-((3，4，5-三甲氧基苯基氨基)甲基)-苯基)-N-(2-羟基-5-(苯基)苯基)丙烯酰胺(313)
按照与实施例86中所述相同的程序，但是将酸4替换成酸66(方案10)，以22％收率获得浅黄色固体状的化合物313。1H NMR(DMSO)δ(ppm)3.54(s，3H)，3.68(s，3H)，4.30(d，J＝5.9Hz，2H)，5.92(s，2H)，6.13(t，J＝6.3Hz，1H)，7.01(d，J＝8.2Hz，1H)，7.21(d，J＝15.7Hz，1H)，7.29(dd，J＝8.4，2.3Hz，1H)，7.33(d，J＝7.2Hz，1H)，7.42-7.50(m，4H)，7.54-7.64(m，4H)，8.34(s，1H)，9.55(br s，1H)，10.21(br s，1H)。MS(calc.)510.6；(obt.)511.2(MH)+。
实施例88
2，3-二氢-N-(2-羟基-5-(苯基)苯基)苯并[b][1，4]二噁烯-6-羧酰胺(314)
按照与实施例86中所述相同的程序，但是将酸4替换成酸255a(方案53)，以22％收率获得浅黄色固体状的化合物314。1H NMR(DMSO)δ(ppm)4.30(d，J＝5.9Hz，2H)，6.98(d，J＝8.3Hz，1H)，7.26-7.36(m，2H)，7.42(t，J＝7.3Hz，2H)，7.50-7.60(m，2H)，7.97(br s，1H)，9.47(br s，1H)，9.93(br s，1H)。MS(calc.)347.4；(obt.)348.1(MH)+。
实施例89
N1-(2-羟基-5-(苯基)苯基)-N8-(3-(苯基)苯基)辛烷二胺(317)
方案69
步骤1.7-(3-(苯基)苯基氨基甲酰基)庚酸(316)
在3-氨基-联苯(315，536毫克，3.17毫摩尔)的THF/吡啶(2∶1，6毫升)溶液中加入7-(氯羰基)庚酸甲酯(0.49毫升，3.48毫摩尔)，并将所得溶液在室温下搅拌16小时。用饱和NaCl溶液(15毫升)稀释并用乙酸乙酯萃取后，将有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。然后将残余物溶于THF/甲醇/H2O(1∶1∶2，8毫升)，然后用LiOH.H2O(665毫克，15.85毫摩尔)处理。将反应混合物在室温下搅拌1小时，然后酸化(pH＝1)，并用乙酸乙酯萃取。将有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过快速色谱法(洗脱剂0-100EtOAc的己烷溶液)提纯后，获得白色固体状的题述化合物316(889毫克，86％收率)。1H NMR(DMSO)δ(ppm)1.30-1.40(m，4H)，1.50-1.59(m，2H)，1.60-1.68(m，2H)，2.24(t，J＝7.4Hz，2H)，2.37(t，J＝7.4Hz，2H)，7.32(dt，J＝7.8，1.6Hz，1H)，7.36-7.42(m，2H)，7.46-7.52(m，2H)，7.58-7.64(m，3H)，7.96(s，1H)，10.07(br s，1H)。MS(calc.)325.4；(obt.)326.1(MH)+。
步骤2.N1-(2-羟基-5-(苯基)苯基)-N8-(3-(苯基)苯基)辛烷二胺(317)
按照与实施例86，步骤2(方案68)中所述相同的程序，但是将酸4替换成酸316，以31％收率获得浅棕色固体状的化合物317。1HNMR(DMSO)δ(ppm)1.34-1.46(m，4H)，1.60-1.74(m，4H)，2.38(t，J＝6.8Hz，2H)，2.47(t，J＝7.0Hz，2H)，6.98(d，J＝8.2Hz，1H)，7.20-7.70(m，15H)，7.96(s，1H)，8.10(s，1H)，9.34(br s，1H)，10.00(br s，1H)。MS(calc.)492.6；(obt.)493.5(MH)+。
实施例90
2-[4-(萘-2-磺酰基)-哌嗪-1-基]-嘧啶-5-羧酸(2-氨基-5-苯硫-2-基-苯基)-酰胺(320)
方案70
步骤1[2-({2-[4-(萘-2-磺酰基)-哌嗪-1-基]-嘧啶-5-羰基}-氨基)-4-苯硫-2-基-苯基]-氨基甲酸叔丁酯(319)
按照与实施例52，步骤1(方案37)所述相同的程序，但是将化合物182替换成2-[4-(萘-2-磺酰基)-哌嗪-1-基]-嘧啶-5-羧酸(318，WO03/076422)，以75％收率获得题述化合物319。1H NMR(400.2MHz，DMSO)δ(ppm)9.7(bs，1H)；8.81(s，2H)；8.60(bs，1H)；8.44(s，1H)；8.20(d，J＝7.6Hz，1H)；8.15(d，J＝8.6Hz，1H)；8.05(d，J＝6.9Hz，1H)；7.75(dd；J＝1.8，8.6Hz；1H)；7.71(dd；J＝1.3，6.9Hz；1H)；7.68(m，2H)；7.63(d，J＝8.6Hz，1H)；7.47(m，2H)；7.40(dd；J＝1.3，3.5Hz；1H)；7.09(dd；J＝3.5，5.1Hz；1H)；3.97(t，J＝4.1Hz，4H)；3.07(t，J＝4.1Hz，4H)；1.41(s，9H)。MScalc670.8；found671.3(M+H)。
步骤22-[4-(萘-2-磺酰基)-哌嗪-1-基]-嘧啶-5-羧酸(2-氨基-5-苯硫-2-基-苯基)-酰胺(320)
按照与实施例52，步骤2(方案37)所述相同的程序，但是将化合物183替换成化合物319，以99％收率获得题述化合物320。1H NMR(400.2MHz，DMSO)δ(ppm)9.52(bs，1H)；8.83(s，2H)；8.44(s，1H)；8.20(d，J＝7.6Hz，1H)；8.15(d，J＝8.6Hz，1H)；8.05(d，J＝8.0Hz，1H)；7.75(dd；J＝1.8，8.6Hz；1H)；7.69(m，2H)；7.37(d，J＝1.8Hz，1H)；7.31(dd；J＝1.2，5.1Hz；1H)；7.25(dd；J＝2.2，8.4Hz；1H)；7.19(dd；J＝1.2，3.5Hz；1H)；7.01(dd；J＝3.5，5.1Hz；1H)；6.74(d，J＝8.2Hz，1H)；5.16(bs，2H)；3.96(t，J＝4.3Hz，4H)；3.07(t，J＝4.3Hz，4H)；MScalc570.7；found571.3(M+H)。
实施例91
2-[4-(联苯-4-基氨基甲酰基)-哌嗪-1-基]-嘧啶-5-羧酸(2-氨基-5-苯硫-2-基-苯基)-酰胺(323)
方案71
步骤1[2-({2-[4-(联苯-4-基氨基甲酰基)-哌嗪-1-基]-嘧啶-5-羰基}-氨基)-4-苯硫-2-基-苯基]-氨基甲酸叔丁酯(322)
按照与实施例52，步骤1(方案37)所述相同的程序，但是将化合物182替换成2-[4-(联苯-4-基氨基甲酰基)-哌嗪-1-基]-嘧啶-5-羧酸钠盐(321，WO 03/076421)，以29％收率获得题述化合物322。1H NMR(400.2MHz，DMSO)δ(ppm)9.78(bs，1H)；8.93(s，2H)；8.75(bs，1H)；8.67(bs，1H)；7.76(d，J＝2.0Hz，1H)；7.67(d，J＝8.4Hz，1H)；7.63(d，J＝1.2Hz，1H)；7.61(m，1H)；7.57(m，4H)；7.50(m，2H)；7.42(m，3H)；7.29(m，1H)；7.11(dd；J＝3.5，5.1Hz；1H)；3.94(t，J＝4.5Hz，4H)；3.60(t，J＝4.5Hz，4H)；1.47(s，9H)。MScalc675.8；found698.5(M+Na)。
步骤22-[4-(联苯-4-基氨基甲酰基)-哌嗪-1-基]-嘧啶-5-羧酸(2-氨基-5-苯硫-2-基-苯基)-酰胺(323)
按照与实施例52，步骤2(方案37)所述相同的程序，但是将化合物183替换成化合物322，以99％收率获得题述化合物323。1H NMR(400.2MHz，DMSO)δ(ppm)9.59(bs，1H)；8.93(s，2H)；8.75(bs，1H)；7.63(d，J＝1.2Hz，1H)；7.61(m，1H)；7.57(m，4H)；7.41(m，3H)；7.33(dd；J＝1.2，5.1Hz；1H)；7.29(m，2H)；7.23(dd；J＝1.2，2.5Hz；1H)；7.03(dd；J＝3.7，5.1Hz；1H)；6.78(d，J＝8.2Hz，1H)；5.22(bs，2H)；3.93(t，J＝3.9Hz，4H)；3.60(t，J＝3.9Hz，4H)。MScalc575.7；found576.3(M+H)。
实施例92
N-(2-氨基-5-(苯硫-2-基)苯基)-4-(吡啶-3-基)苯甲酰胺(327)
方案72
步骤1.2-(4-溴苯甲酰氨基)-4-(苯硫-2-基)苯基氨基甲酸叔丁酯(325)
按照与实施例52，步骤1(方案37)中相同的程序，但是将化合物182替换成化合物324，以47％收率获得题述化合物325。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)9.94(s，1H)，8.72(s，1H)，7.91(d，J＝8.6Hz，2H)，7.76(d，J＝8.2，2H)，7.75(d，J＝2.2Hz，1H)，7.62(d，J＝8.9Hz，1H)，7.51(dd，J＝4.9，1.2Hz，1H)，7.50(dd，J＝8.6，2.2Hz，7.44(d，J＝3.7，1.2Hz，1H)，7.11(dd，J＝5.1，3.5Hz，1H)，1.45(s，9H)。LRMS(m/z)495.1/497.1((M/M+2)+23)。
步骤2和3.N-(2-氨基-5-(苯硫-2-基)苯基)-4-(吡啶-3-基)苯甲酰胺(327)
按照与实施例29，步骤1(方案21)中相同的程序，但是将溴化物114替换成溴化物325并使用3-吡啶硼酸作为偶联组分(partner)(Suzuki偶联)，获得化合物326并不经提纯用于下一步骤。
按照与实施例52，步骤2(方案37)中相同的程序，但是将化合物183替换成化合物326，获得题述化合物327(经过两个步骤收率为14％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)9.80(s，1H)，8.98(d，J＝2.2Hz，1H)，8.60(dd，J＝4.7，1.6Hz，1H)，8.17(d，J＝8.6Hz，1H)，8.12(d，J＝8.0Hz，2H)，7.90(d，J＝8.6Hz，2H)，7.52(dd，J＝7.2，4.1Hz，1H)，7.48(s，1H)，7.35(d，J＝4.1Hz，1H)，7.29(dd，J＝8.4，2.3Hz，1H)，7.24(d，J＝3.3Hz，1H)，7.04(dd，J＝5.1，1.4，1H)，6.80(d，J＝8.2Hz，1H)，5.19(s，2H)。LRMS(m/z)372.3(MH+)。
实施例93
4-(2-羟基-5-(苯硫-2-基)苯基氨基甲酰基)苄基氨基甲酸(吡啶-3-基)甲酯(333)
方案73
步骤1.乙酸4-溴-2-硝基苯酯(328)
在压力容器中将4-溴-2-硝基苯酚(297，1.00克，4.59毫摩尔)(方案65)的乙酸酐(10毫升)溶液在130-140℃加热16小时。在真空中蒸发掉多数溶剂，并将所得油在制冷器中保存3天。融化的同时发生结晶。使白色晶体悬浮在EtOAc/己烷(9∶1)混合物中并过滤收集，提供题述化合物328(1.03克，87％收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)8.33(d，J＝2.3Hz，1H)，8.02(dd，J＝8.6，2.3Hz，1H)，7.45(d，J＝8.6Hz，1H)，2.33(s，3H)。LRMS(m/z)282.0/284.0((M+/M+2)+23)。
步骤2.2-硝基-4-(苯硫-2-基)苯酚(298)
按照与实施例44，步骤2(方案32)中相同的程序，但是将溴化物155替换成溴化物328(1.00克，3.85毫摩尔)并将硼酸盐116替换成2-噻吩硼酸(517毫克，4.04毫摩尔)，并在120℃加热，获得题述化合物298(270毫克，32％收率)。1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)11.21(bs，1H)，8.07(d，J＝2.3Hz，1H)，7.80(dd，J＝8.6，2.3Hz，1H)，7.49(dd，J＝3.5，1.2Hz，1H)，7.16(d，J＝8.6Hz，1H)，7.11(dd，J＝5.1，3.5Hz，1H)，7.07(d，J＝8.8Hz，1H)。
步骤3.2-氨基-4-(苯硫-2-基)苯酚(329)
按照与实施例51，步骤3(方案37)中相同的程序，但是将化合物177替换成化合物298(270毫克，1.22毫摩尔)，获得题述化合物329(233毫克，100％收率)。1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)9.21(bs，1H)，7.33(dd，J＝5.1，1.0Hz，1H)，7.14(dd，J＝3.5，1.2Hz，1H)，7.01(dd，J＝5.1，3.5Hz，1H)，6.85(d，J＝2.2Hz，1H)，6.63(d，J＝8.0Hz，1H)，6.53(d，J＝8.2Hz，1H)，4.65(bs，2H)。LRMS(m/z)192.1(MH+)。
步骤4.邻叔丁基二甲基甲硅烷基-2-氨基-4-(苯硫-2-基)苯酚(330)
按照与实施例19，步骤2(方案17)中相同的程序，但是将化合物90替换成化合物329(233毫克，1.22毫摩尔)，获得题述化合物330(211毫克，57％收率)。1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)7.75(dd，J＝5.1，1.2Hz，1H)，7.66(dd，J＝3.5，1.2Hz，1H)，7.50(d，J＝2.2Hz，1H)，7.47(dd，J＝5.3，3.7Hz，1H)，7.28(dd，J＝8.2，2.2Hz，1H)，7.21(d，J＝8.2Hz，1H)，4.88(bs，2H)，1.50(s，9H)，0.73(s，6H)。LRMS(m/z)306.3(MH+)。
步骤5和64-(2-羟基-5-(苯硫-2-基)苯基氨基甲酰基)苄基氨基甲酸(吡啶-3-基)甲酯(333)
在酸331(383毫克，0.691毫摩尔)(US 6,174,905B1)的DMF(6毫升)溶液中加入Et3N(194微升，1.39毫摩尔)和BOP(954毫克，2.08毫摩尔)。将混合物搅拌15分钟，并加入化合物330(211毫克，0.691毫摩尔)的DMF(4毫升)溶液，然后加入Et3N(510微升，3.66毫摩尔)。将混合物在室温下搅拌16小时，然后在80℃在真空中浓缩。使残余物在EtOAc和H2O之间分层，将有机相用HCl 1N萃取两次，并将合并的酸性萃取物用饱和NaHCO3中和。将生成的沉淀物用EtOAc萃取；将萃取物用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩。使用极性递增(7∶93至10∶90)的混合物MeOH/DCM作为洗脱剂通过快速色谱法将所得材料提纯，得到中间化合物332(99毫克，20％收率)。1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)10.11(s，1H)，8.56(bs，2H)，8.51(bs，2H)，8.02(d，J＝7.8Hz，2H)，7.92-7.90(m，2H)，7.79(d，J＝8.2Hz，2H)，7.76-7.74(m，2H)，7.61(d，J＝7.4Hz，1H)，7.57(d，J＝5.1Hz，1H)，7.53(d，J＝3.5Hz，1H)，7.41(d，J＝8.2Hz，2H)，7.38(d，J＝7.8Hz，2H)，7.29(d，J＝8.2Hz，1H)，7.27(d，J＝5.9Hz，1H)，7.16(dd，J＝5.1，3.7Hz，1H)，5.08(s，2H)，5.07(s，2H)，4.28(d，J＝7.2Hz，2H)，7.23(d，J＝5.5Hz，2H)。LRMS(m/z)728.3(MH+)。
在化合物332(10毫克，0.0137毫摩尔)的THF(500微升)溶液中加入过量NaOH(500微升通过将一个丸粒溶于1毫升H2O制成的溶液)。用EtOAc萃取水层并用HCl 1N萃取有机相。将酸性萃取物用饱和NaHCO3中和以生成沉淀，将该沉淀物用EtOAc萃取；将萃取物用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩。使用MeOH/DCM(793)通过制备TLC将所得材料提纯，得到题述化合物333(2.9毫克，46％收率)。1H NMR(Acetone-d6)δ(ppm)9.37(bs，1H)，9.35(bs，1H)，8.47(d，J＝1.2Hz，8.38(d，J＝3.9Hz，1H)，7.97(s，1H)，7.87(d，J＝8.4Hz，2H)，7.64(d，J＝7.4Hz，1H)，7.35(d，J＝8.2Hz，2H)，7.25(dd，J＝8.4，2.3Hz，1H)，7.22(dd，J＝5.1，1.2Hz，1H)，7.16(dd，J＝3.7，1.2Hz，1H)，6.93(d，J＝8.1Hz，1H)，6.93(d，J＝1.6Hz，1H)，6.86(d，J＝8.4Hz，1H)，5.01(s，2H)，4.31(d，J＝6.3Hz，2H)。LRMS(m/z)460.2(MH+)。
实施例94
2-(4-(4-氰基苄基)哌嗪-1-基)-N-(2-氨基-5-(苯硫-2-基)苯基)噻唑-5-羧酰胺(341)
方案74
步骤14-(4-氰基苄基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(336)
将哌嗪-1-羧酸叔丁酯(334，1克，5.37毫摩尔)、3-(溴甲基)苄腈(335，1.26克，6.45毫摩尔)和K2CO3(1.48克，10.74毫摩尔)在EtOH(20毫升)中的溶液回流4小时。然后将反应混合物浓缩，用EtOAc(20毫升)稀释并用水洗涤(20毫升)。分离有机相，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。使用梯度10％-25％ EtOAc的己烷溶液作洗脱剂通过快速色谱法将粗产物提纯以获得题述化合物336(1.374克，85％)。MScalc301.3；found302.1(M+H)。
步骤24-(4-氰基苄基)哌嗪-1-硫代甲酰胺(337)
将4-(4-氰基苄基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(336，1.374克，4.56毫摩尔)的DCM(5毫升)和TFA(5毫升)溶液在室温下搅拌1小时。将反应混合物浓缩并在N2下，在0℃将残余物加入硫代羰基二咪唑(1.21克，6.84毫摩尔，1.5当量)的无水DCM(20毫升)溶液中。鼓入氨气10分钟，将烧瓶加盖并在80℃搅拌两天。将反应混合物浓缩并使用60％ EtOAc的己烷溶液作洗脱剂通过快速色谱法提纯，以获得题述化合物337(593毫克，50％收率)。MScalc260.1；found261.2(M+H)。
步骤32-(4-(4-氰基苄基)哌嗪-1-基)噻唑-5-羧酸甲酯(338)
将3-甲氧基丙烯酸(E)-甲酯(290毫克，280毫升，2.51毫摩尔)在二噁烷/水的1∶1混合物(4毫升)中的溶液在0℃用NBS(507毫克，2.85毫摩尔)处理并搅拌1小时。在室温下将混合物转移到含硫代酰胺337(593毫克，2.28毫摩尔)的烧瓶中并将所得混合物回流1.5小时。将其冷却，加入饱和NH4Cl溶液(5毫升)骤冷并浓缩。使所得材料在EtOAc和水之间分层。将有机相用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。使用60％EtOAc的己烷溶液作洗脱剂通过快速色谱法将粗产物提纯以获得题述化合物338(602毫克，77％收率)。MScalc342.1；found343.1(M+H)。
步骤42-(4-(4-氰基苄基)哌嗪-1-基)噻唑-5-羧酸(339)
将酯338(602毫克，1.76毫摩尔)和KOH(600毫克，10.71毫摩尔，6当量)的THF/水/MeOH(9毫升)的1∶1∶1溶液在室温下搅拌1小时。然后将反应混合物浓缩并在醚和水之间分层。收集水层并用1M HCl溶液酸化至pH＝3并用EtOAc(3×5毫升)萃取。将有机相用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将粗产物339(WO 03/092686)直接用于下一步骤。MScalc328.1；found329.1(M+H)。
步骤5(2-(4-(4-氰基苄基)哌嗪-1-基)-噻唑-5-酰胺基)-4-(苯硫-2-基)苯基氨基甲酸叔丁酯(340)
将酸339(113毫克，0.34毫摩尔)胺178(100毫克，0.34毫摩尔)和BOP(152毫克，0.34毫摩尔)的吡啶(2毫升)溶液在室温下搅拌过夜。将反应混合物浓缩，并使用梯度洗脱剂50％-75％EtOAc的己烷溶液通过快速色谱法提纯以获得题述化合物340(96毫克，47％收率)。MScalc600.1；found601.3(M+H)。
步骤62-(4-(4-氰基苄基)哌嗪-1-基)-N-(2-氨基-5-(苯硫-2-基)苯基)噻唑-5-羧酰胺(341)
将化合物340(96毫克，0.16毫摩尔)的1∶1DCM/TFA(6毫升)溶液在室温下搅拌1小时。将混合物浓缩并使用EtOAc作洗脱剂通过快速色谱法提纯，获得题述化合物341(47毫克，59％收率)。1H NMR(400.2MHz，CD3OD)δ(ppm)7.95(br.s，1H)，7.75(m，1H)，7.68(m，2H)，7.53(t，1H，J＝7.6Hz)，7.42(s，1H)，7.33(d，1H，J＝8.2Hz)，7.20(m，2H)，7.00(m，1H)，6.87(d，1H，J＝8.3Hz)，3.72(s，2H)，3.60(m，4H)，2.68(m，4H)。MScalc500.1；found501.2(M+H)。
实施例95
N-(2-氨基-5-(苯硫-2-基)苯基)-4-(4-苄基哌嗪-1-基)苯甲酰胺(344)
方案75
步骤12-(4-(4-苄基哌嗪-1-基)苯甲酰氨基)-4-(苯硫-2-基)苯基氨基甲酸叔丁酯(343)
按照实施例94，步骤5(方案74)中所述的程序，但是将2-(4-(4-氰基苄基)哌嗪-1-基)噻唑-5-羧酸(339 WO 03/092686)替换成4-(4-苄基哌嗪-1-基)苯甲酸(342，WO 03/087057)，以18％收率获得题述化合物343。MScalc568.2；found569.3(M+H)。
步骤2N-(2-氨基-5-(苯硫-2-基)苯基)-4-(4-苄基哌嗪-1-基)苯甲酰胺(344)
将化合物343(36毫克，0.06毫摩尔)在1∶1DCM/TFA(6毫升)中的溶液在室温下搅拌1小时。将混合物浓缩并在水和EtOAc之间分层。将有机相用NaHCO3溶液洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩以产生题述化合物344(5毫克，17％收率)。1H NMR(400.2MHz，CDCl3)δ(ppm)2.625(t，J＝5Hz，4H)，3.35(t，J＝5Hz，4H)，3.59(s，2H)，4.00(s，2H)，6.84(d，J＝8Hz，1H)，6.90(d，J＝9Hz，2H)，7.01(m，1H)，7.16(m，2H)，7.25(m，6H)，7.50(s，1H)，7.75(s，1H)，7.81(d，J＝9Hz，2H)。MScalc468.0；found469.0(M+H)。
实施例96
N1-(2-氨基-5-(苯硫-2-基)苯基)-N8-苯基辛烷二胺(347)
方案76
步骤12-(N1-苯基辛烷二酰氨基)-4-(苯硫-2-基)苯基氨基甲酸叔丁酯(346)
将7-(苯基氨基甲酰基)庚酸甲酯(345，美国专利5,369,108)(124毫克，0.46毫摩尔)和KOH(100毫克，1.77毫摩尔)在THF/水/MeOH(1∶1∶1，9毫升)中的溶液在室温下搅拌1小时。然后将反应混合物浓缩并在醚和水之间分层。收集水层并用1M HCl溶液酸化至pH＝3并用EtOAc(3×5毫升)萃取。将合并的有机相用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将粗制酸用亚硫酰二氯(3毫升)和DMF(1滴)稀释并在室温下搅拌20分钟。将反应混合物在真空中浓缩，用THF(3毫升)稀释并冷却至0℃。将其用Et3N(62毫克，86微升，0.61毫摩尔)和胺178(120毫克，0.41毫摩尔)处理，并在0℃搅拌30分钟。加入饱和NH4Cl溶液将反应混合物骤冷，并用EtOAc(3×3毫升)萃取。将合并的有机相用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。使用50％ EtOAc的己烷溶液作洗脱剂通过快速色谱法将粗产物提纯以获得题述化合物346(111毫克，52％收率)。MScalc521.2；found522.3(M+H)。
步骤2N1-(2-氨基-5-(苯硫-2-基)苯基)-N8-苯基辛烷二胺(347)
将化合物346(111毫克，0.06毫摩尔)在2∶1 DCM/TFA(3毫升)中的溶液在室温下搅拌1小时。加入饱和NaHCO3溶液使混合物骤冷，并用DCM萃取。将有机相用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。使用EtOAc作洗脱剂通过快速色谱法将粗产物提纯以获得题述化合物347(20毫克，22％收率)。1H NMR(400.2MHz，CD3OD)δ(ppm)7.51(br.s，2H)，7.38(s，1H)，7.16-7.27(m，5H)，6.9-7.1(m，2H)，6.84(m，1H)，2.42(m，4H)，1.76(m，4H)，1.49(m，4H)。MScalc421.2；found422.2(M+H)。
实施例97
N-(2-氨基-5-(苯硫-2-基)苯基)-4-((1，2-二氢-2，4-二氧代喹唑啉-3(4H)-基)甲基)苯甲酰胺(349)
方案77
步骤1和2N-(2-氨基-5-(苯硫-2-基)苯基)-4-((1，2-二氢-2，4-二氧代喹唑啉-3(4H)-基)甲基)苯甲酰胺(349)
按照与实施例52，步骤1和2(方案37)中所述相同的程序，但是将酸182替换成4-((1，2-二氢-2，4-二氧代喹唑啉-3(4H)甲基)苯甲酸348(WO 03/024448和JP 2003137866A)；以55％收率获得题述化合物349。1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)11.57(s，1H)，9.81(s，1H)，7.95-7.92(m，3H)，7.68(td，J＝7.2，1.4Hz，1H)，7.48(d，J＝1.8Hz，1H)，7.42(d，J＝8.2Hz，2H)，7.38(d，J＝5.1Hz，1H)，7.34(dd，J＝8.2，2.0Hz，1H)，7.27(d，J＝3.3Hz，1H)，7.24-7.20(m，2H)，7.05(dd，J＝4.9，3.5Hz，1H)，6.89(d，J＝8.4Hz，1H)，5.17(s，2H)。(未见NH2基团，其与H2O重合)。MS(m/z)468.53(calc)469.2(MH+)(found)。
实施例98
4-(5-(2-氨基-5-(苯硫-2-基)苯基氨基甲酰基)苯硫-2-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(355)
方案78
步骤11-(叔丁氧基羰基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基三氟甲烷磺酸酯(351)
将丁基锂(14.96毫摩尔，1.4M，2.09毫升)和异丙胺(14.96毫摩尔，10.68毫升)加入-78℃的无水THF中以产生LDA溶液。在该LDA溶液中加入4-氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯(350，2.71克，13.6毫摩尔)的THF(10毫升)溶液。将所得混合物升温至室温并再搅拌30分钟，再冷却至-78℃，并通过注射器加入N-苯基三氟甲烷磺酰亚胺(5.1克，14.3毫摩尔)的THF溶液。使合并的反应混合物升温至室温并再搅拌3小时，用水(50毫升)骤冷并用乙酸乙酯(2×50毫升)萃取。将萃取物经硫酸钠干燥，蒸发并将残余物在硅胶上通过快速色谱法(洗脱剂7∶1混合物己烷-乙酸乙酯)，以产生浅黄色油状题述化合物351(2.55克，57％收率)。1H NMR(DMSO)δ6.00(s，1H)，3.97-3.96(m，2H)，3.53(t，J＝5.7Hz，2H)，2.41-2.40(m，2H)，1.41(s，9H)。
步骤25-(1-(叔丁氧基羰基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)噻吩-2-羧酸(353)
在351(1.1克，3.32毫摩尔)和352(571毫克，3.32毫摩尔)在DME-水的2∶1混合物(30毫升)中的搅拌溶液中加入Pd(PPh3)4(268毫克，0.232毫摩尔)、三邻甲苯膦(71毫克，0.232毫摩尔)和碳酸钾(1.38克，9.96毫摩尔)。将反应混合物用氮气脱气5分钟并在80℃搅拌15小时，冷却，用水(50毫升)处理并用乙酸乙酯(2×40毫升)萃取。分离有机层，用硫酸钠干燥并减压蒸发以形成残余物，将其通过快速色谱法提纯(用从2∶1己烷-乙酸乙酯至1∶1己烷-乙酸乙酯的梯度溶剂体系洗脱)。随后用10％乙酸乙酯的己烷溶液研制15分钟以产生米色固体状的353(330毫克，33％收率)。1H NMR(DMSO)δ7.60(d，J＝2.2Hz，1H)，7.14(d，J＝3.7Hz，1H)，6.28-6.29(m，1H)，4.00-3.99(m，2H)，3.52(t，J＝5.9Hz，2H)，2.45-2.46(m，2H)，1.42(s，9H)。
步骤34-(5-(2-硝基-5-(苯硫-2-基)苯基氨基甲酰基)苯硫-2-基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(354)
将化合物353(270毫克，0，87毫摩尔)、2-硝基-5-(苯硫-2-基)苯胺(3，193毫克，0.87毫摩尔)和BOP(386毫克，0.87毫摩尔)溶于无水吡啶(10毫升)。加入氢化钠(140毫克，3.50毫摩尔)，并将所得溶液在室温下搅拌2小时，用冰醋酸(1毫升)骤冷，并减压去除吡啶。加入水(50毫升)并将混合物用乙酸乙酯(2×50毫升)萃取。用硫酸钠将萃取物干燥并蒸发产生残余物，将其用乙酸乙酯研制15分钟，得到黄色油状的题述化合物354(270毫克，61％收率)。1H NMR(DMSO)δ10.79(s，1H)，8.06-8.04(m，2H)，7.86(d，J＝3.9Hz，1H)，7.75-7.68(m，3H)，7.25-7.20(m，2H)，6.32(s，1H)，4.04-4.01(m，2H)，3.54(t，J＝5.3Hz，2H)，1.43(s，9H)。
步骤44-(5-(2-氨基-5-(苯硫-2-基)苯基氨基甲酰基)苯硫-2-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(355)
在354(270毫克，0.53毫摩尔)的甲醇(25毫升)搅拌溶液中加入10％载钯木炭(150毫克)。将所得混合物用H2气体吹扫并在氢气氛下搅拌3天，经C盐垫过滤，蒸发并通过快速色谱法(洗脱剂1∶1己烷-乙酸乙酯)提纯，获得白色固体状的题述化合物355(24毫克，10％收率)。1H NMR(CD3OD)δ7.73(d，J＝3.3Hz，1H)，7.45(d，J＝2.1Hz，1H)，7.34(dd，J＝8.2，2.2Hz，1H)，7.23-7.19(m，2H)，7.01(dd，J＝4.7，3.7Hz，1H)，6.96(d，J＝3.9Hz，1H)，6.88(d，J＝8.1Hz，1H)，4.17(d，J＝13.1Hz，2H)，3.00-2.90(m，2H)，2.04(d，J＝12.1Hz，2H)，1.60-1.54(m，2H)。
实施例99
N-(2-氨基-5-(苯硫-2-基)苯基)-2-(2-吗啉代乙基)-1，3-二氧代异吲哚啉-5-羧酰胺(358)
方案79
步骤12-(2-吗啉代乙基)-1，3-二氧代异吲哚啉-5-羧酸(357)
将1，2，4-苯三羧酸酐(356，0.487克，2.53毫摩尔)和4-(2-氨基乙基)吗啉(0.33克，2.53毫摩尔)在130℃在乙酸(10毫升)中搅拌2小时。然后将反应混合物冷却至室温，并过滤收集沉淀固体，用H2O洗涤并在真空下干燥，产生白色粉末状的题述化合物357(0.63克，82％收率)。1H NMR(DMSO)δ(ppm)8.26(dd，J＝7.6，1.4Hz，1H)，8.15(dd，J＝1.4，0.6Hz，1H)，7.92(dd，J＝7.6，0.6Hz，1H)，3.73(t，J＝6.5Hz，2H)，3.50(t，J＝4.5Hz，4H)，2.59(t，J＝6.5Hz，2H)，2.47(与DMSO重合，4H)。MS304.3(calc)，305.1(obs)。
步骤2和3N-(2-氨基-5-(苯硫-2-基)苯基)-2-(2-吗啉代乙基)-1，3-二氧代异吲哚啉-5-羧酰胺(358)
按照与实施例71a，步骤2和3(方案54)中所述相同的程序，但是将3，4-二甲氧基苯甲酸(257a)替换成化合物357，以18％收率(经过两个步骤)获得题述化合物358。1H NMR(DMSO)δ(ppm)10.03(s，1H)，8.45(s，1H)，8.38(d，J＝7.6Hz，1H)，7.99(d，J＝7.6Hz，1H)，7.44(d，J＝2.0Hz，1H)，7.32(dd，J＝11.9，5.1Hz，1H)，7.28(d，J＝2.0Hz，1H)，7.03(d，J＝4.9Hz，1H)，6.78(d，J＝8.2Hz，1H)，5.27(s，2H)，3.73(t，J＝6.3Hz，2H)，3.48(m，4H)，2.54(t，J＝6.5Hz，2H)，2.41(m，4H)。MS476.15(calc)，477.2(obs)。
实施例100
N-(2-氨基-5-(1H-咪唑-1-基)苯基)-4-甲氧基苯甲酰胺(361)
方案80
步骤15-(1H-咪唑-1-基)-2-硝基苯胺(360)
按照与实施例1，步骤1(方案1)中所述相同的程序，但是将1-溴-4-硝基苯(1)替换成1-(4-硝基苯基)-1H-咪唑(359)，以32％收率获得题述化合物360。MS204.06(calc)，205.1(found)。
步骤2和3N-(2-氨基-5-(1H-咪唑-1-基)苯基)-4-甲氧基苯甲酰胺(361)
按照与实施例19，步骤3和4(方案17)中所述相同的程序，但是将化合物91替换成化合物360，以10.5％收率(经过2个步骤)获得题述化合物361。1H NMR(DMSO)δ(ppm)9.62(s，1H)，7.96(d，J＝9.0Hz，3H)，7.52(m，1H)，7.42(d，J＝2.5Hz，1H)，7.19(dd，J＝8.6，2.5Hz，1H)，7.04(d，J＝8.8Hz，2H)，7.03(s，1H)，6.85(d，J＝8.4Hz，1H)，5.11(s，2H)，3.83(s，3H)。MS308.13(calc)，309.2(obs)。
制药组合物
在第二方面，本发明提供了含有根据本发明的组蛋白脱乙酰基酶抑制剂和药学可接受的载体、赋形剂或稀释剂的制药组合物。本发明的化合物可以通过本领域公知的任何方法配制，并且可以制备为通过任何途径给药，包括但不限于，肠道外、口服、舌下、经皮肤、局部、鼻内、气管内或直肠内。在某些优选实施方式中，本发明的化合物在医疗装置中经静脉给药。在某些其它优选实施方式中，给药优选通过口服途径进行。
载体的特征取决于给药途径。此处所用的术语“药学可接受的”是指与细胞、细胞培养物、组织或有机体之类的生物系统相容并且不会干扰活性成分的生物活性效力的无毒材料。因此，除了抑制剂，本发明的组合物还可以含有稀释剂、填充剂、盐、缓冲剂、稳定剂、增溶剂、和本领域公知的其它材料。在例如Remington’s PharmaceuticalSciences，18th Edition，ed.A.Gennaro，Mack Publishing Co.，Easton，PA，1990中描述了药学可接受的制剂的制备。
此处所用的术语药学可接受的盐是指保持上述化合物的所需生物活性并表现出最小或完全没有不合意的毒理学效应的盐。这些盐的例子包括，但不限于，与无机酸(例如，盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、硝酸和类似物)形成的酸加成盐、与有机酸(例如乙酸、草酸、酒石酸、琥珀酸、苹果酸、抗坏血酸、苯甲酸、鞣酸、扑酸、藻酸、聚谷氨酸、萘磺酸、萘二磺酸、和多聚半乳糖醛酸)形成的盐。这些化合物也可以作为本领域技术人员已知的药学可接受的季盐的形式施用，这具体包括式-NR+Z-的季铵盐，其中R是氢、烷基或苄基，Z是补偿离子，包括氯化物、溴化物、碘化物、-O-烷基、甲苯磺酸盐、甲基磺酸盐、磺酸盐、磷酸盐、或羧酸盐(例如苯甲酸盐、琥珀酸盐、乙酸盐、乙醇酸盐、马来酸盐、苹果酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、抗坏血酸盐、苯甲酸盐、肉桂酸盐(cinnamoate)、杏仁酸盐(mandeloate)、benzyloate、和二苯基乙酸盐)。此处所用的术语“盐”还要包括复合物，例如与碱金属或碱土金属的复合物。
活性化合物在药学可接受的载体或稀释剂中的含量应足以将治疗有效剂量送入到病人体内，同时不会对被治疗的患者造成严重的毒性效应。对于所有上述症状，活性化合物的优选剂量为大约0.01至300毫克/千克，优选0.1至100毫克/千克/天，更通常为0.5至大约25毫克/千克受药者体重/天。在合适载体中的典型局部剂量为0.01-3％ wt/wt。可以基于待传递的母化合物重量，计算药学可接受的衍生物的有效剂量范围。如果衍生物本身表现出活性，可以使用衍生物的重量如上估算有效剂量，或通过本领域技术人员已知的其它方式估算。
组蛋白脱乙酰基酶的抑制
在第三方面，本发明提供了一种在细胞中抑制组蛋白脱乙酰基酶的方法，包括使需要抑制组蛋白脱乙酰基酶的细胞与本发明的组蛋白脱乙酰基酶抑制剂接触。由于本发明的化合物抑制了组蛋白脱乙酰基酶，它们对于组蛋白脱乙酰基酶及其在生物过程中的作用的体外研究是有用的研究工具。此外，本发明的化合物选择性地抑制了HDAC的某些异构体。
组蛋白脱乙酰基酶的酶活性的测量可以使用已知方法进行。例如，Yoshida等，J.Biol.Chem.，26517174-17179(1990)描述了通过在曲古柳菌素A处理的细胞中检测乙酰化组蛋白来评定组蛋白脱乙酰基酶的酶活性。Taunton等，Science，272408-411(1996)类似地描述了使用内源和重组HDAC-1测量组蛋白脱乙酰基酶酶活性的方法。
在一些优选实施方式中，组蛋白脱乙酰基酶抑制剂与细胞中的所有组蛋白脱乙酰基酶相互作用并降低其活性。在按照本发明的这一方面的一些其它优选实施方式中，组蛋白脱乙酰基酶抑制剂与细胞中非全部的组蛋白脱乙酰基酶相互作用并降低其活性。在某些优选实施方式中，抑制剂与一种组蛋白脱乙酰基酶(例如HDAC-1)相互作用并降低其活性，但是没有与其它组蛋白脱乙酰基酶(例如HDAC-2、HDAC-3、HDAC-4、HDAC-5、HDAC-6、HDAC-7和HDAC-8)相互作用或降低其活性。如下所述，某些特别优选的组蛋白脱乙酰基酶抑制剂是，与参与肿瘤形成的组蛋白脱乙酰基酶相互作用并降低其酶活性的抑制剂。某些其它优选的组蛋白脱乙酰基酶抑制剂，与真菌组蛋白脱乙酰基酶相互作用并降低其酶活性。
优选地，按照本发明的第三方面的方法抑制了接触细胞的细胞增殖。术语“抑制细胞增殖”用于指与未接触的细胞相比，组蛋白脱乙酰基酶抑制剂对与该抑制剂接触的细胞生长的阻滞能力。可以使用Coulter Cell Counter(Coulter，Miami，FL)或血细胞计数器计算接触和未接触细胞的数量，从而评定细胞增殖。当细胞实体生长(例如，实体瘤(solid tumor)或器官)时，可以用测径器测量生长并将接触细胞的生长尺寸与未接触细胞的相比较，从而评定细胞增殖。
优选地，与未接触细胞的生长相比，与抑制剂接触的细胞的生长被抑制了至少50％。更优选地，100％抑制了细胞增殖(也就是接触细胞在数量上不会增加)。最优选地，术语“抑制细胞增殖”包括接触细胞与未接触细胞相比，数量或尺寸的降低。因此，根据本发明的抑制接触细胞中细胞增殖的组蛋白脱乙酰基酶抑制剂，可以导致接触细胞的生长阻滞、生长停滞(arrest)、程序细胞死亡(也就是凋亡)、或坏死细胞死亡。
本发明的组蛋白脱乙酰基酶抑制剂的细胞增殖抑制能力，可以使一群异步生长细胞同步。例如，本发明的组蛋白脱乙酰基酶抑制剂可用于使在体外生长的一群非肿瘤细胞停滞在细胞周期的G1或G2期。这种同步可以，例如，识别出在细胞周期的G1或G2阶段表达的基因和/或基因产品。培养细胞的这种同步还可用于测试新转染方案的效力，其中转染效力不等并取决于被转染的细胞的特定细胞周期阶段。使用本发明的组蛋白脱乙酰基酶抑制剂可以使细胞群体同步化，从而有助于检测出增强的转染效力。
在一些优选的实施方式中，接触细胞是肿瘤细胞。术语“肿瘤细胞”用于指表现出异常细胞生长的细胞。优选地，肿瘤细胞的异常细胞生长是增长的细胞生长。肿瘤细胞可以是增生细胞、在体外表现出缺乏生长的接触抑制的细胞、不能在体内转移的良性瘤细胞、或能够在体内转移并且在试图去除之后可以再生的癌细胞。术语“肿瘤形成”用于指诱发细胞增殖，这导致肿瘤生长。在一些实施方式中，组蛋白脱乙酰基酶抑制剂诱发接触细胞中的细胞分化。由此，肿瘤细胞在与组蛋白脱乙酰基酶抑制剂接触时可能被诱导分化，从而产生在系统发育学上比接触细胞更高级的非肿瘤子细胞。
在一些优选实施方式中，在肿瘤细胞中，可以通过分析某些癌抑制基因(例如p21WAF1/Cip1)的表达来评定HDAC抑制剂的抗癌活性。HDAC抑制剂诱发人类癌细胞中的p21WAF1/Cip1表达，这导致对细胞增殖的阻滞。
在一些优选实施方式中，接触细胞是在动物体内。由此，本发明提供了一种治疗动物的细胞增殖性疾病或症状的方法，包括对需要这种治疗的动物施用治疗有效量的本发明的组蛋白脱乙酰基酶抑制剂。优选地，动物是哺乳动物，更优选地，是驯养的哺乳动物。最优选地，该动物是人。
术语“细胞增殖性疾病或症状”是指以异常细胞生长，尤其是异常增长的细胞增殖为特征的任何症状。这种细胞增殖性疾病或症状的例子包括但不限于，癌症、再狭窄、和牛皮癣。在特别优选的实施方式中，本发明提供了一种抑制动物体内的肿瘤细胞增殖的方法，包括对体内存在至少一个肿瘤细胞的动物施用治疗有效量的本发明的组蛋白脱乙酰基酶。
预计本发明的一些化合物对来自原生动物来源的组蛋白脱乙酰基酶具有抑制活性。因此，本发明还提供了一种治疗或预防原生动物疾病或感染的方法，包括对需要这种治疗的动物施用治疗有效量的本发明的组蛋白脱乙酰基酶抑制剂。优选地，该动物是哺乳动物，更优选为人。优选地，按照本发明的该实施方式使用的组蛋白脱乙酰基酶抑制剂，对原生动物组蛋白脱乙酰基酶的抑制程度高于其对哺乳动物组蛋白脱乙酰基酶的抑制程度，特别是高于其对人类组蛋白脱乙酰基酶的抑制程度。
本发明进一步提供了一种治疗真菌疾病或感染的方法，包括对需要这种治疗的动物施用治疗有效量的本发明的组蛋白脱乙酰基酶抑制剂。优选地，该动物是哺乳动物，更优选为人。优选地，按照本发明的该实施方式使用的组蛋白脱乙酰基酶抑制剂对真菌组蛋白脱乙酰基酶的抑制程度高于其对哺乳动物组蛋白脱乙酰基酶的抑制程度，特别是高于其对人类组蛋白脱乙酰基酶的抑制程度。
术语“治疗有效量”是指足以在对象细胞内抑制组蛋白脱乙酰基酶活性的剂量，或在对象体内足以抑制细胞增殖或足以诱发细胞分化的剂量。可以通过任何途径给药，包括但不限于，肠道外、口服、舌下、经皮肤、局部、鼻内、气管内或直肠内。在某些特别优选的实施方式中，本发明的化合物在医疗装置中经静脉给药。在某些其它优选实施方式中，给药优选通过口服途径进行。
当全身性给药时，组蛋白脱乙酰基酶抑制剂优选以足以使抑制剂的血浓度达到大约0.01μM至大约100μM，更优选大约0.05μM至大约50μM，再优选大约0.1μM至大约25μM，仍更优选大约0.5μM至大约25μM的剂量给药。对于局部给药，比这低得多的浓度可以是有效的，也可以容许高得多的浓度。本领域技术人员可以认识到，产生治疗效果所需的组蛋白脱乙酰基酶抑制剂的剂量可以根据组织、器官或待治疗的特定动物或患者的不同而有很大的变动。
在本发明的第三方面的某些优选实施方式中，该方法进一步包括使细胞与抑制组蛋白脱乙酰基酶表达的反义寡核苷酸接触。核酸级抑制剂(nucleic acid level inhibitor)(例如反义寡核苷酸)与蛋白级抑制剂(protein level inhibitor)(即，组蛋白脱乙酰基酶酶活性抑制剂)的结合使用产生更好的抑制效果，由此与单独使用任一种抑制剂时所需的量相比，降低了获得给定抑制效果所需的抑制剂量。按照本发明的这一方面的反义寡核苷酸与编码HDAC-1、HDAC-2、HDAC-3、HDAC-4、HDAC-5、HDAC-6、HDAC-7、和/或HDAC-8的RNA或双链DNA的区域互补(例如，对于HDAC-1参见GenBank AccessionNumber U50079，对于HDAC-2参见GenBank Accession NumberU31814，以及对于HDAC-3参见GenBank Accession Number U75697)。
为了本发明的目的，术语“寡核苷酸”包括两个或多个脱氧核糖核苷、核糖核苷、或2’-取代核糖核苷残基、或其任何组合的聚合物。优选地，这些寡核苷酸含有大约6至大约100个核苷残基，更优选大约8至大约50个核苷残基，最优选大约12至大约30个核苷残基。核苷残基可以通过许多已知的任何核苷酸间键合而互相连接。这种核苷间键合包括但不限于，硫代磷酸酯、二硫代磷酸酯、烷基膦酸酯、烷基硫代膦酸酯、磷酸三酯、氨基磷酸酯、硅氧烷、碳酸酯、羧基甲酯、乙酰胺酯(acetamidate)、氨基甲酸酯、硫醚、桥接氨基磷酸酯、桥接膦酸亚甲酯、桥接硫代磷酸酯和砜核苷酸间键合。在某些优选实施方式中，这些核苷间键合可以是磷酸二酯、磷酸三酯、硫代磷酸酯、或氨基磷酸酯键、或它们的结合。术语寡核苷酸还包括含有化学改性的碱或糖和/或含有额外取代基(包括但不限于亲油基、插入剂、二胺和金刚烷)的聚合物。
为了本发明的目的，术语“2’-取代核糖核苷”包括下述核糖核苷——其中，戊糖部分2’位上的羟基被取代以产生2’-O-取代的核糖核苷。优选地，这种取代是用含1-6个饱和或不饱和碳原子的低碳烷基或用芳基或含2-6个碳原子的烯丙基进行的，其中这些烷基、芳基或烯丙基可以未取代或被取代，例如被卤素、羟基、三氟甲基、氰基、硝基、酰基、酰氧基、烷氧基、羧基、烷氧羰基、或氨基取代。术语“2’-取代核糖核苷”还包括其中的2’-羟基被氨基或被卤素基团(优选氟基)取代的核糖核苷。
本发明的这一方面中使用的特别优选的反义寡核苷酸包括嵌合寡核苷酸和杂种寡核苷酸。
为了本发明的目的，“嵌合寡核苷酸”是指含有一种以上核苷间键合的寡核苷酸。这种嵌合寡核苷酸的一个优选例子是含有硫代磷酸酯、磷酸二酯或二硫代磷酸酯区域，优选包含大约2至大约12个核苷酸，和烷基膦酸酯或烷基硫代膦酸酯区域的嵌合寡核苷酸(参看，例如Pederson等，美国专利第5,635,377和5,366,878号)。优选地，这些嵌合寡核苷酸含有至少三个选自磷酸二酯和硫代磷酸酯键、或它们的结合的连续核苷间键合。
为了本发明的目的，“杂种寡核苷酸”是指含有一种以上核苷的寡核苷酸。这种杂种寡核苷酸的一个优选例子包括核糖核苷酸或2’-取代的核糖核苷酸区域，优选包含大约2至大约12个2’-取代的核苷酸，和脱氧核糖核苷酸区域。优选地，这种杂种寡核苷酸含有至少三个连续的脱氧核糖核苷，还含有核糖核苷、2’-取代的核糖核苷，优选2’-O-取代的核糖核苷，或它们的结合(参看，例如，Metelev和Agrawal，美国专利第5,652,355号)。
本发明中使用的反义寡核苷酸的确切核苷酸序列和化学结构可以改变，只要该寡核苷酸保留其抑制相关基团表达的能力。这可以容易地通过测试特定反义寡核苷酸是否有活性来确定。对此可用的化验法包括测定对基因产品编码的mRNA的数量、用于基因产品的蛋白质印迹(Western blotting)分析化验法、用于酶活性基因产品的活性化验法、或软琼脂生长化验法、或报道基因构造化验法、或体内肿瘤生长化验法，所有这些都在本说明书或Ramchandani等(1997)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 94684-689中有详细描述。
本发明中使用的反义寡核苷酸可以方便地在合适的固体载体上使用公知的化学方法合成，包括H-膦酸酯化学法、亚磷酰胺化学法、或H-膦酸酯化学法与亚磷酰胺化学法的结合(也就是对某些循环使用H-膦酸酯化学法，并对其它循环使用亚磷酰胺化学法)。合适的固体载体包括用于固相寡核苷酸合成的任何标准固体载体，例如可控孔度玻璃(CPG)(参看，例如Pon，R.T.(1993)Methods in Molec.Biol.20465-496)。
特别优选的寡核苷酸具有大约13至大约35个核苷酸的核苷酸序列，其包括表4所示的核苷酸序列。其它特别优选的寡核苷酸具有表1所示的核苷酸序列的大约15至大约26个核苷酸的核苷酸序列。
表4 Oligo 目标 登记号 核苷酸位置 序列 基因内 的位置 Seq ID No. HDAC1 AS1 HDAC1 AS2 HDAC1 MM Human HDAC1 Human HDAC1 Human HDAC1 U50079 U50079 U50079 1585-1604 1565-1584 1585-1604 5’-GAAACGTGAGGGACTCAGCA-3’5’-GGAAGCCAGAGCTGGAGAGG-3’5’-GTTAGGTGAGGCACTGAGGA-3’ 3’-UTR 3’-UTR 3’-UTR Seq ID No1 Seq ID No2 Seq ID No3 HDAC2 AS HDAC2 MM Human HDAC2 Human HDAC2 U31814 U31814 1643-1622 1643-1622 5’-GCTGAGCTGTTCTGATTTGG-3’5’-CGTGAGCACTTCTCATTTCC-3’ 3’-UTR 3’-UTR Seq ID No4 Seq ID No5 HDAC3 AS HDAC3 MM Human HDAC3 Human HDAC3 AF039703 AF039703 1276-1295 1276-1295 5’-CGCTTTCCTTGTCATTGACA-3’5’-GCCTTTCCTACTCATTGTGT-3’ 3’-UTR 3’-UTR Seq ID No6 Seq ID No7 HDAC4 AS1 HDAC4 MM1 HDAC4 AS2 HDAC4 MM4 Human HDAC4 Human HDAC4 Human HDAC4 Human HDAC4 AB006626 AB006626 AB006626 AB006626 514-33 514-33 7710-29 7710-29 5-GCTGCCTGCCGTGCCCACCC-3’5’-CGTGCCTGCGCTGCCCACGG-3’5’-TACAGTCCATGCAACCTCCA-3’5’-ATCAGTCCAACCAACCTCGT-3’ 5’-UTR 5’-UTR 3’-UTR 3’-UTR Seq ID No8 Seq ID No9 Seq ID No10 Seq ID No11 HDAC5 AS Human HDAC5 AF039691 2663-2682 5’-CTTCGGTCTCACCTGCTTGG-3’ 3’-UTR Seq ID No12 HDAC6 AS HDAC6 MM Human HDAC6 Human HDAC6 AJ011972 AJ011972 3791-3810 3791-3810 5’-CAGGCTGGAATGAGCTACAG-3’5’-GACGCTGCAATCAGGTAGAC-3’ 3’-UTR 3’-UTR Seq ID No13 Seq ID No14 HDAC7 AS Human HDAC7 AF239243 2896-2915 5’-CTTCAGCCAGGATGCCCACA-3’ 3’-UTR Seq ID No15 HDAC8 AS1 HDAC8 AS2 Human HDAC8 Human HDAC8 AF230097 AF230097 51-70 1328-1347 5’-CTCCGGCTCCTCCATCTTCC-3’5’-AGCCAGCTGCCACTTGATGC-3’ 5’-UTR 3’-UTR Seq ID No16 Seq ID No17
下列实施例用于进一步阐明本发明的某些优选实施方式，并且不是要限制本发明的范围。
化验实施例
化验实施例1
组蛋白脱乙酰基酶酶(HDAC-1)活性的抑制
使用下列程序化验本发明的化合物。在该化验法中，所用缓冲剂是25mM HEPES，pH 8.0，137mM NaCl，2.7mM KCl，1mM MgCl2，基质是在50mM DMSO储液中的Boc-Lys(Ac)-AMC。酶储液在缓冲剂中为4.08微克/毫升。
将化合物在室温下用酶(20微升，4.08微克/毫升)预培养(在DMSO中2微升，在缓冲剂中稀释至13微升以转移到化验板中)10分钟(35微升预培养容积)。将混合物在室温下预培养5分钟。使温度达到37℃并加入16微升基质，从而使反应开始。总反应体积为50升。20分钟后加入50微升如Biomol所述制成的显影剂(Fluor-de-Lys显影剂，Cat.#K1-105)停止反应。在读数之前，将板在黑暗中在室温下培养10分钟(λEx＝360纳米，λEm＝470纳米，435纳米的截止滤波)。
表5组蛋白脱乙酰基酶的抑制* Cpd 名称 HDAC-1 (μM) 6 N-[2-氨基-5-(2-噻吩基)苯基]-4-{[(3，4-二甲氧基苯基) 氨基]甲基}苯甲酰胺 a 12 N-[2-氨基-5-(2-噻吩基)苯基]-4-{[(3-氟-4-甲氧基苯 基)氨基]甲基}苯甲酰胺 a 23 N-[2-氨基-5-(2-噻吩基)苯基]-1-(3，4，5-三甲氧基苄基) 二氢吲哚-6-羧酰胺 a 29 N-[2-氨基-5-(2-噻吩基)苯基]-5-{[(3，4，5-三甲氧基苯 基)氨基]甲基}-1-苯并呋喃-2-羧酰胺 a 43 N-[2-氨基-5-(2-噻吩基)苯基]-4-{[(4-吡啶-3-基嘧啶-2- 基)氨基]甲基}苯甲酰胺 a Cpd 名称 HDAC-1 (μM) 50 N-[2-氨基-5-(2-噻吩基)苯基]-4-[({6-[2-(二甲氨基)乙 氧基]-1H-苯并咪唑-2-基}硫基)甲基]苯甲酰胺 a 67 (2E)-反式-N-[2-氨基-5-(2-噻吩基)苯基]-3-(4-{[(3，4，5- 三甲氧基苯基)氨基]甲基}苯基)丙烯酰胺 a 90 N-[2-氨基-5-(3-噻吩基)苯基]-4-{[(3，4-二甲氧基苯基) 氨基]甲基}苯甲酰胺 a 91 N-[2-氨基-5-(3-呋喃基)苯基]-4-{[(3，4-二甲氧基苯基) 氨基]甲基}苯甲酰胺 a 92 N-[2-氨基-5-(苯基)苯基]-4-{[(3，4-二甲氧基苯基)氨 基]甲基}苯甲酰胺 a B N-(2-氨基-4，5-二氟苯基)-4-{[(3，4-二甲氧基苯基)氨 基]甲基}苯甲酰胺 b 5 4-[(3，4-二甲氧基-苯基氨基)-甲基]-N-(2-硝基-5-苯硫 -2-基-苯基)-苯甲酰胺 c 15 4-[(3，4-二甲氧基-苯基氨基)-甲基]-N-(2-硝基-4-苯硫 -2-基-苯基)-苯甲酰胺 c 16 N-[2-氨基-4-(2-噻吩基)苯基]-4-{[(3，4-二甲氧基苯基) 氨基]甲基}苯甲酰胺 b 18 N-(2-氨基-4-溴苯基)-4-{[(3，4-二甲氧基苯基)氨基]甲 基}苯甲酰胺 b 32 4-{[(3，4-二甲氧基苯基)氨基]甲基}-N-[3-(2-噻吩基)苯 基]苯甲酰胺 c 33 4-{[(3，4-二甲氧基苯基)氨基]甲基}-N-[3-氟苯基]苯甲 酰胺 a 34 N-(3-氨基-2-萘基)-4-{[(3，4-二甲氧基苯基)氨基]甲基} 苯甲酰胺 c 35 N-(2-氨基-5-氯-4-氟苯基)-4-{[(3，4-二甲氧基苯基)氨 基]甲基}苯甲酰胺 b 36 N-(2-氨基-4，5-二氯苯基)-4-{[(3，4-二甲氧基苯基)氨 基]甲基}苯甲酰胺 b Cpd 名称 HDAC-1 (μM) 61 N-(4-氨基-5-苯基-3-噻吩基)-4-{[(3，4-二甲氧基苯基) 氨基]甲基}苯甲酰胺 c 62 N-(3-氨基-2，2’-并噻吩-4-基)-4-{[(3，4-二甲氧基苯基) 氨基]甲基}苯甲酰胺 c 68 N-(2-氨基-5-丁基苯基)-4-{[(3，4-二甲氧基苯基)氨基] 甲基}苯甲酰胺 b 69 N-(2-氨基-5-丁基苯基)-4-甲基苯甲酰胺 b 71 N-(2-氨基-4-丁基苯基)-4-甲基苯甲酰胺 c 76 N-[2-氨基-5-(3-羟基丙-1-炔-1-基)苯基]-4-{[(3，4-二甲 氧基苯基)氨基]甲基}苯甲酰胺 a 87 N-(2-氨基-5-溴苯基)-4-{[(3，4-二甲氧基苯基)氨基]甲 基}苯甲酰胺 b 88 N-{2-氨基-5-[(1E)-3-氨基-3-氧丙-1-烯-1-基]苯 基}-4-{[(3，4-二甲氧基苯基)氨基]甲基}苯甲酰胺 b 93 N-[2-氨基-5-(三氟甲基)苯基]-4-{[(3，4-二甲氧基苯基) 氨基]甲基}苯甲酰胺 d 94 N-[2，6-二氨基苯基]-4-{[(3，4-二甲氧基苯基)氨基]甲 基}苯甲酰胺 b
*粗线上方的数据是在苯胺基氨基的对位具有平面环结构的化合物(也就是本发明的化合物)的数据；带有两个符号的细胞是来自两次测量的结果。除非另行说明，在本说明书的所有表中
a＜1；1≤b＜20；c≥20；d＝9999
下表6A和6b显示了本发明的化合物的对比数据，其表明由于加入了平面取代基而产生了提高的HDAC-1抑制活性。
表6A
表6B
化验实施例2
组蛋白脱乙酰基酶抑制剂在体内对人类肿瘤异种移植物的抗肿瘤效果
用2×106预处理HCT116人类结肠直肠癌细胞、A549人类肺癌、SW48人类结肠直肠癌、A431外阴癌和colo205人类结肠直肠癌对8至10周龄雌性BCD1小鼠(Taconic Labs，Great Barrington，NY)在胁腹部进行皮下注射。这些细胞的预处理是通过在相同血统的裸鼠上进行最少三次连续的肿瘤移植而完成的。随后，切除大约30毫克的肿瘤片段，并在Forene麻醉(Abbott Labs，Geneva，Switzerland)下于左胁腹部皮下植入小鼠体内。当肿瘤达到100立方毫米的平均体积时，每天以10毫克/千克的起始剂量，经静脉、皮下或腹膜注射在合适载体(例如PBS、DMSO/水、或Tween 80/水)中的组蛋白脱乙酰基酶抑制剂溶液，由此治疗小鼠。按照标准程序通过剂量响应实验确定HDAC抑制剂的最佳剂量。注输之后每隔一天按照标准方法(例如Meyer等，Int.J.Cancer 43851-856(1989))计算肿瘤体积。用根据本发明的HDAC抑制剂治疗，与仅用载体(也就是没有HDAC抑制剂)治疗的对照组相比，明显降低肿瘤重量和体积。组蛋白脱乙酰基酶抑制剂化合物6，29，67，258aa和43的结果显示在图1-10中。
化验实施例3
组蛋白脱乙酰基酶抑制剂和组蛋白脱乙酰基酶反义寡核苷酸在体内对肿瘤的结合抗肿瘤效果
本实施例的目的是表明本发明的组蛋白脱乙酰基酶抑制剂和组蛋白脱乙酰基酶反义寡核苷酸的结合使用，以提高对哺乳动物体内的肿瘤生长的抑制性的能力。优选地，反义寡核苷酸和HDAC抑制剂抑制了相同组蛋白脱乙酰基酶的表达和活性。
每天用含有大约0.1毫克至大约30毫克组蛋白脱乙酰基酶反义寡核苷酸/千克体重的盐水制剂治疗带有移植的HCT116肿瘤(平均体积100立方毫米)的小鼠。每天用含有大约0.01毫克至大约5毫克HDAC抑制剂/千克体重的药学可接受的制剂治疗第二组小鼠。
一些小鼠同时接受反义寡核苷酸和HDAC抑制剂。在这些小鼠中，一组经由尾静脉同时静脉接受反义寡核苷酸和HDAC抑制剂。另一组经由尾静脉接受反义寡核苷酸，并经皮下接受HDAC抑制剂。又一组经皮下接受反义寡核苷酸和HDAC抑制剂。类似地建立如下对照组不接受治疗剂(例如仅盐水)、仅有错配反义寡核苷酸、不抑制组蛋白脱乙酰基酶活性的对照化合物、和错配反义寡核苷酸与对照化合物。
用测径器测量肿瘤体积。用反义寡核苷酸加上根据本发明的组蛋白脱乙酰基酶蛋白抑制剂进行治疗，与对照组相比可以明显降低肿瘤重量和体积。
表6C提供了使用3-[4，5-二甲基噻唑-2-基-2，5-二苯基四唑]溴化物(MTT)化验时，化合物对HDAC1酶、对抗增殖活性(HCT116人类结肠癌细胞)的抑制数据，以及p21WAF1/Cip1肿瘤抑制基因的诱导数据。
表6C 实施例 化合物 HD-1 μM MTT HCT116 μM P21 (HCT116 ) μM 41a 143a a a b 41b 143b a b b 41c 143c a b b 42 146 a a b 46 164 a a b 46cc 164cc a a b 49 173 a b b 51 181 a a b 52 184 a a b 66 242 a a b 67e 245e a a b 70a 256a a a b 70b 256b a a b 70c 256c a a b 71d 258d a a b 71aa 258aa a a b 71cc 258cc a a b 71hh 258hh a a b 71mm 258mm a a b 71nn 258nn a b b 71pp 258pp a a b 71qq 258qq a a b 78 283 a a b 79 286 a b b 79aa 286aa a a b 97 349 a a b
MTT化验
在96-孔板中的人类结肠癌HCT116细胞中加入各种浓度的化合物。将细胞在37℃在5％ CO2培养箱中培养72小时。以0.5毫克/毫升的最终浓度加入MTT(3-[4，5-二甲基噻唑-2-基]-2，5-二苯基四唑溴化物，Sigma)并用细胞培养4小时，然后在培养细胞中加入相等体积的增溶缓冲剂(50％ N，N-甲基甲酰胺，20％ SDS，pH 4.7)。培养过夜后，使用在630nM的基准，通过在570nM下的比色读数确定增溶染料的数量。按照相关细胞系的标准生长曲线将OD值转化成细胞数。将细胞数降至DMSO-处理细胞的50％时的浓度被确定为MTT IC50。
P21WAF1/Cip1化验
用编码p21启动子驱动的荧光素酶的报道质粒稳定地转染HCT116细胞。用所示浓度的HDAC抑制剂将细胞处理16小时，然后收取细胞并分析荧光素酶活性。指定MS-275的有效浓度(EC)为1μM。比较HDAC抑制剂与MS-275(T.Suzuki等，J.Med.Chem.，1999，3001-3003)的能力。给定化合物的较低EC表明该化合物在诱导p21表达方面比MS-275更有效。
序列表
<110>梅特希尔基因公司
I.帕奎因
P.泰西尔
T.C.马拉伊斯
S.莱特
S.弗雷谢特
J.M.贝斯特曼
O.莫拉代伊
A.法斯博格
<120>组蛋白脱乙酰基酶抑制剂
<130>MBHB-03-552-C
<160>17
<170>PatentIn version 3.3
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权利要求
1.式(1)的组蛋白脱乙酰基酶抑制剂或其药学可接受的盐
其中
Ar2是饱和或单-或聚-不饱和C5-C14-单-或稠合聚-环烃基，每个环任选含有一、二、三或四个成环杂原子，每个环任选被一个或多个选自C1-C7-烷基、羟基、C1-C7-烷氧基、卤素、和氨基的基团取代，条件是一个成环O或S不与另一个成环O或S相邻；
R5和R6独立地选自氢、C1-C7-烷基、芳基、和芳烷基；
R2、R3和R4独立地选自氢、卤素、-NH2、硝基、羟基、芳基、杂环基、C3-C8-环烷基、杂芳基、C1-C7-烷基、卤代烷基、C1-C7-烯基、C1-C7-炔基、C1-C7-酰基、C1-C7-烷基-芳氧基、C1-C7-烷基-芳基硫烷基、C1-C7-烷基-芳基亚硫酰基、C1-C7-烷基-芳基磺酰基、C1-C7-烷基-芳基氨基磺酰基、C1-C7-烷基-芳基胺、C1-C7-炔基-C(O)-胺、C1-C7-烯基-C(O)-胺、C1-C7-炔基-R9、C1-C7-链烯基-R9，其中R9为氢、羟基、氨基、C1-C7-烷基或C1-C7-烷氧基；
q是0或1；
R1是单-、双-、或三环芳基或杂芳基，它们各自任选被取代；
Y是任何由1至50个原子组成的药学可接受的化学部分；且
条件是
当R1是N-咪唑基时，R2-R4是H，q是0，Ar2是吡啶，Y不是Cl；以及
当R1是对氨基苯基时，R2-R4是H，q是0，且Ar2为苯基，Y不是H。
2.按照权利要求1的化合物，其中R1是苯基、萘基、蒽基、或芴基。
3.按照权利要求1的化合物，其中R1是呋喃基或噻吩基。
4.按照权利要求2的化合物，其中R2、R3和R4均为氢。
5.按照权利要求3的化合物，其中R2、R3和R4均为氢。
6.按照权利要求1的化合物，其中Y是Cy2-X1-且
Cy2为氢、环烷基、芳基、杂芳基、或杂环基，它们各自任选被取代，且各自任选稠合到一个或两个芳基或杂芳基环上，或稠合到一个或两个饱和或部分不饱和的环烷基或杂环基环上，且其中前述环的任一个任选被取代；且
X1选自共价键、M1-L2-M1、和L2-M2-L2，其中
L2在每种情况下独立地选自化学键、C0-C4-烃基、C0-C4-烃基-(NH)-C0-C4-烃基、C0-C4-烃基-(S)-C0-C4-烃基、和C0-C4-烃基-(O)-C0-C4-烃基，条件是当X1是M1-L2-M1时，L2不是化学键；
M1在每种情况下独立地选自-O-、-N(R7)-、-S-、-S(O)-、S(O)2-、-S(O)2N(R7)-、-N(R7)-S(O)2-、-C(O)-、-C(O)-NH-、-NH-C(O)-、-NH-C(O)-O-和-O-C(O)-NH-、-NH-C(O)-NH-，
R7选自氢、C1-C6-烃基、芳基、芳烷基、酰基、C0-C6-烃基-杂环基、和C0-C6-烃基-杂芳基，其中烃基部分任选被-OH、-NH2、-N(H)CH3、-N(CH3)2、或卤素取代；而且
M2选自M1、亚杂芳基、和亚杂环基，这些环中任一个任选被取代。
7.按照权利要求6的化合物，其中X1选自-N(Z)-C0-C7-烷基-、-O-C0-C7-烷基-、-C(H)＝CH-C0-C7-烷基-、-S-C0-C7-烷基-、或-C1-C7-烷基-，其中Z是-H或任选被-OH、-NH2、或卤素取代的-C1-C7-烷基-。
8.按照权利要求6的化合物，其中X1选自亚甲基、氨基甲基、和硫代甲基。
9.按照权利要求6的化合物，其中Cy2选自
它们各自任选被取代，并任选稠合到一个或多个芳环上。
10.按照权利要求6的化合物，其中Cy2是芳基或杂芳基，它们各自任选被取代。
11.按照权利要求6的化合物，其中Cy2是苯基、嘧啶基、苯并咪唑基或苯并噻唑基，它们各自任选被取代。
12.按照权利要求11的化合物，其中Cy2含有一至三个独立地选自C1-C7-烷氧基、卤素、二-C1-C7-烷基氨基-C1-C7-烷氧基和杂芳基的取代基。
13.按照权利要求12的化合物，其中所述取代基选自甲氧基、氟、氯、吡啶基和二甲基氨基-乙氧基。
14.按照权利要求13的化合物，其中Cy2是被一至三个CH3O-取代的苯基。
15.按照权利要求6的化合物，其中Y是(V’-L4)t-V-L3-，且
L3是直接键、-C1-C6-烃基、-(C1-C3-烃基)m1-X’-(C1-C3-烃基)m2、-NH-(C0-C3-烃基)、(C1-C3-烃基)-NH-、或-NH-(C1-C3-烃基)-NH-；
m1和m2独立地为0或1；
X’是-N(R21)-、-C(O)N(R21)-、N(R21)C(O)-、-O-、或-S-；
R21是-H、V”-(C1-C6-烃基)a；
L4是(C1-C6-烃基)a-M-(C1-C6-烃基)b；
a和b独立地为0或1；
M是-NH-、-NHC(O)-、-C(O)NH-、-C(O)-、-SO2-、-NHSO2-、或-SO2NH-；
V，V’和V”独立地选自环烷基、杂环基、芳基、和杂芳基；
t是0或1。
16.按照权利要求15的化合物，其中Y是V-L3且
L3是-NH-CH-或-CH-NH-；
V是任选被1至3个独立地选自卤素、羟基、C1-C6-烃基、C1-C6-烃基-氧基或-硫基(特别是甲氧基或甲硫基)的部分取代的苯基，其中每个烃基部分任选被一个或多个独立地选自卤素、亚硝基、氨基、亚磺酰氨基、和氰基的部分取代。
17.按照权利要求16的化合物，其中V是任选取代的环部分，其选自
18.按照权利要求6的化合物，其中
Cy2是环烷基、芳基、杂芳基、或杂环基，它们各自任选被取代，并且各自任选稠合到一个或多个芳基或杂芳基环上，或稠合到一个或多个饱和或部分不饱和的环烷基或杂环上，各个环任选被取代，条件是当Cy2是环中含有-C(O)-、-C(S)-、-S(O)-、或-S(O)2-的环状部分时，Cy2不会再被包括芳基或杂芳基环的基团取代；且
X1选自化学键、L3、W1-L3、L3-W1、W1-L3-W1、和L3-W1-L3，其中
W1在每种情况下都是S、O或N(R9)，其中R9选自氢、烷基、芳基、或芳烷基；且
L3是C1-C4亚烷基、C2-C4亚烯基、或C2-C4亚炔基。
19.按照权利要求6的化合物，其中Y选自
a)A1-L1-B1-，其中A1是任选取代的芳基、任选取代的杂芳基或任选取代的杂环基；其中L1是-(CH2)0-1NH(CH2)0-1-，-NHC(O)-、或-NHCH2-；且其中B1是苯基或共价键；
b)A2-L2-B2-，其中A2是CH3(C＝CH2)-、任选取代的环烷基、任选取代的烷基、或任选取代的芳基；其中L2是-C≡C-；且其中B2是共价键；
c)A3-L3-B3-，其中A3是任选取代的芳基、任选取代的杂芳基或任选取代的杂环基；其中L3是共价键；且其中B3是-CH2NH-；
d)A4-L4-B4-，其中A4是任选取代的芳基；其中L4是-NHCH2-；且其中B4是噻吩基；
e)A5-L5-B5-，其中A5是任选取代的杂芳基或任选取代的杂环基；其中L5是共价键；且其中B5是-SCH2-；
f)吗啉基-CH2-；
g)任选取代的芳基；
h)A6-L6-B6-，其中A6是任选取代的芳基、任选取代的杂芳基或任选取代的杂环基；其中L6是共价键；且其中B6是-NHCH2-；
i)A7-L7-B7-，其中A7是任选取代的杂芳基或任选取代的杂环基；其中L7是共价键；且其中B7是-CH2-；
j)任选取代的杂芳基或任选取代的杂环基；
k)A8-L8-B8-，其中A8是任选取代的苯基；其中L8是共价键；且其中B8是-O-；
l)A9-L9-B9-，其中A9是任选取代的芳基；其中L9是共价键；且其中B9是呋喃基；
m)A10-L10-B10-，其中A10是任选取代的杂芳基或任选取代的杂环基；其中L10是-CH(CH2CH3)-；且其中B10是-NHCH2-；
n)A11-L11-B11-，其中A11是任选取代的杂芳基或任选取代的杂环基；其中L11是共价键；且其中B11是-OCH2-；
o)A12-L12-B12-，其中A12是任选取代的芳基、任选取代的杂芳基或任选取代的杂环基；其中L12是-NHC(O)-；且其中B12是-N(任选取代芳基)CH2-；
p)A13-L13-B13-，其中A13是任选取代的芳基、任选取代的杂芳基或任选取代的杂环基；其中L13是共价键；且其中B13是-NHC(O)-；
q)A14-L14-B14-，其中A14是任选取代的芳基、任选取代的杂芳基或任选取代的杂环基；其中L14是-NHC(O)(任选取代的杂芳基)；且其中B14是-S-S-；
r)F3CC(O)NH-；
s)A15-L15-B15-，其中A15是任选取代的芳基、任选取代的杂芳基或任选取代的杂环基；其中L15是-(CH2)0-1NH(任选取代的杂芳基)-；且其中B15是-NHCH2-；
t)A16-L16-B16-，其中A16是任选取代的芳基、任选取代的杂芳基或任选取代的杂环基；其中L16是共价键；且其中B16是-N(任选取代的烷基)CH2-；以及
u)A17-L17-B17-，其中A17是任选取代的芳基、任选取代的杂芳基或任选取代的杂环基；其中L17是共价键；且其中B17是-(任选取代的芳基-CH2)2-N-。
20.按照权利要求6的化合物，其中Y选自
a)D1-E1-F1-，其中D1是任选取代的芳基、任选取代的杂芳基或任选取代的杂环基；其中E1是-CH2-或共价键；且其中F1是共价键；
b)D2-E2-F2-，其中D2是任选取代的芳基、任选取代的杂芳基或任选取代的杂环基；其中E2是-NH(CH2)0-2-；且其中F2是共价键；
c)D3-E3-F3-，其中D3是任选取代的芳基、任选取代的杂芳基或任选取代的杂环基；其中E3是-(CH2)0-2NH-；且其中F3是共价键；
d)D4-E4-F4-，其中D4是任选取代的芳基、任选取代的杂芳基或任选取代的杂环基；其中E4是-S(CH2)0-2-；且其中F4是共价键；
e)D5-E5-F5-，其中D5是任选取代的芳基、任选取代的杂芳基或任选取代的杂环基；其中E5是-(CH2)0-2S-；且其中F5是共价键；以及
f)D6-E6-F6-，其中D6是任选取代的芳基、任选取代的杂芳基或任选取代的杂环基；其中E6是-NH(CH2)0-2NH-；且其中F6是共价键。
21.按照权利要求2的化合物，其中R2至R4独立地为氢、-NH2、硝基、呋喃基、氯、氟、丁基、三氟甲基、溴、噻吩基、苯基、-CHCHC(O)-NH2、-C≡CCH2-R9，其中R9是氢、C1-C7-烷基、羟基、氨基、或C1-C7-烷氧基。
22.按照权利要求3的化合物，其中R2至R4独立地为氢、-NH2、硝基、呋喃基、氯、氟、丁基、三氟甲基、溴、噻吩基、苯基、-CHCHC(O)-NH2、-C≡CCH2-R9，其中R9是氢、C1-C7-烷基、羟基、氨基、或C1-C7-烷氧基。
23.按照权利要求6的化合物，其中q是0且X1独立地选自-NH-CH2-、-S-CH2-和-CH2-。
24.按照权利要求1的化合物，其中Ar2具有下式
其中G在每种情况下都独立地为N或C，且C任选被取代。
25.按照权利要求24的化合物，其中Ar2具有下式
26.按照权利要求24的化合物，其中Ar2选自亚苯基、苯并亚呋喃基和二氢亚吲哚基。
27.按照权利要求6的化合物，其中由Cy2-X1形成的部分选自
28.按照权利要求6的化合物，其为式(2)
或其药学可接受的盐，其中
R2和R3独立地选自氢、三氟甲基、丁基、-(CH2)3-OH、氯、氟、氨基、苯基、噻吩基、呋喃基、-CHCCHC(O)NH2、-C≡CCH2-OH、-C≡CCH2-OCH3；且
A环任选进一步被1至3个独立地选自甲基、羟基、甲氧基、卤素、和氨基的取代基取代。
29.按照权利要求28的化合物，其中Cy2选自
30.按照权利要求28的化合物，其中A环不被进一步取代。
31.按照权利要求28的化合物，其中R2和R3都是-H。
32.按照权利要求1的化合物，选自
N-[2-氨基-5-(2-噻吩基)苯基]-4-{[(3，4-二甲氧基苯基)氨基]甲基}苯甲酰胺；
N-[2-氨基-5-(2-噻吩基)苯基]-4-{[(4-吡啶-3-基嘧啶-2-基)氨基]甲基}苯甲酰胺；
N-[2-氨基-5-(2-噻吩基)苯基]-4-[({6-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-1H-苯并咪唑-2-基}硫基)甲基]苯甲酰胺；
N-[2-氨基-5-(2-噻吩基)苯基]-4-{[(5-氯-6-氟-1H-苯并咪唑-2-基)氨基]甲基}苯甲酰胺；
N-[2-氨基-5-(2-噻吩基)苯基]-5-{[(3，4，5-三甲氧基苯基)氨基]甲基}-1-苯并呋喃-2-羧酰胺；
N-[2-氨基-5-(2-噻吩基)苯基]-1-(3，4，5-三甲氧基苄基)二氢吲哚-6-羧酰胺；
反式-N-[2-氨基-5-(2-噻吩基)苯基]-3-(4-{[(3，4，5-三甲氧基苯基)氨基]甲基}苯基)丙烯酰胺；
N-[2-氨基-5-(2-噻吩基)苯基]-4-{[(3-氟-4-甲氧基苯基)氨基]甲基}苯甲酰胺；
N-[2-氨基-5-(2-噻吩基)苯基]-4-{[(6-氯-5-氟-1H-苯并咪唑-2-基)硫基]甲基}苯甲酰胺；
和前述化合物中任一种或多种的药学可接受的盐。
33.按照权利要求1的化合物，用于抑制组蛋白脱乙酰基酶。
34.按照权利要求1的化合物，用于治疗选自细胞增殖性疾病、原生动物疾病和真菌疾病的疾病。
35.权利要求34的化合物，其中所述治疗是通过抑制组蛋白脱乙酰基酶实现的。
36.权利要求34的化合物，其中所述细胞增殖性疾病是肿瘤细胞增殖性疾病。
37.权利要求34的化合物，其中所述细胞增殖性疾病是癌症。
38.权利要求37的化合物，其中所述癌症是实体瘤癌症。
39.权利要求37的化合物，其中所述癌症选自淋巴瘤、肺癌、结肠癌、前列腺癌、胃癌、乳癌和白血病。
40.一种制药组合物，含有根据权利要求1所述的化合物和药学可接受的载体。
41.权利要求40的制药组合物，其进一步含有组蛋白脱乙酰基酶的核酸级抑制剂。
42.权利要求41的制药组合物，其中所述核酸级抑制剂是与组蛋白脱乙酰基酶的编码核酸互补的反义寡核苷酸。
43.权利要求42的制药组合物，其中所述反义寡核苷酸选自SEQID No1、SEQ ID No2、SEQ ID No3、SEQ ID No4、SEQ ID No5、SEQ ID No6、SEQ ID No7、SEQ ID No8、SEQ ID No9、SEQ ID No10、SEQ ID No11、SEQ ID No12、SEQ ID No13、SEQ ID No14、SEQ IDNo15、SEQ ID No16、和SEQ ID No17。
44.一种抑制组蛋白脱乙酰基酶的方法，所述方法包括使所述组蛋白脱乙酰基酶与抑制有效量的权利要求1的化合物接触。
45.一种对患有选自细胞增殖性疾病、原生动物疾病和真菌疾病的疾病的个体进行治疗的方法，所述方法包括对所述个体施用治疗有效量的权利要求40的制药组合物。
46.一种对患有选自细胞增殖性疾病、原生动物疾病和真菌疾病的疾病的个体进行治疗的方法，所述方法包括对所述个体施用治疗有效量的权利要求41的制药组合物。
47.权利要求45的方法，其中所述细胞增殖性疾病是肿瘤细胞增殖性疾病。
48.权利要求45的方法，其中所述细胞增殖性疾病是癌症。
49.权利要求48的方法，其中所述癌症是实体瘤癌症。
50.权利要求49的方法，其中所述癌症选自淋巴瘤、肺癌、结肠癌、前列腺癌、胃癌、乳癌和白血病。
51.权利要求46的方法，其中所述细胞增殖性疾病是肿瘤细胞增殖性疾病。
52.权利要求46的方法，其中所述细胞增殖性疾病是癌症。
53.权利要求52的方法，其中所述癌症是实体瘤癌症。
54.权利要求53的方法，其中所述癌症选自淋巴瘤、肺癌、结肠癌、前列腺癌、胃癌、乳癌和白血病。
55.下式的化合物
或其药学可接受的盐或体内可水解酯或酰胺，其中
Φ是-NH2或-OH；
环A是杂环基，其中如果所述杂环基含有-NH-部分，则氮任选被选自K的基团取代；
R5为碳上的取代基，并选自卤素、硝基、氰基、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰、C1-6-烷基、C2-6-链烯基、C2-6-炔基、C1-6-烷氧基、C1-6-烷酰基、C1-6-烷酰氧基、N-(C1-6-烷基)氨基、N，N-(C1-6-烷基)2氨基、C1-6-烷酰氨基、N-(C1-6-烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6-烷基)2氨基甲酰基、C1-6-烷基S(O)a——其中a为0至2、C1-6-烷氧基羰基、N-(C1-6-烷基)氨磺酰、N，N-(C1-6-烷基)2氨磺酰、芳基、芳氧基、芳基C1-6-烷基、杂环基、(杂环基)C1-6-烷基，或基团(B-E-)；其中R5，包括基团(B-E-)，任选在碳上被一个或多个W取代；且其中如果所述杂环基含有-NH-部分，则氮任选被J取代；
W是卤素、硝基、氰基、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰、C1-6-烷基、C2-6-链烯基、C2-6-炔基、C1-6-烷氧基、C1-6-烷酰基、C1-6-烷酰氧基、N-(C1-6-烷基)氨基、N，N-(C1-6-烷基)2氨基、C1-6-烷酰氨基、N-(C1-6-烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6-烷基)2氨基甲酰基、C1-6-烷基S(O)a——其中a为0至2、C1-6-烷氧基羰基、N-(C1-6-烷基)氨磺酰、N，N-(C1-6-烷基)2氨磺酰、或基团(B’-E’-)；其中W，包括基团(B’-E’-)，任选在碳上被一个或多个Y取代；
Y和Z独立地选自卤素、硝基、氰基、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰、C1-6-烷基、C2-6-链烯基、C2-6-炔基、C1-6-烷氧基、C1-6-烷酰基、C1-6-烷酰氧基、N-(C1-6-烷基)氨基、N，N-(C1-6-烷基)2氨基、C1-6-烷酰氨基、N-(C1-6-烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6-烷基)2氨基甲酰基、C1-6-烷基S(O)a——其中a为0至2、C1-6-烷氧基羰基、N-(C1-6-烷基)氨磺酰或N，N-(C1-6-烷基)2氨磺酰；
G、J和K独立地选自C1-8-烷基、C1-8-链烯基、C1-8-烷酰基、C1-8-烷基磺酰基、C1-8-烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-(C1-8-烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-8-烷基)氨基甲酰基、苄氧基羰基、苯甲酰基、苯基磺酰基、芳基、芳基C1-6-烷基或(杂环基)C1-6-烷基；其中G、J和K任选在碳上被一个或多个Q取代；且其中如果所述杂环基含有-NH-部分，则氮任选被氢或C16烷基取代；
Q是卤素、硝基、氰基、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰、C1-6-烷基、C2-6-链烯基、C2-6-炔基、C1-6-烷氧基、C1-6-烷酰基、C1-6-烷酰氧基、N-(C1-6-烷基)氨基、N，N-(C1-6-烷基)2氨基、C1-6-烷酰氨基、N-(C1-6-烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6-烷基)2氨基甲酰基、C1-6-烷基S(O)a——其中a为0至2、C1-6-烷氧基羰基、C1-6-烷氧基羰基氨基、N-(C1-6-烷基)氨磺酰、N，N-(C1-6-烷基)2氨磺酰、芳基、芳氧基、芳基C1-6-烷基、芳基C1-6-烷氧基、杂环基、(杂环基)C1-6-烷基、(杂环基)C1-6-烷氧基、或基团(B ”-E ”-)；其中Q，包括基团(B”-E”-)，任选在碳上被一个或多个Z取代；
B、B’和B”独立地选自C1-6-烷基、C2-6-链烯基、C2-6-炔基、C3-8-环烷基、C3-8-环烷基C1-6-烷基、芳基、芳基C1-6-烷基、杂环基、(杂环基)C1-6-烷基、苯基或苯基C1-6-烷基；其中B、B’和B”任选在碳上被一个或多个D取代；且其中如果所述杂环基含有-NH-部分，则氮任选被选自G的基团取代；
E、E’和E”独立地选自-N(Ra)-、-O-、-C(O)O-、-OC(O)-、-C(O)-、-N(Ra)C(O)-、-N(Ra)C(O)N(Rb)-、-N(Ra)C(O)O-、-OC(O)N(Ra)-、-C(O)N(Ra)-、S(O)r、-SO2N(Ra)-、-N(Ra)SO2-，其中Ra和Rb独立地选自氢或任选被一个或多个F取代的C1-6-烷基，而且r为0-2；
D和F独立地选自卤素、硝基、氰基、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰、C1-6-烷基、C2-6-链烯基、C2-6-炔基、C1-6-烷氧基、C1-6-烷酰基、C1-6-烷酰氧基、N-(C1-6-烷基)氨基、N，N-(C1-6-烷基)2氨基、C1-6-烷酰氨基、N-(C1-6-烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6-烷基)2氨基甲酰基、C1-6-烷基S(O)a——其中a为0至2、C1-6-烷氧基羰基、N-(C1-6-烷基)氨磺酰或N，N-(C1-6-烷基)2氨磺酰；
m是0、1、2、3或4；其中R5的值可以相同或不同；
R6是卤素；
n是0、1或2；其中R6的值可以相同或不同；且
R1、R2、R3和R4如权利要求1中所定义。
56.权利要求55的化合物，其中
环A是杂环基；
R5是卤素、硝基、氰基、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰、C1-6-烷基、C2-6-链烯基、C2-6-炔基、C1-6-烷氧基、C1-6-烷酰基、C1-6-烷酰氧基、N-(C1-6-烷基)氨基、N，N-(C1-6-烷基)2氨基、C1-6-烷酰氨基、N-(C1-6-烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6-烷基)2氨基甲酰基、C1-6-烷基S(O)a——其中a为0到2、C1-6-烷氧基羰基、N-(C1-6-烷基)氨磺酰、N，N-(C1-6-烷基)2氨磺酰或基团(B-E-)；其中，B选自C1-6-烷基、C2-6-链烯基、C2-6-炔基、C3-8-环烷基、C3-8-环烷基C1-6-烷基、苯基、杂环基、苯基C1-6-烷基或杂环基C1-6-烷基；其中B任选在碳上被一个或多个D取代；而且其中如果所述杂环基含有-NH-部分，则氮任选被选自G的基团取代；
E是-N(Ra)-、-O-、-C(O)O-、-OC(O)-、-C(O)-、-N(Ra)C(O)-、-C(O)N(Ra)-、S(O)r、-SO2N(Ra)-、-N(Ra)SO2-，其中Ra为氢或任选被一个或多个D取代的C1-6-烷基，而且r为0-2；
D独立地选自卤素、硝基、氰基、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰、C1-6-烷基、C2-6-链烯基、C2-6-炔基、C1-6-烷氧基、C1-6-烷酰基、C1-6-烷酰氧基、N-(C1-6-烷基)氨基、N，N-(C1-6-烷基)2氨基、C1-6-烷酰氨基、N-(C1-6-烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6-烷基)2氨基甲酰基、C1-6-烷基S(O)a，其中a为0到2、C1-6-烷氧基羰基、N-(C1-6-烷基)氨磺酰和N，N-(C1-6-烷基)2氨磺酰；
G选自C1-4-烷基、C1-4-烷酰基、C1-4-烷基磺酰基、C1-4-烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-(C1-4-烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-4-烷基)氨基甲酰基、苄基、苄氧基羰基、苯甲酰基和苯基磺酰基；
m是0、1、2、3或4；其中R5的值相同或不同；
R6是卤素；且
n是0、1或2；其中R6的值可以是相同或不同的。
57.权利要求56的化合物，其中
环A是吡啶基、喹啉基、吲哚基、嘧啶基、吗啉基、哌啶基、哌嗪基、pyradazinyl、吡嗪基、噻唑基、噻吩基、噻吩并嘧啶基、噻吩并吡啶基、嘌呤基、三嗪基、噁唑基、吡唑基、或呋喃基；其中如果环A含有-NH-部分，则氮任选被选自K的基团取代；
R5是碳上的取代基，并选自卤素、氨基、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、N-(C1-6-烷基)氨基、芳基、芳氧基、芳基C1-6-烷基、杂环基、(杂环基)C1-6-烷基，或基团(B-E-)；其中R5，包括基团(B-E-)，任选在碳上被一个或多个W取代；而且其中如果所述杂环基含有-NH-部分，则氮任选被J取代；
W是羟基、巯基、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、N，N-(C1-6-烷基)2氨基或基团(B’-E’-)；其中W，包括基团(B’-E’-)，任选在碳上被一个或多个Y取代；
Y和Z独立地选自卤素、硝基、氰基、羟基、C1-6-烷氧基、N，N-(C1-6-烷基)2氨基或C1-6-烷酰氨基；
G、J和K独立地选自C1-8-烷基、C2-8-链烯基、C1-8-烷酰基、芳基、芳基C1-6-烷基或(杂环基)C1-6-烷基；其中G、J和K任选在碳上被一个或多个Q取代；而且其中如果所述杂环基含有-NH-部分，则氮任选被氢或C1-6-烷基取代；
Q是氰基、羟基、C1-6-烷氧基、C1-6-烷酰氧基、C1-6-烷氧基羰基、C1-6-烷氧基羰基氨基、芳基、芳氧基或基团(B”-E”-)；其中Q，包括基团(B”-E”-)任选在碳上被一个或多个Z取代；
B、B’和B”独立地选自C1-6-烷基、C2-6-链烯基、C2-6-炔基、C3-8-环烷基、C3-8-环烷基C1-6-烷基、芳基、芳基C1-6-烷基、杂环基、(杂环基)C1-6-烷基、苯基或苯基C1-6-烷基；其中B、B’和B”任选在碳上被一个或多个D取代；而且其中如果所述杂环基含有-NH-部分，则氮任选被选自G的基团取代；
E、E’和E”独立地选自-N(Ra)-、-O-、-C(O)O-、-OC(O)-、-C(O)-、-N(Ra)C(O)-、-N(Ra)C(O)N(Rb)-、-N(Ra)C(O)O-、-OC(O)N(Ra)-、-C(O)N(Ra)-、S(O)r、-SO2N(Ra)-、-N(Ra)SO2-，其中Ra和Rb独立地选自氢或任选被一个或多个F取代的C1-6-烷基，而且r为0-2；
D和F独立地选自卤素、C1-6-烷氧基或N，N-(C1-6-烷基)2氨基；
m是0、1、2、3或4；其中R5的值相同或不同；
R6是氟或氯；而且
n是0、1或2；其中R6的值相同或不同；
58.权利要求57的化合物，其中
环A是吡啶-4-基、吡啶-3-基、吡啶-2-基、喹啉-8-基、嘧啶-6-基、嘧啶-5-基、嘧啶-4-基、吗啉-4-基、哌啶-4-基、哌啶-3-基、哌啶-2-基、哌嗪-4-基、哒嗪-5-基、吡嗪-6-基、噻唑-2-基、噻吩-2-基、噻吩并[3，2d]嘧啶基、噻吩并[3，2b]嘧啶基、噻吩并[3，2b]吡啶基、嘌呤-6-基或三嗪-6-基；其中如果环A含有-NH-部分，则氮任选被选自K的基团取代；
R5是碳上的取代基，并选自氟、氯、氨基、甲基、乙基、丙基、甲氧基、N-甲基氨基、N-乙基氨基、N-丙基氨基、N-丁基氨基、苯基、萘基乙基、哌嗪-1-基、哌啶-1-基、哌啶-4-基、2-(硫代甲基)-嘧啶-4-基、四氢呋喃-2-基甲基、四氢吡喃-2-基甲基、1，2，5-噻二唑-3-基乙基、哌啶-1-基甲基、吡啶-2-基甲基、或基团(B-B-)；其中R5，包括基团(B-B-)，任选在碳上被一个或多个W取代；而且如果所述杂环基含有-NH-部分，则氮任选被J取代；
W是羟基、甲基、乙基、乙氧基、N，N-(二乙基)氨基、N，N-(二丁基)氨基、或基团(B’-E’)；其中W，包括基团(B’-E’-)，任选在碳上被一个或多个Y取代；
Y和Z独立地选自氟、氯、溴、硝基、氰基、羟基、甲氧基、N，N-(二甲基)氨基或甲基羰基氨基；
G、J和K独立地选自甲基、乙基、丙基、戊基、2-甲基丁基、丁基、乙酰基、苄基、3-(吡咯-1-基)丙基或吡咯烷-2-酮-(5S)-甲基；其中G、J和K任选在碳上被一个或多个Q取代；而且其中如果所述杂环基含有-NH-部分，则氮任选被氢或甲基取代；
Q是氰基、羟基、甲氧基、乙氧基、甲基羰基氧基、甲氧基羰基、叔丁氧基羰基氨基、苯基或基团(B”-E”-)；其中Q，包括基团(B”-E”-)，任选在碳上被一个或多个Z取代；
B、B’和B”独立地选自甲基、乙基、丙基、环己基、苯基、苄基、1，2，3，4-四氢喹啉基、3-吗啉代丙基、2-吗啉代乙基、2-吡咯烷-1-基乙基、3-吗啉代丙基、3-(4-甲基派嗪-1-基)丙基、2-哌啶-1-基乙基、3-哌啶-1-基丙基、吡啶-3-基甲基或咪唑-1-基丙基；其中B、B’和B”任选在碳上被一个或多个D取代；而且其中如果所述杂环基含有-NH-部分，则氮任选被选自G的基团取代；
E、E’和E”独立地选自-N(Ra)-、-O-、-C(O)-、-NHC(O)-，-N(Ra)C(O)O-；其中Ra为氢或任选被一个或多个F取代的甲基；
D和F独立地选自氟、甲氧基或乙氧基；
m是0、1或2；其中R5的值相同或不同；
R6是氟；且
n是0或1。
59.权利要求55的化合物，其选自通过用
取代WO03/087057的表1-8和13的化合物的末端部分
而改性的化合物，其中Φ、R1、R2、R3、和R4如权利要求1所定义。
60.按照权利要求55的化合物，用于抑制组蛋白脱乙酰基酶。
61.按照权利要求55的化合物，用于治疗选自细胞增殖性疾病、原生动物疾病和真菌疾病的疾病。
62.权利要求61的化合物，其中所述治疗是通过抑制组蛋白脱乙酰基酶实现的。
63.权利要求61的化合物，其中所述细胞增殖性疾病是肿瘤细胞增殖性疾病。
64.权利要求61的化合物，其中所述细胞增殖性疾病是癌症。
65.权利要求64的化合物，其中所述癌症是实体瘤癌症。
66.权利要求64的化合物，其中所述癌症选自淋巴瘤、肺癌、结肠癌、前列腺癌、胃癌、乳癌和白血病。
67.一种制药组合物，含有根据权利要求55所述的化合物和药学可接受的载体。
68.权利要求67的制药组合物，其进一步含有组蛋白脱乙酰基酶的核酸级抑制剂。
69.权利要求68的制药组合物，其中所述核酸级抑制剂是与组蛋白脱乙酰基酶的编码核酸互补的反义寡核苷酸。
70.权利要求69的制药组合物，其中所述反义寡核苷酸选自SEQID No1、SEQ ID No2、SEQ ID No3、SEQ ID No4、SEQ ID No5、SEQ ID No6、SEQ ID No7、SEQ ID No8、SEQ ID No9、SEQ ID No10、SEQ ID No11、SEQ ID No12、SEQ ID No13、SEQ ID No14、SEQ IDNo15、SEQ ID No16、和SEQ ID No17。
71.一种抑制组蛋白脱乙酰基酶的方法，所述方法包括使所述组蛋白脱乙酰基酶与抑制有效量的权利要求55的化合物接触。
72.一种对患有选自细胞增殖性疾病、原生动物疾病和真菌疾病的疾病的个体进行治疗的方法，所述方法包括对所述个体施用治疗有效量的权利要求67的制药组合物。
73.一种对患有选自细胞增殖性疾病、原生动物疾病和真菌疾病的疾病的个体进行治疗的方法，所述方法包括对所述个体施用治疗有效量的权利要求68的制药组合物。
74.权利要求72的方法，其中所述细胞增殖性疾病是肿瘤细胞增殖性疾病。
75.权利要求72的方法，其中所述细胞增殖性疾病是癌症。
76.权利要求75的方法，其中所述癌症是实体瘤癌症。
77.权利要求76的方法，其中所述癌症选自淋巴瘤、肺癌、结肠癌、前列腺癌、胃癌、乳癌和白血病。
78.权利要求73的方法，其中所述细胞增殖性疾病是肿瘤细胞增殖性疾病。
79.权利要求73的方法，其中所述细胞增殖性疾病是癌症。
80.权利要求77的方法，其中所述癌症是实体瘤癌症。
81.权利要求78的方法，其中所述癌症选自淋巴瘤、肺癌、结肠癌、前列腺癌、胃癌、乳癌和白血病。
82.下式的化合物、其N-氧化物形式、其药学可接受的加成盐或其立体化学异构形式
其中
Φ是-NH2或-OH；
n是0、1、2或3，其中当n为0时，是指直接键；
t是0、1、2、3或4，其中当t为0时，是指直接键；
Q、X、Y和Z独立地为N或CH；
R1是H或如权利要求1中所定义；
R2、R3和R4如权利要求1中所定义；
R12是氢、卤素、羟基、氨基、硝基、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、三氟甲基、二(C1-6-烷基)氨基、羟基氨基和萘基磺酰基吡嗪基；
-L-是直接键或选自C1-6-链烷二基、氨基、羰基和氨基羰基的二价基团；
每个R13为氢原子，其中当t为2、3或4时，R13中的一个任选为芳基；
R14是氢、羟基、氨基、羟基C1-6-烷基、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、芳基C1-6-烷基、氨基羰基、羟基羰基、氨基C1-6-烷基、氨基羰基C1-6-烷基、羟基羰基C1-6-烷基、羟基氨基羰基、C1-6-烷氧基羰基、C1-6-烷基氨基C1-6-烷基或二(C1-6-烷基)氨基C1-6-烷基；
环A选自
其中每个s独立地为0、1、2、3、4或5；
R5和R6独立地选自氢；卤素；羟基；氨基；硝基；三卤代C1-6-烷基；三卤代C1-6-烷氧基；C1-6-烷基；被芳基和C3-10-环烷基取代的C1-6-烷基；C1-6-烷氧基；C1-6-烷氧基C1-6-烷氧基；C1-6-烷基羰基；C1-6-烷氧基羰基；C1-6-烷基磺酰基；氰基C1-6-烷基；羟基C1-6-烷基；羟基C1-6-烷氧基；羟基C1-6-烷基氨基；氨基C1-6-烷氧基；二(C1-6-烷基)氨基羰基；二(羟基C1-6-烷基)氨基；(芳基)(C1-6-烷基)氨基；二(C1-6-烷基)氨基C1-6-烷氧基；二(C1-6-烷基)氨基C1-6-烷基氨基；二(C1-6-烷基)氨基C1-6-烷基氨基C1-6-烷基；芳基磺酰基；芳基磺酰基氨基；芳氧基；芳氧基C1-6-烷基；芳基C2-6-链烯二基；二(C1-6-烷基)氨基；二(C1-6-烷基)氨基C1-6-烷基；二(C1-6-烷基)氨基(C1-6-烷基)氨基；二(C1-6-烷基)氨基(C1-6-烷基)氨基C1-6-烷基；二(C1-6-烷基)氨基C1-6-烷基(C1-6-烷基)氨基；二(C1-6-烷基)氨基C1-6-烷基(C1-6-烷基)氨基C1-6-烷基；氨基磺酰基氨基(C1-6-烷基)氨基；氨基磺酰基氨基(C1-6-烷基)氨基C1-6-烷基；二(C1-6-烷基)氨基磺酰基氨基(C1-6-烷基)氨基；二(C1-6-烷基)氨基磺酰基氨基(C1-6-烷基)氨基C1-6-烷基；氰基；苯硫基；被二(C1-6-烷基)氨基C1-6-烷基(C1-6-烷基)氨基C1-6-烷基取代、二(C1-6-烷基)氨基C1-6-烷基、C1-6-烷基哌嗪基C1-6-烷基、羟基C1-6-烷基哌嗪基C1-6-烷基、羟基C1-6-烷氧基C1-6-烷基哌嗪基C1-6-烷基、二(C1-6-烷基)氨基磺酰基哌嗪基C1-6-烷基、C1-6-烷氧基哌嗪基、C1-6-烷氧基哌嗪基C1-6-烷基、吗啉基C1-6-烷基、羟基C1-6-烷基(C1-6-烷基)氨基C1-6-烷基、或二(羟基C1-6-烷基)氨基C1-6-烷基取代的苯硫基；呋喃基；被羟基C1-6-烷基取代的呋喃基；苯并呋喃基；咪唑基；噁唑基；被芳基和C1-6-烷基取代的噁唑基；C1-6-烷基三唑基；四唑基；吡咯烷基；吡咯基；哌啶基C1-6-烷氧基；吗啉基；C1-6-烷基吗啉基；吗啉基C1-6-烷氧基；吗啉基C1-6-烷基；吗啉基C1-6-烷基氨基；吗啉基C1-6-烷基氨基C1-6-烷基；哌嗪基；C1-6-烷基哌嗪基；C1-6-烷基哌嗪基C1-6-烷氧基；哌嗪基C1-6-烷基；萘基磺酰基哌嗪基；萘基磺酰基哌啶基；萘基磺酰基；C1-6-烷基哌嗪基C1-6-烷基；C1-6-烷基哌嗪基C1-6-烷基氨基；C1-6-烷基哌嗪基C1-6-烷基氨基C1-6-烷基；C1-6-烷基哌嗪基磺酰基；氨基磺酰基哌嗪基C1-6-烷氧基；氨基磺酰基哌嗪基；氨基磺酰基哌嗪基C1-6-烷基；二(C1-6-烷基)氨基磺酰基哌嗪基；二(C1-6-烷基)氨基磺酰基哌嗪基C1-6-烷基；羟基C1-6-烷基哌嗪基；羟基C1-6-烷基哌嗪基C1-6-烷基；C1-6-烷氧基哌啶基；C1-6-烷氧基哌啶基C1-6-烷基；哌啶基氨基C1-6-烷基氨基；哌啶基氨基C1-6-烷基氨基C1-6-烷基；(C1-6-烷基哌啶基)(羟基C1-6-烷基)氨基C1-6-烷基氨基；(C1-6-烷基哌啶基)(羟基C1-6-烷基)氨基C1-6-烷基氨基C1-6-烷基；羟基C1-6-烷氧基C1-6-烷基哌嗪基；羟基C1-6-烷氧基C1-6-烷基哌嗪基C1-6-烷基；(羟基C1-6-烷基)(C1-6-烷基)氨基；(羟基C1-6-烷基)(C1-6-烷基)氨基C1-6-烷基；羟基C1-6-烷基氨基C1-6-烷基；二(羟基C1-6-烷基)氨基C1-6-烷基；吡咯烷基C1-6-烷基；吡咯烷基C1-6-烷氧基；吡唑基；硫代吡唑基；被两个选自C1-6-烷基和三卤代C1-6-烷基的取代基取代的吡唑基；吡啶基；被C1-6-烷氧基、芳氧基或芳基取代的吡啶基；嘧啶基；四氢嘧啶基哌嗪基；四氢嘧啶基哌嗪基C1-6-烷基；喹啉基；吲哚基；苯基；被一个、两个或三个独立地选自下列基团的取代基取代的苯基，这些取代基选自卤素、氨基、硝基、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、羟基C1-4-烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、羟基C1-4-烷氧基、C1-4-烷基磺酰基、C1-4-烷氧基C1-4-烷氧基、C1-4-烷氧基羰基、氨基C1-4-烷氧基、二(C1-4-烷基)氨基C1-4-烷氧基、二(C1-4-烷基)氨基、二(C1-4-烷基)氨基羰基、二(C1-4-烷基)氨基C1-4-烷基、二(C1-4-烷基)氨基C1-4-烷基氨基C1-4-烷基、二(C1-4-烷基)氨基(C1-4-烷基)氨基、二(C1-4-烷基)氨基(C1-4-烷基)氨基C1-4-烷基、二(C1-4-烷基)氨基C1-4-烷基(C1-4-烷基)氨基、二(C1-4-烷基)氨基C1-4-烷基(C1-4-烷基)氨基C1-4-烷基、氨基磺酰基氨基(C1-4-烷基)氨基、氨基磺酰基氨基(C1-4-烷基)氨基C1-4-烷基、二(C1-4-烷基)氨基磺酰基氨基(C1-4-烷基)氨基、二(C1-4-烷基)氨基磺酰基氨基(C1-4-烷基)氨基C1-4-烷基、氰基、哌啶基C1-4-烷氧基、吡咯烷基C1-4-烷氧基、氨基磺酰基哌嗪基、氨基磺酰基哌嗪基C1-4-烷基、二(C1-4-烷基)氨基磺酰基哌嗪基、二(C1-4-烷基)氨基磺酰基哌嗪基C1-4-烷基、羟基C1-4-烷基哌嗪基、羟基C1-4-烷基哌嗪基C1-4-烷基、C1-4-烷氧基哌啶基、C1-4-烷氧基哌啶基C1-4-烷基、羟基C1-4-烷氧基C1-4-烷基哌嗪基、羟基C1-4-烷氧基C1-4-烷基哌嗪基C1-4-烷基、(羟基C1-4-烷基)(C1-4-烷基)氨基、(羟基C1-4-烷基)(C1-4-烷基)氨基C1-4-烷基、二(羟基C1-4-烷基)氨基、二(羟基C1-4-烷基)氨基C1-4-烷基、呋喃基、被-CH＝CH-CH＝CH-取代的呋喃基、吡咯烷基C1-4-烷基、吡咯烷基C1-4-烷氧基、吗啉基、吗啉基C1-4-烷氧基、吗啉基C1-4-烷基、吗啉基C1-4-烷基氨基、吗啉基C1-4-烷基氨基C1-4-烷基、哌嗪基、C1-4-烷基哌嗪基、C1-4-烷基哌嗪基C1-4-烷氧基、哌嗪基C1-4-烷基、C1-4-烷基哌嗪基C1-4-烷基、C1-4-烷基哌嗪基C1-4-烷基氨基、C1-4-烷基哌嗪基C1-4-烷基氨基C1-6-烷基、四氢嘧啶基哌嗪基、四氢嘧啶基哌嗪基C1-4-烷基、哌啶基氨基C1-4-烷基氨基、哌啶基氨基C1-4-烷基氨基C1-4-烷基、(C1-4-烷基哌啶基)(羟基C1-4-烷基)氨基C1-4-烷基氨基、(C1-4-烷基哌啶基)(羟基C1-4-烷基)氨基C1-4-烷基氨基C1-4-烷基、吡啶基C1-4-烷氧基、羟基C1-4-烷基氨基、羟基C1-4-烷基氨基C1-4-烷基、二(C1-4-烷基)氨基C1-4-烷基氨基、氨基噻二唑基、氨基磺酰基哌嗪基C1-4-烷氧基、和苯硫基C1-4-烷基氨基；中心部分
任选用亚甲基、亚乙基或亚丙基桥桥连(即，形成双环部分)；
每个R5和R6可以位于氮上以取代氢；
上文中的芳基是苯基，或被一个或多个各自独立地选自卤素、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、三氟甲基、氰基、和羟基羰基的取代基取代的苯基。
83.权利要求82的化合物，其中
n是1或2；
t是0、1或2；
每个Z是氮；
R12是氢、硝基、C1-6-烷氧基、三氟甲基、二(C1-6-烷基)氨基、羟基氨基或萘基磺酰基吡嗪基；
-L-是直接键或选自C1-6-链烷二基、羰基和氨基羰基的二价基团；
每个R13是氢；
R14是氢、羟基C1-6-烷基、氨基羰基、羟基氨基羰基或二(C1-6-烷基)氨基C1-6-烷基；
A环是选自(a-1)、(a-7)、(a-9)、(a-10)、(a-12)、(a-14)、(a-19)、(a-20)、(a-21)、(a-22)、(a-23)、(a-30)、(a-34)、(a-49)和(a-50)的基团；
每个s独立地为0、1、2或5；
每个R5和R6独立地选自氢；卤素；硝基；三卤代C1-6-烷基；三卤代C1-6-烷氧基；C1-6-烷基；C1-6-烷氧基；C1-6-烷基磺酰基；(芳基)(C1-6-烷基)氨基；芳基磺酰基；芳氧基；芳基C2-6-链烯二基；二(C1-6-烷基)氨基；苯硫基；被二(C1-6-烷基)氨基C1-6-烷基(C1-6-烷基)氨基C1-6-烷基、二(C1-6-烷基)氨基C1-6-烷基、C1-6-烷基哌嗪基C1-6-烷基、羟基C1-6-烷基哌嗪基C1-6-烷基、羟基C1-6-烷氧基C1-6-烷基哌嗪基C1-6-烷基、二(C1-6-烷基)氨基磺酰基哌嗪基C1-6-烷基、C1-6-烷氧基哌啶基C1-6-烷基、吗啉基C1-6-烷基、羟基C1-6-烷基(C1-6-烷基)氨基C1-6-烷基、或二(羟基C1-6-烷基)氨基C1-6-烷基取代的苯硫基；呋喃基；噁唑基；吡咯基；吡唑基；吡啶基；被C1-6-烷氧基取代的吡啶基；喹啉基；吲哚基；苯基；以及被一个、两个或三个独立地选自卤素、氨基、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、羟基C1-4-烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、二(C1-4-烷基)氨基C1-4-烷氧基、二(C1-4-烷基)氨基、二(C1-4-烷基)氨基C1-4-烷基、二(C1-4-烷基)氨基C1-4-烷基(C1-4-烷基)氨基、二(C1-4-烷基)氨基C1-4-烷基(C1-4-烷基)氨基C1-4-烷基、羟基C1-4-烷基哌嗪基C1-4-烷基、羟基C1-4-烷氧基C1-4-烷基哌嗪基C1-4-烷基、二(羟基C1-4-烷基)氨基C1-4-烷基、吡咯烷基C1-4-烷基、吡咯烷基C1-4-烷氧基、吗啉基C1-4-烷氧基、吗啉基C1-4-烷基、和C1-4-烷基哌嗪基C1-4-烷基的取代基取代的苯基，并且
中心部分
任选用亚甲基桥桥连(即，形成双环部分)。
84.权利要求83的化合物，其中
t是0或2；
R12是氢；
-L-是直接键；
R14是氢；
A环为选自(a-1)、(a-9)、(a-19)、(a-20)、(a-21)、(a-22)、(a-23)、(a-49)和(a-50)的基团；并且
每个R5和R6独立地选自氢；卤素；三卤代C1-6-烷基；三卤代C1-6-烷氧基；C1-6-烷基；C1-6-烷氧基；芳基C2-6-链烯二基；二(C1-6-烷基)氨基；苯硫基；被二(C1-6-烷基)氨基C1-6-烷基(C1-6-烷基)氨基C1-6-烷基、二(C1-6-烷基)氨基C1-6-烷基、C1-6-烷基哌嗪基C1-6-烷基、羟基C1-6-烷基哌嗪基C1-6-烷基、羟基C1-6-烷氧基C1-6-烷基哌嗪基C1-6-烷基、C1-6-烷氧基哌啶基C1-6-烷基、吗啉基C1-6-烷基、羟基C1-6-烷基(C1-6-烷基)氨基C1-6-烷基、或二(羟基C1-6-烷基)氨基C1-6-烷基取代的苯硫基；呋喃基；噁唑基；吡唑基；吡啶基；被C1-6-烷氧基取代的吡啶基；喹啉基；吲哚基；苯基；以及被一个、两个或三个独立地选自卤素、氨基、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、羟基C1-4-烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、二(C1-4-烷基)氨基C1-4-烷氧基、二(C1-4-烷基)氨基、二(C1-4-烷基)氨基C1-4-烷基、二(C1-4-烷基)氨基C1-4-烷基(C1-4-烷基)氨基C1-4-烷基、羟基C1-4-烷基哌嗪基C1-4-烷基、羟基C1-4-烷氧基C1-4-烷基哌嗪基C1-4-烷基、二(羟基C1-4-烷基)氨基C1-4-烷基、吡咯烷基C1-4-烷基吡咯烷基C1-4-烷氧基、吗啉基C1-4-烷氧基、吗啉基C1-4-烷基、C1-4-烷基哌嗪基C1-4-烷基的取代基取代的苯基。
85.权利要求83的化合物，其中
n是1；
t是0；
R12是氢；
-L-是直接键；
R14是氢；
A环是选自(a-1)和(a-20)的基团；
每个s独立地为0或1；且
每个R5和R6独立地选自氢；苯硫基；被二(C1-6-烷基)氨基C1-6-烷基或C1-6-烷基哌嗪基C1-6-烷基取代的苯硫基；呋喃基；苯基；以及被一个独立地选自二(C1-4-烷基)氨基C1-4-烷氧基、二(C1-4-烷基)氨基、二(C1-4-烷基)氨基C1-4-烷基、二(C1-4-烷基)氨基C1-4-烷基(C1-4-烷基)氨基C1-4-烷基、吡咯烷基C1-4-烷基、吡咯烷基C1-4-烷氧基和C1-4-烷基哌嗪基C1-4-烷基的取代基取代的苯基。
86.权利要求82的化合物，其中L为直接键且R12为H。
87.权利要求82的化合物，其中
t是0；
R12是氢、卤素、羟基、氨基、硝基、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、三氟甲基或二(C1-6-烷基)氨基；
-L-为直接键或选自C1-6-链烷二基、氨基、和羰基的二价基团；
R14是氢、羟基、氨基、羟基C1-6-烷基、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、芳基C1-6-烷基、氨基羰基、氨基C1-6-烷基、C1-6-烷基氨基C1-6-烷基或二(C1-6-烷基)氨基C1-6-烷基；
A环是选自(a-1)、(a-3)、(a-4)、(a-5)、(a-6)、(a-7)、(a-8)、(a-9)、(a-10)、(a-11)、(a-12)、(a-13)、(a-14)、(a-15)、(a-16)、(a-17)、(a-18)、(a-19)、(a-20)、(a-21)、(a-22)、(a-23)、(a-24)、(a-25)、(a-26)、(a-28)、(a-29)、(a-30)、(a-31)、(a-32)、(a-33)、(a-34)、(a-35)、(a-36)、(a-37)、(a-38)、(a-39)、(a-40)、(a-41)、(a-42)、(a-44)、(a-45)、(a-46)、(a-47)、(a-48)和(a-51)的基团；
每个s独立地为0、1、2、3或4；
R5为氢；卤素；羟基；氨基；硝基；三卤代C1-6-烷基；三卤代C1-6-烷氧基；C1-6-烷基；C1-6-烷氧基；C1-6-烷基羰基；C1-6-烷氧基羰基；C1-6-烷基磺酰基；羟基C1-6-烷基；芳氧基；二(C1-6-烷基)氨基；氰基；苯硫基；呋喃基；被羟基C1-6-烷基取代的呋喃基；苯并呋喃基；咪唑基；噁唑基；被芳基和C1-6-烷基取代的噁唑基；C1-6-烷基三唑基；四唑基；吡咯烷基；吡咯基；吗啉基；C1-6-烷基吗啉基；哌嗪基；C1-6-烷基哌嗪基；羟基C1-6-烷基哌嗪基；C1-6-烷氧基哌啶基；吡唑基；被一个或两个选自C1-6-烷基和三卤代C1-6-烷基的取代基取代的吡唑基；吡啶基；被C1-6-烷氧基、芳氧基或芳基取代的吡啶基；嘧啶基；喹啉基；吲哚；苯基；或被一个或两个独立地选自卤素、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、或三氟甲基的取代基取代的苯基；
R6为氢；卤素；羟基；氨基；硝基；三卤代C1-6-烷基；三卤代C1-6-烷氧基；C1-6-烷基；C1-6-烷氧基；C1-6-烷基羰基；C1-6-烷氧基羰基；C1-6-烷基磺酰基；羟基C1-6-烷基；芳氧基；二(C1-6-烷基)氨基；氰基；吡啶基；苯基；或被一个或两个独立地选自卤素、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、和三氟甲基的取代基取代的苯基，而且
中心部分
任选用亚乙基桥桥连(即，形成双环部分)。
88.权利要求82的化合物，其中
R12是氢、卤素、羟基、氨基、硝基、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、三氟甲基、羟基氨基或萘基磺酰基吡嗪基；
R14是氢、羟基、氨基、羟基C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、芳基C1-6-烷基、氨基羰基、羟基羰基、氨基C1-6-烷基、氨基羰基C1-6-烷基、羟基羰基C1-6-烷基、羟基氨基羰基、C1-6-烷基羰基、C1-6-烷基氨基C1-6-烷基或二(C1-6-烷基)氨基C1-6-烷基；
A环是选自(a-1)、(a-2)、(a-3)、(a-4)、(a-5)、(a-6)、(a-7)、(a-8)、(a-9)、(a-10)、(a-11)、(a-12)、(a-13)、(a-14)、(a-15)、(a-16)、(a-17)、(a-18)、(a-19)、(a-20)、(a-21)、(a-22)、(a-23)、(a-24)、(a-25)、(a-26)、(a-27)、(a-28)、(a-29)、(a-30)、(a-31)、(a-32)、(a-33)、(a-34)、(a-35)、(a-36)、(a-37)、(a-38)、(a-39)、(a-40)、(a-41)、(a-42)、(a-43)和(a-44)的基团；并且
每个R5和R6独立地选自氢；卤素；羟基；氨基；硝基；三卤代C1-6-烷基；三卤代C1-6-烷氧基；C1-6-烷基；C1-6-烷氧基；C1-6-烷氧基C1-6-烷氧基；C1-6-烷基羰基；C1-6-烷基磺酰基；氰基C1-6-烷基；羟基C1-6-烷基；羟基C1-6-烷氧基；羟基C1-6-烷基氨基；氨基C1-6-烷氧基；二(C1-6-烷基)氨基羰基；二(羟基C1-6-烷基)氨基；二(C1-6-烷基)氨基C1-6-烷氧基；二(C1-6-烷基)氨基C1-6-烷基氨基；芳基磺酰基；芳基磺酰基氨基；芳氧基；芳基C2-6-链烯二基；二(C1-6-烷基)氨基；氰基；苯硫基；被二(C1-6-烷基)氨基C1-6-烷基(C1-6-烷基)氨基C1-6-烷基、二(C1-6-烷基)氨基C1-6-烷基、C1-6-烷基哌嗪基C1-6-烷基或二(羟基C1-6-烷基)氨基C1-6-烷基取代的苯硫基；呋喃基；咪唑基；C1-6-烷基三唑基；四唑基；哌啶基C1-6-烷氧基；吗啉基；C1-6-烷基吗啉基；吗啉基C1-6-烷氧基；吗啉基C1-6-烷基；C1-6-烷基哌嗪基C1-6-烷氧基；C1-6-烷基哌嗪基C1-6-烷基；C1-6-烷基哌嗪基磺酰基；氨基磺酰基哌嗪基C1-6-烷氧基；氨基磺酰基哌嗪基；氨基磺酰基哌嗪基C1-6-烷基；二(C1-6-烷基)氨基磺酰基哌嗪基；二(C1-6-烷基)氨基磺酰基哌嗪基C1-6-烷基；羟基C1-6-烷基哌嗪基；羟基C1-6-烷基哌嗪基C1-6-烷基；C1-6-烷氧基哌啶基；C1-6-烷氧基哌啶基C1-6-烷基；羟基C1-6-烷氧基C1-6-烷基哌嗪基；羟基C1-6-烷氧基C1-6-烷基哌嗪基C1-6-烷基；(羟基C1-6-烷基)(C1-6-烷基)氨基；(羟基C1-6-烷基)(C1-6-烷基)氨基C1-6-烷基；吡咯烷基C1-6-烷氧基；吡唑基；硫代吡唑基；被两个选自C1-6-烷基或三卤代C1-6-烷基的取代基取代的吡唑基；吡啶基；被C1-6-烷氧基或芳基取代的吡啶基；嘧啶基；喹啉基；苯基；以及被一个、两个或三个独立地选自卤素、氨基、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、羟基C1-4-烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、羟基C1-4-烷氧基、C1-4-烷氧基C1-4-烷氧基、氨基C1-4-烷氧基、二(C1-4-烷基)氨基C1-4-烷氧基、二(C1-4-烷基)氨基、哌啶基C1-4-烷氧基、吡咯烷基C1-4-烷氧基、氨基磺酰基哌嗪基、氨基磺酰基哌嗪基C1-4-烷基、二(C1-4-烷基)氨基磺酰基哌嗪基、二(C1-4-烷基)氨基磺酰基哌嗪基C1-4-烷基、羟基C1-4-烷基哌嗪基、羟基C1-4-烷基哌嗪基C1-4-烷基、C1-4-烷氧基哌啶基、C1-4-烷氧基哌啶基C1-4-烷基、羟基C1-4-烷氧基C1-4-烷基哌嗪基、羟基C1-4-烷氧基C1-4-烷基哌嗪基C1-4-烷基、羟基C1-4-烷基)(C1-4-烷基)氨基、(羟基C1-4-烷基)(C1-4-烷基)氨基C1-4-烷基、吡咯烷基C1-4-烷氧基、吗啉基C1-4-烷氧基、吗啉基C1-4-烷基、C1-4-烷基哌嗪基C1-4-烷氧基、C1-4-烷基哌嗪基C1-4-烷基、羟基C1-4-烷基氨基、二(羟基C1-4-烷基)氨基、二(C1-4-烷基)氨基C1-4-烷基氨基、氨基噻二唑基、氨基磺酰基哌嗪基C1-4-烷氧基、和苯硫基C1-4-烷基氨基的取代基取代的苯基。
89.权利要求82的化合物，选自WO03/076422的第21和22页及表F-1的化合物之一，其中末端异羟肟酸部分(HO-NH-C(O)-)被
取代，
其中Φ、R1、R2、R3和R4如权利要求1中所定义。
90.按照权利要求82的化合物，用于抑制组蛋白脱乙酰基酶。
91.按照权利要求82的化合物，用于治疗选自细胞增殖性疾病、原生动物疾病和真菌疾病的疾病。
92.权利要求91的化合物，其中所述治疗是通过抑制组蛋白脱乙酰基酶实现的。
93.权利要求91的化合物，其中所述细胞增殖性疾病是肿瘤细胞增殖性疾病。
94.权利要求91的化合物，其中所述细胞增殖性疾病是癌症。
95.权利要求94的化合物，其中所述癌症是实体瘤癌症。
96.权利要求94的化合物，其中所述癌症选自淋巴瘤、肺癌、结肠癌、前列腺癌、胃癌、乳癌和白血病。
97.一种制药组合物，含有根据权利要求82所述的化合物和药学可接受的载体。
98.权利要求97的制药组合物，其进一步含有组蛋白脱乙酰基酶的核酸级抑制剂。
99.权利要求98的制药组合物，其中所述核酸级抑制剂是与组蛋白脱乙酰基酶的编码核酸互补的反义寡核苷酸。
100.权利要求99的制药组合物，其中所述反义寡核苷酸选自SEQID No1、SEQ ID No2、SEQ ID No3、SEQ ID No4、SEQ ID No5、SEQ ID No6、SEQ ID No7、SEQ ID No8、SEQ ID No9、SEQ ID No10、SEQ ID No11、SEQ ID No12、SEQ ID No13、SEQ ID No14、SEQ IDNo15、SEQ ID No16、和SEQ ID No17。
101.一种抑制组蛋白脱乙酰基酶的方法，所述方法包括使所述组蛋白脱乙酰基酶与抑制有效量的权利要求82的化合物接触。
102.一种对患有选自细胞增殖性疾病、原生动物疾病和真菌疾病的疾病的个体进行治疗的方法，所述方法包括对所述个体施用治疗有效量的权利要求97的制药组合物。
103.一种对患有选自细胞增殖性疾病、原生动物疾病和真菌疾病的疾病的个体进行治疗的方法，所述方法包括对所述个体施用治疗有效量的权利要求98的制药组合物。
104.权利要求102的方法，其中所述细胞增殖性疾病是肿瘤细胞增殖性疾病。
105.权利要求102的方法，其中所述细胞增殖性疾病是癌症。
106.权利要求102的方法，其中所述癌症是实体瘤癌症。
107.权利要求106的方法，其中所述癌症选自淋巴瘤、肺癌、结肠癌、前列腺癌、胃癌、乳癌和白血病。
108.权利要求103的方法，其中所述细胞增殖性疾病是肿瘤细胞增殖性疾病。
109.权利要求103的方法，其中所述细胞增殖性疾病是癌症。
110.权利要求109的方法，其中所述癌症是实体瘤癌症。
111.权利要求110的方法，其中所述癌症选自淋巴瘤、肺癌、结肠癌、前列腺癌、胃癌、乳癌和白血病。
112.下式的化合物或其药学可接受的盐
其中
Φ是-NH2或-OH；
R1是H或如权利要求1中所定义；
R2、R3和R4如权利要求1中所定义；
n是0、1、2或3，且当n为0时，其是指直接键；
Q是氮或
X是氮或
Y是氮或
Z是氮或
R选自氢、卤素、-NH2、硝基、羟基、芳基、杂环基、C3-C8-环烷基、杂芳基、C1-C7-烷基、卤代烷基、C1-C7-链烯基、C1-C7-炔基、C1-C7-酰基、C1-C7-烷基-芳氧基、C1-C7-烷基-芳基硫烷基、C1-C7-烷基-芳基亚磺酰基、C1-C7-烷基-芳基磺酰基、C1-C7-烷基-芳基氨基磺酰基、C1-C7-烷基-芳基胺、C1-C7-炔基-C(O)-胺、C1-C7-链烯基-C(O)-胺、C1-C7-炔基-R9、C1-C7-链烯基-R9，其中R9为氢、羟基、氨基、C1-C7-烷基或C1-C7-烷氧基；
R12是氢、卤素、羟基、氨基、硝基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、三氟甲基、二(C1-6烷基)氨基、羟基氨基或萘基磺酰基吡嗪基；
R13是氢、C1-6烷基、芳基C2-6链烯二基、呋喃基羰基、萘基羰基、-C(O)苯基R9、C1-6烷基氨基羰基、氨基磺酰基、芳基氨基磺酰基、氨基磺酰基氨基、二(C1-6烷基)氨基磺酰基氨基、芳基氨基磺酰基氨基、氨基磺酰基氨基C1-6烷基、二(C1-6烷基)氨基磺酰基氨基C1-6烷基、芳基氨基磺酰基氨基C1-6烷基、二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、C1-12烷基磺酰基、二(C1-6烷基)氨基磺酰基、三卤代C1-6烷基磺酰基、二(芳基)C1-6烷基羰基、苯硫基C1-6烷基羰基、吡啶基羰基或芳基C1-6烷基羰基
其中每个R9独立地选自苯基；被一个、两个或三个独立地选自卤素、氨基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、羟基C1-4烷基、羟基C1-4烷氧基、氨基C1-4烷氧基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷氧基、二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、羟基C1-4烷基哌嗪基C1-4烷基、C1-4烷氧基哌啶基C1-4烷基、羟基C1-4烷氧基C1-4烷基哌嗪基、C1-4烷基哌嗪基C1-4烷基、二(羟基C1-4烷基)氨基C1-4烷基、吡咯烷基C1-4烷氧基、吗啉基C1-4烷氧基、或吗啉基C1-4烷基的取代基取代的苯基；苯硫基；或被二(C1-4烷基)氨基C1-4烷氧基、二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、吡咯烷基C1-4烷氧基、C1-4烷基哌嗪基C1-4烷基、二(羟基C1-4烷基)氨基C1-4烷基或吗啉基C1-4烷氧基取代的苯硫基。
R14是氢、羟基、氨基、羟基C1-6烷基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、芳基C1-6烷基、氨基羰基、羟基羰基、氨基C1-6烷基、氨基羰基C1-6烷基、羟基羰基C1-6烷基、羟基氨基羰基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基氨基C1-6烷基或二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基；
当R13和R14存在于相同的碳原子上时，R13和R14一起可以形成二价基团，其为下式
-C(O)-NH-CH2-NR10-(a-1)
其中R10为氢或芳基；
当R13和R14存在于相邻的碳原子上时，R13和R14一起可以形成二价基团，其为下式
＝CH-CH＝CH-CH＝ (b-1)；
上文中的芳基为苯基、或被一个或多个各自独立地选自卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、三氟甲基、氰基或羟基羰基的取代基取代的苯基。
113.权利要求112的化合物，其中
n是0或1；
Q是
R12是氢或硝基；
R13是C1-6烷基、芳基C2-6链烯二基、呋喃基羰基、萘基羰基、C1-6烷基氨基羰基、氨基磺酰基、二(C1-6烷基)氨基磺酰基氨基C1-6烷基、二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、C1-12烷基磺酰基、二(C1-6烷基)氨基磺酰基、三卤代C1-6烷基磺酰基、二(芳基)C1-6烷基羰基、苯硫基C1-6烷基羰基、吡啶基羰基或芳基C1-6烷基羰基；
R14是氢；
当R13和R14存在于相同的碳原子上时，R13和R14一起可以形成式(a-1)的二价基团，其中R10为芳基；
当R13和R14存在于相邻的碳原子上时，R13和R14一起可以形成式(b-1)的二价基团。
114.权利要求112的化合物，其中
n是1；
Q是
Z是氮；
R12是氢；
R13是萘基羰基、C1-12烷基磺酰基或二(芳基)C1-6烷基羰基；
R14是氢。
115.权利要求112的化合物，其中R12为H。
116.权利要求112的化合物，其中
R12是氢、卤素、羟基、氨基、硝基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、三氟甲基或二(C1-6烷基)氨基；
R13是氢、C1-6烷基、芳基C2-6链烯二基、呋喃基羰基、萘基羰基、-C(O)苯基R9、C1-6烷基氨基羰基、氨基磺酰基、芳基氨基磺酰基、氨基磺酰基氨基、二(C1-6烷基)氨基磺酰基氨基、二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、C1-12烷基磺酰基、二(C1-6烷基)氨基磺酰基或吡啶基羰基，其中每个R9独立地选自苯基；被一个、两个或三个独立地选自卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基的取代基取代的苯基；或苯硫基；且
R14是氢、羟基、氨基、羟基C1-6烷基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、芳基C1-6烷基、氨基羰基、氨基C1-6烷基、C1-6烷基氨基C1-6烷基或二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基。
117.权利要求112的化合物，其中，
R12是氢、卤素、羟基、氨基、硝基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、三氟甲基或二(C1-6烷基)氨基；
R13是氢、C1-6烷基、芳基C2-6链烯二基、呋喃基羰基、萘基羰基、-C(O)苯基R9、C1-6烷基氨基羰基、氨基磺酰基、芳基氨基磺酰基、氨基磺酰基氨基、二(C1-6烷基)氨基磺酰基氨基、二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、C1-12烷基磺酰基、二(C1-6烷基)氨基磺酰基或吡啶基羰基，其中每个R9独立地选自苯基；被一个、两个或三个独立地选自卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基的取代基取代的苯基；或苯硫基；而且
R14是氢、羟基、氨基、羟基C1-6烷基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、芳基C1-6烷基、氨基羰基、氨基C1-6烷基、C1-6烷基氨基C1-6烷基或二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基。
118.权利要求112的化合物，其中
n是0或1；Q是
或-NHC(O)C1-6链烷二基SH；R12是氢或硝基；R13是C1-6烷基、芳基C2-6链烯二基、呋喃基羰基、萘基羰基、C1-6烷基氨基羰基、氨基磺酰基、二(C1-6烷基)氨基磺酰基氨基C1-6烷基、二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、C1-12烷基磺酰基、二(C1-6烷基)氨基磺酰基、三卤代C1-6烷基磺酰基、二(芳基)C1-6烷基羰基、苯硫基C1-6烷基羰基、吡啶基羰基或芳基C1-6烷基羰基；R14是氢；当R13和R14存在于相同的碳原子上时，R13和R14一起可以形成式(a-1)的二价基团，其中R10是芳基；或当R13和R14存在于相邻的碳原子上时，R13和R14一起可以形成式(b-1)的二价基团。
119.权利要求112的化合物，其中
n是1；Q是
Z是氮；R12是氢；R13是萘基羰基、C1-12烷基磺酰基或二(芳基)C1-6烷基羰基；且R14是氢。
120.权利要求112的化合物，其选自
其中末端异羟肟酸部分(-C(O)-NH-OH)被
取代，其中Φ、R1、R2、R3和R4按照权利要求1所定义。
121.按照权利要求112的化合物，用于抑制组蛋白脱乙酰基酶。
122.按照权利要求112的化合物，用于治疗选自细胞增殖性疾病、原生动物疾病和真菌疾病的疾病。
123.权利要求122的化合物，其中所述治疗是通过抑制组蛋白脱乙酰基酶实现的。
124.权利要求122的化合物，其中所述细胞增殖性疾病是肿瘤细胞增殖性疾病。
125.权利要求122的化合物，其中所述细胞增殖性疾病是癌症。
126.权利要求125的化合物，其中所述癌症是实体瘤癌症。
127.权利要求125的化合物，其中所述癌症选自淋巴瘤、肺癌、结肠癌、前列腺癌、胃癌、乳癌和白血病。
128.一种制药组合物，含有根据权利要求112所述的化合物和药学可接受的载体。
129.权利要求128的制药组合物，其进一步含有组蛋白脱乙酰基酶的核酸级抑制剂。
130.权利要求129的制药组合物，其中所述核酸级抑制剂是与组蛋白脱乙酰基酶的编码核酸互补的反义寡核苷酸。
131.权利要求130的制药组合物，其中所述反义寡核苷酸选自SEQ ID No1、SEQ ID No2、SEQ ID No3、SEQ ID No4、SEQ ID No5、SEQ ID No6、SEQ ID No7、SEQ ID No8、SEQ ID No9、SEQ ID No10、SEQ ID No11、SEQ ID No12、SEQ ID No13、SEQ ID No14、SEQ IDNo15、SEQ ID No16、和SEQ ID No17。
132.一种抑制组蛋白脱乙酰基酶的方法，所述方法包括使所述组蛋白脱乙酰基酶与抑制有效量的权利要求112的化合物接触。
133.一种对患有选自细胞增殖性疾病、原生动物疾病和真菌疾病的疾病的个体进行治疗的方法，所述方法包括对所述个体施用治疗有效量的权利要求128的制药组合物。
134.一种对患有选自细胞增殖性疾病、原生动物疾病和真菌疾病的疾病的个体进行治疗的方法，所述方法包括对所述个体施用治疗有效量的权利要求129的制药组合物。
135.权利要求133的方法，其中所述细胞增殖性疾病是肿瘤细胞增殖性疾病。
136.权利要求133的方法，其中所述细胞增殖性疾病是癌症。
137.权利要求136的方法，其中所述癌症是实体瘤癌症。
138.权利要求137的方法，其中所述癌症选自淋巴瘤、肺癌、结肠癌、前列腺癌、胃癌、乳癌和白血病。
139.权利要求134的方法，其中所述细胞增殖性疾病是肿瘤细胞增殖性疾病。
140.权利要求134的方法，其中所述细胞增殖性疾病是癌症。
141.权利要求140的方法，其中所述癌症是实体瘤癌症。
142.权利要求141的方法，其中所述癌症选自淋巴瘤、肺癌、结肠癌、前列腺癌、胃癌、乳癌和白血病。
143.下式的化合物或其药学可接受的盐
其中
Φ是-NH2或-OH；
R1是H或如权利要求1中所定义；
R2、R3和R4如权利要求1中所定义；
n是0、1、2或3，且当n为0时，其是指直接键；
m是0或1，且当m为0时，其是指直接键；
t是0、1、2、3或4，且当t为0时，其是指直接键；
Q是氮或
X是氮或
Y是氮或
R选自氢、卤素、-NH2、硝基、羟基、芳基、杂环基、C3-C8-环烷基、杂芳基、C1-C7-烷基、卤代烷基、C1-C7-链烯基、C1-C7-炔基、C1-C7-酰基、C1-C7-烷基-芳氧基、C1-C7-烷基-芳基硫烷基、C1-C7-烷基-芳基亚磺酰基、C1-C7-烷基-芳基磺酰基、C1-C7-烷基-芳基氨基磺酰基、C1-C7-烷基-芳胺、C1-C7-炔基-C(O)-胺、C1-C7-链烯基-C(O)-胺、C1-C7-炔基-R9、C1-C7-链烯基-R9，其中R9为氢、羟基、氨基、C1-C7-烷基或C1-C7-烷氧基；
R12是氢、卤素、羟基、氨基、硝基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、三氟甲基、二(C1-6烷基)氨基、羟基氨基或萘基磺酰基吡嗪基；
-L-为直接键或选自C1-6链烷二基、C1-6链烷二基氧基、氨基、羰基或氨基羰基的二价基团；
每个R13独立地代表氢原子，而且一个氢原子可以被一个选自芳基的取代基取代；
R14是氢、羟基、氨基、羟基C1-6烷基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、芳基C1-6烷基、氨基羰基、羟基羰基、氨基C1-6烷基、氨基羰基C1-6烷基、羟基羰基C1-6烷基、羟基氨基羰基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基氨基C1-6烷基或二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基；
R15是氢、C1-6烷基、C3-10环烷基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基或芳基；
为选自以下的基团
其中每个s独立地为0、1、2、3、4或5；
每个R6和R7独立地选自氢；卤素；羟基；氨基；硝基；三卤代C1-6烷基；三卤代C1-6烷氧基；C1-6烷基；被芳基和C3-10环烷基取代的C1-6烷基；C1-6烷氧基；C1-6烷氧基C1-6烷氧基；C1-6烷基羰基；C1-6烷氧基羰基；C1-6烷基磺酰基；氰基C1-6烷基；羟基C1-6烷基；羟基C1-6烷氧基；羟基C1-6烷基氨基；氨基C1-6烷氧基；二(C1-6烷基)氨基羰基；二(羟基C1-6烷基)氨基；(芳基)(C1-6烷基)氨基；二(C1-6烷基)氨基C1-6烷氧基；二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基氨基；二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基氨基C1-6烷基；芳基磺酰基；芳基磺酰基氨基；芳氧基；芳氧基C1-6烷基；芳基C2-6链烯二基；二(C1-6烷基)氨基；二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基；二(C1-6烷基)氨基(C1-6烷基)氨基；二(C1-6烷基)氨基(C1-6烷基)氨基C1-6烷基；二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基(C1-6烷基)氨基；二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基(C1-6烷基)氨基C1-6烷基；氨基磺酰基氨基(C1-6烷基)氨基；氨基磺酰基氨基(C1-6烷基)氨基C1-6烷基；二(C1-6烷基)氨基磺酰基氨基(C1-6烷基)氨基；二(C1-6烷基)氨基磺酰基氨基(C1-6烷基)氨基C1-6烷基；氰基；苯硫基；被二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、C1-6烷基哌嗪基C1-6烷基、羟基C1-6烷基哌嗪基C1-6烷基、羟基C1-6烷氧基C1-6烷基哌嗪基C1-6烷基、二(C1-6烷基)氨基磺酰基哌嗪基C1-6烷基、C1-6烷氧基哌啶基、C1-6烷氧基哌啶基C1-6烷基、吗啉基C1-6烷基、羟基C1-6烷基(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、或二(羟基C1-6烷基)氨基C1-6烷基取代的苯硫基；呋喃基；被羟基C1-6-烷基取代的呋喃基；苯并呋喃基；咪唑基；噁唑基；被芳基和C1-6烷基取代的噁唑基；C1-6烷基三唑基；四唑基；吡咯烷基；吡咯基；哌啶基C1-6烷氧基；吗啉基；C1-6烷基吗啉基；吗啉基C1-6烷氧基；吗啉基C1-6烷基；吗啉基C1-6烷基氨基；吗啉基C1-6烷基氨基C1-6烷基；哌嗪基；C1-6烷基哌嗪基；C1-6-烷基哌嗪基C1-6-烷氧基；哌嗪基C1-6-烷基；萘基磺酰基哌嗪基；萘基磺酰基哌啶基；萘基磺酰基；C1-6烷基哌嗪基C1-6烷基；C1-6烷基哌嗪基C1-6烷基氨基；C1-6烷基哌嗪基C1-6烷基氨基C1-6烷基；C1-6-烷基哌嗪基磺酰基；氨基磺酰基哌嗪基C1-6烷氧基；氨基磺酰基哌嗪基；氨基磺酰基哌嗪基C1-6烷基；二(C1-6烷基)氨基磺酰基哌嗪基；二(C1-6烷基)氨基磺酰基哌嗪基C1-6烷基；羟基C1-6烷基哌嗪基；羟基C1-6烷基哌嗪基C1-6-烷基；C1-6烷氧基哌啶基；C1-6-烷氧基哌啶基C1-6烷基；哌啶基氨基C1-6烷基氨基；哌啶基氨基C1-6烷基氨基C1-6烷基；(C1-6烷基哌啶基)(羟基C1-6烷基)氨基C1-6烷基氨基；(C1-6烷基哌啶基)(羟基C1-6烷基)氨基C1-6烷基氨基C1-6烷基；羟基C1-6-烷氧基C1-6烷基哌嗪基；羟基C1-6烷氧基C1-6烷基哌嗪基C1-6烷基；(羟基C1-6烷基)(C1-6烷基)氨基；(羟基C1-6烷基)(C1-6烷基)氨基C1-6烷基；羟基C1-6烷基氨基C1-6烷基；二(羟基C1-6烷基)氨基C1-6烷基；吡咯烷基C1-6烷基；吡咯烷基C1-6烷氧基；吡唑基；硫代吡唑基；被两个选自C1-6烷基或三卤代C1-6烷基的取代基取代的吡唑基；吡啶基；被C1-6烷氧基、芳氧基或芳基取代的吡啶基；嘧啶基；四氢嘧啶基哌嗪基；四氢嘧啶基哌嗪基C1-6烷基；喹啉基；吲哚；苯基；被一个、两个或三个取代基取代的苯基，这些取代基独立地选自卤素、氨基、硝基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、羟基C1-4烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、羟基C1-4烷氧基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷氧基C1-4烷氧基、C1-4烷氧基羰基、氨基C1-4烷氧基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷氧基、二(C1-4烷基)氨基、二(C1-4烷基)氨基羰基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基氨基C1-4烷基、二(C1-4烷基)氨基(C1-4烷基)氨基、二(C1-4烷基)氨基(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基(C1-4烷基)氨基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、氨基磺酰基氨基(C1-4烷基)氨基、氨基磺酰基氨基(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、二(C1-4烷基)氨基磺酰基氨基(C1-4烷基)氨基、二(C1-4烷基)氨基磺酰基氨基(C1-4烷基)氨基C1-6烷基、氰基、哌啶基C1-4烷氧基、吡咯烷基C1-4烷氧基；氨基磺酰基哌嗪基、氨基磺酰基哌嗪基C1-4烷基、二(C1-4烷基)氨基磺酰基哌嗪基、二(C1-4烷基)氨基磺酰基哌嗪基C1-4烷基、羟基C1-4烷基哌嗪基、羟基C1-4烷基哌嗪基C1-4烷基、C1-4烷氧基哌啶基、C1-4烷氧基哌啶基C1-4烷基、羟基C1-4烷氧基C1-4烷基哌嗪基、羟基C1-4烷氧基C1-4烷基哌嗪基C1-4烷基、(羟基C1-4烷基)(C1-4烷基)氨基、(羟基C1-4烷基)(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、二(羟基C1-4烷基)氨基、二(羟基C1-4烷基)氨基C1-4烷基、呋喃基、被-CH＝CH-CH＝CH-取代的呋喃基、吡咯烷基C1-4烷基、吡咯烷基C1-4烷氧基、吗啉基、吗啉基C1-4烷氧基、吗啉基C1-4烷基、吗啉基C1-4烷基氨基、吗啉基C1-4烷基氨基C1-4烷基、哌嗪基、C1-4烷基哌嗪基、C1-4烷基哌嗪基C1-4烷氧基、哌嗪基C1-4烷基、C1-4烷基哌嗪基C1-4烷基、C1-4烷基哌嗪基C1-4烷基氨基、C1-4烷基哌嗪基C1-4烷基氨基C1-6烷基、四氢嘧啶基哌嗪基、四氢嘧啶基哌嗪基C1-4烷基、哌啶基氨基C1-4烷基氨基、哌啶基氨基C1-4烷基氨基C1-4烷基、(C1-4烷基哌啶基)(羟基C1-4烷基)氨基C1-4烷基氨基、(C1-4烷基哌啶基)(羟基C1-4烷基)氨基C1-4烷基氨基C1-4烷基、哌啶基C1-4烷氧基、羟基C1-4烷基氨基、羟基C1-4烷基氨基C1-4烷基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基氨基、氨基噻二唑基、氨基磺酰基哌嗪基C1-4烷氧基、或苯硫基C1-4-烷基氨基；
每个R6和R7可以位于氮上以取代氢；
上文中的芳基是苯基，或被一个或多个各自独立地选自卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、三氟甲基、氰基或羟基羰基的取代基取代的苯基。
144.权利要求143的化合物，其中
n是1；
m是0或1；
t是0、1或2；
Q是
R12是氢或C1-6烷基；
-L-是直接键；
R14是氢；
R15是氢；
是选自(a-1)、(a-20)、(a-25)、(a-27)、(a-28)、(a-29)、(a-41)、或(a-42)的基团；
每个s独立地为0、1、2或3；
每个R6独立地选自氢、卤素、C1-6烷基或C1-6烷氧基。
145.权利要求143的化合物，其中
R15是氢、C1-6烷基、C3-10环烷基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基或二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基；
是选自(a-1)、(a-2)、(a-3)、(a-4)、(a-5)、(a-6)、(a-7)、(a-8)、(a-9)、(a-10)、(a-11)、(a-12)、(a-13)、(a-14)、(a-15)、(a-16)、(a-17)、(a-18)、(a-19)、(a-20)、(a-21)、(a-22)、(a-23)、(a-24)、(a-25)、(a-26)、(a-27)、(a-28)、(a-29)、(a-30)、(a-31)、(a-32)、(a-33)、(a-34)、(a-35)、(a-36)、(a-37)、(a-38)、(a-39)、(a-40)、(a-41)、(a-42)、(a-43)或(a-44)的基团；
每个R6和R7独立地选自氢；卤素；羟基；氨基；硝基；三卤代C1-6烷基；三卤代C1-6烷氧基；C1-6烷基；C1-6烷氧基；C1-6烷氧基C1-6烷氧基；C1-6烷基羰基；C1-6烷基磺酰基；氰基C1-6烷基；羟基C1-6烷基；羟基C1-6烷氧基；羟基C1-6烷基氨基；氨基C1-6烷氧基；二(C1-6烷基)氨基羰基；二(羟基C1-6烷基)氨基；芳基C1-6烷基)氨基；二(C1-6烷基)氨基C1-6烷氧基；二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基氨基；芳基磺酰基；芳基磺酰基氨基；芳氧基；芳基C2-6链烯二基；二(C1-6-烷基)氨基；二(C1-6-烷基)氨基C1-6-烷基；二(C1-6-烷基)氨基C1-6烷基(C1-6烷基)氨基C1-6烷基；氰基；苯硫基；被二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、C1-6烷基哌嗪基C1-6烷基或二(羟基C1-6烷基)氨基C1-6烷基取代的苯硫基；呋喃基；咪唑基；C1-6烷基三唑基；四唑基；吡咯烷基；哌啶基C1-6烷氧基；吗啉基；C1-6烷基吗啉基；吗啉基C1-6烷氧基；吗啉基C1-6烷基；C1-6烷基哌嗪基；C1-6烷基哌嗪基C1-6烷氧基；C1-6烷基哌嗪基C1-6烷基；C1-6烷基哌嗪基磺酰基；氨基磺酰基哌嗪基C1-6烷氧基；氨基磺酰基哌嗪基；氨基磺酰基哌嗪基C1-6烷基；二(C1-6烷基)氨基磺酰基哌嗪基；二(C1-6烷基)氨基磺酰基哌嗪基C1-6烷基；羟基C1-6烷基哌嗪基；羟基C1-6烷基哌嗪基C1-6烷基；C1-6-烷氧基哌啶基；C1-6-烷氧基哌啶基C1-6烷基；羟基C1-6烷氧基C1-6烷基哌嗪基；羟基C1-6烷氧基C1-6烷基哌嗪基C1-6烷基；(羟基C1-6烷基)(C1-6烷基)氨基；(羟基C1-6烷基)(C1-6烷基)氨基C1-6-烷基；吡咯烷基C1-6烷氧基；吡唑基；硫代吡唑基；被两个选自C1-6烷基或三卤代C1-6烷基的取代基取代的吡唑基；吡啶基；被C1-6烷氧基或芳基取代的吡啶基；嘧啶基；喹啉基；吲哚；苯基；被一个、两个或三个独立地选自卤素、氨基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、羟基C1-4烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、羟基C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷氧基、氨基C1-4烷氧基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷氧基、二(C1-4烷基)氨基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、哌啶基C1-4烷氧基、吡咯烷基C1-4烷氧基、氨基磺酰基哌嗪基、氨基磺酰基哌嗪基C1-4-烷基、二(C1-4烷基)氨基磺酰基哌嗪基、二(C1-4烷基)氨基磺酰基哌嗪基C1-4烷基、羟基C1-4烷基哌嗪基、羟基C1-4烷基哌嗪基C1-4烷基、C1-4烷氧基哌啶基、C1-4烷氧基哌啶基C1-4烷基、羟基C1-4烷氧基C1-4烷基哌嗪基、羟基C1-4烷氧基C1-4烷基哌嗪基C1-4烷基、(羟基C1-4烷基)(C1-4烷基)氨基、(羟基C1-4烷基)(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、吡咯烷基C1-4-烷氧基、吗啉基C1-4烷氧基、吗啉基C1-4烷基、C1-4烷基哌嗪基、C1-4烷基哌嗪基C1-4烷氧基、C1-4烷基哌嗪基C1-4烷基、羟基C1-4-烷基氨基、二(羟基C1-4烷基)氨基、二(C1-4-烷基)氨基C1-4烷基氨基、氨基噻二唑基、氨基磺酰基哌嗪基C1-4烷氧基、或苯硫基C1-4烷基氨基的取代基取代的苯基。
146.权利要求143的化合物，其中
t＝0；
m＝0；
R12是氢、卤素、羟基、氨基、硝基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、三氟甲基或二(C1-6烷基)氨基；
-L-为直接键或选自C1-6链烷二基、C1-6链烷二基氧基、氨基或羰基的二价基团；
R14是氢、羟基、氨基、羟基C1-6烷基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、芳基C1-6烷基、氨基羰基、氨基C1-6烷基、C1-6烷基氨基C1-6烷基或二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基；
R15是氢；
是选自(a-1)、(a-3)、(a-4)、(a-5)、(a-6)、(a-7)、(a-8)、(a-9)、(a-10)、(a-11)、(a-12)、(a-13)、(a-14)、(a-15)、(a-16)、(a-17)、(a-18)、(a-19)、(a-20)、(a-21)、(a-22)、(a-23)、(a-24)、(a-25)、(a-26)、(a-28)、(a-29)、(a-30)、(a-31)、(a-32)、(a-33)、(a-34)、(a-35)、(a-36)、(a-37)、(a-38)、(a-39)、(a-40)、(a-41)、(a-42)、(a-44)、(a-45)、(a-46)、(a-47)、(a-48)或(a-51)的基团；
每个s独立地为0、1、2、3或4；
R6是氢；卤素；羟基；氨基；硝基；三卤代C1-6烷基；三卤代C1-6烷氧基；C1-6烷基；C1-6烷氧基；C1-6烷基羰基；C1-6烷氧基羰基；C1-6烷基磺酰基；羟基C1-6烷基；芳氧基；二(C1-6烷基)氨基；氰基；苯硫基；呋喃基；被羟基C1-6烷基取代的呋喃基；苯并呋喃基；咪唑基；噁唑基；被芳基和C1-6烷基取代的噁唑基；C1-6-烷基三唑基；四唑基；吡咯烷基；吡咯基；吗啉基；C1-6烷基吗啉基；哌嗪基；C1-6烷基哌嗪基；羟基C1-6-烷基哌嗪基；C1-6烷氧基哌啶基；吡唑基；被一个或两个选自C1-6烷基或三卤代C1-6烷基取代的吡唑基；吡啶基；被C1-6-烷氧基、芳氧基或芳基取代的吡啶基；嘧啶基；喹啉基；吲哚；苯基；或被一个或两个独立地选自卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基或三氟甲基的取代基取代的苯基；
R7是氢；卤素；羟基；氨基；硝基；三卤代C1-6烷基；三卤代C1-6烷氧基；C1-6烷基；C1-6烷氧基；C1-6烷基羰基；C1-6烷氧基羰基；C1-6烷基磺酰基；羟基C1-6烷基；芳氧基；二(C1-6烷基)氨基；氰基；吡啶基；苯基；或被一个或两个独立地选自卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基或三氟甲基的取代基取代的苯基。
147.权利要求143的化合物，其中
n是1；m是0或1；t是0、1或2；Q是
R12是氢；-L-为直接键；R14和R15是氢；
是选自(a-1)、(a-20)、(a-27)、(a-28)、(a-29)、(a-41)或(a-42)的基团；每个s独立地为0、1或2；且每个R6独立地选自氢、卤素、C1-6烷基或C1-6烷氧基。
148.权利要求143的化合物，其选自
其中末端异羟肟酸部分(-C(O)-NH-OH)被
取代，其中Φ、R1、R2、R3和R4按照权利要求1所定义。
149.权利要求143的化合物，其中R1、R2、R3和R4均为H。
150.按照权利要求143的化合物，用于抑制组蛋白脱乙酰基酶。
151.按照权利要求143的化合物，用于治疗选自细胞增殖性疾病、原生动物疾病和真菌疾病的疾病。
152.权利要求151的化合物，其中所述治疗是通过抑制组蛋白脱乙酰基酶实现的。
153.权利要求151的化合物，其中所述细胞增殖性疾病是肿瘤细胞增殖性疾病。
154.权利要求151的化合物，其中所述细胞增殖性疾病是癌症。
155.权利要求154的化合物，其中所述癌症是实体瘤癌症。
156.权利要求154的化合物，其中所述癌症选自淋巴瘤、肺癌、结肠癌、前列腺癌、胃癌、乳癌和白血病。
157.一种制药组合物，含有根据权利要求143所述的化合物和药学可接受的载体。
158.权利要求157的制药组合物，其进一步含有组蛋白脱乙酰基酶的核酸级抑制剂。
159.权利要求158的制药组合物，其中所述核酸级抑制剂是与组蛋白脱乙酰基酶的编码核酸互补的反义寡核苷酸。
160.权利要求159的制药组合物，其中所述反义寡核苷酸选自SEQ ID No1、SEQ ID No2、SEQ ID No3、SEQ ID No4、SEQ ID No5、SEQ ID No6、SEQ ID No7、SEQ ID No8、SEQ ID No9、SEQ ID No10、SEQ ID No11、SEQ ID No12、SEQ ID No13、SEQ ID No14、SEQ IDNo15、SEQ ID No16、和SEQ ID No17。
161.一种抑制组蛋白脱乙酰基酶的方法，所述方法包括使所述组蛋白脱乙酰基酶与抑制有效量的权利要求143的化合物接触。
162.一种对患有选自细胞增殖性疾病、原生动物疾病和真菌疾病的疾病的个体进行治疗的方法，所述方法包括对所述个体施用治疗有效量的权利要求157的制药组合物。
163.一种对患有选自细胞增殖性疾病、原生动物疾病和真菌疾病的疾病的个体进行治疗的方法，所述方法包括对所述个体施用治疗有效量的权利要求158的制药组合物。
164.权利要求162的方法，其中所述细胞增殖性疾病是肿瘤细胞增殖性疾病。
165.权利要求162的方法，其中所述细胞增殖性疾病是癌症。
166.权利要求165的方法，其中所述癌症是实体瘤癌症。
167.权利要求166的方法，其中所述癌症选自淋巴瘤、肺癌、结肠癌、前列腺癌、胃癌、乳癌和白血病。
168.权利要求163的方法，其中所述细胞增殖性疾病是肿瘤细胞增殖性疾病。
169.权利要求163的方法，其中所述细胞增殖性疾病是癌症。
170.权利要求169的方法，其中所述癌症是实体瘤癌症。
171.权利要求170的方法，其中所述癌症选自淋巴瘤、肺癌、结肠癌、前列腺癌、胃癌、乳癌和白血病。
172.下式的化合物或其药学可接受的盐
其中
Φ是-NH2或-OH；
R1是H或如权利要求1中所定义；
R2、R3和R4如权利要求1中所定义；
n是0、1、2或3，且当n为0时，其是指直接键；
t是0、1、2、3或4，且当t为0时，其是指直接键；
Q是氮或
X是氮或
Y是氮或
Z是氮或
R选自氢、卤素、-NH2、硝基、羟基、芳基、杂环基、C3-C8-环烷基、杂芳基、C1-C7-烷基、卤代烷基、C1-C7-链烯基、C1-C7-炔基、C1-C7-酰基、C1-C7-烷基-芳氧基、C1-C7-烷基-芳基硫烷基、C1-C7-烷基-芳基亚磺酰基、C1-C7-烷基-芳基磺酰基、C1-C7-烷基-芳基氨基磺酰基、C1-C7-烷基-芳胺、C1-C7-炔基-C(O)-胺、C1-C7-链烯基-C(O)-胺、C1-C7-炔基-R9、C1-C7-链烯基-R9，其中R9为氢、羟基、氨基、C1-C7-烷基或C1-C7-烷氧基；
R12是氢、卤素、羟基、氨基、硝基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、三氟甲基、二(C1-6烷基)氨基、羟基氨基或萘基磺酰基吡嗪基；
-L-为直接键或选自C1-6链烷二基、C1-6烷氧基、氨基、羰基或氨基羰基的二价基团；
每个R13独立地代表氢原子，而且一个氢原子可以被选自芳基的取代基取代；
R14是氢、羟基、氨基、羟基C1-6烷基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、芳基C1-6烷基、氨基羰基、羟基羰基、氨基C1-6烷基、氨基羰基C1-6烷基、羟基羰基C1-6烷基、羟基氨基羰基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基氨基C1-6烷基或二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基；
为选自以下的基团
其中每个s独立地为0、1、2、3、4或5；
每个R5和R6独立地选自氢；卤素；羟基；氨基；硝基；三卤代C1-6烷基；三卤代C1-6烷氧基；C1-6烷基；被芳基和C3-10环烷基取代的C1-6烷基；C1-6烷氧基；C1-6烷氧基C1-6烷氧基；C1-6烷基羰基；C1-6烷氧基羰基；C1-6烷基磺酰基；氰基C1-6烷基；羟基C1-6烷基；羟基C1-6烷氧基；羟基C1-6烷基氨基；氨基C1-6烷氧基；二(C1-6烷基)氨基羰基；二(羟基C1-6烷基)氨基；(芳基)(C1-6烷基)氨基；二(C1-6烷基)氨基C1-6烷氧基；二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基氨基；二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基氨基C1-6烷基；芳基磺酰基；芳基磺酰基氨基；芳氧基；芳氧基C1-6烷基；芳基C2-6链烯二基；二(C1-6烷基)氨基；二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基；二(C1-6烷基)氨基(C1-6烷基)氨基；二(C1-6烷基)氨基(C1-6烷基)氨基C1-6烷基；二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基(C1-6烷基)氨基；二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基(C1-6烷基)氨基C1-6烷基；氨基磺酰基氨基(C1-6烷基)氨基；氨基磺酰基氨基(C1-6烷基)氨基C1-6烷基；二(C1-6烷基)氨基磺酰基氨基(C1-6烷基)氨基；二(C1-6烷基)氨基磺酰基氨基(C1-6烷基)氨基C1-6烷基；氰基；苯硫基；被二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、C1-6烷基哌嗪基C1-6烷基、羟基C1-6烷基哌嗪基C1-6烷基、羟基C1-6烷氧基C1-6烷基哌嗪基C1-6烷基、二(C1-6烷基)氨基磺酰基哌嗪基C1-6烷基、C1-6烷氧基哌啶基、C1-6烷氧基哌啶基C1-6烷基、吗啉基C1-6烷基、羟基C1-6烷基(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、或二(羟基C1-6烷基)氨基C1-6烷基取代的苯硫基；呋喃基；被羟基C1-6-烷基取代的呋喃基；苯并呋喃基；咪唑基；噁唑基；被芳基和C1-6烷基取代的噁唑基；C1-6-烷基三唑基；四唑基；吡咯烷基；吡咯基；哌啶基C1-6烷氧基；吗啉基；C1-6-烷基吗啉基；吗啉基C1-6烷氧基；吗啉基C1-6烷基；吗啉基C1-6烷基氨基；吗啉基C1-6烷基氨基C1-6烷基；哌嗪基；C1-6烷基哌嗪基；C1-6烷基哌嗪基C1-6烷氧基；哌嗪基C1-6-烷基；萘基磺酰基哌嗪基；萘基磺酰基哌啶基；萘基磺酰基；C1-6烷基哌嗪基C1-6烷基；C1-6烷基哌嗪基C1-6烷基氨基；C1-6烷基哌嗪基C1-6烷基氨基C1-6烷基；C1-6烷基哌嗪基磺酰基；氨基磺酰基哌嗪基C1-6烷氧基；氨基磺酰基哌嗪基；氨基磺酰基哌嗪基C1-6烷基；二(C1-6烷基)氨基磺酰基哌嗪基；二(C1-6-烷基)氨基磺酰基哌嗪基C1-6烷基；羟基C1-6烷基哌嗪基；羟基C1-6烷基哌嗪基C1-6烷基；C1-6烷氧基哌啶基；C1-6烷氧基哌啶基C1-6烷基；哌啶基氨基C1-6烷基氨基；哌啶基氨基C1-6烷基氨基C1-6烷基；(C1-6烷基哌啶基)(羟基C1-6烷基)氨基C1-6烷基氨基；(C1-6烷基哌啶基)(羟基C1-6烷基)氨基C1-6烷基氨基C1-6烷基；羟基C1-6烷氧基C1-6烷基哌嗪基；羟基C1-6烷氧基C1-6烷基哌嗪基C1-6烷基；(羟基C1-6烷基)(C1-6烷基)氨基；(羟基C1-6烷基)(C1-6烷基)氨基C1-6烷基；羟基C1-6烷基氨基C1-6烷基；二(羟基C1-6烷基)氨基C1-6烷基；吡咯烷基C1-6烷基；吡咯烷基C1-6烷氧基；吡唑基；硫代吡唑基；被两个选自C1-6烷基或三卤代C1-6烷基的取代基取代的吡唑基；吡啶基；被C1-6烷氧基、芳氧基或芳基取代的吡啶基；嘧啶基；四氢嘧啶基哌嗪基；四氢嘧啶基哌嗪基C1-6烷基；喹啉基；吲哚；苯基；被一个、两个或三个取代基取代的苯基，这些取代基独立地选自卤素、氨基、硝基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、羟基C1-4烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、羟基C1-4烷氧基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷氧基C1-4烷氧基、C1-4烷氧基羰基、氨基C1-4烷氧基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷氧基、二(C1-4烷基)氨基、二(C1-4烷基)氨基羰基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基氨基C1-4烷基、二(C1-4烷基)氨基(C1-4烷基)氨基、二(C1-4烷基)氨基(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基(C1-4烷基)氨基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、氨基磺酰基氨基(C1-4烷基)氨基、氨基磺酰基氨基(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、二(C1-4烷基)氨基磺酰基氨基(C1-4烷基)氨基、二(C1-4烷基)氨基磺酰基氨基(C1-4烷基)氨基C1-6烷基、氰基、哌啶基C1-4烷氧基、吡咯烷基C1-4烷氧基、氨基磺酰基哌嗪基、氨基磺酰基哌嗪基C1-4烷基、二(C1-4烷基)氨基磺酰基哌嗪基、二(C1-4烷基)氨基磺酰基哌嗪基C1-4烷基、羟基C1-4烷基哌嗪基、羟基C1-4烷基哌嗪基C1-4烷基、C1-4烷氧基哌啶基、C1-4烷氧基哌啶基C1-4烷基、羟基C1-4烷氧基C1-4烷基哌嗪基、羟基C1-4烷氧基C1-4烷基哌嗪基C1-4烷基、(羟基C1-4烷基)(C1-4烷基)氨基、(羟基C1-4烷基)(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、二(羟基C1-4烷基)氨基、二(羟基C1-4烷基)氨基C1-4烷基、呋喃基、被-CH＝CH-CH＝CH-取代的呋喃基、吡咯烷基C1-4烷基、吡咯烷基C1-4烷氧基、吗啉基、吗啉基C1-4烷氧基、吗啉基C1-4烷基、吗啉基C1-4烷基氨基、吗啉基C1-4烷基氨基C1-4烷基、哌嗪基、C1-4烷基哌嗪基、C1-4烷基哌嗪基C1-4烷氧基、哌嗪基C1-4烷基、C1-4烷基哌嗪基C1-4烷基、C1-4烷基哌嗪基C1-4烷基氨基、C1-4烷基哌嗪基C1-4烷基氨基C1-6烷基、四氢嘧啶基哌嗪基、四氢嘧啶基哌嗪基C1-4烷基、哌啶基氨基C1-4烷基氨基、哌啶基氨基C1-4烷基氨基C1-4烷基、(C1-4烷基哌啶基)(羟基C1-4烷基)氨基C1-4烷基氨基、(C1-4烷基哌啶基)(羟基C1-4烷基)氨基C1-4烷基氨基C1-4烷基、哌啶基C1-4烷氧基、羟基C1-4烷基氨基、羟基C1-4烷基氨基C1-4烷基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基氨基、氨基噻二唑基、氨基磺酰基哌嗪基C1-4烷氧基、或苯硫基C1-4烷基氨基，
每个R5和R6可以位于氮上以取代氢；
上文中的芳基是苯基，或被一个或多个各自独立地选自卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、三氟甲基、氰基或羟基羰基的取代基取代的苯基。
173.权利要求172的化合物，其中R2、R3和R4各自分别对应于权利要求172中的R12、R13和R14，其中
n是1或2；
t是0、1、2或4；
Q是
R2是氢或硝基；
-L-是直接键或选自C1-6链烷二基的二价基团；
R4是氢；
是选自(a-1)、(a-2)、(a-3)、(a-5)、(a-6)、(a-11)、(a-18)、(a-20)、(a-21)、(a-32)、(a-33)、(a-47)或(a-51)的基团；
每个s独立地为0、1、2或4；
每个R5和R6独立地选自氢；卤素；三卤代C1-6烷基；C1-6烷基；被芳基和C3-10环烷基取代的C1-6烷基；C1-6烷氧基；C1-6烷基羰基；苯并呋喃；萘基磺酰基；被芳氧基取代的吡啶基；苯基；或被一个独立地选自羟基C1-4烷基或吗啉基C1-4烷基的取代基取代的苯基。
174.权利要求170的化合物，其中R2、R3和R4各自分别对应于权利要求172中的R12、R13和R14，其中
n是1；
t是0、1或2；
Q是
X是氮；
Y是氮；
R2是氢；
-L-是直接键；
每个R3独立地代表氢原子；
R4是氢；
是选自(a-6)、(a-11)、(a-20)、(a-47)或(a-51)的基团；
每个s独立地为0、1或4；
每个R5和R6独立地选自氢；C1-6烷基；C1-6烷氧基；萘基磺酰基；或被羟基C1-4烷基或吗啉基C1-4烷基取代的苯基。
175.权利要求172的化合物，其中L是直接键。
176.权利要求172的化合物，其中R2、R3和R4各自分别对应于权利要求172中的R12、R13和R14，其中
t是1、2、3或4；
R2是氢、卤素、羟基、氨基、硝基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、三氟甲基或二(C1-6烷基)氨基；
-L-为直接键或选自C1-6链烷二基、C1-6链烷二基氧基、氨基或羰基的二价基团；
R4是氢、羟基、氨基、羟基C1-6烷基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、芳基C1-6烷基、氨基羰基、氨基C1-6烷基、C1-6烷基氨基C1-6烷基或二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基；
是选自(a-1)、(a-3)、(a-4)、(a-5)、(a-6)、(a-7)、(a-8)、(a-9)、(a-10)、(a-11)、(a-12)、(a-13)、(a-14)、(a-15)、(a-16)、(a-17)、(a-18)、(a-19)、(a-20)、(a-21)、(a-22)、(a-23)、(a-24)、(a-25)、(a-26)、(a-28)、(a-29)、(a-30)、(a-31)、(a-32)、(a-33)、(a-34)、(a-35)、(a-36)、(a-37)、(a-38)、(a-39)、(a-40)、(a-41)、(a-42)、(a-44)、(a-45)、(a-46)、(a-47)、(a-48)或(a-51)的基团；
每个s独立地为0、1、2、3或4；
R5是氢；卤素；羟基；氨基；硝基；三卤代C1-6烷基；三卤代C1-6烷氧基；C1-6烷基；C1-6烷氧基；C1-6烷基羰基；C1-6烷氧基羰基；C1-6烷基磺酰基；羟基C1-6烷基；芳氧基；二(C1-6烷基)氨基；氰基；苯硫基；呋喃基；被羟基C1-6烷基取代的呋喃基；苯并呋喃基；咪唑基；噁唑基；被芳基和C1-6烷基取代的噁唑基；C1-6-烷基三唑基；四唑基；吡咯烷基；吡咯基；吗啉基；C1-6-烷基吗啉基；哌嗪基；C1-6烷基哌嗪基；羟基C1-6烷基哌嗪基；C1-6烷氧基哌啶基；吡唑基；被个或两个选自C1-6烷基或三卤代C1-6烷基取代的吡唑基；吡啶基；被C1-6-烷氧基、芳氧基或芳基取代的吡啶基；嘧啶基；喹啉基；吲哚；苯基；或被一个或两个独立地选自卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基或三氟甲基的取代基取代的苯基；
R6是氢；卤素；羟基；氨基；硝基；三卤代C1-6烷基；三卤代C1-6烷氧基；C1-6烷基；C1-6烷氧基；C1-6烷基羰基；C1-6烷氧基羰基；C1-6烷基磺酰基；羟基C1-6烷基；芳氧基；二(C1-6烷基)氨基；氰基；吡啶基；苯基；或被一个或两个独立地选自卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基或三氟甲基的取代基取代的苯基。
177.权利要求172的化合物，其选自
其中末端异羟肟酸部分(-C(O)-NH-OH)被
取代，其中Φ、R1、R2、R3和R4按照权利要求1所定义。
178.权利要求172的化合物，其中R1、R2、R3和R4均为H。
179.按照权利要求172的化合物，用于抑制组蛋白脱乙酰基酶。
180.按照权利要求172的化合物，用于治疗选自细胞增殖性疾病、原生动物疾病和真菌疾病的疾病。
181.权利要求180的化合物，其中所述治疗是通过抑制组蛋白脱乙酰基酶实现的。
182.权利要求180的化合物，其中所述细胞增殖性疾病是肿瘤细胞增殖性疾病。
183.权利要求180的化合物，其中所述细胞增殖性疾病是癌症。
184.权利要求183的化合物，其中所述癌症是实体瘤癌症。
185.权利要求183的化合物，其中所述癌症选自淋巴瘤、肺癌、结肠癌、前列腺癌、胃癌、乳癌和白血病。
186.一种制药组合物，含有根据权利要求172所述的化合物和药学可接受的载体。
187.权利要求186的制药组合物，其进一步含有组蛋白脱乙酰基酶的核酸级抑制剂。
188.权利要求187的制药组合物，其中所述核酸级抑制剂是与组蛋白脱乙酰基酶的编码核酸互补的反义寡核苷酸。
189.权利要求188的制药组合物，其中所述反义寡核苷酸选自SEQ ID No1、SEQ ID No2、SEQ ID No3、SEQ ID No4、SEQ ID No5、SEQ ID No6、SEQ ID No7、SEQ ID No8、SEQ ID No9、SEQ ID No10、SEQ ID No11、SEQ ID No12、SEQ ID No13、SEQ ID No14、SEQ IDNo15、SEQ ID No16、和SEQ ID No17。
190.一种抑制组蛋白脱乙酰基酶的方法，所述方法包括使所述组蛋白脱乙酰基酶与抑制有效量的权利要求172的化合物接触。
191.一种对患有选自细胞增殖性疾病、原生动物疾病和真菌疾病的疾病的个体进行治疗的方法，所述方法包括对所述个体施用治疗有效量的权利要求186的制药组合物。
192.一种对患有选自细胞增殖性疾病、原生动物疾病和真菌疾病的疾病的个体进行治疗的方法，所述方法包括对所述个体施用治疗有效量的权利要求187的制药组合物。
193.权利要求191的方法，其中所述细胞增殖性疾病是肿瘤细胞增殖性疾病。
194.权利要求191的方法，其中所述细胞增殖性疾病是癌症。
195.权利要求194的方法，其中所述癌症是实体瘤癌症。
196.权利要求195的方法，其中所述癌症选自淋巴瘤、肺癌、结肠癌、前列腺癌、胃癌、乳癌和白血病。
197.权利要求192的方法，其中所述细胞增殖性疾病是肿瘤细胞增殖性疾病。
198.权利要求192的方法，其中所述细胞增殖性疾病是癌症。
199.权利要求198的方法，其中所述癌症是实体瘤癌症。
200.权利要求199的方法，其中所述癌症选自淋巴瘤、肺癌、结肠癌、前列腺癌、胃癌、乳癌和白血病。
201.下式的化合物或其药学可接受的盐
其中
Φ是-NH2或-OH；
R1是H或如权利要求1中所定义；
R2、R3和R4如权利要求1中所定义；
n是0、1、2或3，且当n为0时，其是指直接键；
t是0、1、2、3或4，且当t为0时，其是指直接键；
Q是氮或
X是氮或
Y是氮或
Z是氮或
R选自氢、卤素、-NH2、硝基、羟基、芳基、杂环基、C3-C8-环烷基、杂芳基、C1-C7-烷基、卤代烷基、C1-C7-链烯基、C1-C7-炔基、C1-C7-酰基、C1-C7-烷基-芳氧基、C1-C7-烷基-芳基硫烷基、C1-C7-烷基-芳基亚磺酰基、C1-C7-烷基-芳基磺酰基、C1-C7-烷基-芳基氨基磺酰基、C1-C7-烷基-芳胺、C1-C7-炔基-C(O)-胺、C1-C7-链烯基-C(O)-胺、C1-C7-炔基-R9、C1-C7-链烯基-R9，其中R9为氢、羟基、氨基、C1-C7-烷基或C1-C7-烷氧基；
每个R12是氢、卤素、羟基、氨基、硝基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、三氟甲基、二(C1-6烷基)氨基、羟基氨基或萘基磺酰基吡嗪基；
每个R13独立地代表氢原子，而且一个氢原子可以被选自芳基的取代基取代；
R14是氢、羟基、氨基、羟基C1-6烷基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、芳基C1-6烷基、氨基羰基、羟基羰基、氨基C1-6烷基、氨基羰基C1-6烷基、羟基羰基C1-6烷基、羟基氨基羰基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基氨基C1-6烷基或二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基；
R15是氢、C1-6烷基、C3-10环烷基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基或芳基；
为选自以下的基团
其中每个s独立地为0、1、2、3、4或5；
每个R6和R7独立地选自氢；卤素；羟基；氨基；硝基；三卤代C1-6烷基；三卤代C1-6烷氧基；C1-6烷基；被芳基和C3-10环烷基取代的C1-6烷基；C1-6烷氧基；C1-6烷氧基C1-6烷氧基；C1-6烷基羰基；C1-6烷氧基羰基；C1-6烷基磺酰基；氰基C1-6烷基；羟基C1-6烷基；羟基C1-6烷氧基；羟基C1-6烷基氨基；氨基C1-6烷氧基；二(C1-6烷基)氨基羰基；二(羟基C1-6烷基)氨基；(芳基)(C1-6烷基)氨基；二(C1-6烷基)氨基C1-6烷氧基；二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基氨基；二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基氨基C1-6烷基；芳基磺酰基；芳基磺酰基氨基；芳氧基；芳氧基C1-6烷基；芳基C2-6链烯二基；二(C1-6烷基)氨基；二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基；二(C1-6烷基)氨基(C1-6烷基)氨基；二(C1-6烷基)氨基(C1-6烷基)氨基C1-6烷基；二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基(C1-6烷基)氨基；二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基(C1-6烷基)氨基C1-6烷基；氨基磺酰基氨基(C1-6烷基)氨基；氨基磺酰基氨基(C1-6烷基)氨基C1-6烷基；二(C1-6烷基)氨基磺酰基氨基(C1-6烷基)氨基；二(C1-6烷基)氨基磺酰基氨基(C1-6烷基)氨基C1-6烷基；氰基；苯硫基；被二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、C1-6烷基哌嗪基C1-6烷基、羟基C1-6烷基哌嗪基C1-6烷基、羟基C1-6烷氧基C1-6烷基哌嗪基C1-6烷基、二(C1-6烷基)氨基磺酰基哌嗪基C1-6烷基、C1-6烷氧基哌啶基、C1-6烷氧基哌啶基C1-6烷基、吗啉基C1-6烷基、羟基C1-6烷基(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、或二(羟基C1-6烷基)氨基C1-6烷基取代的苯硫基；呋喃基；被羟基C1-6-烷基取代的呋喃基；苯并呋喃基；咪唑基；噁唑基；被芳基和C1-6烷基取代的噁唑基；C1-6烷基三唑基；四唑基；吡咯烷基；吡咯基；哌啶基C1-6-烷氧基；吗啉基；C1-6-烷基吗啉基；吗啉基C1-6烷氧基；吗啉基C1-6烷基；吗啉基C1-6烷基氨基；吗啉基C1-6烷基氨基C1-6烷基；哌嗪基；C1-6烷基哌嗪基；C1-6烷基哌嗪基C1-6烷氧基；哌嗪基C1-6烷基；萘基磺酰基哌嗪基；萘基磺酰基哌啶基；萘基磺酰基；C1-6烷基哌嗪基C1-6烷基；C1-6烷基哌嗪基C1-6烷基氨基；C1-6烷基哌嗪基C1-6烷基氨基C1-6烷基；C1-6烷基哌嗪基磺酰基；氨基磺酰基哌嗪基C1-6烷氧基；氨基磺酰基哌嗪基；氨基磺酰基哌嗪基C1-6烷基；二(C1-6烷基)氨基磺酰基哌嗪基；二(C1-6烷基)氨基磺酰基哌嗪基C1-6烷基；羟基C1-6烷基哌嗪基；羟基C1-6烷基哌嗪基C1-6烷基；C1-6烷氧基哌啶基；C1-6烷氧基哌啶基C1-6烷基；哌啶基氨基C1-6烷基氨基；哌啶基氨基C1-6烷基氨基C1-6烷基；(C1-6烷基哌啶基)(羟基C1-6烷基)氨基C1-6烷基氨基；(C1-6烷基哌啶基)(羟基C1-6烷基)氨基C1-6烷基氨基C1-6烷基；羟基C1-6烷氧基C1-6烷基哌嗪基；羟基C1-6烷氧基C1-6烷基哌嗪基C1-6烷基；(羟基C1-6烷基)(C1-6烷基)氨基；(羟基C1-6烷基)(C1-6烷基)氨基C1-6烷基；羟基C1-6烷基氨基C1-6烷基；二(羟基C1-6烷基)氨基C1-6烷基；吡咯烷基C1-6烷基；吡咯烷基C1-6烷氧基；吡唑基；硫代吡唑基；被两个选自C1-6烷基或三卤代C1-6烷基的取代基取代的吡唑基；吡啶基；被C1-6烷氧基、芳氧基或芳基取代的吡啶基；嘧啶基；四氢嘧啶基哌嗪基；四氢嘧啶基哌嗪基C1-6烷基；喹啉基；吲哚；苯基；被一个、两个或三个取代基取代的苯基，这些取代基独立地选自卤素、氨基、硝基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、羟基C1-4烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、羟基C1-4烷氧基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷氧基C1-4烷氧基、C1-4烷氧基羰基、氨基C1-4烷氧基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷氧基、二(C1-4烷基)氨基、二(C1-4烷基)氨基羰基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基氨基C1-4烷基、二(C1-4烷基)氨基(C1-4烷基)氨基、二(C1-4烷基)氨基(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基(C1-4烷基)氨基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、氨基磺酰基氨基(C1-4烷基)氨基、氨基磺酰基氨基(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、二(C1-4烷基)氨基磺酰基氨基(C1-4烷基)氨基、二(C1-4烷基)氨基磺酰基氨基(C1-4烷基)氨基C1-6烷基、氰基、哌啶基C1-4烷氧基、吡咯烷基C1-4烷氧基；氨基磺酰基哌嗪基、氨基磺酰基哌嗪基C1-4烷基、二(C1-4烷基)氨基磺酰基哌嗪基、二(C1-4烷基)氨基磺酰基哌嗪基C1-4烷基、羟基C1-4烷基哌嗪基、羟基C1-4烷基哌嗪基C1-4烷基、C1-4烷氧基哌啶基、C1-4烷氧基哌啶基C1-4烷基、羟基C1-4烷氧基C1-4烷基哌嗪基、羟基C1-4烷氧基C1-4烷基哌嗪基C1-4烷基、(羟基C1-4烷基)(C1-4烷基)氨基、(羟基C1-4烷基)(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、二(羟基C1-4烷基)氨基、二(羟基C1-4烷基)氨基C1-4烷基、呋喃基、被-CH＝CH-CH＝CH-取代的呋喃基、吡咯烷基C1-4烷基、吡咯烷基C1-4烷氧基、吗啉基、吗啉基C1-4烷氧基、吗啉基C1-4烷基、吗啉基C1-4烷基氨基、吗啉基C1-4烷基氨基C1-4烷基、哌嗪基、C1-4烷基哌嗪基、C1-4烷基哌嗪基C1-4烷氧基、哌嗪基C1-4烷基、C1-4烷基哌嗪基C1-4烷基、C1-4烷基哌嗪基C1-4烷基氨基、C1-4烷基哌嗪基C1-4烷基氨基C1-6烷基、四氢嘧啶基哌嗪基、四氢嘧啶基哌嗪基C1-4烷基、哌啶基氨基C1-4烷基氨基、哌啶基氨基C1-4烷基氨基C1-4烷基、(C1-4烷基哌啶基)(羟基C1-4烷基)氨基C1-4烷基氨基、(C1-4烷基哌啶基)(羟基C1-4烷基)氨基C1-4烷基氨基C1-4烷基、哌啶基C1-4烷氧基、羟基C1-4烷基氨基、羟基C1-4烷基氨基C1-4烷基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基氨基、氨基噻二唑基、氨基磺酰基哌嗪基C1-4烷氧基、或苯硫基C1-4烷基氨基；
每个R6和R7可以位于氮上以取代氢；
上文中的芳基是苯基，或被一个或多个各自独立地选自卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、三氟甲基、氰基或羟基羰基的取代基取代的苯基。
202.权利要求201的化合物，其中R2、R3、R4和R5各自分别对应于权利要求201中的R12、R13、R14和R15，其中
n是0、1或2；
t是0、1、2或3；
Q是
R2是氢、C1-6烷基或萘基磺酰基吡嗪基；
每个R3独立地代表氢原子；
R4是氢、羟基、羟基C1-6烷基或C1-6烷氧基；
R5是氢、C1-6烷基、羟基C1-6烷基或C1-6烷氧基C1-6烷基；
是选自(a-1)、(a-7)或(a-20)的基团；
每个s独立地为0或1；
每个R6独立地选自氢；苯硫基；呋喃基；苯并呋喃基；苯基；或被一个独立地选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、羟基C1-4烷基、C1-4烷基磺酰基或二(C1-4烷基)氨基的取代基取代的苯基；
每个R7独立地选自氢。
203.权利要求201的化合物，其中R2、R3、R4和R5各自分别对应于权利要求201中的R12、R13、R14和R15，其中
n是1或2；
t是0、1、2或3；
Q是
R2是氢或C1-6烷基；
每个R3独立地代表氢原子；
R4是氢；
R5是氢或C1-6烷氧基C1-6烷基；
是选自(a-1)或(a-20)的基团；
每个s独立地为0或1；
每个R6独立地选自氢；苯硫基；呋喃基；苯并呋喃基；苯基；或被一个独立地选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、羟基C1-4烷基或二(C1-4烷基)氨基的取代基取代的苯基。
204.权利要求201的化合物，其中R12为H。
205.权利要求201的化合物，其中R2、R3、R4和R5各自分别对应于权利要求201中的R12、R13、R14和R15，其中
t是0；
R2是氢、卤素、羟基、氨基、硝基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、三氟甲基或二(C1-6烷基)氨基；
R4是氢、羟基、氨基、羟基C1-6烷基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、芳基C1-6烷基、氨基羰基、氨基C1-6烷基、C1-6烷基氨基C1-6烷基或二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基；
R5是氢；
是选自(a-1)、(a-3)、(a-4)、(a-5)、(a-6)、(a-7)、(a-8)、(a-9)、(a-10)、(a-11)、(a-12)、(a-13)、(a-14)、(a-15)、(a-16)、(a-17)、(a-18)、(a-19)、(a-20)、(a-21)、(a-22)、(a-23)、(a-24)、(a-25)、(a-26)、(a-28)、(a-29)、(a-30)、(a-31)、(a-32)、(a-33)、(a-34)、(a-35)、(a-36)、(a-37)、(a-38)、(a-39)、(a-40)、(a-41)、(a-42)、(a-44)、(a-45)、(a-46)、(a-47)、(a-48)或(a-51)的基团；
每个s独立地为0、1、2、3或4；
R6是氢；卤素；羟基；氨基；硝基；三卤代C1-6烷基；三卤代C1-6烷氧基；C1-6烷基；C1-6烷氧基；C1-6烷基羰基；C1-6烷氧基羰基；C1-6烷基磺酰基；羟基C1-6烷基；芳氧基；二(C1-6烷基)氨基；氰基；苯硫基；呋喃基；被羟基C1-6烷基取代的呋喃基；苯并呋喃基；咪唑基；噁唑基；被芳基和C1-6烷基取代的噁唑基；C1-6-烷基三唑基；四唑基；吡咯烷基；吡咯基；吗啉基；C1-6-烷基吗啉基；哌嗪基；C1-6烷基哌嗪基；羟基C1-6烷基哌嗪基；C1-6烷氧基哌啶基；吡唑基；被一个或两个选自C1-6烷基或三卤代C1-6烷基取代的吡唑基；吡啶基；被C1-6-烷氧基、芳氧基或芳基取代的吡啶基；嘧啶基；喹啉基；吲哚；苯基；或被一个或两个独立地选自卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基或三氟甲基的取代基取代的苯基；
R7是氢；卤素；羟基；氨基；硝基；三卤代C1-6烷基；三卤代C1-6烷氧基；C1-6烷基；C1-6烷氧基；C1-6烷基羰基；C1-6烷氧基羰基；C1-6烷基磺酰基；羟基C1-6烷基；芳氧基；二(C1-6烷基)氨基；氰基；吡啶基；苯基；或被一个或两个独立地选自卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基或三氟甲基的取代基取代的苯基。
206.权利要求201的化合物，其中R2、R3、R4和R5各自分别对应于权利要求201中的R12、R13、R14和R15，其中
R5是氢、C1-6烷基、C3-10环烷基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基或二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基；
是选自(a-1)、(a-2)、(a-3)、(a-4)、(a-5)、(a-6)、(a-7)、(a-8)、(a-9)、(a-10)、(a-11)、(a-12)、(a-13)、(a-14)、(a-15)、(a-16)、(a-17)、(a-18)、(a-19)、(a-20)、(a-21)、(a-22)、(a-23)、(a-24)、(a-25)、(a-26)、(a-27)、(a-28)、(a-29)、(a-30)、(a-31)、(a-32)、(a-33)、(a-34)、(a-35)、(a-36)、(a-37)、(a-38)、(a-39)、(a-40)、(a-41)、(a-42)、(a-43)或(a-44)的基团；
每个R6和R7独立地选自氢；卤素；羟基；氨基；硝基；三卤代C1-6烷基；三卤代C1-6烷氧基；C1-6烷基；C1-6烷氧基；C1-6烷氧基C1-6烷氧基；C1-6烷基羰基；C1-6烷基磺酰基；氰基C1-6烷基；羟基C1-6烷基；羟基C1-6烷氧基；羟基C1-6烷基氨基；氨基C1-6烷氧基；二(C1-6烷基)氨基羰基；二(羟基C1-6烷基)氨基；芳基C1-6烷基)氨基；二(C1-6烷基)氨基C1-6烷氧基；二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基氨基；芳基磺酰基；芳基磺酰基氨基；芳氧基；芳基C2-6链烯二基；二(C1-6烷基)氨基；二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基；二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基(C1-6烷基)氨基C1-6烷基；氰基；苯硫基；被二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、C1-6烷基哌嗪基C1-6烷基或二(羟基C1-6烷基)氨基C1-6烷基取代的苯硫基；呋喃基；咪唑基；C1-6烷基三唑基；四唑基；吡咯烷基；哌啶基C1-6-烷氧基；吗啉基；C1-6-烷基吗啉基；吗啉基C1-6烷氧基；吗啉基C1-6烷基；C1-6烷基哌嗪基；C1-6烷基哌嗪基C1-6烷氧基；C1-6烷基哌嗪基C1-6烷基；C1-6烷基哌嗪基磺酰基；氨基磺酰基哌嗪基C1-6烷氧基；氨基磺酰基哌嗪基；氨基磺酰基哌嗪基C1-6烷基；二(C1-6烷基)氨基磺酰基哌嗪基；二(C1-6烷基)氨基磺酰基哌嗪基C1-6烷基；羟基C1-6烷基哌嗪基；羟基C1-6烷基哌嗪基C1-6烷基；C1-6烷氧基哌啶基；C1-6烷氧基哌啶基C1-6烷基；羟基C1-6烷氧基C1-6烷基哌嗪基；羟基C1-6烷氧基C1-6烷基哌嗪基C1-6烷基；(羟基C1-6烷基)(C1-6烷基)氨基；(羟基C1-6烷基)(C1-6烷基)氨基C1-6烷基；吡咯烷基C1-6烷氧基；吡唑基；硫代吡唑基；被两个选自C1-6烷基或三卤代C1-6烷基的取代基取代的吡唑基；吡啶基；被C1-6烷氧基或芳基取代的吡啶基；嘧啶基；喹啉基；吲哚；苯基；被一个、两个或三个独立地选自卤素、氨基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、羟基C1-4烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、羟基C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷氧基、氨基C1-4烷氧基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷氧基、二(C1-4烷基)氨基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、哌啶基C1-4烷氧基、吡咯烷基C1-4烷氧基、氨基磺酰基哌嗪基、氨基磺酰基哌嗪基C1-4烷基、二(C1-4烷基)氨基磺酰基哌嗪基、二(C1-4烷基)氨基磺酰基哌嗪基C1-4烷基、羟基C1-4烷基哌嗪基、羟基C1-4烷基哌嗪基C1-4烷基、C1-4烷氧基哌啶基、C1-4烷氧基哌啶基C1-4烷基、羟基C1-4烷氧基C1-4烷基哌嗪基、羟基C1-4烷氧基C1-4烷基哌嗪基C1-4烷基、(羟基C1-4烷基)(C1-4烷基)氨基、(羟基C1-4烷基)(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、吡咯烷基C1-4烷氧基、吗啉基C1-4烷氧基、吗啉基C1-4烷基、C1-4烷基哌嗪基、C1-4烷基哌嗪基C1-4烷氧基、C1-4烷基哌嗪基C1-4烷基、羟基C1-4烷基氨基、二(羟基C1-4烷基)氨基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基氨基、氨基噻二唑基、氨基磺酰基哌嗪基C1-4烷氧基、或苯硫基C1-4烷基氨基的取代基取代的苯基。
207.权利要求201的化合物，其选自
其中末端异羟肟酸部分(-C(O)-NH-OH)被
取代，其中Φ、R1、R2、R3和R4按照权利要求1所定义。
208.按照权利要求201的化合物，用于抑制组蛋白脱乙酰基酶。
209.按照权利要求201的化合物，用于治疗选自细胞增殖性疾病、原生动物疾病和真菌疾病的疾病。
210.权利要求209的化合物，其中所述治疗是通过抑制组蛋白脱乙酰基酶实现的。
211.权利要求209的化合物，其中所述细胞增殖性疾病是肿瘤细胞增殖性疾病。
212.权利要求209的化合物，其中所述细胞增殖性疾病是癌症。
213.权利要求212的化合物，其中所述癌症是实体瘤癌症。
214.权利要求212的化合物，其中所述癌症选自淋巴瘤、肺癌、结肠癌、前列腺癌、胃癌、乳癌和白血病。
215.一种制药组合物，含有根据权利要求201所述的化合物和药学可接受的载体。
216.权利要求215的制药组合物，其进一步含有组蛋白脱乙酰基酶的核酸级抑制剂。
217.权利要求216的制药组合物，其中所述核酸级抑制剂是与组蛋白脱乙酰基酶的编码核酸互补的反义寡核苷酸。
218.权利要求217的制药组合物，其中所述反义寡核苷酸选自SEQ ID No1、SEQ ID No2、SEQ ID No3、SEQ ID No4、SEQ ID No5、SEQ ID No6、SEQ ID No7、SEQ ID No8、SEQ ID No9、SEQ ID No10、SEQ ID No11、SEQ ID No12、SEQ ID No13、SEQ ID No14、SEQ IDNo15、SEQ ID No16、和SEQ ID No17。
219.一种抑制组蛋白脱乙酰基酶的方法，所述方法包括使所述组蛋白脱乙酰基酶与抑制有效量的权利要求201的化合物接触。
220.一种对患有选自细胞增殖性疾病、原生动物疾病和真菌疾病的疾病的个体进行治疗的方法，所述方法包括对所述个体施用治疗有效量的权利要求215的制药组合物。
221.一种对患有选自细胞增殖性疾病、原生动物疾病和真菌疾病的疾病的个体进行治疗的方法，所述方法包括对所述个体施用治疗有效量的权利要求216的制药组合物。
222.权利要求220的方法，其中所述细胞增殖性疾病是肿瘤细胞增殖性疾病。
223.权利要求220的方法，其中所述细胞增殖性疾病是癌症。
224.权利要求223的方法，其中所述癌症是实体瘤癌症。
225.权利要求224的方法，其中所述癌症选自淋巴瘤、肺癌、结肠癌、前列腺癌、胃癌、乳癌和白血病。
226.权利要求221的方法，其中所述细胞增殖性疾病是肿瘤细胞增殖性疾病。
227.权利要求221的方法，其中所述细胞增殖性疾病是癌症。
228.权利要求227的方法，其中所述癌症是实体瘤癌症。
229.权利要求228的方法，其中所述癌症选自淋巴瘤、肺癌、结肠癌、前列腺癌、胃癌、乳癌和白血病。
230.权利要求201的化合物，其中R2、R3和R4均为H。
231.下式的化合物或其药学可接受的盐
其中
Φ是-NH2或-OH；
R1是H或如权利要求1中所定义；
R2、R3和R4如权利要求1中所定义；
n是0、1、2或3，且当n为0时，其是指直接键；
Q是氮或
X是氮或
Y是氮或
Z是氮或
R选自氢、卤素、-NH2、硝基、羟基、芳基、杂环基、C3-C8-环烷基、杂芳基、C1-C7-烷基、卤代烷基、C1-C7-链烯基、C1-C7-炔基、C1-C7-酰基、C1-C7-烷基-芳氧基、C1-C7-烷基-芳基硫烷基、C1-C7-烷基-芳基亚磺酰基、C1-C7-烷基-芳基磺酰基、C1-C7-烷基-芳基氨基磺酰基、C1-C7-烷基-芳胺、C1-C7-炔基-C(O)-胺、C1-C7-链烯基-C(O)-胺、C1-C7-炔基-R9、C1-C7-链烯基-R9，其中R9为氢、羟基、氨基、C1-C7-烷基或C1-C7-烷氧基；
R12是氢、卤素、羟基、氨基、硝基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、三氟甲基、二(C1-6烷基)氨基、羟基氨基或萘基磺酰基吡嗪基；
R13是氢、羟基、氨基、羟基C1-6烷基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、芳基C1-6烷基、氨基羰基、羟基羰基、氨基C1-6烷基、氨基羰基C1-6烷基、羟基羰基C1-6烷基、羟基氨基羰基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基氨基C1-6烷基或二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基；
当Z等于氮时，-L-是直接键；
当Z等于
时，-L-是-NH-或二价基团-C1-6链烷二基NH-；
R14是氢、C1-6烷基、C3-10环烷基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基或芳基；
为选自以下的基团
其中每个s独立地为0、1、2、3、4或5；
每个R5和R6独立地选自氢；卤素；羟基；氨基；硝基；三卤代C1-6烷基；三卤代C1-6烷氧基；C1-6烷基；被芳基和C3-10环烷基取代的C1-6烷基；C1-6烷氧基；C1-6烷氧基C1-6烷氧基；C1-6烷基羰基；C1-6烷氧基羰基；C1-6烷基磺酰基；氰基C1-6烷基；羟基C1-6烷基；羟基C1-6烷氧基；羟基C1-6烷基氨基；氨基C1-6烷氧基；二(C1-6烷基)氨基羰基；二(羟基C1-6烷基)氨基；(芳基)(C1-6烷基)氨基；二(C1-6烷基)氨基C1-6烷氧基；二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基氨基；二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基氨基C1-6烷基；芳基磺酰基；芳基磺酰基氨基；芳氧基；芳氧基C1-6烷基；芳基C2-6链烯二基；二(C1-6烷基)氨基；二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基；二(C1-6烷基)氨基(C1-6烷基)氨基；二(C1-6烷基)氨基(C1-6烷基)氨基C1-6烷基；二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基(C1-6烷基)氨基；二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基(C1-6烷基)氨基C1-6烷基；氨基磺酰基氨基(C1-6烷基)氨基；氨基磺酰基氨基(C1-6烷基)氨基C1-6烷基；二(C1-6烷基)氨基磺酰基氨基(C1-6烷基)氨基；二(C1-6烷基)氨基磺酰基氨基(C1-6烷基)氨基C1-6烷基；氰基；苯硫基；被二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、C1-6烷基哌嗪基C1-6烷基、羟基C1-6烷基哌嗪基C1-6烷基、羟基C1-6烷氧基C1-6烷基哌嗪基C1-6烷基、二(C1-6烷基)氨基磺酰基哌嗪基C1-6烷基、C1-6烷氧基哌啶基、C1-6烷氧基哌啶基C1-6烷基、吗啉基C1-6烷基、羟基C1-6烷基(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、或二(羟基C1-6烷基)氨基C1-6烷基取代的苯硫基；呋喃基；被羟基C1-6-烷基取代的呋喃基；苯并呋喃基；咪唑基；噁唑基；被芳基和C1-6烷基取代的噁唑基；C1-6烷基三唑基；四唑基；吡咯烷基；吡咯基；哌啶基C1-6-烷氧基；吗啉基；C1-6-烷基吗啉基；吗啉基C1-6烷氧基；吗啉基C1-6烷基；吗啉基C1-6烷基氨基；吗啉基C1-6烷基氨基C1-6烷基；哌嗪基；C1-6烷基哌嗪基；C1-6烷基哌嗪基C1-6烷氧基；哌嗪基C1-6烷基；萘基磺酰基哌嗪基；萘基磺酰基哌啶基；萘基磺酰基；C1-6烷基哌嗪基C1-6烷基；C1-6烷基哌嗪基C1-6烷基氨基；C1-6烷基哌嗪基C1-6烷基氨基C1-6烷基；C1-6烷基哌嗪基磺酰基；氨基磺酰基哌嗪基C1-6烷氧基；氨基磺酰基哌嗪基；氨基磺酰基哌嗪基C1-6烷基；二(C1-6烷基)氨基磺酰基哌嗪基；二(C1-6烷基)氨基磺酰基哌嗪基C1-6烷基；羟基C1-6烷基哌嗪基；羟基C1-6烷基哌嗪基C1-6烷基；C1-6烷氧基哌啶基；C1-6烷氧基哌啶基C1-6烷基；哌啶基氨基C1-6烷基氨基；哌啶基氨基C1-6烷基氨基C1-6烷基；(C1-6烷基哌啶基)(羟基C1-6烷基)氨基C1-6烷基氨基；(C1-6烷基哌啶基)(羟基C1-6烷基)氨基C1-6烷基氨基C1-6烷基；羟基C1-6烷氧基C1-6烷基哌嗪基；羟基C1-6烷氧基C1-6烷基哌嗪基C1-6烷基；(羟基C1-6烷基)(C1-6烷基)氨基；(羟基C1-6烷基)(C1-6烷基)氨基C1-6烷基；羟基C1-6烷基氨基C1-6烷基；二(羟基C1-6烷基)氨基C1-6烷基；吡咯烷基C1-6烷基；吡咯烷基C1-6烷氧基；吡唑基；硫代吡唑基；被两个选自C1-6烷基或三卤代C1-6烷基的取代基取代的吡唑基；吡啶基；被C1-6烷氧基、芳氧基或芳基取代的吡啶基；嘧啶基；四氢嘧啶基哌嗪基；四氢嘧啶基哌嗪基C1-6烷基；喹啉基；吲哚基；苯基；被一个、两个或三个取代基取代的苯基，这些取代基独立地选自卤素、氨基、硝基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、羟基C1-4烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、羟基C1-4烷氧基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷氧基C1-4烷氧基、C1-4烷氧基羰基、氨基C1-4烷氧基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷氧基、二(C1-4烷基)氨基、二(C1-4烷基)氨基羰基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基氨基C1-4烷基、二(C1-4烷基)氨基(C1-4烷基)氨基、二(C1-4烷基)氨基(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基(C1-4烷基)氨基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、氨基磺酰基氨基(C1-4烷基)氨基、氨基磺酰基氨基(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、二(C1-4烷基)氨基磺酰基氨基(C1-4烷基)氨基、二(C1-4烷基)氨基磺酰基氨基(C1-4烷基)氨基C1-6烷基、氰基、哌啶基C1-4烷氧基、吡咯烷基C1-4烷氧基；氨基磺酰基哌嗪基、氨基磺酰基哌嗪基C1-4烷基、二(C1-4烷基)氨基磺酰基哌嗪基、二(C1-4烷基)氨基磺酰基哌嗪基C1-4烷基、羟基C1-4烷基哌嗪基、羟基C1-4烷基哌嗪基C1-4烷基、C1-4烷氧基哌啶基、C1-4烷氧基哌啶基C1-4烷基、羟基C1-4烷氧基C1-4烷基哌嗪基、羟基C1-4烷氧基C1-4烷基哌嗪基C1-4烷基、(羟基C1-4烷基)(C1-4烷基)氨基、(羟基C1-4烷基)(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、二(羟基C1-4烷基)氨基、二(羟基C1-4烷基)氨基C1-4烷基、呋喃基、被-CH＝CH-CH＝CH-取代的呋喃基、吡咯烷基C1-4烷基、吡咯烷基C1-4烷氧基、吗啉基、吗啉基C1-4烷氧基、吗啉基C1-4烷基、吗啉基C1-4烷基氨基、吗啉基C1-4烷基氨基C1-4烷基、哌嗪基、C1-4烷基哌嗪基、C1-4烷基哌嗪基C1-4烷氧基、哌嗪基C1-4烷基、C1-4烷基哌嗪基C1-4烷基、C1-4烷基哌嗪基C1-4烷基氨基、C1-4烷基哌嗪基C1-4烷基氨基C1-6烷基、四氢嘧啶基哌嗪基、四氢嘧啶基哌嗪基C1-4烷基、哌啶基氨基C1-4烷基氨基、哌啶基氨基C1-4烷基氨基C1-4烷基、(C1-4烷基哌啶基)(羟基C1-4烷基)氨基C1-4烷基氨基、(C1-4烷基哌啶基)(羟基C1-4烷基)氨基C1-4烷基氨基C1-4烷基、哌啶基C1-4烷氧基、羟基C1-4烷基氨基、羟基C1-4烷基氨基C1-4烷基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基氨基、氨基噻二唑基、氨基磺酰基哌嗪基C1-4烷氧基、或苯硫基C1-4烷基氨基；
每个R5和R6可以位于氮上以取代氢；
上文中的芳基是苯基，或被一个或多个各自独立地选自卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、三氟甲基、氰基或羟基羰基的取代基取代的苯基。
232.权利要求231的化合物，其中R2、R3和R4各自分别对应于权利要求231中的R12、R13和R14，其中
n是1；
Q是
R2是氢或硝基；
R3是氢；
当Z等于
时，-L-是二价基团-C1-6链烷二基NH-；
R4是氢、C1-6烷基或芳基；
是选自(a-1)或(a-21)的基团；
每个s独立地为0、1或2；
每个R5独立地选自氢；卤素；三卤代C1-6烷基；三卤代C1-6烷氧基；C1-6烷基；C1-6烷氧基；C1-6烷基羰基；芳氧基；氰基或苯基。
233.权利要求231的化合物，其中R2、R3和R4各自分别对应于权利要求231中的R12、R13和R14，其中
n是1；
Q是
每个X是氮；
每个Y是氮；
R2是氢；
R3是氢；
当Z等于
时，-L-是二价基团-C1-6链烷二基NH-；
R4是氢、C1-6烷基或芳基；
是基团(a-1)；
每个s独立地为0或1；
每个R5独立地选自氢或苯基。
234.权利要求231的化合物，其中R2、R3和R4各自分别对应于权利要求231中的R12、R13和R14，其中
每个Z是N；
R2是氢、卤素、羟基、氨基、硝基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、三氟甲基或二(C1-6烷基)氨基；
R3是氢、羟基、氨基、羟基C1-6烷基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、芳基C1-6烷基、氨基羰基、氨基C1-6烷基、C1-6烷基氨基C1-6烷基或二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基；
R4是氢；
是选自(a-1)、(a-3)、(a-4)、(a-5)、(a-6)、(a-7)、(a-8)、(a-9)、(a-10)、(a-11)、(a-12)、(a-13)、(a-14)、(a-15)、(a-16)、(a-17)、(a-18)、(a-19)、(a-20)、(a-21)、(a-22)、(a-23)、(a-24)、(a-25)、(a-26)、(a-28)、(a-29)、(a-30)、(a-31)、(a-32)、(a-33)、(a-34)、(a-35)、(a-36)、(a-37)、(a-38)、(a-39)、(a-40)、(a-41)、(a-42)、(a-44)、(a-45)、(a-46)、(a-47)、(a-48)或(a-51)的基团；
每个s独立地为0、1、2、3或4；
R5是氢；卤素；羟基；氨基；硝基；三卤代C1-6烷基；三卤代C1-6烷氧基；C1-6烷基；C1-6烷氧基；C1-6烷基羰基；C1-6烷氧基羰基；C1-6烷基磺酰基；羟基C1-6烷基；芳氧基；二(C1-6烷基)氨基；氰基；苯硫基；呋喃基；被羟基C1-6烷基取代的呋喃基；苯并呋喃基；咪唑基；噁唑基；被芳基和C1-6烷基取代的噁唑基；C1-6-烷基三唑基；四唑基；吡咯烷基；吡咯基；吗啉基；C1-6烷基吗啉基；哌嗪基；C1-6烷基哌嗪基；羟基C1-6烷基哌嗪基；C1-6烷氧基哌啶基；吡唑基；被一个或两个选自C1-6烷基或三卤代C1-6烷基取代的吡唑基；吡啶基；被C1-6烷氧基、芳氧基或芳基取代的吡啶基；嘧啶基；喹啉基；吲哚；苯基；或被一个或两个独立地选自卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基或三氟甲基的取代基取代的苯基；
R6是氢；卤素；羟基；氨基；硝基；三卤代C1-6烷基；三卤代C1-6烷氧基；C1-6烷基；C1-6烷氧基；C1-6烷基羰基；C1-6烷氧基羰基；C1-6烷基磺酰基；羟基C1-6烷基；芳氧基；二(C1-6烷基)氨基；氰基；吡啶基；苯基；或被一个或两个独立地选自卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基或三氟甲基的取代基取代的苯基。
235.权利要求231的化合物，其选自
其中末端异羟肟酸部分(-C(O)-NH-OH)被
取代，其中Φ、R1、R2、R3和R4按照权利要求1所定义。
236.权利要求231的化合物，其中R1、R2、R3和R4均为H。
237.按照权利要求231的化合物，用于抑制组蛋白脱乙酰基酶。
238.按照权利要求231的化合物，用于治疗选自细胞增殖性疾病、原生动物疾病和真菌疾病的疾病。
239.权利要求238的化合物，其中所述治疗是通过抑制组蛋白脱乙酰基酶实现的。
240.权利要求238的化合物，其中所述细胞增殖性疾病是肿瘤细胞增殖性疾病。
241.权利要求238的化合物，其中所述细胞增殖性疾病是癌症。
242.权利要求241的化合物，其中所述癌症是实体瘤癌症。
243.权利要求241的化合物，其中所述癌症选自淋巴瘤、肺癌、结肠癌、前列腺癌、胃癌、乳癌和白血病。
244.一种制药组合物，含有根据权利要求231所述的化合物和药学可接受的载体。
245.权利要求244的制药组合物，其进一步含有组蛋白脱乙酰基酶的核酸级抑制剂。
246.权利要求245的制药组合物，其中所述核酸级抑制剂是与组蛋白脱乙酰基酶的编码核酸互补的反义寡核苷酸。
247.权利要求246的制药组合物，其中所述反义寡核苷酸选自SEQ ID No1、SEQ ID No2、SEQ ID No3、SEQ ID No4、SEQ ID No5、SEQ ID No6、SEQ ID No7、SEQ ID No8、SEQ ID No9、SEQ ID No10、SEQ ID No11、SEQ ID No12、SEQ ID No13、SEQ ID No14、SEQ IDNo15、SEQ ID No16、和SEQ ID No17。
248.一种抑制组蛋白脱乙酰基酶的方法，所述方法包括使所述组蛋白脱乙酰基酶与抑制有效量的权利要求231的化合物接触。
249.一种对患有选自细胞增殖性疾病、原生动物疾病和真菌疾病的疾病的个体进行治疗的方法，所述方法包括对所述个体施用治疗有效量的权利要求244的制药组合物。
250.一种对患有选自细胞增殖性疾病、原生动物疾病和真菌疾病的疾病的个体进行治疗的方法，所述方法包括对所述个体施用治疗有效量的权利要求245的制药组合物。
251.权利要求249的方法，其中所述细胞增殖性疾病是肿瘤细胞增殖性疾病。
252.权利要求249的方法，其中所述细胞增殖性疾病是癌症。
253.权利要求252的方法，其中所述癌症是实体瘤癌症。
254.权利要求253的方法，其中所述癌症选自淋巴瘤、肺癌、结肠癌、前列腺癌、胃癌、乳癌和白血病。
255.权利要求250的方法，其中所述细胞增殖性疾病是肿瘤细胞增殖性疾病。
256.权利要求250的方法，其中所述细胞增殖性疾病是癌症。
257.权利要求256的方法，其中所述癌症是实体瘤癌症。
258.权利要求257的方法，其中所述癌症选自淋巴瘤、肺癌、结肠癌、前列腺癌、胃癌、乳癌和白血病。
259.下式的化合物或其药学可接受的盐
其中
Φ是-NH2或-OH；
R1是H或如权利要求1中所定义；
R2、R3和R4如权利要求1中所定义；
n是0、1、2或3，且当n为0时，其是指直接键；
m是0、1、2或3，且当m为0时，其是指直接键；
t是0或1，且当t为0时，其是指直接键；
Q是氮或
X是氮或
Y是氮或
Z是-CH2-或-O-；
R选自氢、卤素、-NH2、硝基、羟基、芳基、杂环基、C3-C8-环烷基、杂芳基、C1-C7-烷基、卤代烷基、C1-C7-链烯基、C1-C7-炔基、C1-C7-酰基、C1-C7-烷基-芳氧基、C1-C7-烷基-芳基硫烷基、C1-C7-烷基-芳基亚磺酰基、C1-C7-烷基-芳基磺酰基、C1-C7-烷基-芳基氨基磺酰基、C1-C7-烷基-芳胺、C1-C7-炔基-C(O)-胺、C1-C7-链烯基-C(O)-胺、C1-C7-炔基-R9、C1-C7-链烯基-R9，其中R9为氢、羟基、氨基、C1-C7-烷基或C1-C7-烷氧基；
R12是氢、羟基、氨基、羟基C1-6烷基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、芳基C1-6烷基、氨基羰基、羟基羰基、氨基C1-6烷基、氨基羰基C1-6烷基、羟基羰基C1-6烷基、羟基氨基羰基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基氨基C1-6烷基或二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基；
-L-是选自C1-6链烷二基、羰基、磺酰基、或被苯基取代的C1-6链烷二基的二价基团；
为选自以下的基团
其中每个s独立地为0、1、2、3、4或5；
每个R5和R6独立地选自氢；卤素；羟基；氨基；硝基；三卤代C1-6烷基；三卤代C1-6烷氧基；C1-6烷基；被芳基和C3-10环烷基取代的C1-6烷基；C1-6烷氧基；C1-6烷氧基C1-6烷氧基；C1-6烷基羰基；C1-6烷氧基羰基；C1-6烷基磺酰基；氰基C1-6烷基；羟基C1-6烷基；羟基C1-6烷氧基；羟基C1-6烷基氨基；氨基C1-6烷氧基；二(C1-6烷基)氨基羰基；二(羟基C1-6烷基)氨基；(芳基)(C1-6烷基)氨基；二(C1-6烷基)氨基C1-6烷氧基；二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基氨基；二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基氨基C1-6烷基；芳基磺酰基；芳基磺酰基氨基；芳氧基；芳氧基C1-6烷基；芳基C2-6链烯二基；二(C1-6烷基)氨基；二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基；二(C1-6烷基)氨基(C1-6烷基)氨基；二(C1-6烷基)氨基(C1-6烷基)氨基C1-6烷基；二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基(C1-6烷基)氨基；二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基(C1-6烷基)氨基C1-6烷基；氨基磺酰基氨基(C1-6烷基)氨基；氨基磺酰基氨基(C1-6烷基)氨基C1-6烷基；二(C1-6烷基)氨基磺酰基氨基(C1-6烷基)氨基；二(C1-6烷基)氨基磺酰基氨基(C1-6烷基)氨基C1-6烷基；氰基；苯硫基；被二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、C1-6烷基哌嗪基C1-6烷基、羟基C1-6烷基哌嗪基C1-6烷基、羟基C1-6烷氧基C1-6烷基哌嗪基C1-6烷基、二(C1-6烷基)氨基磺酰基哌嗪基C1-6烷基、C1-6烷氧基哌啶基、C1-6烷氧基哌啶基C1-6烷基、吗啉基C1-6烷基、羟基C1-6烷基(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、或二(羟基C1-6烷基)氨基C1-6烷基取代的苯硫基；呋喃基；被羟基C1-6-烷基取代的呋喃基；苯并呋喃基；咪唑基；噁唑基；被芳基和C1-6烷基取代的噁唑基；C1-6烷基三唑基；四唑基；吡咯烷基；吡咯基；哌啶基C1-6烷氧基；吗啉基；C1-6烷基吗啉基；吗啉基C1-6烷氧基；吗啉基C1-6烷基；吗啉基C1-6烷基氨基；吗啉基C1-6烷基氨基C1-6烷基；哌嗪基；C1-6烷基哌嗪基；C1-6烷基哌嗪基C1-6烷氧基；哌嗪基C1-6烷基；萘基磺酰基哌嗪基；萘基磺酰基哌啶基；萘基磺酰基；C1-6烷基哌嗪基C1-6烷基；C1-6烷基哌嗪基C1-6烷基氨基；C1-6烷基哌嗪基C1-6烷基氨基C1-6烷基；C1-6烷基哌嗪基磺酰基；氨基磺酰基哌嗪基C1-6烷氧基；氨基磺酰基哌嗪基；氨基磺酰基哌嗪基C1-6烷基；二(C1-6烷基)氨基磺酰基哌嗪基；二(C1-6烷基)氨基磺酰基哌嗪基C1-6烷基；羟基C1-6烷基哌嗪基；羟基C1-6烷基哌嗪基C1-6烷基；C1-6烷氧基哌啶基；C1-6烷氧基哌啶基C1-6烷基；哌啶基氨基C1-6烷基氨基；哌啶基氨基C1-6烷基氨基C1-6烷基；(C1-6烷基哌啶基)(羟基C1-6烷基)氨基C1-6烷基氨基；(C1-6烷基哌啶基)(羟基C1-6烷基)氨基C1-6烷基氨基C1-6烷基；羟基C1-6烷氧基C1-6烷基哌嗪基；羟基C1-6烷氧基C1-6-烷基哌嗪基C1-6烷基；(羟基C1-6烷基)(C1-6烷基)氨基；(羟基C1-6烷基)(C1-6烷基)氨基C1-6烷基；羟基C1-6烷基氨基C1-6烷基；二(羟基C1-6烷基)氨基C1-6烷基；吡咯烷基C1-6烷基；吡咯烷基C1-6烷氧基；吡唑基；硫代吡唑基；被两个选自C1-6烷基或三卤代C1-6烷基的取代基取代的吡唑基；吡啶基；被C1-6烷氧基、芳氧基或芳基取代的吡啶基；嘧啶基；四氢嘧啶基哌嗪基；四氢嘧啶基哌嗪基C1-6烷基；喹啉基；吲哚基；苯基；被一个、两个或三个取代基取代的苯基，这些取代基独立地选自卤素、氨基、硝基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、羟基C1-4烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、羟基C1-4烷氧基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷氧基C1-4烷氧基、C1-4烷氧基羰基、氨基C1-4烷氧基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷氧基、二(C1-4烷基)氨基、二(C1-4烷基)氨基羰基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基氨基C1-4烷基、二(C1-4烷基)氨基(C1-4烷基)氨基、二(C1-4烷基)氨基(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基(C1-4烷基)氨基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、氨基磺酰基氨基(C1-4烷基)氨基、氨基磺酰基氨基(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、二(C1-4烷基)氨基磺酰基氨基(C1-4烷基)氨基、二(C1-4烷基)氨基磺酰基氨基(C1-4烷基)氨基C1-6烷基、氰基、哌啶基C1-4烷氧基、吡咯烷基C1-4烷氧基；氨基磺酰基哌嗪基、氨基磺酰基哌嗪基C1-4烷基、二(C1-4烷基)氨基磺酰基哌嗪基、二(C1-4烷基)氨基磺酰基哌嗪基C1-4烷基、羟基C1-4烷基哌嗪基、羟基C1-4烷基哌嗪基C1-4烷基、C1-4烷氧基哌啶基、C1-4烷氧基哌啶基C1-4烷基、羟基C1-4烷氧基C1-4烷基哌嗪基、羟基C1-4烷氧基C1-4烷基哌嗪基C1-4烷基、(羟基C1-4烷基)(C1-4烷基)氨基、(羟基C1-4烷基)(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、二(羟基C1-4烷基)氨基、二(羟基C1-4烷基)氨基C1-4烷基、呋喃基、被-CH＝CH-CH＝CH-取代的呋喃基、吡咯烷基C1-4烷基、吡咯烷基C1-4烷氧基、吗啉基、吗啉基C1-4烷氧基、吗啉基C1-4烷基、吗啉基C1-4烷基氨基、吗啉基C1-4烷基氨基C1-4烷基、哌嗪基、C1-4烷基哌嗪基、C1-4烷基哌嗪基C1-4烷氧基、哌嗪基C1-4烷基、C1-4烷基哌嗪基C1-4烷基、C1-4烷基哌嗪基C1-4烷基氨基、C1-4烷基哌嗪基C1-4烷基氨基C1-6烷基、四氢嘧啶基哌嗪基、四氢嘧啶基哌嗪基C1-4烷基、哌啶基氨基C1-4烷基氨基、哌啶基氨基C1-4烷基氨基C1-4烷基、(C1-4烷基哌啶基)(羟基C1-4烷基)氨基C1-4烷基氨基、(C1-4烷基哌啶基)(羟基C1-4烷基)氨基C1-4烷基氨基C1-4烷基、哌啶基C1-4烷氧基、羟基C1-4烷基氨基、羟基C1-4烷基氨基C1-4烷基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基氨基、氨基噻二唑基、氨基磺酰基哌嗪基C1-4烷氧基、或苯硫基C1-4烷基氨基；
每个R5和R6可以位于氮上以取代氢；
上文中的芳基是苯基，或被一个或多个各自独立地选自卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、三氟甲基、氰基或羟基羰基的取代基取代的苯基。
260.权利要求259的化合物，其中R2、R3和R4各自分别对应于权利要求259中的R12、R13和R14，其中
n是0、1或2；
m是0、1或2；
每个Q是
每个X是氮；
R2是氢；
-L-是选自羰基、磺酰基、或被苯基取代的C1-6链烷二基的二价基团；
是选自(a-1)、(a-20)或(a-43)的基团；
每个s独立地为0或1；
每个R5独立地选自氢或苯基。
261.权利要求259的化合物，其中R2、R3和R4各自分别对应于权利要求259中的R12、R13和R14，其中
n是0、1或2；
m是1或2；
Q是
X是氮；
R2是氢；
-L-是选自羰基或磺酰基的二价基团；
是选自(a-1)或(a-20)的基团；
每个s独立地为0或1；
每个R5独立地选自氢或芳基。
262.权利要求259的化合物，其中R2、R3和R4各自分别对应于权利要求259中的R12、R13和R14，其中
t是0；
R2是氢、羟基、氨基、羟基C1-6烷基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、芳基C1-6烷基、氨基羰基、氨基C1-6烷基、C1-6烷基氨基C1-6烷基或二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基；
-L-是选自C1-6链烷二基、羰基或磺酰基的二价基团；
是选自(a-1)、(a-3)、(a-4)、(a-5)、(a-6)、(a-7)、(a-8)、(a-9)、(a-10)、(a-11)、(a-12)、(a-13)、(a-14)、(a-15)、(a-16)、(a-17)、(a-18)、(a-19)、(a-20)、(a-21)、(a-22)、(a-23)、(a-24)、(a-25)、(a-26)、(a-28)、(a-29)、(a-30)、(a-31)、(a-32)、(a-33)、(a-34)、(a-35)、(a-36)、(a-37)、(a-38)、(a-39)、(a-40)、(a-41)、(a-42)、(a-44)、(a-45)、(a-46)、(a-47)、(a-48)或(a-51)的基团；
每个s独立地为0、1、2、3或4；
R5是氢；卤素；羟基；氨基；硝基；三卤代C1-6烷基；三卤代C1-6烷氧基；C1-6烷基；C1-6烷氧基；C1-6烷基羰基；C1-6烷氧基羰基；C1-6烷基磺酰基；羟基C1-6烷基；芳氧基；二(C1-6烷基)氨基；氰基；苯硫基；呋喃基；被羟基C1-6烷基取代的呋喃基；苯并呋喃基；咪唑基；噁唑基；被芳基和C1-6烷基取代的噁唑基；C1-6-烷基三唑基；四唑基；吡咯烷基；吡咯基；吗啉基；C1-6-烷基吗啉基；哌嗪基；C1-6烷基哌嗪基；羟基C1-6烷基哌嗪基；C1-6烷氧基哌啶基；吡唑基；被一个或两个选自C1-6烷基或三卤代C1-6烷基取代的吡唑基；吡啶基；被C1-6-烷氧基、芳氧基或芳基取代的吡啶基；嘧啶基；喹啉基；吲哚；苯基；或被一个或两个独立地选自卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基或三氟甲基的取代基取代的苯基；
R6是氢；卤素；羟基；氨基；硝基；三卤代C1-6烷基；三卤代C1-6烷氧基；C1-6烷基；C1-6烷氧基；C1-6烷基羰基；C1-6烷氧基羰基；C1-6烷基磺酰基；羟基C1-6烷基；芳氧基；二(C1-6烷基)氨基；氰基；吡啶基；苯基；或被一个或两个独立地选自卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基或三氟甲基的取代基取代的苯基。
263.权利要求259的化合物，其选自
其中末端异羟肟酸部分(-C(O)-NH-OH)被
取代，其中Φ、R1、R2、R3和R4按照权利要求1所定义。
264.权利要求259的化合物，其中R1、R2、R3和R4均为H。
265.按照权利要求259的化合物，用于抑制组蛋白脱乙酰基酶。
266.按照权利要求259的化合物，用于治疗选自细胞增殖性疾病、原生动物疾病和真菌疾病的疾病。
267.权利要求266的化合物，其中所述治疗是通过抑制组蛋白脱乙酰基酶实现的。
268.权利要求266的化合物，其中所述细胞增殖性疾病是肿瘤细胞增殖性疾病。
269.权利要求266的化合物，其中所述细胞增殖性疾病是癌症。
270.权利要求269的化合物，其中所述癌症是实体瘤癌症。
271.权利要求269的化合物，其中所述癌症选自淋巴瘤、肺癌、结肠癌、前列腺癌、胃癌、乳癌和白血病。
272.一种制药组合物，含有根据权利要求259所述的化合物和药学可接受的载体。
273.权利要求272的制药组合物，其进一步含有组蛋白脱乙酰基酶的核酸级抑制剂。
274.权利要求273的制药组合物，其中所述核酸级抑制剂是与组蛋白脱乙酰基酶的编码核酸互补的反义寡核苷酸。
275.权利要求274的制药组合物，其中所述反义寡核苷酸选自SEQ ID No1、SEQ ID No2、SEQ ID No3、SEQ ID No4、SEQ ID No5、SEQ ID No6、SEQ ID No7、SEQ ID No8、SEQ ID No9、SEQ ID No10、SEQ ID No11、SEQ ID No12、SEQ ID No13、SEQ ID No14、SEQ IDNo15、SEQ ID No16、和SEQ ID No17。
276.一种抑制组蛋白脱乙酰基酶的方法，所述方法包括使所述组蛋白脱乙酰基酶与抑制有效量的权利要求259的化合物接触。
277.一种对患有选自细胞增殖性疾病、原生动物疾病和真菌疾病的疾病的个体进行治疗的方法，所述方法包括对所述个体施用治疗有效量的权利要求272的制药组合物。
278.一种对患有选自细胞增殖性疾病、原生动物疾病和真菌疾病的疾病的个体进行治疗的方法，所述方法包括对所述个体施用治疗有效量的权利要求273的制药组合物。
279.权利要求277的方法，其中所述细胞增殖性疾病是肿瘤细胞增殖性疾病。
280.权利要求277的方法，其中所述细胞增殖性疾病是癌症。
281.权利要求280的方法，其中所述癌症是实体瘤癌症。
282.权利要求281的方法，其中所述癌症选自淋巴瘤、肺癌、结肠癌、前列腺癌、胃癌、乳癌和白血病。
283.权利要求278的方法，其中所述细胞增殖性疾病是肿瘤细胞增殖性疾病。
284.权利要求278的方法，其中所述细胞增殖性疾病是癌症。
285.权利要求284的方法，其中所述癌症是实体瘤癌症。
286.权利要求285的方法，其中所述癌症选自淋巴瘤、肺癌、结肠癌、前列腺癌、胃癌、乳癌和白血病。
287.下式的化合物或其药学可接受的盐
其中
Φ是-NH2或-OH；
R1是H或权利要求1中所定义；
R2、R3和R4如权利要求1中所定义；
t是0、1、2、3或4，且当t为0时，其是指直接键；
Q是氮或
X是氮或
Y是氮或
Z是-NH-、-O-或-CH2-；
R选自氢、卤素、-NH2、硝基、羟基、芳基、杂环基、C3-C8-环烷基、杂芳基、C1-C7-烷基、卤代烷基、C1-C7-链烯基、C1-C7-炔基、C1-C7-酰基、C1-C7-烷基-芳氧基、C1-C7-烷基-芳基硫烷基、C1-C7-烷基-芳基亚磺酰基、C1-C7-烷基-芳基磺酰基、C1-C7-烷基-芳基氨基磺酰基、C1-C7-烷基-芳胺、C1-C7-炔基-C(O)-胺、C1-C7-链烯基-C(O)-胺、C1-C7-炔基-R9、C1-C7-链烯基-R9，其中R9为氢、羟基、氨基、C1-C7-烷基或C1-C7-烷氧基；
R12是氢、羟基、氨基、羟基C1-6烷基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、芳基C1-6烷基、氨基羰基、羟基羰基、氨基C1-6烷基、氨基羰基C1-6烷基、羟基羰基C1-6烷基、羟基氨基羰基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基氨基C1-6烷基或二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基；
-L-是选自-NR9C(O)-、-NR9SO2-或-NR9CH2-的二价基团，其中R9是氢、C1-6烷基、C3-10环烷基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基或二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基；
为选自以下的基团
其中每个s独立地为0、1、2、3、4或5；
每个R5和R6独立地选自氢；卤素；羟基；氨基；硝基；三卤代C1-6烷基；三卤代C1-6烷氧基；C1-6烷基；被芳基和C3-10环烷基取代的C1-6烷基；C1-6烷氧基；C1-6烷氧基C1-6烷氧基；C1-6烷基羰基；C1-6烷氧基羰基；C1-6烷基磺酰基；氰基C1-6烷基；羟基C1-6烷基；羟基C1-6烷氧基；羟基C1-6烷基氨基；氨基C1-6烷氧基；二(C1-6烷基)氨基羰基；二(羟基C1-6烷基)氨基；(芳基)(C1-6烷基)氨基；二(C1-6烷基)氨基C1-6烷氧基；二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基氨基；二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基氨基C1-6烷基；芳基磺酰基；芳基磺酰基氨基；芳氧基；芳氧基C1-6烷基；芳基C2-6链烯二基；二(C1-6烷基)氨基；二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基；二(C1-6烷基)氨基(C1-6烷基)氨基；二(C1-6烷基)氨基(C1-6烷基)氨基C1-6烷基；二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基(C1-6烷基)氨基；二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基(C1-6烷基)氨基C1-6烷基；氨基磺酰基氨基(C1-6烷基)氨基；氨基磺酰基氨基(C1-6烷基)氨基C1-6烷基；二(C1-6烷基)氨基磺酰基氨基(C1-6烷基)氨基；二(C1-6烷基)氨基磺酰基氨基(C1-6烷基)氨基C1-6烷基；氰基；苯硫基；被二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、C1-6烷基哌嗪基C1-6烷基、羟基C1-6烷基哌嗪基C1-6烷基、羟基C1-6烷氧基C1-6烷基哌嗪基C1-6烷基、二(C1-6烷基)氨基磺酰基哌嗪基C1-6烷基、C1-6烷氧基哌啶基、C1-6烷氧基哌啶基C1-6烷基、吗啉基C1-6烷基、羟基C1-6烷基(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、或二(羟基C1-6烷基)氨基C1-6烷基取代的苯硫基；呋喃基；被羟基C1-6烷基取代的呋喃基；苯并呋喃基；咪唑基；噁唑基；被芳基和C1-6烷基取代的噁唑基；C1-6烷基三唑基；四唑基；吡咯烷基；吡咯基；哌啶基C1-6烷氧基；吗啉基；C1-6烷基吗啉基；吗啉基C1-6烷氧基；吗啉基C1-6烷基；吗啉基C1-6烷基氨基；吗啉基C1-6烷基氨基C1-6烷基；哌嗪基；C1-6烷基哌嗪基；C1-6烷基哌嗪基C1-6烷氧基；哌嗪基C1-6烷基；萘基磺酰基哌嗪基；萘基磺酰基哌啶基；萘基磺酰基；C1-6烷基哌嗪基C1-6烷基；C1-6烷基哌嗪基C1-6烷基氨基；C1-6烷基哌嗪基C1-6烷基氨基C1-6烷基；C1-6烷基哌嗪基磺酰基；氨基磺酰基哌嗪基C1-6烷氧基；氨基磺酰基哌嗪基；氨基磺酰基哌嗪基C1-6烷基；二(C1-6烷基)氨基磺酰基哌嗪基；二(C1-6烷基)氨基磺酰基哌嗪基C1-6烷基；羟基C1-6烷基哌嗪基；羟基C1-6烷基哌嗪基C1-6烷基；C1-6烷氧基哌啶基；C1-6烷氧基哌啶基C1-6烷基；哌啶基氨基C1-6烷基氨基；哌啶基氨基C1-6烷基氨基C1-6烷基；(C1-6烷基哌啶基)(羟基C1-6烷基)氨基C1-6烷基氨基；(C1-6烷基哌啶基)(羟基C1-6烷基)氨基C1-6烷基氨基C1-6烷基；羟基C1-6烷氧基C1-6烷基哌嗪基；羟基C1-6烷氧基C1-6烷基哌嗪基C1-6烷基；(羟基C1-6烷基)(C1-6烷基)氨基；(羟基C1-6烷基)(C1-6烷基)氨基C1-6烷基；羟基C1-6烷基氨基C1-6烷基；二(羟基C1-6烷基)氨基C1-6烷基；吡咯烷基C1-6烷基；吡咯烷基C1-6烷氧基；吡唑基；硫代吡唑基；被两个选自C1-6烷基或三卤代C1-6烷基的取代基取代的吡唑基；吡啶基；被C1-6烷氧基、芳氧基或芳基取代的吡啶基；嘧啶基；四氢嘧啶基哌嗪基；四氢嘧啶基哌嗪基C1-6烷基；喹啉基；吲哚；苯基；被一个、两个或三个取代基取代的苯基，这些取代基独立地选自卤素、氨基、硝基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、羟基C1-4烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、羟基C1-4烷氧基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷氧基C1-4烷氧基、C1-4烷氧基羰基、氨基C1-4烷氧基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷氧基、二(C1-4烷基)氨基、二(C1-4烷基)氨基羰基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基氨基C1-4烷基、二(C1-4烷基)氨基(C1-4烷基)氨基、二(C1-4烷基)氨基(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基(C1-4烷基)氨基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、氨基磺酰基氨基(C1-4烷基)氨基、氨基磺酰基氨基(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、二(C1-4烷基)氨基磺酰基氨基(C1-4烷基)氨基、二(C1-4烷基)氨基磺酰基氨基(C1-4烷基)氨基C1-6烷基、氰基、哌啶基C1-4烷氧基、吡咯烷基C1-4烷氧基；氨基磺酰基哌嗪基、氨基磺酰基哌嗪基C1-4烷基、二(C1-4烷基)氨基磺酰基哌嗪基、二(C1-4烷基)氨基磺酰基哌嗪基C1-4烷基、羟基C1-4烷基哌嗪基、羟基C1-4烷基哌嗪基C1-4烷基、C1-4烷氧基哌啶基、C1-4烷氧基哌啶基C1-4烷基、羟基C1-4烷氧基C1-4烷基哌嗪基、羟基C1-4烷氧基C1-4烷基哌嗪基C1-4烷基、(羟基C1-4烷基)(C1-4烷基)氨基、(羟基C1-4烷基)(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、二(羟基C1-4烷基)氨基、二(羟基C1-4烷基)氨基C1-4烷基、呋喃基、被-CH＝CH-CH＝CH-取代的呋喃基、吡咯烷基C1-4烷基、吡咯烷基C1-4烷氧基、吗啉基、吗啉基C1-4烷氧基、吗啉基C1-4烷基、吗啉基C1-4烷基氨基、吗啉基C1-4烷基氨基C1-4烷基、哌嗪基、C1-4烷基哌嗪基、C1-4烷基哌嗪基C1-4烷氧基、哌嗪基C1-4烷基、C1-4烷基哌嗪基C1-4烷基、C1-4烷基哌嗪基C1-4烷基氨基、C1-4烷基哌嗪基C1-4烷基氨基C1-6烷基、四氢嘧啶基哌嗪基、四氢嘧啶基哌嗪基C1-4烷基、哌啶基氨基C1-4烷基氨基、哌啶基氨基C1-4烷基氨基C1-4烷基、(C1-4烷基哌啶基)(羟基C1-4烷基)氨基C1-4烷基氨基、(C1-4烷基哌啶基)(羟基C1-4烷基)氨基C1-4烷基氨基C1-4烷基、哌啶基C1-4烷氧基、羟基C1-4烷基氨基、羟基C1-4烷基氨基C1-4烷基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基氨基、氨基噻二唑基、氨基磺酰基哌嗪基C1-4烷氧基、或苯硫基C1-4烷基氨基；
每个R5和R6可以位于氮上以取代氢；
上文中的芳基是苯基，或被一个或多个各自独立地选自卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、三氟甲基、氰基或羟基羰基的取代基取代的苯基。
288.权利要求287的化合物，其中R2、R3和R4各自分别对应于权利要求287中的R12、R13和R14，其中
t是0或1；
Q是
X是氮；
R12是氢、羟基、C1-6烷基、或芳基C1-6烷基；
-L-是选自-NHC(O)-或-NHSO2-的二价基团；
是选自(a-1)或(a-20)的基团；
每个s独立地为0或1；
每个R5独立地选自氢或苯基。
289.权利要求287的化合物，其中R2、R3和R4各自分别对应于权利要求287中的R12、R13和R14，其中
t是1；
Q是
X是氮；
Y是氮；
Z是-O-或-CH2-；
R12是H；
-L-是选自-NHC(O)-或-NHSO2-的二价基团；
是选自(a-1)或(a-20)的基团；
每个s独立地为0或1；
每个R5独立地选自氢或苯基-
290.权利要求287的化合物，其中R2、R3和R4各自分别对应于权利要求287中的R12、R13和R14，其中
t是0；
R12是氢、羟基、氨基、羟基C1-6烷基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、芳基C1-6烷基、氨基羰基、氨基C1-6烷基、C1-6烷基氨基C1-6烷基或二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基；
-L-是选自-NHC(O)-或-NHSO2-的二价基团；
是选自(a-1)、(a-3)、(a-4)、(a-5)、(a-6)、(a-7)、(a-8)、(a-9)、(a-10)、(a-11)、(a-12)、(a-13)、(a-14)、(a-15)、(a-16)、(a-17)、(a-18)、(a-19)、(a-20)、(a-21)、(a-22)、(a-23)、(a-24)、(a-25)、(a-26)、(a-28)、(a-29)、(a-30)、(a-31)、(a-32)、(a-33)、(a-34)、(a-35)、(a-36)、(a-37)、(a-38)、(a-39)、(a-40)、(a-41)、(a-42)、(a-44)、(a-45)、(a-46)、(a-47)、(a-48)或(a-51)的基团；
每个s独立地为0、1、2、3或4；
R5是氢；卤素；羟基；氨基；硝基；三卤代C1-6烷基；三卤代C1-6烷氧基；C1-6烷基；C1-6烷氧基；C1-6烷基羰基；C1-6烷氧基羰基；C1-6烷基磺酰基；羟基C1-6烷基；芳氧基；二(C1-6烷基)氨基；氰基；苯硫基；呋喃基；被羟基C1-6烷基取代的呋喃基；苯并呋喃基；咪唑基；噁唑基；被芳基和C1-6烷基取代的噁唑基；C1-6烷基三唑基；四唑基；吡咯烷基；吡咯基；吗啉基；C1-6烷基吗啉基；哌嗪基；C1-6烷基哌嗪基；羟基C1-6烷基哌嗪基；C1-6烷氧基哌啶基；吡唑基；被一个或两个选自C1-6烷基或三卤代C1-6烷基的取代基取代的吡唑基；吡啶基；被C1-6-烷氧基、芳氧基或芳基取代的吡啶基；嘧啶基；喹啉基；吲哚；苯基；或被一个或两个独立地选自卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基或三氟甲基的取代基取代的苯基；
R6是氢；卤素；羟基；氨基；硝基；三卤代C1-6烷基；三卤代C1-6烷氧基；C1-6烷基；C1-6烷氧基；C1-6烷基羰基；C1-6烷氧基羰基；C1-6烷基磺酰基；羟基C1-6烷基；芳氧基；二(C1-6烷基)氨基；氰基；吡啶基；苯基；或被一个或两个独立地选自卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基或三氟甲基的取代基取代的苯基。
291.权利要求287的化合物，其中R2、R3和R4各自分别对应于权利要求287中的R12、R13和R14，其中
R3和R4各自独立地选自氢、羟基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、或氨基芳基；
是选自(a-1)、(a-2)、(a-3)、(a-4)、(a-5)、(a-6)、(a-7)、(a-8)、(a-9)、(a-10)、(a-11)、(a-12)、(a-13)、(a-14)、(a-15)、(a-16)、(a-17)、(a-18)、(a-19)、(a-20)、(a-21)、(a-22)、(a-23)、(a-24)、(a-25)、(a-26)、(a-27)、(a-28)、(a-29)、(a-30)、(a-31)、(a-32)、(a-33)、(a-34)、(a-35)、(a-36)、(a-37)、(a-38)、(a-39)、(a-40)、(a-41)、(a-42)、(a-43)或(a-44)的基团；
每个R5和R6独立地选自氢；卤素；羟基；氨基；硝基；三卤代C1-6烷基；三卤代C1-6烷氧基；C1-6烷基；C1-6烷氧基；C1-6烷氧基C1-6烷氧基；C1-6烷基羰基；C1-6烷基磺酰基；氰基C1-6烷基；羟基C1-6烷基；羟基C1-6烷氧基；羟基C1-6烷基氨基；氨基C1-6烷氧基；二(C1-6烷基)氨基羰基；二(羟基C1-6烷基)氨基；芳基C1-6烷基)氨基；二(C1-6烷基)氨基C1-6烷氧基；二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基氨基；芳基磺酰基；芳基磺酰基氨基；芳氧基；芳基C2-6链烯二基；二(C1-6烷基)氨基；二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基；二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基(C1-6烷基)氨基C1-6烷基；氰基；苯硫基；被二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、C1-6烷基哌嗪基C1-6烷基或二(羟基C1-6烷基)氨基C1-6烷基取代的苯硫基；呋喃基；咪唑基；C1-6烷基三唑基；四唑基；吡咯烷基；哌啶基C1-6烷氧基；吗啉基；C1-6烷基吗啉基；吗啉基C1-6烷氧基；吗啉基C1-6烷基；C1-6烷基哌嗪基；C1-6烷基哌嗪基C1-6烷氧基；C1-6烷基哌嗪基C1-6烷基；C1-6烷基哌嗪基磺酰基；氨基磺酰基哌嗪基C1-6烷氧基；氨基磺酰基哌嗪基；氨基磺酰基哌嗪基C1-6烷基；二(C1-6烷基)氨基磺酰基哌嗪基；二(C1-6烷基)氨基磺酰基哌嗪基C1-6烷基；羟基C1-6烷基哌嗪基；羟基C1-6烷基哌嗪基C1-6烷基；C1-6烷氧基哌啶基；C1-6烷氧基哌啶基C1-6烷基；羟基C1-6烷氧基C1-6烷基哌嗪基；羟基C1-6烷氧基C1-6烷基哌嗪基C1-6烷基；(羟基C1-6烷基)(C1-6烷基)氨基；(羟基C1-6烷基)(C1-6烷基)氨基C1-6烷基；吡咯烷基C1-6烷氧基；吡唑基；硫代吡唑基；被两个选自C1-6烷基或三卤代C1-6烷基的取代基取代的吡唑基；吡啶基；被C1-6烷氧基或芳基取代的吡啶基；嘧啶基；喹啉基；吲哚；苯基；被一个、两个或三个独立地选自卤素、氨基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、羟基C1-4烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、羟基C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷氧基、氨基C1-4烷氧基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷氧基、二(C1-4烷基)氨基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、哌啶基C1-4烷氧基、吡咯烷基C1-4烷氧基；氨基磺酰基哌嗪基、氨基磺酰基哌嗪基C1-4烷基、二(C1-4烷基)氨基磺酰基哌嗪基、二(C1-4烷基)氨基磺酰基哌嗪基C1-4烷基、羟基C1-4烷基哌嗪基、羟基C1-4烷基哌嗪基C1-4烷基、C1-4烷氧基哌啶基、C1-4烷氧基哌啶基C1-4烷基、羟基C1-4烷氧基C1-4烷基哌嗪基、羟基C1-4烷氧基C1-4烷基哌嗪基C1-4烷基、(羟基C1-4烷基)(C1-4烷基)氨基、(羟基C1-4烷基)(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、吡咯烷基C1-4烷氧基、吗啉基C1-4烷氧基、吗啉基C1-4烷基、C1-4烷基哌嗪基、C1-4烷基哌嗪基C1-4烷氧基、C1-4烷基哌嗪基C1-4烷基、羟基C1-4烷基氨基、二(羟基C1-4烷基)氨基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基氨基、氨基噻二唑基、氨基磺酰基哌嗪基C1-4烷氧基、或苯硫基C1-4烷基氨基的取代基取代的苯基。
292.权利要求287的化合物，其选自
其中末端异羟肟酸部分(-C(O)-NH-OH)被
取代，其中Φ、R1、R2、R3和R4按照权利要求1所定义。
293.权利要求287的化合物，其中R1、R2、R3和R4均为H。
294.按照权利要求287的化合物，用于抑制组蛋白脱乙酰基酶。
295.按照权利要求287的化合物，用于治疗选自细胞增殖性疾病、原生动物疾病和真菌疾病的疾病。
296.权利要求295的化合物，其中所述治疗是通过抑制组蛋白脱乙酰基酶实现的。
297.权利要求295的化合物，其中所述细胞增殖性疾病是肿瘤细胞增殖性疾病。
298.权利要求295的化合物，其中所述细胞增殖性疾病是癌症。
299.权利要求298的化合物，其中所述癌症是实体瘤癌症。
300.权利要求298的化合物，其中所述癌症选自淋巴瘤、肺癌、结肠癌、前列腺癌、胃癌、乳癌和白血病。
301.一种制药组合物，含有根据权利要求287所述的化合物和药学可接受的载体。
302.权利要求301的制药组合物，其进一步含有组蛋白脱乙酰基酶的核酸级抑制剂。
303.权利要求302的制药组合物，其中所述核酸级抑制剂是与组蛋白脱乙酰基酶的编码核酸互补的反义寡核苷酸。
304.权利要求303的制药组合物，其中所述反义寡核苷酸选自SEQ ID No1、SEQ ID No2、SEQ ID No3、SEQ ID No4、SEQ ID No5、SEQ ID No6、SEQ ID No7、SEQ ID No8、SEQ ID No9、SEQ ID No10、SEQ ID No11、SEQ ID No12、SEQ ID No13、SEQ ID No14、SEQ IDNo15、SEQ ID No16、和SEQ ID No17。
305.一种抑制组蛋白脱乙酰基酶的方法，所述方法包括使所述组蛋白脱乙酰基酶与抑制有效量的权利要求287的化合物接触。
306.一种对患有选自细胞增殖性疾病、原生动物疾病和真菌疾病的疾病的个体进行治疗的方法，所述方法包括对所述个体施用治疗有效量的权利要求301的制药组合物。
307.一种对患有选自细胞增殖性疾病、原生动物疾病和真菌疾病的疾病的个体进行治疗的方法，所述方法包括对所述个体施用治疗有效量的权利要求302的制药组合物。
308.权利要求306的方法，其中所述细胞增殖性疾病是肿瘤细胞增殖性疾病。
309.权利要求306的方法，其中所述细胞增殖性疾病是癌症。
310.权利要求309的方法，其中所述癌症是实体瘤癌症。
311.权利要求310的方法，其中所述癌症选自淋巴瘤、肺癌、结肠癌、前列腺癌、胃癌、乳癌和白血病。
312.权利要求307的方法，其中所述细胞增殖性疾病是肿瘤细胞增殖性疾病。
313.权利要求307的方法，其中所述细胞增殖性疾病是癌症。
314.权利要求313的方法，其中所述癌症是实体瘤癌症。
315.权利要求314的方法，其中所述癌症选自淋巴瘤、肺癌、结肠癌、前列腺癌、胃癌、乳癌和白血病。
316.下式的化合物或其药学可接受的盐
其中
Φ是-NH2或-OH；
R1是H或如权利要求1中所定义；
R2、R3和R4如权利要求1中所定义；
环A是杂环基，其中如果所述杂环基含有-NH-部分，则氮任选被选自G的基团取代；
R11为碳上的取代基并选自卤素、硝基、氰基、羟基、氧代、三氟甲基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷酰基、C1-6烷酰氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷酰氨基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基、C1-6烷基S(O)a——其中a为0至2、C1-6烷氧基羰基、N-(C1-6烷基)氨磺酰、N，N-(C1-6烷基)2氨磺酰、芳基、芳氧基、芳基C1-6烷基、杂环基、(杂环基)C1-6烷基，或基团(D-E-)；其中R1，包括基团(D-E-)，可以任选在碳上被一个或多个V取代；且其中如果所述杂环基含有-NH-部分，则氮任选被选自J的基团取代；
V是卤素、硝基、氰基、羟基、氧代、三氟甲基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷酰基、C1-6烷酰氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷酰氨基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基、C1-6烷基S(O)a——其中a为0至2、C1-6烷氧基羰基、N-(C1-6烷基)氨磺酰、N，N-(C1-6烷基)2氨磺酰或基团(D’-E’-)；其中V，包括基团(D’-E’-)，可任选在碳上被一个或多个W取代；
W和Z独立地选自卤素、硝基、氰基、羟基、氧代、三氟甲基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷酰基、C1-6烷酰氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷酰氨基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基、C1-6烷基S(O)a——其中a为0至2、C1-6烷氧基羰基、N-(C1-6烷基)氨磺酰或N，N-(C1-6烷基)2氨磺酰；
G、J和K独立地选自C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8炔基、C1-8烷酰基、C1-8烷基磺酰基、C1-8烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-(C1-8烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-8烷基)氨基甲酰基、苄氧基羰基、苯甲酰基和苯基磺酰基、芳基、芳基C1-6烷基或(杂环基)C1-6烷基；其中G、J和K可任选在碳上被一个或多个Q取代；且其中如果所述杂环基含有-NH-部分，则氮可任选被选自氢或C1-6烷基的取代基取代；
Q是卤素、硝基、氰基、羟基、氧代、三氟甲基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷酰基、C1-6烷酰氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷酰氨基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基、C1-6烷基S(O)a——其中a为0至2、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷氧基羰基氨基、N-(C1-6烷基)氨磺酰、N，N-(C1-6烷基)2氨磺酰、芳基、芳氧基、芳基C1-6烷基、芳基C1-6烷氧基、杂环基、(杂环基)C1-6烷基、(杂环基)C1-6烷氧基、或基团(D”-E”-)；其中Q，包括基团(D”-E”-)，可任选在碳上被一个或多个Z取代；
D、D’和D”独立地选自C1-6-烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、C3-8环烷基C1-6-烷基、芳基、芳基C1-6烷基、杂环基、(杂环基)C1-6烷基；其中D、D’和D”可任选在碳上被一个或多个F’取代；且其中如果所述杂环基含有-NH-部分，氮可任选被选自K的基团取代；
E、E’和E”独立地选自-N(Ra)-、-O-、-C(O)O-、-OC(O)-、-C(O)-、-N(Ra)C(O)-、-N(Ra)C(O)N(Rb)-、-N(Ra)C(O)O-、-OC(O)N(Ra)-、-C(O)N(Ra)-、-S(O)r-、-SO2N(Ra)-、-N(Ra)SO2-；其中Ra和Yb独立地选自氢或任选被一个或多个F取代的C1-6烷基，而且r为0-2；
F和F’独立地选自卤素、硝基、氰基、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷酰基、C1-6烷酰氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷酰氨基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基、C1-6烷基S(O)a——其中a为0到2、C1-6烷氧基羰基、N-(C1-6烷基)氨磺酰和N，N-(C1-6烷基)2氨磺酰；
m是0、1、2、3或4；其中R1的意义可以相同或不同；
环B为选自以下的环
其中，
X1和X2选自CH或N，而且
Y1、Y2、Y3和Y4选自CH或N，条件是Y1、Y2、Y3和Y4中的至少一个为N；
R12是卤素；
n是0、1或2，其中R12的意义相同或不同。
317.权利要求316的化合物，其中
环A是吡啶基、喹啉基、吲哚基、嘧啶基、吗啉基、哌啶基、哌嗪基、哒嗪基、吡嗪基、噻唑基、噻吩基、噻吩并嘧啶基、噻吩并吡啶基、嘌呤基、1’，2’，3’，6’-四氢吡啶基、三嗪基、噁唑基、吡唑基、或呋喃基；其中如果环A含有-NH-部分，则氮可任选被选自G的基团取代；
环B是噻吩基、噻二唑基、噻唑基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基或吡啶基；
或
环B是噻吩基或吡啶基——其中，噻吩基和吡啶基都在噻吩基环或吡啶基环的2-位上与环A相连，并在噻吩基环或吡啶基环的5-位上与式(I)的酰胺基相连；
R11是卤素、氨基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-3烷酰氧基、N-(C1-3烷基)氨基、N，N-(C1-3烷基)2氨基、C1-3烷酰氨基、N-(C1-3烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-3烷基)2氨基甲酰基；
或
R11为碳上的取代基并选自卤素、硝基、氰基、羟基、氧代、三氟甲基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷酰基、C1-6烷酰氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷酰氨基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基、C1-6-烷基S(O)a——其中a为0至2、C1-6烷氧基羰基、N-(C1-6烷基)氨磺酰、N，N-(C1-6烷基)2氨磺酰、芳基、芳氧基、芳基C1-6烷基、杂环基、(杂环基)C1-6烷基，或基团(D-E-)；其中R1，包括基团(D-E-)，可任选在碳上被一个或多个V取代；且其中如果所述杂环基含有-NH-部分，则氮可任选被选自J的基团取代；
V是卤素、硝基、氰基、羟基、氧代、三氟甲基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷酰基、C1-6烷酰氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷酰氨基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基、C1-6烷基S(O)a——其中a为0至2、C1-6烷氧基羰基、N-(C1-6烷基)氨磺酰、N，N-(C1-6烷基)2氨磺酰或基团(D’-E’-)；其中V，包括基团(D’-E’-)，可任选在碳上被一个或多个W取代；
W和Z独立地选自卤素、硝基、氰基、羟基、氧代、三氟甲基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷酰基、C1-6烷酰氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷酰氨基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基、C1-6烷基S(O)a——其中a为0至2、C1-6烷氧基羰基、N-(C1-6烷基)氨磺酰或N，N-(C1-6烷基)2氨磺酰；
G、J和K独立地选自C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8炔基、C1-8烷酰基、C1-8烷基磺酰基、C1-8烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-(C1-8烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-8烷基)氨基甲酰基、苄氧基羰基、苯甲酰基和苯基磺酰基、芳基、芳基C1-6烷基或(杂环基)C1-6烷基；其中G、J和K可任选在碳上被一个或多个Q取代；且其中如果所述杂环基含有-NH-部分，则氮可任选被选自氢或C1-6烷基的基团取代；
Q是卤素、硝基、氰基、羟基、氧代、三氟甲基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷酰基、C1-6烷酰氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷酰氨基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基、C1-6烷基S(O)a——其中a为0至2、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷氧基羰基氨基、N-(C1-6烷基)氨磺酰、N，N-(C1-6烷基)2氨磺酰、芳基、芳氧基、芳基C1-6烷基、芳基C1-6烷氧基、杂环基、(杂环基)C1-6烷基、(杂环基)C1-6烷氧基、或基团(D”-E”-)；其中Q，包括基团(D”-E”-)，可任选在碳上被一个或多个Z取代；
D、D’和D”独立地选自C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、C3-8环烷基C1-6烷基、芳基、芳基C1-6烷基、杂环基、(杂环基)C1-6烷基；其中D、D’和D”任选在碳上被一个或多个F’取代；其中如果所述杂环基含有-NH-部分，氮可任选被选自K的基团取代；
E、E’和E”独立地选自-N(Ra)-、-O-、-C(O)O-、-OC(O)-、-C(O)-、-N(Ra)C(O)-、-N(Ra)C(O)N(Rb)-、-N(Ra)C(O)O-、-OC(O)N(Ra)-、-C(O)N(Ra)-、-S(O)r-、-SO2N(Ra)-、-N(Ra)SO2-；其中Ra和Rb独立地选自氢或任选被一个或多个F取代的C1-6烷基，而且r为0-2；且
F和F’独立地选自卤素、硝基、氰基、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷酰基、C1-6烷酰氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷酰氨基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基、C1-6烷基S(O)a——其中a为0到2、C1-6烷氧基羰基、N-(C1-6烷基)氨磺酰和N，N-(C1-6烷基)2氨磺酰；
m是0、1、2、3或4；其中R11的意义相同或不同；
R12是卤素；
n是0、1或2；其中R12的以及相同或不同。
318.权利要求317的化合物，其中
环A是吡啶-4-基、吡啶-3-基、吡啶-2-基、喹啉-8-基、嘧啶-6-基、嘧啶-5-基、嘧啶-4-基、吗啉-4-基、哌啶-4-基、哌啶-3-基、哌啶-2-基、哌嗪-4-基、哒嗪-5-基、吡嗪-6-基、噻唑-2-基、噻吩-2-基、噻吩并[3，2d]嘧啶基、噻吩并[3，2b]嘧啶基、噻吩并[3，2b]吡啶基、嘌呤-6-基、1’，2’，3’，6’-四氢吡啶-4-基、或三嗪-6-基；其中如果环A含有-NH-部分，则氮可任选被选自G的基团取代；
环B是噻吩基、噻唑基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基或吡啶基；
R11是卤素、氨基、C1-6-烷基或C1-6-烷氧基。
319.权利要求317的化合物，其中
环A是吡啶-4-基、吡啶-3-基、吡啶-2-基、吗啉-4-基、哌啶-4-基、哌啶-3-基、哌啶-2-基、哌嗪-4-基、噻唑-2-基、噻吩-2-基、呋喃-3-基、吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、三唑-1-基或1’，2’，3’，6’-四氢吡啶-4-基，其中如果环A含有-NH-部分，则氮可任选被选自G的基团取代；
环B是噻吩基或吡啶基；
R11是卤素、氨基、甲基或甲氧基。
320.权利要求317的化合物，其中
环A是吡啶基、嘧啶基、吗啉基、哌啶基、哌嗪基、哒嗪基、噻吩基、吡嗪基、噻唑基、1，2，4-三唑基或呋喃基。
321.权利要求317的化合物，其中
环A是吡啶-4-基、吡啶-3-基、吡啶-2-基或1，2，4-三唑基。
322.权利要求317的化合物，其中
R11为碳上的取代基并选自氰基、羟基、C1-6烷基或基团(D-E-)；其中R11，包括基团(D-E-)，可任选在碳上被一个或多个V取代；
V是氰基、羟基或基团(D’-E’-)；其中V，包括基团(D’-E’-)，可任选在碳上被一个或多个W取代；
W和Z独立地选自氰基、C1-6烷基或C1-6烷氧基；
G和K独立地选自C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8炔基、芳基C1-6烷基或(杂环基)C1-6烷基；其中G和K可任选在碳上被一个或多个Q取代；
Q是氰基、羟基、氧代、C1-6烷基、C2-6链烯基、C1-6烷氧基、C1-6烷酰基、C1-6烷酰氧基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷氧基羰基氨基、芳基、芳氧基或基团(D”-E”-)；其中Q，包括基团(D”-E”-)，可任选在碳上被一个或多个Z取代；
D、D’和D”独立地选自芳基、芳基C1-6烷基或杂环基；其中D、D’和D”可任选在碳上被一个或多个F’取代；其中如果所述杂环基含有-NH-部分，氮可任选被选自K的基团取代；
E、E’和E”独立地选自-O-、-C(O)O-、-OC(O)-、-C(O)-、-N(Ra)C(O)-、-C(O)N(Ra)-、-S(O)r-；其中Ra选自氢或任选被一个或多个F取代的C1-6烷基，而且r为0-2；以及
F和F’独立地选自硝基、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷酰基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷酰氨基或C1-6烷氧基羰基。
323.权利要求317的化合物，其中R12是氟。
324.权利要求317的化合物，其中R12是氯。
325.权利要求316的化合物，其中R2、R3和R4各自分别对应于权利要求316中的R12、R13和R14，其中
环A是吡啶基、吲哚基、嘧啶基、吗啉基、哌啶基、哌嗪基、哒嗪基、噻吩基、哌嗪基、噻唑基、噁唑基、1，2，4-三唑基、异噁唑基、异噻唑基、吡唑基、或呋喃基；
环B是噻吩基、噻二唑基、噻唑基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基或吡啶基；
R11是卤素、氨基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-3烷酰氧基、N-(C1-3烷基)氨基、N，N-(C1-3烷基)2氨基、C1-3烷酰氨基、N-(C1-3烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-3烷基)2氨基甲酰基；
m是0、1、2，其中R11的意义相同或不同；
n是0、1、2，其中R12的意义相同或不同；
R12是F或Cl。
326.权利要求316的化合物，其中R2、R3和R4各自分别对应于权利要求316中的R12、R13和R14，其中
环A是吡啶-4-基、吡啶-3-基、吡啶-2-基或1，2，4-三唑基；
环B是噻吩基或吡啶基；
R11是卤素、氨基、甲基或甲氧基；
m是0、1、2，其中R11的意义相同或不同。
n是0或1；
R12是F。
327.权利要求316的化合物，其是
其中R11选自
328.权利要求316的化合物，其中R2、R3和R4均为H。
329.权利要求316的化合物，其选自WO 03/024448的化合物的末端部分-C(O)-NH-Ay1、-C(O)-NH-Ay2、-C(O)-NH-Ara-NH2、以及
被如下部分取代的化合物
其中Φ、R1、R2、R3和R4按照权利要求所定义。
330.按照权利要求316的化合物，用于抑制组蛋白脱乙酰基酶。
331.按照权利要求316的化合物，用于治疗选自细胞增殖性疾病、原生动物疾病和真菌疾病的疾病。
332.权利要求331的化合物，其中所述治疗是通过抑制组蛋白脱乙酰基酶实现的。
334.权利要求331的化合物，其中所述细胞增殖性疾病是肿瘤细胞增殖性疾病。
335.权利要求331的化合物，其中所述细胞增殖性疾病是癌症。
336.权利要求335的化合物，其中所述癌症是实体瘤癌症。
337.权利要求335的化合物，其中所述癌症选自淋巴瘤、肺癌、结肠癌、前列腺癌、胃癌、乳癌和白血病。
338.一种制药组合物，含有根据权利要求316所述的化合物和药学可接受的载体。
339.权利要求338的制药组合物，其进一步含有组蛋白脱乙酰基酶的核酸级抑制剂。
340.权利要求339的制药组合物，其中所述核酸级抑制剂是与组蛋白脱乙酰基酶的编码核酸互补的反义寡核苷酸。
341.权利要求340的制药组合物，其中所述反义寡核苷酸选自SEQ ID No1、SEQ ID No2、SEQ ID No3、SEQ ID No4、SEQ ID No5、SEQ ID No6、SEQ ID No7、SEQ ID No8、SEQ ID No9、SEQ ID No10、SEQ ID No11、SEQ ID No12、SEQ ID No13、SEQ ID No14、SEQ IDNo15、SEQ ID No16、和SEQ ID No17。
342.一种抑制组蛋白脱乙酰基酶的方法，所述方法包括使所述组蛋白脱乙酰基酶与抑制有效量的权利要求316的化合物接触。
343.一种对患有选自细胞增殖性疾病、原生动物疾病和真菌疾病的疾病的个体进行治疗的方法，所述方法包括对所述个体施用治疗有效量的权利要求338的制药组合物。
344.一种对患有选自细胞增殖性疾病、原生动物疾病和真菌疾病的疾病的个体进行治疗的方法，所述方法包括对所述个体施用治疗有效量的权利要求339的制药组合物。
345.权利要求343的方法，其中所述细胞增殖性疾病是肿瘤细胞增殖性疾病。
346.权利要求343的方法，其中所述细胞增殖性疾病是癌症。
347.权利要求346的方法，其中所述癌症是实体瘤癌症。
348.权利要求347的方法，其中所述癌症选自淋巴瘤、肺癌、结肠癌、前列腺癌、胃癌、乳癌和白血病。
349.权利要求344的方法，其中所述细胞增殖性疾病是肿瘤细胞增殖性疾病。
350.权利要求344的方法，其中所述细胞增殖性疾病是癌症。
351.权利要求350的方法，其中所述癌症是实体瘤癌症。
352.权利要求351的方法，其中所述癌症选自淋巴瘤、肺癌、结肠癌、前列腺癌、胃癌、乳癌和白血病。
353.下式的化合物或其药学可接受的盐
其中
Φ是-NH2或-OH；
R1是H或如权利要求1中所定义；
R2、R3和R4如权利要求1中所定义；并且
Ar、A、D、E和G如JP 2003137866中所定义。
354.权利要求353的化合物，其中R1、R2、R3和R4均为H。
355.权利要求353的化合物，其选自JP2003137866的化合物的末端部分
被如下部分取代的化合物
其中Φ、R1、R2、R3和R4按照权利要求1所定义。
356.按照权利要求353的化合物，用于抑制组蛋白脱乙酰基酶。
357.按照权利要求353的化合物，用于治疗选自细胞增殖性疾病、原生动物疾病和真菌疾病的疾病。
358.权利要求357的化合物，其中所述治疗是通过抑制组蛋白脱乙酰基酶实现的。
359.权利要求357的化合物，其中所述细胞增殖性疾病是肿瘤细胞增殖性疾病。
360.权利要求357的化合物，其中所述细胞增殖性疾病是癌症。
361.权利要求360的化合物，其中所述癌症是实体瘤癌症。
362.权利要求360的化合物，其中所述癌症选自淋巴瘤、肺癌、结肠癌、前列腺癌、胃癌、乳癌和白血病。
363.一种制药组合物，含有根据权利要求353所述的化合物和药学可接受的载体。
364.权利要求363的制药组合物，其进一步含有组蛋白脱乙酰基酶的核酸级抑制剂。
365.权利要求364的制药组合物，其中所述核酸级抑制剂是与组蛋白脱乙酰基酶的编码核酸互补的反义寡核苷酸。
366.权利要求365的制药组合物，其中所述反义寡核苷酸选自SEQ ID No1、SEQ ID No2、SEQ ID No3、SEQ ID No4、SEQ ID No5、SEQ ID No6、SEQ ID No7、SEQ ID No8、SEQ ID No9、SEQ ID No10、SEQ ID No11、SEQ ID No12、SEQ ID No13、SEQ ID No14、SEQ IDNo15、SEQ ID No16、和SEQ ID No17。
367.一种抑制组蛋白脱乙酰基酶的方法，所述方法包括使所述组蛋白脱乙酰基酶与抑制有效量的权利要求353的化合物接触。
368.一种对患有选自细胞增殖性疾病、原生动物疾病和真菌疾病的疾病的个体进行治疗的方法，所述方法包括对所述个体施用治疗有效量的权利要求363的制药组合物。
369.一种对患有选自细胞增殖性疾病、原生动物疾病和真菌疾病的疾病的个体进行治疗的方法，所述方法包括对所述个体施用治疗有效量的权利要求364的制药组合物。
370.权利要求368的方法，其中所述细胞增殖性疾病是肿瘤细胞增殖性疾病。
371.权利要求368的方法，其中所述细胞增殖性疾病是癌症。
372.权利要求371的方法，其中所述癌症是实体瘤癌症。
373.权利要求372的方法，其中所述癌症选自淋巴瘤、肺癌、结肠癌、前列腺癌、胃癌、乳癌和白血病。
374.权利要求369的方法，其中所述细胞增殖性疾病是肿瘤细胞增殖性疾病。
375.权利要求369的方法，其中所述细胞增殖性疾病是癌症。
376.权利要求375的方法，其中所述癌症是实体瘤癌症。
377.权利要求376的方法，其中所述癌症选自淋巴瘤、肺癌、结肠癌、前列腺癌、胃癌、乳癌和白血病。
378.下式的化合物或其药学可接受的盐
其中
Φ是-NH2或-OH；
R1是H或如权利要求1中所定义；
R2、R3和R4如权利要求1中所定义；
X、Y和A如JP 11-269146(1999)中所定义；而且
R11与JP 11-269146(1999)的R1相同。
379.权利要求378的化合物，其中R1、R2、R3和R4均为H。
380.权利要求378的化合物，其选自JP 11-269146(1999)表2-4的化合物1-50的末端部分
被如下部分取代的化合物
其中Φ、R1、R2、R3和R4按照权利要求1所定义。
381.按照权利要求378的化合物，用于抑制组蛋白脱乙酰基酶。
382.按照权利要求378的化合物，用于治疗选自细胞增殖性疾病、原生动物疾病和真菌疾病的疾病。
383.权利要求382的化合物，其中所述治疗是通过抑制组蛋白脱乙酰基酶实现的。
384.权利要求382的化合物，其中所述细胞增殖性疾病是肿瘤细胞增殖性疾病。
385.权利要求382的化合物，其中所述细胞增殖性疾病是癌症。
386.权利要求385的化合物，其中所述癌症是实体瘤癌症。
387.权利要求385的化合物，其中所述癌症选自淋巴瘤、肺癌、结肠癌、前列腺癌、胃癌、乳癌和白血病。
388.一种制药组合物，含有根据权利要求378所述的化合物和药学可接受的载体。
389.权利要求388的制药组合物，其进一步含有组蛋白脱乙酰基酶的核酸级抑制剂。
390.权利要求389的制药组合物，其中所述核酸级抑制剂是与组蛋白脱乙酰基酶的编码核酸互补的反义寡核苷酸。
391.权利要求390的制药组合物，其中所述反义寡核苷酸选自SEQ ID No1、SEQ ID No2、SEQ ID No3、SEQ ID No4、SEQ ID No5、SEQ ID No6、SEQ ID No7、SEQ ID No8、SEQ ID No9、SEQ ID No10、SEQ ID No11、SEQ ID No12、SEQ ID No13、SEQ ID No14、SEQ IDNo15、SEQ ID No16、和SEQ ID No17。
392.一种抑制组蛋白脱乙酰基酶的方法，所述方法包括使所述组蛋白脱乙酰基酶与抑制有效量的权利要求378的化合物接触。
393.一种对患有选自细胞增殖性疾病、原生动物疾病和真菌疾病的疾病的个体进行治疗的方法，所述方法包括对所述个体施用治疗有效量的权利要求388的制药组合物。
394.一种对患有选自细胞增殖性疾病、原生动物疾病和真菌疾病的疾病的个体进行治疗的方法，所述方法包括对所述个体施用治疗有效量的权利要求389的制药组合物。
395.权利要求393的方法，其中所述细胞增殖性疾病是肿瘤细胞增殖性疾病。
396.权利要求393的方法，其中所述细胞增殖性疾病是癌症。
397.权利要求396的方法，其中所述癌症是实体瘤癌症。
398.权利要求397的方法，其中所述癌症选自淋巴瘤、肺癌、结肠癌、前列腺癌、胃癌、乳癌和白血病。
399.权利要求394的方法，其中所述细胞增殖性疾病是肿瘤细胞增殖性疾病。
400.权利要求394的方法，其中所述细胞增殖性疾病是癌症。
401.权利要求400的方法，其中所述癌症是实体瘤癌症。
402.权利要求401的方法，其中所述癌症选自淋巴瘤、肺癌、结肠癌、前列腺癌、胃癌、乳癌和白血病。
403.下式的化合物或其药学可接受的盐
其中
Φ是-NH2或-OH；
R1是H或如权利要求1中所定义；
R2、R3和R4如权利要求1中所定义；
n、X、Q和A如JP 11-302173(1999)中所定义；而且
R11与JP 11-302173(1999)的R1相同。
404.权利要求403的化合物，其中R1、R2、R3和R4均为H。
405.权利要求403的化合物，其选自JP 11-302173(1999)的化合物1-67的末端部分
被如下部分取代的化合物
其中Φ、R1、R2、R3和R4按照权利要求1所定义。
406.按照权利要求403的化合物，用于抑制组蛋白脱乙酰基酶。
407.按照权利要求403的化合物，用于治疗选自细胞增殖性疾病、原生动物疾病和真菌疾病的疾病。
408.权利要求407的化合物，其中所述治疗是通过抑制组蛋白脱乙酰基酶实现的。
409.权利要求407的化合物，其中所述细胞增殖性疾病是肿瘤细胞增殖性疾病。
410.权利要求407的化合物，其中所述细胞增殖性疾病是癌症。
411.权利要求410的化合物，其中所述癌症是实体瘤癌症。
412.权利要求410的化合物，其中所述癌症选自淋巴瘤、肺癌、结肠癌、前列腺癌、胃癌、乳癌和白血病。
413.一种制药组合物，含有根据权利要求403所述的化合物和药学可接受的载体。
414.权利要求413的制药组合物，其进一步含有组蛋白脱乙酰基酶的核酸级抑制剂。
415.权利要求414的制药组合物，其中所述核酸级抑制剂是与组蛋白脱乙酰基酶的编码核酸互补的反义寡核苷酸。
416.权利要求415的制药组合物，其中所述反义寡核苷酸选自SEQ ID No1、SEQ ID No2、SEQ ID No3、SEQ ID No4、SEQ ID No5、SEQ ID No6、SEQ ID No7、SEQ ID No8、SEQ ID No9、SEQ ID No10、SEQ ID No11、SEQ ID No12、SEQ ID No13、SEQ ID No14、SEQ IDNo15、SEQ ID No16、和SEQ ID No17。
417.一种抑制组蛋白脱乙酰基酶的方法，所述方法包括使所述组蛋白脱乙酰基酶与抑制有效量的权利要求403的化合物接触。
418.一种对患有选自细胞增殖性疾病、原生动物疾病和真菌疾病的疾病的个体进行治疗的方法，所述方法包括对所述个体施用治疗有效量的权利要求413的制药组合物。
419.一种对患有选自细胞增殖性疾病、原生动物疾病和真菌疾病的疾病的个体进行治疗的方法，所述方法包括对所述个体施用治疗有效量的权利要求414的制药组合物。
420.权利要求418的方法，其中所述细胞增殖性疾病是肿瘤细胞增殖性疾病。
421.权利要求418的方法，其中所述细胞增殖性疾病是癌症。
422.权利要求421的方法，其中所述癌症是实体瘤癌症。
423.权利要求422的方法，其中所述癌症选自淋巴瘤、肺癌、结肠癌、前列腺癌、胃癌、乳癌和白血病。
424.权利要求419的方法，其中所述细胞增殖性疾病是肿瘤细胞增殖性疾病。
425.权利要求419的方法，其中所述细胞增殖性疾病是癌症。
426.权利要求425的方法，其中所述癌症是实体瘤癌症。
427.权利要求426的方法，其中所述癌症选自淋巴瘤、肺癌、结肠癌、前列腺癌、胃癌、乳癌和白血病。
428.下式的化合物或其药学可接受的盐
其中
Φ是-NH2或-OH；
R1是H或如权利要求1中所定义；
R2、R3和R4如权利要求1中所定义；
n、Q和A如JP 2001131130中所定义；而且
R11与JP 2001131130的R1相同。
429.权利要求428的化合物，其中R1、R2、R3和R4均为H。
430.权利要求428的化合物，其选自JP 2001131130的化合物的末端部分
被如下部分取代的化合物
其中Φ、R1、R2、R3和R4按照权利要求1所定义。
431.按照权利要求428的化合物，用于抑制组蛋白脱乙酰基酶。
432.按照权利要求428的化合物，用于治疗选自细胞增殖性疾病、原生动物疾病和真菌疾病的疾病。
433.权利要求432的化合物，其中所述治疗是通过抑制组蛋白脱乙酰基酶实现的。
434.权利要求432的化合物，其中所述细胞增殖性疾病是肿瘤细胞增殖性疾病。
435.权利要求432的化合物，其中所述细胞增殖性疾病是癌症。
436.权利要求435的化合物，其中所述癌症是实体瘤癌症。
437.权利要求435的化合物，其中所述癌症选自淋巴瘤、肺癌、结肠癌、前列腺癌、胃癌、乳癌和白血病。
438.一种制药组合物，含有根据权利要求428所述的化合物和药学可接受的载体。
439.权利要求438的制药组合物，其进一步含有组蛋白脱乙酰基酶的核酸级抑制剂。
440.权利要求439的制药组合物，其中所述核酸级抑制剂是与组蛋白脱乙酰基酶的编码核酸互补的反义寡核苷酸。
441.权利要求440的制药组合物，其中所述反义寡核苷酸选自SEQ ID No1、SEQ ID No2、SEQ ID No3、SEQ ID No4、SEQ ID No5、SEQ ID No6、SEQ ID No7、SEQ ID No8、SEQ ID No9、SEQ ID No10、SEQ ID No11、SEQ ID No12、SEQ ID No13、SEQ ID No14、SEQ IDNo15、SEQ ID No16、和SEQ ID No17。
442.一种抑制组蛋白脱乙酰基酶的方法，所述方法包括使所述组蛋白脱乙酰基酶与抑制有效量的权利要求428的化合物接触。
443.一种对患有选自细胞增殖性疾病、原生动物疾病和真菌疾病的疾病的个体进行治疗的方法，所述方法包括对所述个体施用治疗有效量的权利要求438的制药组合物。
444.一种对患有选自细胞增殖性疾病、原生动物疾病和真菌疾病的疾病的个体进行治疗的方法，所述方法包括对所述个体施用治疗有效量的权利要求439的制药组合物。
445.权利要求443的方法，其中所述细胞增殖性疾病是肿瘤细胞增殖性疾病。
446.权利要求443的方法，其中所述细胞增殖性疾病是癌症。
447.权利要求446的方法，其中所述癌症是实体瘤癌症。
448.权利要求447的方法，其中所述癌症选自淋巴瘤、肺癌、结肠癌、前列腺癌、胃癌、乳癌和白血病。
449.权利要求444的方法，其中所述细胞增殖性疾病是肿瘤细胞增殖性疾病。
450.权利要求444的方法，其中所述细胞增殖性疾病是癌症。
451.权利要求450的方法，其中所述癌症是实体瘤癌症。
452.权利要求451的方法，其中所述癌症选自淋巴瘤、肺癌、结肠癌、前列腺癌、胃癌、乳癌和白血病。
453.下式的化合物或其药学可接受的盐
其中
Φ是-NH2或-OH；
R1是H或如权利要求1中所定义；
R2、R3和R4如权利要求1中所定义；
n、X、Q和A如JP 10152462、JP 2002332267和JP 11-302173中所定义；而且
R11与JP 10152462、JP 2002332267和JP 11-302173的R1相同。
454.权利要求453的化合物，R1、R2、R3和R4均为H。
455.权利要求453的化合物，其选自JP 10152462、JP 2002332267和JP 11-302173的化合物的末端部分
被如下部分取代的化合物
其中Φ、R1、R2、R3和R4按照权利要求1所定义。
456.按照权利要求453的化合物，用于抑制组蛋白脱乙酰基酶。
457.按照权利要求453的化合物，用于治疗选自细胞增殖性疾病、原生动物疾病和真菌疾病的疾病。
458.权利要求457的化合物，其中所述治疗是通过抑制组蛋白脱乙酰基酶实现的。
459.权利要求457的化合物，其中所述细胞增殖性疾病是肿瘤细胞增殖性疾病。
460.权利要求457的化合物，其中所述细胞增殖性疾病是癌症。
461.权利要求460的化合物，其中所述癌症是实体瘤癌症。
462.权利要求460的化合物，其中所述癌症选自淋巴瘤、肺癌、结肠癌、前列腺癌、胃癌、乳癌和白血病。
463.一种制药组合物，含有根据权利要求453所述的化合物和药学可接受的载体。
464.权利要求463的制药组合物，其进一步含有组蛋白脱乙酰基酶的核酸级抑制剂。
465.权利要求464的制药组合物，其中所述核酸级抑制剂是与组蛋白脱乙酰基酶的编码核酸互补的反义寡核苷酸。
466.权利要求465的制药组合物，其中所述反义寡核苷酸选自SEQ ID No1、SEQ ID No2、SEQ ID No3、SEQ ID No4、SEQ ID No5、SEQ ID No6、SEQ ID No7、SEQ ID No8、SEQ ID No9、SEQ ID No10、SEQ ID No11、SEQ ID No12、SEQ ID No13、SEQ ID No14、SEQ IDNo15、SEQ ID No16、和SEQ ID No17。
467.一种抑制组蛋白脱乙酰基酶的方法，所述方法包括使所述组蛋白脱乙酰基酶与抑制有效量的权利要求453的化合物接触。
468.一种对患有选自细胞增殖性疾病、原生动物疾病和真菌疾病的疾病的个体进行治疗的方法，所述方法包括对所述个体施用治疗有效量的权利要求463的制药组合物。
469.一种对患有选自细胞增殖性疾病、原生动物疾病和真菌疾病的疾病的个体进行治疗的方法，所述方法包括对所述个体施用治疗有效量的权利要求464的制药组合物。
470.权利要求468的方法，其中所述细胞增殖性疾病是肿瘤细胞增殖性疾病。
471.权利要求468的方法，其中所述细胞增殖性疾病是癌症。
472.权利要求471的方法，其中所述癌症是实体瘤癌症。
473.权利要求472的方法，其中所述癌症选自淋巴瘤、肺癌、结肠癌、前列腺癌、胃癌、乳癌和白血病。
474.权利要求469的方法，其中所述细胞增殖性疾病是肿瘤细胞增殖性疾病。
475.权利要求469的方法，其中所述细胞增殖性疾病是癌症。
476.权利要求475的方法，其中所述癌症是实体瘤癌症。
477.权利要求476的方法，其中所述癌症选自淋巴瘤、肺癌、结肠癌、前列腺癌、胃癌、乳癌和白血病。
478.下式的化合物或其药学可接受的盐
其中
Φ是-NH2或-OH；
R1是H或如权利要求1中所定义；
R2、R3和R4如权利要求1中所定义；
n、X、Q和A如US 6,174,905中所定义；而且
R11与US 6,174,905的R1相同。
479.权利要求478的化合物，其中R1、R2、R3和R4均为H。
480.权利要求478的化合物，其选自US 6,174,905的化合物中，US 6,174,905表1的化合物的末端部分
和US 6,174,905表2-4的化合物的末端部分
被如下部分取代的化合物
其中Φ、R1、R2、R3和R4按照权利要求1所定义。
481.按照权利要求478的化合物，用于抑制组蛋白脱乙酰基酶。
482.按照权利要求478的化合物，用于治疗选自细胞增殖性疾病、原生动物疾病和真菌疾病的疾病。
483.权利要求482的化合物，其中所述治疗是通过抑制组蛋白脱乙酰基酶实现的。
484.权利要求482的化合物，其中所述细胞增殖性疾病是肿瘤细胞增殖性疾病。
485.权利要求482的化合物，其中所述细胞增殖性疾病是癌症。
486.权利要求485的化合物，其中所述癌症是实体瘤癌症。
487.权利要求485的化合物，其中所述癌症选自淋巴瘤、肺癌、结肠癌、前列腺癌、胃癌、乳癌和白血病。
488.一种制药组合物，含有根据权利要求478所述的化合物和药学可接受的载体。
489.权利要求488的制药组合物，其进一步含有组蛋白脱乙酰基酶的核酸级抑制剂。
490.权利要求489的制药组合物，其中所述核酸级抑制剂是与组蛋白脱乙酰基酶的编码核酸互补的反义寡核苷酸。
491.权利要求490的制药组合物，其中所述反义寡核苷酸选自SEQ ID No1、SEQ ID No2、SEQ ID No3、SEQ ID No4、SEQ ID No5、SEQ ID No6、SEQ ID No7、SEQ ID No8、SEQ ID No9、SEQ ID No10、SEQ ID No11、SEQ ID No12、SEQ ID No13、SEQ ID No14、SEQ IDNo15、SEQ ID No16、和SEQ ID No17。
492.一种抑制组蛋白脱乙酰基酶的方法，所述方法包括使所述组蛋白脱乙酰基酶与抑制有效量的权利要求478的化合物接触。
493.一种对患有选自细胞增殖性疾病、原生动物疾病和真菌疾病的疾病的个体进行治疗的方法，所述方法包括对所述个体施用治疗有效量的权利要求488的制药组合物。
494.一种对患有选自细胞增殖性疾病、原生动物疾病和真菌疾病的疾病的个体进行治疗的方法，所述方法包括对所述个体施用治疗有效量的权利要求489的制药组合物。
495.权利要求493的方法，其中所述细胞增殖性疾病是肿瘤细胞增殖性疾病。
496.权利要求493的方法，其中所述细胞增殖性疾病是癌症。
497.权利要求496的方法，其中所述癌症是实体瘤癌症。
498.权利要求497的方法，其中所述癌症选自淋巴瘤、肺癌、结肠癌、前列腺癌、胃癌、乳癌和白血病。
499.权利要求494的方法，其中所述细胞增殖性疾病是肿瘤细胞增殖性疾病。
500.权利要求494的方法，其中所述细胞增殖性疾病是癌症。
501.权利要求500的方法，其中所述癌症是实体瘤癌症。
502.权利要求501的方法，其中所述癌症选自淋巴瘤、肺癌、结肠癌、前列腺癌、胃癌、乳癌和白血病。
503.一种化合物及其药学可接受的盐，所述化合物选自表1和表1a的化合物。
全文摘要
本发明涉及组蛋白脱乙酰基酶的抑制。本发明提供了用于抑制组蛋白脱乙酰基酶酶活性的化合物和方法。本发明还提供了治疗细胞增殖性疾病和症状的组合物和方法。
文档编号A61K31/33GK1882529SQ20048003457
公开日2006年12月20日 申请日期2004年9月24日 优先权日2003年9月24日
发明者O·莫拉代伊, I·帕奎因, S·莱特, S·弗雷谢特, A·法斯博格, J·M·贝斯特曼, P·泰西尔, T·C·马拉伊斯 申请人:梅特希尔基因公司