组蛋白脱乙酰基酶抑制剂的制作方法

专利名称：组蛋白脱乙酰基酶抑制剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及可用于抑制脱乙酰基酶，在一种变型中为组蛋白脱乙酰基酶(HDAC)的化合物，以及包含这些化合物的组合物和试剂盒。本发明还涉及抑制脱乙酰基酶，如HDAC的方法，以及使用本发明化合物的治疗方法。
现有技术描述真核细胞中的DNA与蛋白(组蛋白)紧密复合，形成染色质。组蛋白是富含碱性氨基酸(在生理pH下带正电)的小的、带正电的蛋白，其接触DNA的磷酸基团(在生理pH下带负电)。组蛋白主要有5类，即H1、H2A、H2B、H3和H4。H2A、H2B、H3和H4的氨基酸序列在物种之间显示出显著的保守性，其中H1略微改变且在某些情况下被另一组蛋白例如H5替代。4对H2A、H2B、H3和H4共同形成盘形八聚蛋白核心，在其周围DNA(约140个碱基对)缠绕形成核小体。各核小体由与另一组蛋白分子相结合的接头DNA短序列连接，形成类似珠串的结构，其本身以被称作螺线管的螺旋状堆积排列。
绝大多数组蛋白是在细胞周期的S期内合成的，且新合成的组蛋白迅速进入核中与DNA相结合。在其合成数分钟内，新DNA与核小体结构中的组蛋白相结合。
组蛋白的一小部分，更具体而言，其氨基酸侧链，通过甲基、乙酰基或磷酸基团的翻译后添加而被酶促修饰，中和侧链的正电荷，或将它转化成负电荷。例如，赖氨酸和精氨酸基团可被甲基化，赖氨酸基团可被乙酰化，丝氨酸基团可被磷酸化。就赖氨酸而言，-(CH2)4-NH2侧链可被乙酰化，例如，被乙酰基转移酶乙酰化，产生酰胺-(CH2)4-NHC(＝O)CH3。从核小体核心伸展出来的组蛋白氨基末端的甲基化、乙酰化和磷酸化可影响染色质结构和基因表达。Spencer和Davie1999.Gene 2401 1-12。
组蛋白的乙酰化和脱乙酰化与导致细胞增殖和/或分化的转录事件相关联。转录因子功能的调节也是通过乙酰化介导的。近来有关组蛋白脱乙酰化的综论包括Kouzarides等人，1999.Curr.Opin.Genet.Dev.91，40-48和Pazin等人，1997.893 325-328。
相当长一段时间以来已知组蛋白的乙酰化状态与基因转录之间的相互关系。某些酶，特别是乙酰基转移酶(例如，组蛋白乙酰基转移酶(HAT))和脱乙酰基酶(组蛋白脱乙酰基酶或HDAC)，其调节组蛋白的乙酰化状态，已经在很多生物中被鉴定且涉及多种基因的调节，证实了乙酰化和转录之间的联系。大多数情况下，据信组蛋白乙酰化与转录激活有关，而据信组蛋白脱乙酰化与基因抑制有关。
已经鉴定了日益增加数目的组蛋白脱乙酰基酶(HDAC)。HDAC作为大的多蛋白复合物的一部分发挥作用，它们被限定在启动子并抑制转录。已经充分表征的转录抑制剂，如MAD，核受体和YY1与HDAC复合物缔合，发挥它们的抑制功能。
HDAC抑制剂的研究显示这些酶在细胞增殖和分化中发挥重要作用。据信HDAC与多种不同的疾病状况有关，包括但不限于细胞增殖疾病和病症(Marks，P.A.，Richon，V.M.，Breslow，R.和Rifkind，R.A.，J.Natl.Cancer Inst.(Bethesda)92，1210-1215，2000)如白血病(Lin等人，1998.Nature 391811-814；Grignani等人，1998.Nature 391815-818；Warrell等人，1998.J.Natl.Cancer Inst.901621-1625；Gelmetti等人，1998.Mol.Cell Biol.187185-7191；Wang等人，1998.PNAS 9510860-10865)、黑素瘤/鳞状上皮细胞癌(Gillenwater等人，1998，Int.J.Cancer 75217-224；Saunders等人，1999，Cancer Res.59399-404)、乳腺癌、前列腺癌、膀胱癌(Gelmetti等人，1998.Mol.Cell Biol.187185-7191；Wang等人，1998.PNAS 951 0860-10865)、肺癌、卵巢癌和结肠癌(Hassig等人，1997，Chem.Biol.4783-789；Archer等人，1998，PNAS，956791-6796；Swendeman等人，1999，Proc.Amer.Assoc.Cancer Res.40，Abstract #3836)。
组蛋白脱乙酰基酶抑制剂是在多种培养的转化细胞和荷瘤动物中生长停滞、分化或编程性细胞死亡的有效诱导剂(作为新的癌症药物的组蛋白脱乙酰基酶抑制剂，Marks，P.A.，Richon，V.M.，Breslow，R.和Rifkind，R.A.，Current Opinions in Oncology，2001，Nov.13(6)477-83；组蛋白脱乙酰基酶和癌症原因和疗法，Marks，P.，Rifkind，R.A.，Richon，V.M.，Breslow，R.，Miller，T.和Kelly，W.K.，Nat.Rev.Cancer 2001Dec.1(3)194-202)。此外，HDAC抑制剂用于治疗或预防原生动物疾病(美国专利US 5,922,837)和牛皮癣(PCT公开号WO 02/26696)。
已经报道过多种HDAC抑制剂。其中一些抑制剂在下表中描述
HDAC抑制剂的其它例子可在Marks PA等人，J.Natl.CancerInst.2000，921210 1216 & Weidle UH等人，Anticancer Res.2000，201471 1486和PCT公开号WO 02/26696、WO 02/062773和WO01/18171中找到。
尽管迄今为止已经报道过多种HDAC抑制剂，但仍然需要新的且更有效的HDAC抑制剂。
发明概述本发明涉及具有抑制HDAC活性的化合物。
本发明还提供包含这些化合物的组合物、产品和试剂盒。
在其中一个实施方案中，提供一种包含本发明HDAC抑制剂作为活性成分的药物组合物。本发明的药物组合物可任选包含0.001％-100％的一种或多种本发明HDAC抑制剂。这些药物组合物可通过各种途径给药或共同给药，例如，口服、非肠道、腹膜内、静脉内、动脉内、经皮、舌下、肌内、直肠、经口含化、鼻内、脂质体、经由吸入、阴道、眼内、经由局部释放(例如，利用导管或支架)、皮下、脂肪内、关节内或鞘内。该组合物还可以缓释剂型给药或共同给药。
本发明还涉及用于治疗与HDAC有关的疾病状况的试剂盒及其它产品。
在其中一个实施方案中，提供一种包含组合物以及说明书的试剂盒，该组合物包含至少一种本发明的HDAC抑制剂。该说明书可指示给予该组合物所治疗的疾病状况、贮藏信息、给药信息和/或有关如何给予该组合物的说明。该试剂盒还可包含包装材料。包装材料可包括用于盛装组合物的容器。该试剂盒还可任选包含其它组分，如用于给予组合物的注射器。该试剂盒可包含单一或多个剂量形式的组合物。
在另一实施方案中，提供包含组合物以及包装材料的产品，该组合物包含至少一种本发明的HDAC抑制剂。包装材料可包含用于盛装组合物的容器。该容器可任选包含标签，该标签可说明给予该组合物所治疗的疾病状况、贮藏信息、给药信息和/或关于如何给予组合物的说明。该试剂盒还可任选包含其它组分，如用于给予组合物的注射器。该试剂盒可包含单一或多个剂量形式的组合物。
还提供用于制备本发明化合物、组合物和试剂盒的方法。例如，此处提供若干用于合成本发明化合物的合成流程。
还提供使用本发明化合物、组合物、试剂盒及产品的方法。
在其中一个实施方案中，所述化合物、组合物、试剂盒及产品用于抑制HDAC。
在其中一个实施方案中，所述化合物、组合物、试剂盒及产品用于治疗疾病状况，其中HDAC具有导致该疾病状况的病理学和/或症候学的活性。
在另一实施方案中，将化合物给予受治疗者，使受治疗者体内的HDAC活性改变，优选降低。
在另一实施方案中，将化合物的前体药物给予受治疗者，该前体药物在体内转化为抑制HDAC的化合物。
在另一实施方案中提供抑制HDAC的方法，包括使HDAC与本发明化合物接触。
在另一实施方案中，提供抑制HDAC的方法，包括使本发明的化合物存在于受治疗者中，从而在体内抑制HDAC。
在另一实施方案中，提供抑制HDAC的方法，包括将第一种化合物给予受治疗者，该第一种化合物可在体内转化为第二种化合物，其中该第二种化合物可在体内抑制HDAC。
在另一实施方案中，提供治疗方法，包括给予本发明的化合物。
在另一实施方案中，提供抑制细胞增殖的方法，包括使细胞与有效量的本发明化合物接触。
在另一实施方案中，提供抑制患者细胞增殖的方法，包括给予患者治疗有效量的本发明化合物。
在另一实施方案中，提供治疗患者病症的方法，该病症已知由HDAC介导，或已知可用HDAC抑制剂治疗，包括给予患者治疗有效量的本发明化合物。
在另一实施方案中，提供使用本发明的化合物制备治疗疾病状况的药剂的方法，所述疾病状况已知由HDAC介导，或已知可用HDAC抑制剂治疗。
在另一实施方案中，提供治疗疾病状况的方法，其中HDAC具有导致该疾病状况的病理学和/或症候学的活性，该方法包括使本发明的化合物以对所述疾病状况的治疗有效量存在于受治疗者中。
在另一实施方案中，提供治疗疾病状况的方法，其中HDAC具有导致该疾病状况的病理学和/或症候学的活性，该方法包括给予受治疗者第一种化合物，该第一种化合物可在体内转化为第二种化合物，这样第二种化合物就以对所述疾病状况的治疗有效量存在于受治疗者中。
在另一实施方案中，提供治疗疾病状况的方法，其中HDAC具有导致该疾病状况的病理学和/或症候学的活性，该方法包括将本发明的化合物给予受治疗者，这样化合物就以对所述疾病状况的治疗有效量存在于受治疗者中。
在另一实施方案中，提供治疗细胞增殖疾病状况的方法，包括用本发明的化合物联合抗增殖剂处理细胞，其中在用抗增殖剂处理细胞之前、同时和/或之后，用本发明化合物处理细胞，此处称作联合疗法。应注意的是，此处将使用其中一种药剂治疗后再使用另一种药剂治疗称作序贯疗法，即使所述药剂也是一起给药的。应注意，联合疗法旨在涵盖当彼此在前或在后给予药剂(序贯疗法)时，以及当同时给予药剂时。
可通过给予本发明化合物和组合物治疗的疾病的例子包括但不限于，原生动物疾病和细胞增殖疾病和病症，如白血病、黑素瘤、鳞状上皮细胞癌、乳腺癌、前列腺癌、膀胱癌、肺癌包括非小细胞肺癌和小细胞肺癌、卵巢癌、结肠癌、鳞状上皮细胞癌、星形细胞瘤、卡波济氏肉瘤、成胶质细胞瘤、膀胱癌、头颈癌、神经胶质瘤、结肠直肠癌、泌尿生殖癌和胃肠癌。
应注意，关于上述所有实施方案，预期本发明包括化合物的药学可接受的盐、可生物水解的酯、可生物水解的酰胺、可生物水解的氨基甲酸酯和溶剂化物(例如，水合物)，而无需详细列出这类盐、酯、酰胺、氨基甲酸酯和溶剂化物，因为以盐、酯、酰胺、氨基甲酸酯或溶剂化物的形式给予药剂是本领域熟知的。还应注意，还可给予前体药物，它们在体内改变，并变为本发明的化合物。例如，化合物任选包含在体内可转化为不同取代基的取代基，如氢。因此，例如，含羟基的抑制剂可以酯的形式给药，其通过水解在体内转化为羟基化合物。可在体内转化为羟基化合物的适宜酯包括乙酸酯、柠檬酸酯、乳酸酯、酒石酸酯、丙二酸酯、草酸酯、水杨酸酯、丙酸酯、琥珀酸酯、延胡索酸酯、马来酸酯、亚甲基-双-b-羟萘甲酸酯、龙胆酸酯、羟乙基磺酸酯、二-对-甲苯酰酒石酸酯、甲磺酸酯、乙磺酸酯、苯磺酸酯、对-甲苯磺酸酯、环己基氨基磺酸酯、奎尼酸酯、氨基酸酯等。同样，含胺的抑制剂可以酰胺的形式给药，其通过水解在体内转化为胺化合物。
预期使用本发明化合物的各种方法，包括在体内转化为本发明化合物的前体药物的给药，而无论是否指明前体药物的释放。
附图简述

图1举例说明HDAC8结构的带状图概述，其中突出蛋白的二级结构要素。
图2A举例说明可用于Z部分中的取代基R1的具体例子。
图2B举例说明本发明化合物可包含的Z部分的具体例子。
图2C举例说明前导基团可包括的部分Q的例子，其连接前导基团(L)与化合物的其余部分。
图2D举例说明前导基团可包括的部分的具体例子。
应注意，在图2A-2D中，波形曲线是指与相邻部分连接的键。还应注意，所示取代基可任选在超出所示以外被进一步取代。此外，一个或多个杂原子可任选替换所示碳原子。关于图2D，应注意，可以任一可能的方向将前导基团部分引入到前导基团中。
图3举例说明HDAC1的残基1-482和N-末端的6-组氨酸标记(SEQ.I.D.No.1)。
图4举例说明用于编码SEQ.I.D.No.1的DNA序列(SEQ.I.D.No.2)。
图5举例说明HDAC2的残基1-488和C-末端的6-组氨酸标记(SEQ.I.D.No.3)。
图6举例说明用于编码SEQ.I.D.No.3的DNA序列(SEQ.I.D.No.4)。
图7举例说明HDAC6的残基73-845和C-末端的6-组氨酸标记(SEQ.I.D.No.5)。
图8举例说明用于编码SEQ.I.D.No.5的DNA序列(SEQ.I.D.No.6)。
图9举例说明HDAC8的残基1-377和N-末端的6-组氨酸标记(SEQ.I.D.No.7)。
图10举例说明用于编码SEQ.I.D.No.7的DNA序列(SEQ.I.D.No.8)。
定义除非另有说明，就本申请而言，本说明书和权利要求中所用下列术语具有下列含义。
“脂环”是指包含非-芳香环结构的部分。脂环部分可以是饱和的或部分不饱和的，具有一个或多个双键或三键。脂环部分还可任选包含杂原子，如氮、氧和硫。脂环部分的例子包括但不限于，具有C3-C8环的部分，如环丙基、环己烷、环戊烷、环戊烯、环戊二烯、环己烷、环己烯、环己二烯、环庚烷、环庚烯、环庚二烯、环辛烷、环辛烯和环辛二烯。
“脂族”是指特征在于构成的碳原子以直链或支链排列的部分，且可以是饱和或部分不饱和的，具有一个或多个双键或三键。
“烯基”本身是指所具有的碳原子链在相邻碳原子之间具有至少一个双键的直链或支链、不饱和的脂族基团。通常使用CX烯基和CX-Y烯基，其中X和Y表示链中的碳原子数。例如，C2-6烯基包括具有2-6个碳原子链的烯基。
“烃氧基”是指具有另外的烃基取代基的氧部分。
“烃基”本身是指具有碳原子链的直链或支链、饱和或不饱和的脂族基团，碳原子之间任选具有氧(见“氧杂烃基”)或氮原子(见“氨基烃基”)。通常使用CX烃基和CX-Y烃基，其中X和Y表示链中碳原子数。例如，C1-6烃基包括具有1-6个碳链的烃基(例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲-丁基、异丁基、叔-丁基、乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、异丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-甲基烯丙基、乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基)。连同其它基团一起表示的烃基(例如，芳基烃基)是指具有所示原子数的直链或支链、饱和或不饱和的脂族二价基团或在不表示原子时是指键(例如，(C6-10)芳基(C0-3)烃基包括苯基、苄基、苯乙基、1-苯基乙基、3-苯基丙基等)。
除非另有说明，“亚烃基(alkylene)”是指直链或支链、饱和或不饱和的脂族二价基团。通常使用CX亚烃基和CX-Y亚烃基，其中X和Y表示链中碳原子数。例如，C1-6亚烃基包括亚甲基(-CH2-)、亚乙基(-CH2CH2-)、1，3-亚丙基(-CH2CH2CH2-)、1，4-亚丁基(-CH2CH2CH2CH2-)、2-亚丁烯基(-CH2CH＝CHCH2-)、2-甲基1，4-亚丁基(-CH2CH(CH3)CH2CH2-)、1，5-亚戊基(-CH2CH2CH2CH2CH2-)等)。
“亚烃基(alkylidene)”是指具有通式＝CRaRb的直链或支链不饱和的脂族二价基团。通常使用CX亚烃基和CX-Y亚烃基，其中X和Y表示链中碳原子数。例如，C1-6亚烃基包括亚甲基(＝CH2)、亚乙基(＝CHCH3)、亚异丙基(＝C(CH3)2)、亚丙基(＝CHCH2CH3)、亚烯丙基(＝CH-CH＝CH2)等)。
“炔基”本身是指所具有的碳原子链中相邻碳原子之间具有至少一个三键的直链或支链不饱和脂族基团。通常使用CX炔基和CX-Y炔基，其中X和Y表示链中碳原子数。例如，C2-6炔基包括具有2-6个碳原子链的炔基。
“氨基”是指具有另外2个取代基的氮部分，其中各取代基具有与氮α键合的氢或碳原子。除非另有说明，本发明含氨基部分的化合物可包括其被保护的衍生物。氨基部分的适宜保护基团包括乙酰基、叔-丁氧羰基、苄氧羰基等。
“氨基烃基”是指如上面定义的烃基，只是有一个或多个取代或未取代的氮原子(-N-)位于烃基的碳原子之间。例如，(C2-6)氨基烃基是指包含2-6个碳和位于碳原子之间的一个或多个氮原子的链。
“动物”包括人、除人以外的哺乳动物(例如，狗、猫、兔、牛、马、绵羊、山羊、猪、鹿等)和非-哺乳动物(例如，鸟等)。
“芳香”是指其中的构成原子组成不饱和环系的部分，环系中的所有原子都是sp2杂化的且pi电子总数等于4n+2。芳环可以是环原子仅为碳原子或可包括碳和非-碳原子(见杂芳基)。
“芳基”是指单环或稠合的双环集合环，其中各环是芳香的或当与第二个环稠合时形成芳香集合环。如果一个或多个环原子不是碳(例如，N、S)，则芳基是杂芳基。通常使用CX芳基和CX-Y芳基，其中X和Y表示环中原子数。
“二环烃基”是指饱和或部分不饱和的稠合二环或桥连多环集合环。
“二环芳基”是指其中环通过单键连接或稠合且构成集合的至少一个环是芳香的二环集合环。通常使用CX二环芳基和CX-Y二环芳基，其中X和Y表示二环集合环中且直接与环相连的碳原子数。
“氨基甲酰基”是指基团-OC(O)NRaRb，其中Ra和Rb各自独立是两个另外的取代基，其中氢或碳原子位于氮的α位。应注意，氨基甲酰基部分可包括其被保护的衍生物。氨基甲酰基部分的适宜保护基团的例子包括乙酰基、叔-丁氧羰基、苄氧羰基等。应注意未被保护的和被保护的衍生物均落在本发明范围内。
“碳环”是指由碳原子组成的环。
“碳环的酮衍生物”是指具有-C(O)-取代基的碳环衍生物。
“羰基”是指基团-C(O)-。应注意，羰基可被各种取代基进一步取代，形成不同的羰基，包括酸、酰基卤、酰胺、酯和酮。
“羧基”是指基团-C(O)O-。应注意含羧基的本发明化合物可包括其被保护的衍生物，即其中氧被保护基团取代。羧基部分的适宜保护基团包括苄基、叔-丁基等。
“氰基”是指基团-CN。
“环烃基”是指非-芳香的、饱和或部分不饱和的、单环、稠合双环或桥连多环集合环。通常使用CX环烃基和CX-Y环烃基，其中X和Y表示集合环中碳原子数。例如，C3-10环烃基包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环己烯基、2，5-环己二烯基、二环[2.2.2]辛基、金刚烷-1-基、十氢萘基、氧代环己基、二氧代环己基、硫代环己基、2-氧代二环[2.2.1]庚-1-基等。
“亚环烃基”是指二价饱和或部分不饱和的单环或桥连多环集合环。通常使用CX亚环烃基和CX-Y亚环烃基，其中X和Y表示集合环中碳原子数。
“疾病”具体包括动物或其一部分的任何不健康的病症且包括由用于动物的医学或兽医疗法引起的或附带的不健康病症，即，这种疗法的“副作用”。
“卤素”是指氟、氯、溴或碘。
“卤素-取代的烃基”，作为孤立的基团或较大基团的一部分，是指被一个或多个“卤素”原子取代的“烃基”，这类术语如本申请中定义。卤素-取代的烃基包括卤代烃基、二卤代烃基、三卤代烃基、四卤代烃基等(例如，卤素-取代的(C1-3)烃基包括氯甲基、二氯甲基、二氟甲基、三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、全氟乙基、2，2，2-三氟-1，1-二氯乙基等)。
“杂原子”是指不是碳原子的原子。杂原子的具体例子包括但不限于氮、氧、硫和卤素。
“杂原子部分”包括与该部分连接的原子不是碳的部分。杂原子部分的例子包括-N＝、-NRc-、-N+(O-)＝、-O-、-S-或-S(O)2-，其中Rc是另外的取代基。
“杂双环烃基”是指如本申请中定义的双环烃基，其中形成环的一个或多个原子是杂原子。例如，用于定义本申请中Z的杂(C9-12)双环烃基包括但不限于，3-氮杂-二环[4.1.0]庚-3-基、2-氮杂-二环[3.1.0]己-2-基、3-氮杂-二环[3.1.0]己-3-基等。
“亚杂环烃基”是指如本申请中定义的亚环烃基，其中所示的一个或多个环碳原子被杂原子替代。
“杂芳基”是指如本申请中定义的芳环，其中形成环的一个或多个原子是杂原子。
“杂双环芳基”是指如本申请中定义的双环芳基，其中形成环的一个或多个原子是杂原子。例如，本申请中所用的杂(C8-10)双环芳基包括但不限于，2-氨基-4-氧代-3，4-二氢蝶啶-6-基等。
“杂环烃基”是指如本申请中定义的环烃基，其中形成环的一个或多个原子是杂原子。
“羟基”是指基团-OH。
“亚胺衍生物”是指包含部分-C(NR)-的衍生物，其中R包含氢或与氮α键合的碳原子。
“异构体”是指具有相同分子式但它们原子键合的性质或顺序或它们原子的空间排列不同的任何化合物。它们原子空间排列不同的异构体被称作“立体异构体”。彼此不是镜像的立体异构体被称作“非对映异构体”，为不能重叠镜像的立体异构体被称作“对映异构体”或有时被称作“旋光异构体”。与四个不同的取代基键合的碳原子被称作“手性中心”。具有一个手性中心的化合物具有两个相反手性的对映异构形式。两个对映异构形式的混合物被称作“外消旋混合物”。具有不止一个手性中心的化合物具有2n-1个对映异构对，其中n是手性中心数。具有不止一个手性中心的化合物可以独立的非对映异构体形式或非对映异构体的混合物-被称作“非对映异构混合物”的形式存在。当存在一个手性中心时，立体异构体可通过该手性中心的绝对构型表征。绝对构型是指与手性中心相连的取代基的空间排列。对映异构体可由它们手性中心的绝对构型来表征，由Cahn、Ingold和Prelog的R-和S-排序规则来描述。立体化学命名法的惯例、确定立体化学的方法以及立体异构体的拆分是本领域熟知的(例如，见“AdvancedOrganic Chemistry”，4th edition，March，Jerry，John Wiley &Sons，New York，1992)。
“硝基”是指基团-NO2。
“氧杂烃基”是指如上面所定义的烃基，其中一个或多个氧原子(-O-)位于烃基的碳原子之间。例如，(C2-6)氧杂烃基是指包含2-6个碳原子且有一个或多个氧原子位于碳原子之间的链。
“氧代烃基”是指被羰基进一步取代的烃基。所述羰基可以是醛、酮、酯、酰胺、酸或酰氯。
“药学可接受的”是指用于制备药物组合物，其通常是安全、无毒且生物学及其它方面都不是不良的，且就兽用和人药用而言都是可接受的。
“药学可接受的盐”是指本发明抑制剂的盐，其是药学可接受的，如上面所定义的，且其具有所需药理学活性。这种盐包括与无机酸，如盐酸、硫酸、硝酸、磷酸等；或与有机酸如乙酸、丙酸、己酸、庚酸、环戊丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、o-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、肉桂酸、苦杏仁酸、甲磺酸、乙磺酸、1，2-乙二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、对-氯苯磺酸、2-萘磺酸、对-甲苯磺酸、樟脑磺酸、4-甲基双环[2.2.2]辛-2-烯-1-羧酸、葡庚糖酸、4，4′-亚甲基双(3-羟基-2-烯-1-羧酸)、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔-丁基乙酸、十二烃基硫酸、葡糖酸、谷氨酸、羟萘甲酸、水杨酸、硬脂酸、己二烯二酸等形成的酸加成盐。
药学可接受的盐还包括碱加成盐，它们可在有能够与无机或有机碱反应的酸性质子存在时形成。可接受的无机碱包括氢氧化钠、碳酸钠、氢氧化钾、氢氧化铝和氢氧化钙。可接受的有机碱包括乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨丁三醇、N-甲葡糖胺等。
“前体药物”是指可在体内代谢转化为本发明抑制剂的化合物。前体药物本身可具有或不具有HDAC抑制活性。例如，含羟基的抑制剂可以酯的形式给药，其通过水解在体内转化为羟基化合物。可体内转化为羟基化合物的适宜酯包括乙酸酯、柠檬酸酯、乳酸酯、酒石酸酯、丙二酸酯、草酸酯、水杨酸酯、丙酸酯、琥珀酸酯、延胡索酸酯、马来酸酯、亚甲基-双-b-羟萘甲酸酯、龙胆酸酯、羟乙基磺酸酯、二-对-甲苯甲酰基酒石酸酯、甲磺酸酯、乙磺酸酯、苯磺酸酯、对-甲苯磺酸酯、环己基氨基磺酸酯和奎尼酸酯。
“被保护的衍生物”是指其中用保护基团阻断反应位点的抑制剂衍生物。被保护的衍生物用于制备抑制剂或它们本身可有抑制剂活性。适宜保护基团的综合列表可在T.W.Greene，Protecting Groups inOrganic Synthesis，3rd edition，John Wiley & Sons，Inc.1999中找到。
“取代或未取代的”是指给定部分可仅由通过有效化合价的氢取代基组成(未取代的)或可进一步包含通过有效化合价的一个或多个非-氢取代基(取代的)，这些取代基原本不由给定部分的名称指明。例如，异丙基是被-CH3取代的亚乙基部分的例子。一般而言，非-氢取代基可以是与指定被取代的给定部分的原子结合的任何取代基。取代基的例子包括但不限于，醛、脂环的、脂族的、烃基、亚烃基、亚烃基、酰胺、氨基、氨基烃基、芳香的、芳基、二环烃基、二环芳基、氨基甲酰基、碳环、羧基、羰基、环烃基、亚环烃基、酯、卤素、杂二环烃基、亚杂环烃基、杂芳基、杂二环芳基、杂环烃基、羟基、亚氨基酮、酮、硝基、氧杂烃基和氧代烃基部分，其各自可任选被取代或未被取代。
“亚磺酰基”是指基团-S(O)-。应注意，亚磺酰基可被各种取代基进一步取代，形成不同的亚磺酰基，包括亚磺酸、亚磺酰胺、亚磺酰酯和亚砜。
“磺酰基”是指基团-S(O)(O)-。应注意磺酰基可被各种取代基进一步取代，形成不同的磺酰基，包括磺酸、磺酰胺、磺酸酯和砜。
“治疗有效量”是指给予动物用于治疗疾病时，足以实现对该疾病的这种治疗的量。
“硫代羰基”是指基团-C(S)-。应注意，硫代羰基可被各种取代基进一步取代，形成不同的硫代羰基，包括硫羰酸、硫代酰胺、硫代酸酯和硫酮。
“治疗”是指本发明化合物的任何给药，且包括(1)防止动物出现疾病，所述动物可倾向于患所述疾病，但尚未经历或显示该疾病的病理学或症候学，(2)抑制正在经历或显示该疾病的病理学或症候学的动物的疾病(即，抑制病理学和/或症候学的进一步发展)，或(3)改善正在经历或显示疾病的病理学或症候学的动物的疾病(即，逆转病理学和/或症候学)。
应注意，关于此处提供的所有定义均应被解释为可扩展的含义，可包括除列出那些之外的其它取代基。因此，C1烃基表示有1个碳原子，但不表示碳上的取代基是什么。因此，C1烃基包括甲基(即，-CH3)以及-CRaRbRc，其中Ra、Rb和Rc可各自独立是氢或任何其它取代基，其中在碳α位的原子是杂原子或氰基。因此，CF3、CH2OH和CH2CN都是C1烃基。
发明详述本发明涉及可用于抑制组蛋白脱乙酰基酶(此处称作HDAC)的化合物、组合物、试剂盒及产品。所述化合物可任选被更具体用作I类HDAC如HDAC1、HDAC2、HDAC6和HDAC8的抑制剂。
迄今为止，已经鉴定出了编码经证实的或推定的HDAC的至少17种人类基因，其中一些在Johnstone，R.W.，“组蛋白-脱乙酰基酶抑制剂用于治疗癌症的新药物”，Nature Reviews，Volume I，pp.287-299，(2002)和PCT公开号第00/10583、01/18045、01/42437和02/08273中描述。
根据相对大小和序列同源性，将HDAC分成了3个不同的种类。不同的HDAC(智人)、HDAC种类和描述不同HDAC的序列和参考文献在表1-3中提供。
表1I类HDAC
表2II类HDAC
表3III类HDAC
特别应注意的是I类HDAC。所有I类HDAC似乎都对曲古抑菌素A(TSA)所致的抑制敏感。且特别应注意HDAC8-一种晶体结构已经被申请人测定出来且用于得出本发明的蛋白。
HDAC8是一种定位于广泛组织的核以及若干人肿瘤细胞系的377残基、42kDa蛋白。全长HDAC8的野生型形式在GenBank AccessionNumber NP 060956；Buggy，J.J.，Sideris，M.L.，Mak，P.，Lorimer，D.D.，McIntosh，B.和Clark，J.M.，新的人组蛋白脱乙酰基酶，HDAC8的克隆和表征，Biochem.J.350 Pt 1，199-205(2000)中描述。Zn2+很可能对蛋白是天然的和HDAC8活性所需的。
1.HDAC的晶体结构Syrrx，Inc.，San Diego，California近来得到了HDAC8的晶体结构。晶体结构的知识用于指导此处提供的HDAC抑制剂的设计。
图1举例说明HDAC8结构的带状图概述，其中突显蛋白的二级结构要素。人们发现HDAC8具有属于开放的α/β类折叠的单一结构域结构。该结构由夹在α-螺旋层之间的中心8-链平行β-折叠组成。配体结合隙几乎位于中心β-折叠的平面中，且主要由从构成该折叠的β链的羧基末端伸出的环形成。存在两个较大的结构伸展，它们位于α/β基序核心以外，远离中心β-折叠的第二个和最后一个β-链。远离第2个β-链的伸展中所含的残基在蛋白核心上形成球状“帽”，在限定配体结合袋的形状方面起重要作用，并涉及许多与结合配体的关键相互作用。
2.HDAC抑制剂在其中一个实施方案中，提供包含下式的本发明HDAC抑制剂Z——Q——L——M其中Z选自
其中各X独立选自CR12和N；各Y独立选自O、S和NR12；R1选自氢、卤素、烃基、环烃基、烃氧基、芳基、杂芳基、氨基磺酰基、烃基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、芳氧基、杂芳氧基、芳基烃基、杂芳基烃基、氨基、硫代、氰基、硝基和羰基，各自被取代或未被取代，条件是当与R1结合的环原子是氮时，R1不是卤素、氰基、硝基和硫代；且各R12独立选自氢、卤素、烃基、烃氧基、芳基、杂芳基、氨基磺酰基、烃基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、芳氧基、杂芳氧基、芳基烃基、杂芳基烃基、氨基、硫代、氰基、硝基和羰基，各自被取代或未被取代，条件是当与R12结合的环原子是氮时，R12不是卤素、氰基、硝基和硫代；Q是取代或未取代的芳环；M是能够与脱乙酰基酶催化位点和/或金属离子络合的取代基；且L是在M取代基与Q取代基之间提供0-10个原子间隔的取代基。
在另一实施方案中，提供包含下式的本发明HDAC抑制剂Z——Q——L——M其中Z选自
其中各X独立选自CR12和N；各Y独立选自O、S和NR12；R1选自氢、卤素、烃基、环烃基、烃氧基、芳基、杂芳基、氨基磺酰基、烃基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、芳氧基、杂芳氧基、芳基烃基、杂芳基烃基、氨基、硫代、氰基、硝基和羰基，各自被取代或未被取代，条件是当与R1结合的环原子是氮时，R1不是卤素、氰基、硝基和硫代；R2、R3、R4和R5各自独立选自氢、卤素、烃基、烃氧基、芳基、杂芳基、氨基磺酰基、烃基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、芳氧基、杂芳氧基、芳基烃基、杂芳基烃基、氨基、硫代、氰基、硝基和羰基，各自被取代或未被取代；且各R12独立选自氢、卤素、烃基、烃氧基、芳基、杂芳基、氨基磺酰基、烃基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、芳氧基、杂芳氧基、芳基烃基、杂芳基烃基、氨基、硫代、氰基、硝基和羰基，各自被取代或未被取代，条件是当与R12结合的环原子是氮时，R12不是卤素、氰基、硝基和硫代；Q是取代或未取代的芳环；
M是能够与脱乙酰基酶催化位点和/或金属离子络合的取代基；且L是在M取代基与Q取代基之间提供0-10个原子间隔的取代基。
在另一实施方案中，提供包含下式的本发明HDAC抑制剂 其中各X独立选自CR12和N；各Y独立选自O、S和NR12；R1选自氢、卤素、烃基、环烃基、烃氧基、芳基、杂芳基、氨基磺酰基、烃基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、芳氧基、杂芳氧基、芳基烃基、杂芳基烃基、氨基、硫代、氰基、硝基和羰基，各自被取代或未被取代，条件是当与R1结合的环原子是氮时，R1不是卤素、氰基、硝基和硫代；R6、R7、R8和R9各自独立选自氢、卤素、烃基、烃氧基、芳基、杂芳基、氨基磺酰基、烃基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、芳氧基、杂芳氧基、芳基烃基、杂芳基烃基、氨基、硫代、氰基、硝基和羰基，各自被取代或未被取代；各R12独立选自氢、卤素、烃基、烃氧基、芳基、杂芳基、氨基磺酰基、烃基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、芳氧基、杂芳氧基、芳基烃基、杂芳基烃基、氨基、硫代、氰基、硝基和羰基，各自被取代或未被取代，条件是当与R12结合的环原子是氮时，R12不是卤素、氰基、硝基和硫代；M是能够与脱乙酰基酶催化位点和/或金属离子络合的取代基；且L是在M取代基与化合物其余部分之间提供0-10个原子间隔的取代基。
在另一实施方案中，提供包含下式的本发明HDAC抑制剂 其中各X独立选自CR12和N；各Y独立选自O、S和NR12；R1选自氢、卤素、烃基、环烃基、烃氧基、芳基、杂芳基、氨基磺酰基、烃基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、芳氧基、杂芳氧基、芳基烃基、杂芳基烃基、氨基、硫代、氰基、硝基和羰基，各自被取代或未被取代，条件是当与R1结合的环原子是氮时，R1不是卤素、氰基、硝基和硫代；R6、R7、R8和R9各自独立选自氢、卤素、烃基、烃氧基、芳基、杂芳基、氨基磺酰基、烃基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、芳氧基、杂芳氧基、芳基烃基、杂芳基烃基、氨基、硫代、氰基、硝基和羰基，各自被取代或未被取代；各R12独立选自氢、卤素、烃基、烃氧基、芳基、杂芳基、氨基磺酰基、烃基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、芳氧基、杂芳氧基、芳基烃基、杂芳基烃基、氨基、硫代、氰基、硝基和羰基，各自被取代或未被取代，条件是当与R12结合的环原子是氮时，R12不是卤素、氰基、硝基和硫代；M是能够与脱乙酰基酶催化位点和/或金属离子络合的取代基；且L是在M取代基与化合物其余部分之间提供0-10个原子间隔的取代基。
在另一实施方案中，提供包含下式的本发明HDAC抑制剂 其中各X独立选自CR12和N；各Y独立选自O、S和NR12；R1选自氢、卤素、烃基、环烃基、烃氧基、芳基、杂芳基、氨基磺酰基、烃基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、芳氧基、杂芳氧基、芳基烃基、杂芳基烃基、氨基、硫代、氰基、硝基和羰基，各自被取代或未被取代，条件是当与R1结合的环原子是氮时，R1不是卤素、氰基、硝基和硫代；R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9各自独立选自氢、卤素、烃基、烃氧基、芳基、杂芳基、氨基磺酰基、烃基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、芳氧基、杂芳氧基、芳基烃基、杂芳基烃基、氨基、硫代、氰基、硝基和羰基，各自被取代或未被取代；各R12独立选自氢、卤素、烃基、烃氧基、芳基、杂芳基、氨基磺酰基、烃基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、芳氧基、杂芳氧基、芳基烃基、杂芳基烃基、氨基、硫代、氰基、硝基和羰基，各自被取代或未被取代，条件是当与R12结合的环原子是氮时，R12不是卤素、氰基、硝基和硫代；M是能够与脱乙酰基酶催化位点和/或金属离子络合的取代基；且L是在M取代基与Q取代基之间提供0-10个原子间隔的取代基。
在另一实施方案中，提供包含下式的本发明HDAC抑制剂Z——Q——L——M其中Z选自 其中各X独立选自CR12和N；各Y独立选自O、S和NR12；R1选自氢、卤素、烃基、环烃基、烃氧基、芳基、杂芳基、氨基磺酰基、烃基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、芳氧基、杂芳氧基、芳基烃基、杂芳基烃基、氨基、硫代、氰基、硝基和羰基，各自被取代或未被取代，条件是当与R1结合的环原子是氮时，R1不是卤素、氰基、硝基和硫代；R10和R11共同形成取代或未取代的芳环；各R12独立选自氢、卤素、烃基、烃氧基、芳基、杂芳基、氨基磺酰基、烃基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、芳氧基、杂芳氧基、芳基烃基、杂芳基烃基、氨基、硫代、氰基、硝基和羰基，各自被取代或未被取代，条件是当与R12结合的环原子是氮时，R12不是卤素、氰基、硝基和硫代；Q是取代或未取代的芳环；M是能够与脱乙酰基酶催化位点和/或金属离子络合的取代基；且L是在M取代基与Q取代基之间提供0-10个原子间隔的取代基。
在另一实施方案中，提供包含下式的本发明HDAC抑制剂 其中R1选自氢、卤素、烃基、环烃基、烃氧基、芳基、杂芳基、氨基磺酰基、烃基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、芳氧基、杂芳氧基、芳基烃基、杂芳基烃基、氨基、硫代、氰基、硝基和羰基，各自被取代或未被取代，条件是当与R1结合的环原子是氮时，R1不是卤素、氰基、硝基和硫代；R2、R3、R4和R5各自独立选自氢、卤素、烃基、烃氧基、芳基、杂芳基、氨基磺酰基、烃基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、芳氧基、杂芳氧基、芳基烃基、杂芳基烃基、氨基、硫代、氰基、硝基和羰基，各自被取代或未被取代；M是能够与脱乙酰基酶催化位点和/或金属离子络合的取代基；且L是在M与化合物其余部分之间提供0-10个原子间隔的取代基。
在另一实施方案中，提供包含下式的本发明HDAC抑制剂Z——Q——L——M其中Z-Q-选自 R1选自氢、烃基、环烃基、烃氧基、芳基、杂芳基、氨基磺酰基、烃基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、芳氧基、杂芳氧基、芳基烃基、杂芳基烃基、氨基和羰基，各自被取代或未被取代；R2、R3、R4和R5各自独立选自氢、卤素、烃基、烃氧基、芳基、杂芳基、氨基磺酰基、烃基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、芳氧基、杂芳氧基、芳基烃基、杂芳基烃基、氨基、硫代、氰基、硝基和羰基，各自被取代或未被取代；M是能够与脱乙酰基酶催化位点和/或金属离子络合的取代基；且L是在M与化合物其余部分之间提供0-10个原子间隔的取代基。
在另一实施方案中，提供包含下式的本发明HDAC抑制剂Z——Q——L——M其中Z-Q-选自
R1选自(C1-4)烃基、苯基、1-哌啶-4-基甲基、2-吗啉-4-基-乙基、2-卤代-苯基、2-卤代-苯(C1-4)烃基、3-卤代-苯(C1-4)烃基、2-CF3O-苯(C1-4)烃基、3-CF3O-苯(C1-4)烃基、3-卤代-苯基、4-卤代-苯基、2-甲氧基-苯基、3-甲氧基-苯基、4-甲氧基-苯基、4-苯氧基-苯基、4-苄氧基苯基、4-吡唑-1-基-苄基、1-对-甲苯基-乙基、吡咯烷-3-基、1-(C1-4)烃基-吡咯烷-2-基、1-(C1-4)烃基-吡咯烷-2-基；2-二(C1-4)烃基氨基-乙基、2-二(C1-4)烃基氨基-1-甲基-乙基、2-二(C1-4)烃基氨基-乙基、2-羟基-2-苯基-乙基、2-吡啶-2-基-乙基、2-吡啶-3-基-乙基、2-吡啶-4-基-乙基、2-(1H-吲哚-3-基)-乙基、3-吲哚基(C1-4)烃基、1-茚满-2-基、R-α-(HOCH2)-苯(C1-4)烃基、S-α-(HOCH2)-苯(C1-4)烃基、S-β-(HOCH2)-苯(C1-4)烃基、R-β-(CH3)-苯(C1-4)烃基、6-丙基硫烃基、反式-4-羟基-环己基、1-氮杂-二环[2.2.2]辛-2-基、1-(C1-4)烃基-哌啶-3-基、1-(2，2-二氟-乙基)-哌啶-3-基、(2-二(C1-4)烃基氨基-2-苯基-乙基)、1-苄基-哌啶-3-基、1-烯丙基-哌啶-3-基、1-乙酰基-哌啶-3-基、哌啶-3-基和苯(C1-4)烃基；R2、R3、R4和R5各自独立选自氢、卤素、烃基、烃氧基、芳基、氰基和硝基；M选自
且L是E、Z或E/Z-CH2＝CH2-的混合物。
在另一实施方案中，提供包含下式的本发明HDAC抑制剂 其中各V独立选自C(R12)2和NR12，其中至少一个V是NR12；各X独立选自CR12和N；各Y独立选自O、S和NR12；各R12独立选自氢、卤素、烃基、烃氧基、芳基、杂芳基、氨基磺酰基、烃基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、芳氧基、杂芳氧基、芳基烃基、杂芳基烃基、氨基、硫代、氰基、硝基和羰基，各自被取代或未被取代，条件是当与R12结合的环原子是氮时，R12不是卤素、氰基、硝基和硫代；M是能够与脱乙酰基酶催化位点和/或金属离子络合的取代基；且L是在M与环之间提供0-10个原子间隔的取代基。
在另一实施方案中，提供包含下式的本发明HDAC抑制剂Z——L——M其中Z选自
其中各V独立选自C(R12)2和NR12，其中至少一个V是NR12；各X独立选自CR12和N；各R12独立选自氢、卤素、烃基、烃氧基、芳基、杂芳基、氨基磺酰基、烃基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、芳氧基、杂芳氧基、芳基烃基、杂芳基烃基、氨基、硫代、氰基、硝基和羰基，各自被取代或未被取代，条件是当与R12结合的环原子是氮时，R12不是卤素、氰基、硝基和硫代；M是能够与脱乙酰基酶催化位点和/或金属离子络合的取代基；且L是在M与环之间提供0-10个原子间隔的取代基。
在另一实施方案中，提供包含下式的本发明HDAC抑制剂 其中各V独立选自C(R12)2和NR12，其中至少一个V是NR12；各X独立选自CR12和N；各Y独立选自O、S和NR12；各R12独立选自氢、卤素、烃基、烃氧基、芳基、杂芳基、氨基磺酰基、烃基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、芳氧基、杂芳氧基、芳基烃基、杂芳基烃基、氨基、硫代、氰基、硝基和羰基，各自被取代或未被取代，条件是当与R12结合的环原子是氮时，R12不是卤素、氰基、硝基和硫代；Q是取代或未取代的芳环；M是能够与脱乙酰基酶催化位点和/或金属离子络合的取代基；且L是在M取代基与Q取代基之间提供0-10个原子间隔的取代基。
在另一实施方案中，提供包含下式的本发明HDAC抑制剂Z——Q——L——M其中Z选自 其中各V独立选自C(R12)2和NR12，其中至少一个V是NR12；各X独立选自CR12和N；各Y独立选自O、S和NR12；各R12独立选自氢、卤素、烃基、烃氧基、芳基、杂芳基、氨基磺酰基、烃基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、芳氧基、杂芳氧基、芳基烃基、杂芳基烃基、氨基、硫代、氰基、硝基和羰基，各自被取代或未被取代，条件是当与R12结合的环原子是氮时，R12不是卤素、氰基、硝基和硫代；
Q是取代或未取代的芳环；M是能够与脱乙酰基酶催化位点和/或金属离子络合的取代基；且L是在M取代基与Q取代基之间提供0-10个原子间隔的取代基。
在另一实施方案中，提供包含下式的本发明HDAC抑制剂Z——Q——L——M其中Z选自 其中各V独立选自C(R12)2和NR12，其中至少一个V是NR12；各X独立选自CR12和N；各Y独立选自O、S和NR12；R2、R3、R4和R5各自独立选自氢、卤素、烃基、烃氧基、芳基、杂芳基、氨基磺酰基、烃基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、芳氧基、杂芳氧基、芳基烃基、杂芳基烃基、氨基、硫代、氰基、硝基和羰基，各自被取代或未被取代；各R12独立选自氢、卤素、烃基、烃氧基、芳基、杂芳基、氨基磺酰基、烃基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、芳氧基、杂芳氧基、芳基烃基、杂芳基烃基、氨基、硫代、氰基、硝基和羰基，各自被取代或未被取代，条件是当与R12结合的环原子是氮时，R12不是卤素、氰基、硝基和硫代；Q是取代或未取代的芳环；M是能够与脱乙酰基酶催化位点和/或金属离子络合的取代基；且L是在M取代基与Q取代基之间提供0-10个原子间隔的取代基。
在另一实施方案中，提供包含下式的本发明HDAC抑制剂 其中各V独立选自C(R12)2和NR12，其中至少一个V是NR12；各X独立选自CR12和N；各Y独立选自O、S和NR12；R6、R7、R8和R9各自独立选自氢、卤素、烃基、烃氧基、芳基、杂芳基、氨基磺酰基、烃基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、芳氧基、杂芳氧基、芳基烃基、杂芳基烃基、氨基、硫代、氰基、硝基和羰基，各自被取代或未被取代；各R12独立选自氢、卤素、烃基、烃氧基、芳基、杂芳基、氨基磺酰基、烃基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、芳氧基、杂芳氧基、芳基烃基、杂芳基烃基、氨基、硫代、氰基、硝基和羰基，各自被取代或未被取代，条件是当与R12结合的环原子是氮时，R12不是卤素、氰基、硝基和硫代；M是能够与脱乙酰基酶催化位点和/或金属离子络合的取代基；且L是在M取代基与环之间提供0-10个原子间隔的取代基。
在另一实施方案中，提供包含下式的本发明HDAC抑制剂 其中各V独立选自C(R12)2和NR12，其中至少一个V是NR12；各X独立选自CR12和N；各Y独立选自O、S和NR12；R6、R7、R8和R9各自独立选自氢、卤素、烃基、烃氧基、芳基、杂芳基、氨基磺酰基、烃基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、芳氧基、杂芳氧基、芳基烃基、杂芳基烃基、氨基、硫代、氰基、硝基和羰基，各自被取代或未被取代；各R12独立选自氢、卤素、烃基、烃氧基、芳基、杂芳基、氨基磺酰基、烃基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、芳氧基、杂芳氧基、芳基烃基、杂芳基烃基、氨基、硫代、氰基、硝基和羰基，各自被取代或未被取代，条件是当与R12结合的环原子是氮时，R12不是卤素、氰基、硝基和硫代；M是能够与脱乙酰基酶催化位点和/或金属离子络合的取代基；且L是在M取代基与环之间提供0-10个原子间隔的取代基。
在另一实施方案中，提供包含下式的本发明HDAC抑制剂 其中各V独立选自C(R12)2和NR12，其中至少一个V是NR12；备X独立选自CR12和N；各Y独立选自O、S和NR12；R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9各自独立选自氢、卤素、烃基、烃氧基、芳基、杂芳基、氨基磺酰基、烃基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、芳氧基、杂芳氧基、芳基烃基、杂芳基烃基、氨基、硫代、氰基、硝基和羰基，各自被取代或未被取代；各R12独立选自氢、卤素、烃基、烃氧基、芳基、杂芳基、氨基磺酰基、烃基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、芳氧基、杂芳氧基、芳基烃基、杂芳基烃基、氨基、硫代、氰基、硝基和羰基，各自被取代或未被取代，条件是当与R12结合的环原子是氮时，R12不是卤素、氰基、硝基和硫代；M是能够与脱乙酰基酶催化位点和/或金属离子络合的取代基；且L是在M取代基与环之间提供0-10个原子间隔的取代基。
在另一实施方案中，提供包含下式的本发明HDAC抑制剂Z——Q——L——M其中Z选自
其中各V独立选自C(R12)2和NR12，其中至少一个V是NR12；各X独立选自CR12和N；各Y独立选自O、S和NR12；R10和R11共同形成取代或未取代的芳环；各R12独立选自氢、卤素、烃基、烃氧基、芳基、杂芳基、氨基磺酰基、烃基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、芳氧基、杂芳氧基、芳基烃基、杂芳基烃基、氨基、硫代、氰基、硝基和羰基，各自被取代或未被取代，条件是当与R12结合的环原子是氮时，R12不是卤素、氰基、硝基和硫代；Q是取代或未取代的芳环；M是能够与脱乙酰基酶催化位点和/或金属离子络合的取代基；且L是在M取代基与Q取代基之间提供0-10个原子间隔的取代基。
在另一实施方案中，提供包含下式的本发明HDAC抑制剂 其中各V独立选自C(R12)2和NR12，其中至少一个V是NR12；各X独立选自CR12和N；各Y独立选自O、S和NR12；R2、R3、R4和R5各自独立选自氢、卤素、烃基、烃氧基、芳基、杂芳基、氨基磺酰基、烃基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、芳氧基、杂芳氧基、芳基烃基、杂芳基烃基、氨基、硫代、氰基、硝基和羰基，各自被取代或未被取代；各R12独立选自氢、卤素、烃基、烃氧基、芳基、杂芳基、氨基磺酰基、烃基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、芳氧基、杂芳氧基、芳基烃基、杂芳基烃基、氨基、硫代、氰基、硝基和羰基，各自被取代或未被取代，条件是当与R12结合的环原子是氮时，R12不是卤素、氰基、硝基和硫代；M是能够与脱乙酰基酶催化位点和/或金属离子络合的取代基；且L是在M与化合物其余部分之间提供0-10个原子间隔的取代基。
在另一实施方案中，提供包含下式的本发明HDAC抑制剂Z——Q——L——M其中Z-Q-选自 各V独立选自C(R12)2和NR12，其中至少一个V是NR12；R2、R3、R4和R5各自独立选自氢、卤素、烃基、烃氧基、芳基、杂芳基、氨基磺酰基、烃基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、芳氧基、杂芳氧基、芳基烃基、杂芳基烃基、氨基、硫代、氰基、硝基和羰基，各自被取代或未被取代；各R12独立选自氢、卤素、烃基、烃氧基、芳基、杂芳基、氨基磺酰基、烃基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、芳氧基、杂芳氧基、芳基烃基、杂芳基烃基、氨基、硫代、氰基、硝基和羰基，各自被取代或未被取代，条件是当与R12结合的环原子是氮时，R12不是卤素、氰基、硝基和硫代；M是能够与脱乙酰基酶催化位点和/或金属离子络合的取代基；且L是在M与Q取代基之间提供2-10个原子间隔的取代基。
在另一实施方案中，提供包含下式的本发明HDAC抑制剂Z——Q——L——M其中Z-Q-选自 各V独立选自C(R12)2和NR12，其中至少一个V是NR12；R2、R3、R4和R5各自独立选自氢、卤素、烃基、烃氧基、芳基、氰基，和硝基；各R12独立选自氢、卤素、烃基、烃氧基、芳基、杂芳基、氨基磺酰基、烃基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、芳氧基、杂芳氧基、芳基烃基、杂芳基烃基、氨基、硫代、氰基、硝基和羰基，各自被取代或未被取代，条件是当与R12结合的环原子是氮时，R12不是卤素、氰基、硝基和硫代；M选自 且L是E、Z或E/Z-CH2＝CH2-的混合物。
在另一实施方案中，提供包含下式的本发明HDAC抑制剂
其中各X独立选自CR12和N；各Y独立选自O、S和NR12；各R12独立选自氢、卤素、烃基、烃氧基、芳基、杂芳基、氨基磺酰基、烃基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、芳氧基、杂芳氧基、芳基烃基、杂芳基烃基、氨基、硫代、氰基、硝基和羰基，各自被取代或未被取代，条件是当与R12结合的环原子是氮时，R12不是卤素、氰基、硝基和硫代；R14选自氢、卤素、烃基、烃氧基、芳基、杂芳基、氨基磺酰基、烃基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、芳氧基、杂芳氧基、芳基烃基、杂芳基烃基、氨基和羰基，各自被取代或未被取代；M是能够与脱乙酰基酶催化位点和/或金属离子络合的取代基；且L是在M与环之间提供0-10个原子间隔的取代基。
在另一实施方案中，提供包含下式的本发明HDAC抑制剂Z——L——M其中Z选自
其中各X独立选自CR12和N；各Y独立选自O、S和NR12；各R12独立选自氢、卤素、烃基、烃氧基、芳基、杂芳基、氨基磺酰基、烃基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、芳氧基、杂芳氧基、芳基烃基、杂芳基烃基、氨基、硫代、氰基、硝基和羰基，各自被取代或未被取代，条件是当与R12结合的环原子是氮时，R12不是卤素、氰基、硝基和硫代；R14选自氢、卤素、烃基、烃氧基、芳基、杂芳基、氨基磺酰基、烃基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、芳氧基、杂芳氧基、芳基烃基、杂芳基烃基、氨基和羰基，各自被取代或未被取代；M是能够与脱乙酰基酶催化位点和/或金属离子络合的取代基；且L是在M与环之间提供0-10个原子间隔的取代基。
在另一实施方案中，提供包含下式的本发明HDAC抑制剂Z——Q——L——M其中Z选自 其中各X独立选自CR12和N；各Y独立选自O、S和NR12；各R12独立选自氢、卤素、烃基、烃氧基、芳基、杂芳基、氨基磺酰基、烃基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、芳氧基、杂芳氧基、芳基烃基、杂芳基烃基、氨基、硫代、氰基、硝基和羰基，各自被取代或未被取代，条件是当与R12结合的环原子是氮时，R12不是卤素、氰基、硝基和硫代；R14选自氢、卤素、烃基、烃氧基、芳基、杂芳基、氨基磺酰基、烃基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、芳氧基、杂芳氧基、芳基烃基、杂芳基烃基、氨基和羰基，各自被取代或未被取代；Q是取代或未取代的芳环；M是能够与脱乙酰基酶催化位点和/或金属离子络合的取代基；且L是在M取代基与Q取代基之间提供0-10个原子间隔的取代基。
在另一实施方案中，提供包含下式的本发明HDAC抑制剂Z——Q——L——M其中Z选自
其中各X独立选自CR12和N；各Y独立选自O、S和NR12；R2、R3、R4和R5各自独立选自氢、卤素、烃基、烃氧基、芳基、杂芳基、氨基磺酰基、烃基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、芳氧基、杂芳氧基、芳基烃基、杂芳基烃基、氨基、硫代、氰基、硝基和羰基，各自被取代或未被取代；且各R12独立选自氢、卤素、烃基、烃氧基、芳基、杂芳基、氨基磺酰基、烃基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、芳氧基、杂芳氧基、芳基烃基、杂芳基烃基、氨基、硫代、氰基、硝基和羰基，各自被取代或未被取代，条件是当与R12结合的环原子是氮时，R12不是卤素、氰基、硝基和硫代；R14选自氢、卤素、烃基、烃氧基、芳基、杂芳基、氨基磺酰基、烃基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、芳氧基、杂芳氧基、芳基烃基、杂芳基烃基、氨基和羰基，各自被取代或未被取代；Q是取代或未取代的芳环；M是能够与脱乙酰基酶催化位点和/或金属离子络合的取代基；且L是在M取代基与Q取代基之间提供0-10个原子间隔的取代基。
在另一实施方案中，提供包含下式的本发明HDAC抑制剂
其中各X独立选自CR12和N；各Y独立选自O、S和NR12；R6、R7、R8和R9各自独立选自氢、卤素、烃基、烃氧基、芳基、杂芳基、氨基磺酰基、烃基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、芳氧基、杂芳氧基、芳基烃基、杂芳基烃基、氨基、硫代、氰基、硝基和羰基，各自被取代或未被取代；各R12独立选自氢、卤素、烃基、烃氧基、芳基、杂芳基、氨基磺酰基、烃基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、芳氧基、杂芳氧基、芳基烃基、杂芳基烃基、氨基、硫代、氰基、硝基和羰基，各自被取代或未被取代，条件是当与R12结合的环原子是氮时，R12不是卤素、氰基、硝基和硫代；R14选自氢、卤素、烃基、烃氧基、芳基、杂芳基、氨基磺酰基、烃基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、芳氧基、杂芳氧基、芳基烃基、杂芳基烃基、氨基和羰基，各自被取代或未被取代；M是能够与脱乙酰基酶催化位点和/或金属离子络合的取代基；且L是在M取代基与环之间提供0-10个原子间隔的取代基。
在另一实施方案中，提供包含下式的本发明HDAC抑制剂
其中各X独立选自CR12和N；各Y独立选自O、S和NR12；R6、R7、R8和R9各自独立选自氢、卤素、烃基、烃氧基、芳基、杂芳基、氨基磺酰基、烃基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、芳氧基、杂芳氧基、芳基烃基、杂芳基烃基、氨基、硫代、氰基、硝基和羰基，各自被取代或未被取代；各R12独立选自氢、卤素、烃基、烃氧基、芳基、杂芳基、氨基磺酰基、烃基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、芳氧基、杂芳氧基、芳基烃基、杂芳基烃基、氨基、硫代、氰基、硝基和羰基，各自被取代或未被取代，条件是当与R12结合的环原子是氮时，R12不是卤素、氰基、硝基和硫代；R14选自氢、卤素、烃基、烃氧基、芳基、杂芳基、氨基磺酰基、烃基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、芳氧基、杂芳氧基、芳基烃基、杂芳基烃基、氨基和羰基，各自被取代或未被取代；M是能够与脱乙酰基酶催化位点和/或金属离子络合的取代基；且L是在M取代基与环之间提供0-10个原子间隔的取代基。
在另一实施方案中，提供包含下式的本发明HDAC抑制剂
其中各X独立选自CR12和N；各Y独立选自O、S和NR12；R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9各自独立选自氢、卤素、烃基、烃氧基、芳基、杂芳基、氨基磺酰基、烃基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、芳氧基、杂芳氧基、芳基烃基、杂芳基烃基、氨基、硫代、氰基、硝基和羰基，各自被取代或未被取代；各R12独立选自氢、卤素、烃基、烃氧基、芳基、杂芳基、氨基磺酰基、烃基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、芳氧基、杂芳氧基、芳基烃基、杂芳基烃基、氨基、硫代、氰基、硝基和羰基，各自被取代或未被取代，条件是当与R12结合的环原子是氮时，R12不是卤素、氰基、硝基和硫代；
R14选自氢、卤素、烃基、烃氧基、芳基、杂芳基、氨基磺酰基、烃基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、芳氧基、杂芳氧基、芳基烃基、杂芳基烃基、氨基和羰基，各自被取代或未被取代；M是能够与脱乙酰基酶催化位点和/或金属离子络合的取代基；且L是在M取代基与环之间提供0-10个原子间隔的取代基。
在另一实施方案中，提供包含下式的本发明HDAC抑制剂Z——Q——L——M其中Z选自 其中各X独立选自CR12和N；各Y独立选自O、S和NR12；R10和R11共同形成取代或未取代的芳环；各R12独立选自氢、卤素、烃基、烃氧基、芳基、杂芳基、氨基磺酰基、烃基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、芳氧基、杂芳氧基、芳基烃基、杂芳基烃基、氨基、硫代、氰基、硝基和羰基，各自被取代或未被取代，条件是当与R12结合的环原子是氮时，R12不是卤素、氰基、硝基和硫代；R14选自氢、卤素、烃基、烃氧基、芳基、杂芳基、氨基磺酰基、烃基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、芳氧基、杂芳氧基、芳基烃基、杂芳基烃基、氨基和羰基，各自被取代或未被取代；Q是取代或未取代的芳环；M是能够与脱乙酰基酶催化位点和/或金属离子络合的取代基；且L是在M取代基与Q取代基之间提供0-10个原子间隔的取代基。
在另一实施方安中，提供包含下式的本发明HDAC抑制剂 其中R2、R3、R4和R5各自独立选自氢、卤素、烃基、烃氧基、芳基、杂芳基、氨基磺酰基、烃基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、芳氧基、杂芳氧基、芳基烃基、杂芳基烃基、氨基、硫代、氰基、硝基和羰基，各自被取代或未被取代；R14选自氢、卤素、烃基、烃氧基、芳基、杂芳基、氨基磺酰基、烃基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、芳氧基、杂芳氧基、芳基烃基、杂芳基烃基、氨基和羰基，各自被取代或未被取代；M是能够与脱乙酰基酶催化位点和/或金属离子络合的取代基；且L是在M取代基与化合物其余部分之间提供0-10个原子间隔的取代基。
在另一实施方案中，提供包含下式的本发明HDAC抑制剂Z——Q——L——M其中Z-Q-选自
其中R2、R3、R4和R5各自独立选自氢、卤素、烃基、烃氧基、芳基、杂芳基、氨基磺酰基、烃基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、芳氧基、杂芳氧基、芳基烃基、杂芳基烃基、氨基、硫代、氰基、硝基和羰基，各自被取代或未被取代；R14选自氢、卤素、烃基、烃氧基、芳基、杂芳基、氨基磺酰基、烃基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、芳氧基、杂芳氧基、芳基烃基、杂芳基烃基、氨基和羰基，各自被取代或未被取代；M是能够与脱乙酰基酶催化位点和/或金属离子络合的取代基；且L是在M取代基与Q取代基之间提供2-10个原子间隔的取代基。
在另一实施方案中，提供包含下式的本发明HDAC抑制剂Z——Q——L——M其中Z-Q-选自 其中R2、R3、R4和R5各自独立选自氢、卤素、烃基、烃氧基、芳基、氰基和硝基；R14选自氢、卤素、烃基、烃氧基、芳基、杂芳基、氨基磺酰基、烃基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、芳氧基、杂芳氧基、芳基烃基、杂芳基烃基、氨基和羰基，各自被取代或未被取代；M选自 且L是E、Z或E/Z-CH2＝CH2-的混合物。
在上述含Q的任何一个实施方案的其中一个改变中，Q是取代或未取代的苯环。在上述含Q的任何一个实施方案的另一个改变中，Q是取代或未取代的杂芳基。在上述含Q的任何一个实施方案的另一个改变中，Q是取代或未取代的杂芳基，选自呋喃、噻吩、吡咯、吡唑、三唑、异噁唑、噁唑、噻唑、异噻唑、噁二唑、吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪、三嗪、苯并呋喃、异苯并呋喃、苯并噻吩、异苯并噻吩、吲哚、异吲哚、喹啉、异喹啉、噌啉、喹唑啉、1，5-二氮杂萘、吡啶并吡啶、喹喔啉、2，3-二氮杂萘、苯并噻唑(benthiazole)和三嗪。
在上述含X的任何一个实施方案和改变的其中一个改变中，六元环中至少一个X是取代的碳原子。在上述含X的任何一个实施方案和改变的另一个改变中，六元环中至少一个X是-CF。
在上述含X的任何一个实施方案和改变的其中一个改变中，任何两个相邻的X部分可任选是CR12，其中R12取代基共同形成环。
在上述含M的任何一个实施方案和改变的其中一个改变中，M包含选自三氟乙酰基(-C(O)-CF3)、-NH-P(O)OH-CH3、氨磺酰(-SO2NH2)、羟基氨磺酰(-SO2NHOH)、巯基(-SH)和具有式-C(O)-R13的羰基的成员，其中R13是羟氨基、羟基、氨基、烃基氨基或烃氧基。在上述含M的任何一个实施方案和改变的另一个改变中，M包含异羟肟酸。在上述含M的任何一个实施方案和改变的另一个改变中，M选自
在含QLM的上述任何一个实施方案和改变的其中一个改变中，QLM是 在含QLM的上述任何一个实施方案和改变的另一个改变中，QLM是 在含LM的上述任何一个实施方案和改变的其中一个改变中，LM是 在含LM的上述任何一个实施方案和改变的另一个改变中，LM是
在含R2、R3、R4和R5的上述任何一个实施方案和改变的其中一个改变中，R2、R3、R4或R5中至少一个是氟。
在含R6、R7、R8和R9的上述任何一个实施方案和改变的其中一个改变中，R6、R7、R8或R9中至少一个是氟。
在上述含R6、R7、R8和R9的任何一种实施方案和改变的其中一个改变中，应注意可对R6、R7、R8或R9进行选择，使连接五元环和L基团的苯环如下面结构亚单位所示那样包含一个或两个氟 在上述含R6、R7、R8和R9的任何一个实施方案和改变的其中一个改变中，还应注意，关于R6、R7、R8和R9取代基，任何两个相邻的取代基都可共同形成环。
在上述含R10和R11的任何一个实施方案和改变的其中一个改变中，应注意R10和R11共同形成的取代或未取代的芳环可任选是取代或未取代的芳基或杂芳基。
在上述含V的任何一个实施方案和改变的其中一个改变中，可对各V进行选择，使该环称为未取代或取代的哌啶-3-基部分。
在上述含R14的任何一个实施方案和改变的其中一个改变中，R14包含选自氢和在体内可转化为氢的取代基的成员。
在上述含R14的任何一个实施方案和改变的另一个改变中，R14是取代或未取代的C1-6烃基。在上述含R14的任何一个实施方案和改变的另一个改变中，R14是取代或未取代的-C(O)C1-6烃基。在上述含R14的任何一个实施方案和改变的另一个改变中，R14选自氢、烃基、烃氧基、芳基、杂芳基、氨基磺酰基、烃基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、芳氧基、杂芳氧基、芳基烃基、杂芳基烃基、氨基和羰基，各自被取代或未被取代。在上述含R14的任何一种实施方案和改变的另一个改变中，R14选自H、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、乙酰基和BOC。
应注意，关于上述各实施方案，给定的烃基、烃氧基、芳氧基、杂芳氧基、芳基、杂芳基、氨基磺酰基、烃基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、氨基、硫代或羰基可任选被进一步取代。正如还应注意的那样，这样的两个取代基可共同形成环。进一步被取代的烃基的例子包括但不限于，选自卤代烃基、环烃基、氨基烃基、氧杂烃基、杂芳烃基和芳烃基的那些，各自任选被进一步取代。进一步被取代的烃氧基芳氧基和杂芳氧基的例子包括但不限于，选自卤代烃氧基、卤代芳氧基和卤代杂芳氧基的那些，各自可任选被进一步取代。进一步被取代的氨基磺酰基、烃基磺酰基、芳基磺酰基和杂芳基磺酰基的例子包括但不限于，选自烃基氨基磺酰基、芳基氨基磺酰基、杂芳基氨基磺酰基、杂芳烃基磺酰基和芳烃基磺酰基的那些，各自可任选被进一步取代。进一步被取代的氨基的例子包括但不限于，选自烃基氨基、芳基氨基和酰基氨基的那些，各自可任选被进一步取代。进一步被取代的硫代基团的例子包括但不限于，选自硫烃基、硫芳基和硫杂芳基的那些，各自可任选被进一步取代。进一步被取代的羰基的例子包括但不限于，酸、酰基卤、酰胺、酯和酮。例如，羰基可以是烃基羰基、芳基羰基、杂芳基羰基、氨基羰基、烃氧基羰基、芳烃氧羰基或杂芳烃氧羰基，各自可任选被进一步取代。
应注意，前述例子的列表不被认为是用于限制，向基础基团中加入其它取代基还可形成烃基、烃氧基、芳氧基、杂芳氧基、芳基、杂芳基、氨基磺酰基、烃基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、氨基和硫代基团的其它形式，它们中的一些在此处描述，且所有均被认为落在本发明的范围之内。
取代基R1图2A举例说明可用作R1取代基的部分的具体例子。下表还提供了具有不同R1取代基的不同化合物的例子。
R1取代基
应认识到，其中R1取代基发生改变的上表描述的化合物各自可通过用非-氢取代基替代结构中隐含描述的一个或多个氢而被进一步取代。这类其它取代可任选形成附加稠合环，如此处所教导的。
在其中一个改变中，R1是取代的烃基，其中环原子α位的R1碳是叔碳，即，除了与环原子的键外，该碳原子具有两个非-氢取代基。据信以这种方式对环原子α位的碳的取代可减少该α碳的氧化，特别是当环原子是氮时，由此增加化合物的稳定性。
取代基R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9
R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9可各自独立选自氢、卤素、烃基、烃氧基、芳基、杂芳基、氨基磺酰基、烃基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、芳氧基、杂芳氧基、氨基、硫代、氰基、硝基和羰基，各自被取代或未被取代。
应注意，R2和R3；R3和R4；及R4和R5可各自任选共同形成环。所形成的环可任选是5或6元环。在其中一个改变中，所形成的环是芳环或杂芳环。
还应注意，R6和R7；R7和R8；及R8和R9可各自任选共同形成环。所形成的环可任选是5或6元环。在其中一个改变中，所形成的环是芳环或杂芳环。
取代基Z图2B举例说明本发明化合物可包含的Z部分的具体例子。在其中一个具体实施方案中，Z部分是取代或未取代的苯并咪唑或咪唑。
应注意，图2B所示Z部分的例子可如此处所列任选被进一步取代。例如，在图2B中没有详细列出可附加于环上的各种R1取代基。
同样，应注意图2B仅仅是举例说明，其它Z取代基也可用于本发明的化合物中，与此处的教导相一致。
取代基Q如上所述，Q可以是取代或未取代的芳环。芳环的取代基可广泛变化且可任选是一个或多个其它环与Q的核心芳环稠合。
Q可任选是5或6元芳环。当Q是6元芳环时，部分Z和L相对于彼此在6元芳环上可以是间位或对位取代基。在其中一个改变中，部分Z和L相对于彼此间位取代。
在Q是苯环的其中一个改变中，苯环可具有取代基R6、R7、R8和R9。如上所示，这些取代基可各自任选独立选自氢、卤素、烃基、烃氧基、芳基、杂芳基、氨基磺酰基、烃基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、芳氧基、杂芳氧基、氨基、硫代、氰基、硝基和羰基，各自被取代或未被取代。应注意的是，在不背离本发明范围的前提下，其它取代基也可附加于苯环上。
在另一个改变中，Q是包含杂原子的5和6元芳环，即杂芳基。例如，杂芳环可任选具有式 或 其中a、b、c、d和e各自独立是氮(N)或碳(C)，条件是当a和c都是氮时，那么c是碳。当a、b、c、d和/或e是碳，给定碳原子可被取代。取代基的例子包括但不限于选自氢、卤素、烃基、烃氧基、芳基、杂芳基、氨基磺酰基、烃基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、芳氧基、杂芳氧基、氨基、硫代、氰基、硝基和羰基的成员，各自被取代或未被取代。应注意，在不背离本发明范围的前提下，其它取代基也可附加于杂芳环上。
含杂原子的环的例子，包括含杂原子的5和6元芳环在图2C中举例说明。应注意图2C所示环是未取代的且如已经详细列出的，可任选添加其它取代。
可包含于Q取代基中的环的其它具体例子包括但不限于呋喃、噻吩、吡咯、吡唑、三唑、异噁唑、噁唑、噻唑、异噻唑、噁二唑、吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪、三嗪、苯并呋喃、异苯并呋喃、苯并噻吩、异苯并噻吩、吲哚、异吲哚、喹啉、异喹啉、噌啉、喹唑啉、1，5-二氮杂萘、吡啶并吡啶、喹喔啉、2，3-二氮杂萘、苯并噻唑和三嗪。
令人吃惊的是，当基团Q是间位取代的芳基或杂芳基时，所得抑制剂显示出生物活性改善超过相应对位取代的芳基或杂芳基。优选，间位取代的芳基是间位取代的苯基部分，其被取代或未被取代。不受任何特定理论的束缚，据信间位取代可指导锌络合取代基M到更有利的位置，使锌络合取代基与锌离子相互作用，同时化合物的其余部分保持其与组蛋白脱乙酰基酶结合袋中疏水区域的相互作用。
金属离子络合取代基，M关于上述各实施方案，取代基M可以是能够与脱乙酰基酶催化位点和/或金属离子且任选更特别是锌离子络合的取代基，因为已知锌离子存在于脱乙酰基酶的催化位点中。因此，M取代基可通过与存在于脱乙酰基酶催化位点中的锌离子络合而促进抑制剂结合。在其中一个具体改变中，M是能够与组蛋白脱乙酰基酶催化位点和/或金属离子络合的取代基。
可用作M取代基的、能够与锌离子络合的取代基的例子包括但不限于三氟乙酰基(-C(O)-CF3)、-NH-P(O)OH-CH3、氨磺酰(-SO2NH2)、羟基氨磺酰(-SO2NHOH)、巯基(-SH)和具有式-C(O)-R13的羰基，其中R13是羟氨基、羟基、氨基、烃基氨基或烃氧基。这种取代基的具体例子包括 在其中一个具体改变中，M是异羟肟酸(-C(O)-NHOH)，如上所示。应注意，已显示异羟肟酸如曲古抑菌素A通过与存在于组蛋白脱乙酰基酶催化位点中的锌离子络合，而成为针对组蛋白脱乙酰基酶的有效抑制剂。
前导基团，L关于上述各实施方案，前导基团L可以是在M取代基与化合物其余部分之间提供0-10个原子间隔的任何取代基。间隔M取代基与化合物其余部分的原子数用于延伸锌络合取代基M远离化合物其余部分一段充足的距离，从而使锌络合取代基与锌离子相互作用，同时化合物的其余部分与脱乙酰基酶结合袋中的疏水区域相互作用。
在其中一个实施方案中，前导基团L提供从M取代基延伸至化合物其余部分的1-10个原子、任选3-9个且任选4-8个原子。在其中一个改变中，间隔M取代基与化合物其余部分的原子数为3、4、5、6、7、8或9个原子。
应注意，延伸介于M取代基与化合物其余部分之间的前导基团原子可仅由碳原子组成。可选择性地，延伸介于M取代基与化合物其余部分之间的前导基团原子还可包含非-碳原子，如氮、氧和硫。
还应注意，延伸介于M取代基与化合物其余部分之间的前导基团原子之间的键可以是饱和的、部分不饱和的或完全不饱和的。例如，前导基团可包含一个或多个烯(-CH＝CH-)或炔(-C≡C-)键。
可将各种不同部分插入到本发明HDAC抑制剂的前导基团中。这种部分的例子在图2D中表示。
形成前导基团L主链的原子可任选包含下列一个或多个成员-(CH2)n-，其中n是1-10的整数；-CH(CH3)-；-CH(CH3)CH2-和-CH2CH(CH3)-；-CH(CH3)CH2CH2-、-CH2CH(CH3)CH2-和-CH2CH2CH(CH3)-；-CH(CH3)CH2CH2CH2-、-CH2CH(CH3)CH2CH2-、-CH2CH2CH(CH3)CH2-和-CH2CH2CH2CH(CH3)-；-CH(CH3)CH2CH2CHCH2-、-CH2CH(CH3)CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH(CH3)CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH(CH3)CH2-和-CH2CH2CH2CH2CH(CH3)-；-CH(CH2CH3)-；-CH(CH2CH3)CH2-和-CH2CH(CH2CH3)-；-CH(CH2CH3)CH2CH2-、-CH2CH(CH2CH3)CH2-和-CH2CH2CH(CH2CH3)-；-CH(CH2CH3)CH2CH2CH2-、-CH2CH(CH2CH3)CH2CH2-、-CH2CH2CH(CH2CH3)CH2-和-CH2CH2CH2CH(CH2CH3)-；-CH2CH2CH(CH2CH3)CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH(CH2CH3)CH2-和-CH(CH2CH3)CH2CH2CH2CH2-、-CH2CH(CH2CH3)CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CHCH(CH2CH3)；-CH＝CH-；-CH＝CHCH2-和-CH2CH＝CH-；-CH＝CHCHCH2-、-CH2CH＝CHCH2-和-CH2CH2CH＝CH-；-CH＝CHCH2CH2CH2-、-CH2CH＝CHCH2CH2-、-CH2CH2CH＝CHCH2-和-H2CH2CH2CH＝CH-；-CH＝CHCHCH2CH2CH2-、-CH2CH＝CHCH2CH2CH2-、-CH2CH2CH＝CHCH2CH2-、-CH2CH2CH2CH＝CHCH2-和-CH2CH2CH2CHCH＝CH-；-C(CH3)＝CH-和-CH＝C(CH3)-；-C(CH3)＝CHCH2-、-CH＝C(CH3)CH2-和-CH＝CHCH(CH3)-；-CH(CH3)CH＝CH-、-CH2C(CH3)＝CH-和-CH2CH＝C(CH3)-；-CH＝CHCH＝CH-；-CH＝CHCH＝CHCH2-、-CH2CH＝CHCH＝CH-和-CH＝CHCH2CH＝CH-；-CH＝CHCH＝CHCH2CH2-、-CH＝CHCH2CH＝CHCH2-和-CH＝CHCH2CH2CH＝CH-、-CH2CH＝CHCH＝CHCH2-、-CH2CH＝CHCH2CH＝CH-和-CH2CH2CH＝CHCH＝CH-；-C(CH3)＝CHCH＝CH-、-CH＝C(CH3)CH＝CH-、-CH＝CHC(CH3)＝CH-和-CH＝CHCH＝C(CH3)-；-C≡C-；-C ≡CCH2-、-CH2C≡C-；-C≡CCH(CH3)-和-CH(CH3)C≡C-；-C＝CCH2CH2-、-CH2C-CCH2-和-CH2CH2C＝C-；-C ≡CCH(CH3)CH2-和-C≡CCH2CH(CH3)-；-CH(CH3)C＝CCH2-和-CH2C≡CCH(CH3)-；-CH(CH3)CH2C≡C-和-CH2CH(CH3)C≡C-；-C≡CCH＝CH-、-CH＝CHC≡C-和-C≡CC≡C-；-C≡CCH2CH2CH2-和-CH2CH2CH2C≡C-；-C≡CCH2CH2CH2CH2-和-CH2CH2CH2CH2C≡C-；-C≡CCH＝CHCH＝CH-、-CH＝CHC≡C-CH＝CH-和-CH＝CHCH＝CHC≡C-；-C(CH3)＝CHC ≡C-、-CH＝C(CH3)C≡C-、-C≡CC(CH3)＝CH-和-C≡CCH＝C(CH3)。L还可以是E、Z或E/Z-CH2＝CH2-的混合物。应注意，上述前导基团可能部分的氢原子可任选被其它取代基取代。
还应注意前导基团可包含从前导基团主链的一个或多个原子伸出的一个或多个取代基。在其中一个改变中，从延伸介于前导基团α位的碳与M取代基之间的原子伸出的两个取代基形成一个或多个3、4、5、6、7、8或9元环。形成环的前导基团的原子可彼此间隔0、1、2、3或4个原子。
该环可以是饱和或部分不饱和的(即，包含一个或两个双键)。该环还可以是芳香的，此处称作芳环和杂芳环。该环可任选被进一步取代。这些另外的环取代基可结合形成其它环，其与形成主链一部分的环稠合，例如，二环芳基和二环杂芳基。
可由一个或多个前导基团主链原子形成的环烃基环的例子包括但不限于环丙基、环己烷、环戊烷、环戊烯、环戊二烯、环己烷、环己烯、环己二烯、苯基、环庚烷、环庚烯、环庚二烯、环辛烷、环辛烯和环辛二烯。
可由一个或多个前导基团主链原子形成的杂芳环的例子包括但不限于呋喃、硫代呋喃、吡咯、异吡咯、3-异吡咯、吡唑、异咪唑、三唑、异噁唑、噁唑、噻唑、异噻唑、噁二唑、吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪、三嗪、苯并呋喃、异苯并呋喃、苯并硫代呋喃、异苯并噻吩、吲哚、异吲哚、喹啉、异喹啉、噌啉、喹唑啉、1，5-二氮杂萘和吡啶并吡啶。
应注意，抑制剂可包括一个或多个手性中心。该手性中心可以是R或S对映异构体，这取决于取代基。
用于合成这些不同实施方案的化合物的合成流程在实施例中提供。这些实施方案的HDAC抑制剂的具体例子在实施例中提供。
A.HDAC抑制剂的盐、水合物及前体药物应认识到本发明的化合物可以盐、水合物及前体药物的形式存在并任选给药，它们在体内转化为本发明的化合物。例如，按照本领域熟知的过程，将本发明化合物转化成来源于各种有机和无机酸及碱的它们药学可接受的盐形式并以这种形式使用它们也落在本发明的范围之内。
当本发明化合物具有游离碱形式时，可通过使游离碱形式的化合物与药学可接受的无机或有机酸反应而将化合物制备成药学可接受的酸加成盐，例如氢卤化物如氢氯化物、氢溴化物、氢碘化物；其它无机酸和它们相应的盐如硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐等；和烃基-及单芳基磺酸盐如乙磺酸盐、甲苯磺酸盐和苯磺酸盐；及其它有机酸和它们相应的盐如乙酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐、苯甲酸盐、水杨酸盐和抗坏血酸盐。本发明其它酸加成盐包括但不限于己二酸盐、藻酸盐、精氨酸盐、门冬氨酸盐、苯磺酸盐(besylate)、酸式硫酸盐、酸式亚硫酸盐、溴化物、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、辛酸盐、氯化物、氯苯甲酸盐、环戊丙酸盐、二葡萄糖酸盐、二氢磷酸盐、二硝基苯甲酸盐、月桂基硫酸盐、乙磺酸盐、延胡索酸盐、galacterate(来源于粘酸)、半乳糖醛酸盐、葡糖庚酸盐、葡萄糖酸盐、谷氨酸盐、甘油磷酸盐、半琥珀酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、马尿酸盐、盐酸盐、氢溴化物、氢碘化物、2-羟基乙磺酸盐、碘化物、羟乙基磺酸盐、异-丁酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐、苹果酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、偏磷酸盐、甲磺酸盐、甲基苯甲酸盐、一氢磷酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、草酸盐、油酸盐、扑酸盐、果胶酯酸盐、过硫酸盐、苯乙酸盐、3-苯丙酸盐、磷酸盐、膦酸盐和邻苯二甲酸盐。应认识到游离酸形式通常在物理性质，如在极性溶剂中的溶解度方面与它们各自的盐形式稍有不同，但在其它方面，就本发明的目的而言，该盐与它们各自的游离酸形式等同。
当本发明化合物具有游离碱形式时，可通过使游离酸形式的化合物与药学可接受的无机或有机碱反应而制备药学可接受的碱加成盐。这种碱的例子是碱金属氢氧化物如氢氧化钾、钠和锂；碱土金属氢氧化物如氢氧化钡和氢氧化钙；碱金属醇盐，例如乙醇钾和丙醇钠；及各种有机碱如氢氧化铵、哌啶、二乙胺和N-甲基谷氨酰胺。还包括本发明化合物的铝盐。本发明的其它碱盐包括但不限于铜、铁、亚铁、锂、镁、锰、亚锰、钾、钠和锌盐。有机碱盐包括但不限于以下碱的盐伯、仲和叔胺、取代的胺包括天然存在的取代胺、环状胺、及碱性离子交换树脂，例如，精氨酸、甜菜碱、咖啡因、氯普鲁卡因、胆碱、N，N’-二苄基乙二胺(苯乍生)、二环己胺、二乙醇胺、二乙胺、2-二乙氨基乙醇、2-二甲氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基吗啉、N-乙基哌啶、葡糖胺、壳糖胺、组氨酸、hydrabamine、异-丙胺、利多卡因、赖氨酸、葡甲胺、N-甲基-D-葡糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、聚胺树脂、普鲁卡因、嘌呤、可可碱、三乙醇胺、三乙胺、三甲胺、三丙胺和三-(羟甲基)-甲胺(氨基丁三醇)。应认识到游离碱形式通常在物理性质，如在极性溶剂中的溶解度方面与它们各自的盐稍有不同，但在其它方面，就本发明目的而言，该盐与它们各自的碱等同。
本发明的化合物，其包括碱性含氮基团，可用下列试剂季铵化，如(C1-4)烃基卤、例如甲基、乙基、异-丙基和叔-丁基氯、溴和碘；二(C1-4)烃基硫酸酯，例如，二甲基、二乙基和二戊基硫酸酯；(C10-18)烃基卤，例如，癸基、十二烷基、月桂基、肉豆蔻基和硬脂酰基氯、溴和碘；及芳基(C1-4)烃基卤，例如，苄基氯和苯乙基溴。这类盐可制备本发明的水溶性和油溶性化合物。
本发明化合物的N-氧化物可通过本领域普通技术人员已知的方法制备。例如，N-氧化物可通过在约0℃下，用氧化剂(例如，三氟乙酸、过马来酸、过苯甲酸、过乙酸、间-氯过苯甲酸等)在适宜的惰性有机溶剂(例如，卤代烃如二氯甲烷)中处理化合物的非氧化形式而制备。可选择性地，化合物的N-氧化物可从适宜起始原料的N-氧化物制备。
本发明化合物的前体药物衍生物可通过改变本发明化合物的取代基而制备，然后其可在体内转化为不同的取代基。应注意，在很多情况下，前体药物本身也落在本发明化合物的范围之内。例如，可通过使化合物与氨基甲酰化试剂(例如，1，1-酰氧基烷基carbonochloridate、对-硝基苯基碳酸酯等)或酰化试剂反应来制备前体药物。制备前体药物方法的其它例子在Saulnier等人(1994)，Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters，Vol.4，p.1985中描述。
还可制备本发明化合物的被保护的衍生物。适用于产生保护基团和除去它们的技术的例子可在T.W.Greene，Protecting Groups inOrganic Synthesis，3rd版，John Wiley & Sons，Inc.1999中找到。
本发明的化合物也可方便地制备或在本发明的工艺过程中形成溶剂化物(例如，水合物)。本发明化合物的水合物可通过使用有机溶剂如二噁烷、四氢呋喃或甲醇，从含水/有机溶剂混合物中再结晶而方便制备。
此处所用“药学可接受的盐”包括以其盐形式使用的任何本发明化合物，特别是与化合物的游离形式或化合物的不同盐形式相比，使化合物药动学性质改善的盐。药学可接受的盐形式还可最初赋予化合物先前所不具有的所需药动学性质，且甚至可在化合物在体内的治疗活性方面积极影响其药效学。可被有利影响的药动学性质的例子是化合物穿过细胞膜转运的方式，其依次可直接并正面影响化合物的吸收、分布、生物转化和排泄。药物组合物给药的途径很重要，各种解剖学、生理学和病理学因素可严重影响生物可利用率，但化合物的溶解度通常取决于其所用特定盐形式的特征。本领域技术人员认识到化合物的水溶液可提供化合物进入所治疗的受治疗者体内的最迅速吸收，而脂类溶液和混悬液，以及固体给药剂型将产生稍慢一些的化合物吸收。
3.HDAC抑制剂的制备可开发各种方法来合成本发明化合物。合成这些化合物的代表性方法在实施例中提供。然而应注意，本发明的化合物还可通过其他人可设计的其它合成途径来合成。
将很容易认识到某些本发明化合物具有原子与其它原子连接，赋予化合物特定的立体化学(例如，手性中心)。应认识到本发明化合物的合成可产生不同立体异构体(对映异构体、非对映异构体)的混合物。除非详细说明特定的立体化学，否则化合物的详述包括所有不同的可能立体异构体。
拆分不同立体异构体混合物的各种方法是本领域已知的。例如，化合物的外消旋混合物可与旋光拆分试剂反应，形成一对非对映异构化合物。然后拆分非对映异构体，回收旋光纯的对映异构体。可离解的络合物也可用于拆分对映异构体(例如，结晶的非对映异构盐)。非对映异构体通常具有足够不同的物理性质(例如，熔点、沸点、溶解度、反应性等)，可利用这些差异很容易地拆分它们。例如，可基于溶解度差异，通过色谱或分离/拆分技术分离非对映异构体。可用于从外消旋混合物中拆分化合物立体异构体的技术的更详细描述可在JeanJacques Andre Collet，Samuel H.Wilen，Enantiomers，Racematesand Resolutions，John Wiley & Sons，Inc.(1981)中找到。
4.使用HDAC抑制剂的适应症据信HDAC导致若干不同疾病的病理学和/或症候学，这样一来，通过抑制使受治疗者中HDAC的活性降低可用于治疗性解决这些疾病状况。可使用本发明HDAC抑制剂治疗的各种疾病的例子在此处描述。应注意，随着更全面地理解HDAC在各种途径中所起的生物学作用，随后可鉴定除此处公开那些外的其它疾病。
A.不良的或不受控制的细胞增殖本发明HDAC抑制剂可用于治疗的其中一组适应症涉及不良或不受控制的细胞增殖。这类适应症包括良性肿瘤、各种类型的癌症如原发性肿瘤和肿瘤转移、再狭窄(例如，冠脉、颈动脉和脑损害)、内皮细胞的异常刺激(动脉粥样硬化)、由于手术所致的机体组织损伤、异常创伤愈合、血管生成异常、产生组织纤维化的疾病、反复运动病症、非高度血管化的组织的病症、及与器官移植有关的增殖反应。HDAC抑制剂更具体的适应症包括但不限于前列腺癌、肺癌、急性白血病、多发性骨髓瘤、膀胱癌、肾癌、乳腺癌、结肠直肠癌、成神经细胞瘤和黑素瘤。
在其中一个实施方案中，提供一种治疗与不良且不受控制的细胞增殖有关的疾病的方法。该方法包括给予具有不受控制的细胞增殖的受治疗者治疗有效量的本发明HDAC抑制剂，这样就可减轻所述不受控制的细胞增殖。所用抑制剂的具体剂量取决于疾病状况的严重程度、给药途径、及可由医师决定的相关因素。通常，可接受且有效的每日剂量是足以有效减缓或消除不受控制的细胞增殖的量。
本发明的HDAC抑制剂还可与其它药剂联合使用，从而抑制不良且不受控制的细胞增殖。可与本发明HDAC抑制剂联合使用的其它抗-细胞增殖剂的例子包括但不限于，视黄酸及其衍生物、2-甲氧基雌二醇、ANGIOSTATINTM蛋白、ENDOSTATINTM蛋白、苏拉明、角鲨胺、金属蛋白酶-I的组织抑制剂、金属蛋白酶-2的组织抑制剂、纤溶酶原激活物抑制剂-1、纤溶酶原激活物抑制剂-2，软骨衍生的抑制剂、紫杉醇、血小板因子4、硫酸鱼精蛋白(鲱精蛋白)、硫酸壳多糖衍生物(从雪花蟹壳制备)、硫酸多糖肽聚糖复合物(sp-pg)、星形孢菌素、基质代谢调节剂，包括例如，脯氨酸类似物((1-氮杂环丁烷-2-羧酸(LACA)、顺羟脯氨酸、d，1-3，4-脱氢脯氨酸、硫杂脯氨酸)、β-氨基丙腈延胡索酸盐、4-丙基-5-(4-吡啶基)-2(3H)-噁唑酮、甲氨蝶呤、米托蒽醌、肝素、干扰素、2巨球蛋白-血清、chimp-3、乙凝乳蛋白酶抑制剂、β-环糊精十四硫酸盐、eponemycin；烟曲霉素、硫羟苹果酸金钠、d-青霉胺(CDPT)、β-1-抗胶原酶-血清、α2-抗纤维蛋白溶酶、比山群、氯苯扎利二钠、正-(2-羧基苯基-4-氯代氨茴酸二钠或“CCA”、沙利度胺；抑血管的类固醇、羧基氨基咪唑；金属蛋白酶抑制剂如BB94。可用的其它抗-血管生成剂包括抗这些血管生成生长因子的抗体，优选单克隆抗体bFGF、aFGF、FGF-5、VEGF同种型、VEGF-C、HGF/SF和Ang-1/Ang-2。Ferrara N.和Alitalo，K.“血管生成生长因子和它们的抑制剂的临床应用”(1999)Nature Medicine 51359-1364。
通常，良性肿瘤中的细胞仍然保留着它们的分化特征且不会以完全不受控制的方式分裂。良性肿瘤通常是局限的且非转移性的。可使用本发明HDAC抑制剂治疗的良性肿瘤的具体类型包括血管瘤、肝细胞腺瘤、海绵状血管瘤、局灶性结节增生、听神经瘤、神经纤维瘤、胆管腺瘤、胆管cystanoma、纤维瘤、脂肪瘤、平滑肌瘤、间皮瘤、畸胎瘤、粘液瘤、结节再生性增生、沙眼和脓性肉芽肿。
就恶性肿瘤而言，细胞未分化，对机体的生长控制信号没有反应，且以不受控制的方式繁殖。恶性肿瘤是侵入性的且能够扩散至较远的部位(转移)。恶性肿瘤通常分为两类原发性和继发性。原发性肿瘤直接由发现它们的组织中产生。继发性肿瘤，或转移瘤，是肌体中其它部位起源的肿瘤，但现已扩散到较远处的器官。转移的一般途径是直接生长到相邻结构中，通过血管或淋巴系统扩散，和沿着组织平面和肌体间隙(腹膜液、脑脊液等)行进。
可使用本发明HDAC抑制剂治疗的癌症或(原发性或继发性)恶性肿瘤的具体类型包括但不限于白血病、乳腺癌、皮肤癌、骨癌、前列腺癌、肝癌、肺癌、脑癌、喉癌、胆囊、胰腺、直肠、甲状旁腺、甲状腺、肾上腺、神经组织、头颈部、结肠、胃、支气管和肾的癌、基底细胞癌、溃疡和乳头型鳞状上皮细胞癌、转移性皮肤癌、骨肉瘤、尤因氏肉瘤、网状细胞肉瘤、骨髓瘤、巨细胞瘤、小细胞肺癌、胆结石、胰岛细胞瘤、原发性脑瘤、急性和慢性淋巴细胞和粒细胞瘤、毛细胞瘤、腺瘤、增生、髓样癌、嗜铬细胞瘤、粘膜神经瘤、肠神经节瘤、增生性角膜神经瘤、马凡体型肿瘤、Wilm′s瘤、精原细胞瘤、卵巢肿瘤、平滑肌瘤、子宫颈发育异常和原位癌、成神经细胞瘤、成视网膜细胞瘤、软组织肉瘤、恶性类癌、局部皮肤损害、蕈样真菌病、横纹肌肉瘤、卡波济氏肉瘤、成骨和其它肉瘤、恶性高钙血症、肾细胞瘤、真性红细胞增多、腺癌、多形性成胶质细胞瘤、白血病、淋巴瘤、恶性黑素瘤、表皮样癌和其它癌和肉瘤。
本发明的HDAC抑制剂还可用于治疗由于手术过程中对肌体组织损伤所致的异常细胞增殖。这些损伤可由各种手术操作引起，如关节手术、肠手术和瘢痕瘤的瘢痕形成。产生纤维化组织的疾病包括肺气肿。可使用本发明治疗的反复运动病症包括腕管综合征。可使用本发明治疗的细胞增殖病症的例子是骨肿瘤。
可使用本发明HDAC抑制剂治疗的、与器官移植有关的增殖反应包括导致可能的器官排斥或相关并发症的增殖反应。具体而言，这些增殖反应可在心脏、肺、肝、肾和其它肌体器官或器官系统的移植过程中发生。
可使用本发明治疗的异常血管生成包括伴有异常血管生成的类风湿性关节炎、局部缺血-再灌注相关脑水肿和损伤、皮质局部缺血、卵巢增生和血管过多(多囊卵巢综合征)、子宫内膜异位、牛皮癣、糖尿病性视网膜病、及其它眼血管生成疾病如早产儿视网膜病(晶状体后纤维形成)、黄斑变性、角膜移植排斥、neuroscular青光眼和OsterWebber综合征。
可使用本发明治疗的、与不受控制的血管生成有关的疾病的例子包括但不限于视网膜/脉络膜新血管形成和角膜新血管形成。视网膜/脉络膜新血管形成的例子包括但不限于，贝斯特疾病、近视、视窝、施塔加特病、佩吉特病、静脉闭塞、动脉闭塞、镰状细胞性贫血、肉样瘤、梅毒、弹性假黄瘤carotid apo structive疾病、慢性眼色素层炎/玻璃体炎、分支杆菌感染、莱姆病、全身性红斑狼疮、早熟的视网膜病、伊耳斯氏病、糖尿病性视网膜病、黄斑变性、Bechets疾病、引起视网膜炎或脉络膜炎的感染、假定的眼组织胞浆菌病、扁平部睫状体炎、慢性视网膜脱离、粘滞性过高综合征、弓形体病、创伤和激光后综合征、与rubesis有关的疾病(角的新血管形成)和由维管组织或纤维组织异常增殖引起的疾病，包括所有形式的增殖性玻璃体视网膜病。角膜新血管形成的例子包括但不限于，流行性角膜结膜炎、维生素A缺乏、隐形眼镜佩戴过度、特应性角膜炎、上缘干性角膜炎、干眼病、红斑痤疮、phylectenulosis、糖尿病性视网膜病、早产儿视网膜病、角膜移植排斥、莫伦氏溃疡、Terrien’s边缘变性、边缘性角质层分离、多动脉炎、韦格纳氏肉样瘤病、巩膜炎、periphigoidradial角膜切开术、新血管青光眼和晶状体后纤维组织形成、梅毒、分枝杆菌感染、脂质变性、化学灼伤、细菌性溃疡、真菌性溃疡、单纯性疱疹感染、带状疱疹感染、原虫感染和卡波济氏肉瘤。
与不受控制的血管生成有关的慢性炎性疾病也可使用本发明的HDAC抑制剂治疗。慢性炎症取决于毛细管萌芽的连续形成，从而维持炎性细胞的流入。炎性细胞的流入和存在产生肉芽肿且因此维持慢性炎性状态。单独使用HDAC抑制剂或与其它抗炎剂联合使用抑制血管生成可防止肉芽肿的形成并因此缓解疾病。慢性炎性疾病的例子包括但不限于，炎性肠病如克罗恩氏病和溃疡性结肠炎、牛皮癣、结节病及类风湿性关节炎。
炎性肠病如克罗恩氏病和溃疡性结肠炎的特征在于胃肠道中多个部位的慢性炎症和血管生成。例如，克罗恩氏病以慢性透壁炎性疾病的形式存在，最普遍影响远端回肠和结肠，且可存在于从口腔至肛门和肛周区域的胃肠道的任意部分中。克罗恩氏病患者通常具有伴有腹部疼痛、发热、食欲缺乏、体重减轻和腹胀的慢性腹泻。溃疡性结肠炎也是一种在结肠粘膜中出现的慢性、非特异性、炎性和溃疡性疾病且其特征在于血性腹泻的存在。这些炎性肠病通常是由遍及胃肠道的慢性肉芽肿性炎症引起，包括炎性细胞柱包围的新的毛细管萌芽。这些抑制剂对血管生成的抑制应当抑制萌芽的形成并防止肉芽肿的形成。炎性肠病还显示出肠外表现，如皮肤损害。这种损害的特征在于炎症和血管生成且可在除胃肠道外的许多部位出现。本发明HDAC抑制剂对血管生成的抑制可降低炎性细胞的流入且防止损害形成。
结节病-另一种慢性炎性疾病被表征为多系统肉芽肿病。该疾病的肉芽肿可在肌体内任何地方形成。因此，症状取决于肉芽肿的部位和疾病是否是活动性的。肉芽肿是由提供炎性细胞持续供给的血管生成的毛细管萌芽创造的。通过使用本发明的HDAC抑制剂抑制血管生成，可抑制这类肉芽肿的形成。牛皮癣，也是一种慢性且复发的炎性疾病，其特征在于各种大小的丘疹和斑块。单独使用这些抑制剂或与其它抗炎剂联合使用进行治疗可防止维持特征损害所需的新血管形成并使患者的症状缓解。
类风湿性关节炎(RA)也是一种慢性炎性疾病，其特征在于周围关节的非-特异性炎症。据信关节滑膜内衬中的血管经历血管生成。除了形成新血管网外，内皮细胞释放因子及活性氧种类，导致血管翳生长和软骨破坏。涉及血管生成的因子可积极导致且帮助维持类风湿性关节炎的慢性炎性状态。单独使用本发明的HDAC抑制剂或与其它抗-RA剂联合使用进行治疗可防止维持慢性炎症所需的新血管形成并使RA患者的症状缓解。
5.包含HDAC抑制剂的组合物有多种组合物和给药方法可与本发明的HDAC抑制剂联合使用。除本发明的HDAC抑制剂外，这种组合物可包括常规的药物赋形剂，和其它常规的非药物活性剂。此外，该组合物可包括除本发明HDAC抑制剂外的活性剂。这些其它活性剂可包括本发明的其它化合物，或一种或多种其它药物活性剂。
所述组合物可以是气体、液体、半-液体或固体形式，以适于所用给药途径的方式配制。口服给药时，通常使用胶囊和片剂。非肠道给药时，通常使用按照此处所述制备的冻干粉的重构。
包含本发明HDAC抑制剂的组合物可口服、非肠道、腹膜内、静脉内、动脉内、透皮、舌下、肌内、直肠、经口含化、鼻内、脂质体、经由吸入、阴道、眼内、经由局部释放(例如通过导管或支架)、皮下、脂肪内、关节内或鞘内给药或共同给药。本发明的化合物和/或组合物还可以缓释剂型给药或共同给药。
HDAC抑制剂及包含它们的组合物可以任何常规给药剂型给药或共同给药。本发明的共同给药是指在协同治疗以改进临床结果的过程中，不止一种治疗剂的给药，其中一种包括HDAC抑制剂。这种共同给药还可是伸及同时间的，即在重叠时间段内进行。
用于非肠道、真皮内、皮下或局部应用的溶液或混悬液可任选包含下列一种或多种组分无菌稀释剂、如注射用水、生理盐水溶液、不挥发油、聚乙二醇、甘油、丙二醇或其它合成溶剂；抗菌剂，如苄醇和对羟基苯甲酸甲酯；抗氧剂如抗坏血酸和亚硫酸氢钠；螯合剂，如乙二胺四乙酸(EDTA)；缓冲剂如乙酸乙酯、柠檬酸盐和磷酸盐；渗透压调节剂如氯化钠或葡萄糖，及组合物的酸性或碱性调节剂，如碱化或酸化剂或缓冲剂如碳酸盐、碳酸氢盐、磷酸盐、盐酸和有机酸如乙酸和柠檬酸。可任选将非肠道制剂封闭在安瓿、一次性注射器或由玻璃、塑料或其它适宜材料制成的单或多剂量的小瓶中。
当本发明HDAC抑制剂的溶解性不够时，可使用使化合物增溶的方法。这种方法是本领域技术人员已知的，且包括但不限于，使用助溶剂，如二甲基亚砜(DMSO)，使用表面活性剂，如TWEEN，或溶于碳酸氢钠水溶液中。化合物的衍生物，如化合物的前体药物也可用于配制有效的药物组合物。
在组合物中混合或加入本发明的HDAC抑制剂后，可形成溶液、混悬液、乳液等。所得组合物的形式取决于多种因素，包括给药方式、化合物在所选载体或赋形剂中的溶解度。可根据经验确定改善所治疗疾病需要的有效浓度。
任选以其中含有适量化合物，特别是其药学可接受的盐，优选钠盐的单位剂量形式，如片剂、胶囊、丸剂、粉剂、吸入干粉、颗粒、无菌非肠道溶液或混悬液、及口服溶液或混悬液，及油-水乳液的形式将本发明的组合物对人和动物给药。通常以单位剂量形式或多剂量形式配制并给予药物治疗活性的化合物及其衍生物。此处所用单位剂量形式如本领域所知的，是指适于人和动物受治疗者并单独包装的物理分离单位。各单位-剂量包含足以产生所需治疗效果的预定量的治疗活性化合物，以及所需的药物载体、赋形剂或稀释剂。单位-剂量形式的例子包括安瓿和注射器、单独包装的片剂或胶囊。单位-剂量形式可分部分给药或成倍增加给药。多-剂量形式是包装在单一容器中的多个相同的单位-剂量形式，以分开的单位-剂量形式给药。多-剂量形式的例子包括小瓶、片剂或胶囊瓶、品脱或加仑瓶。因此，多剂量形式是包装上不分开的多个单位剂量。
除了本发明的一种或多种HDAC抑制剂外，所述组合物可包含稀释剂如乳糖、蔗糖、磷酸二钙或羧甲基纤维素；润滑剂如硬脂酸镁、硬脂酸钙及滑石粉；粘合剂如淀粉、天然树胶，如阿拉伯树胶、明胶、葡萄糖、糖蜜、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素及其衍生物、聚维酮、聚乙烯聚吡咯烷酮和其它本领域已知的这类粘合剂。液态的药学可给药的组合物可例如通过将上面限定的活性化合物及任选的药物助剂溶解、分散或以其它方式混合于载体，如水、盐水、葡萄糖水溶液、甘油、乙二醇、乙醇等中，形成溶液或混悬液而制备。如果需要，所给予的药物组合物还可包含微量辅助性物质如湿润剂、乳化剂或加溶剂、pH缓冲剂等，例如，醋酸盐、柠檬酸钠、环糊精衍生物、一月桂酸脱水山梨糖醇酯、乙酸三乙醇胺钠、油酸三乙醇胺、及其它这类试剂。制备这类剂量形式的实际方法是本领域已知的，或对本领域技术人员而言是显而易见的；例如，见RemingtonThe Science and Practice ofPharmacy，A.Gennaro，ed.，20th版，Lippincott，Williams &Wilkins，Philadelphia，PA，2000。给药的组合物或制剂将在任何情况下均包含足量的本发明HDAC抑制剂，从而降低体内的HDAC活性，由此治疗受治疗者的疾病状况。
剂量形式或组合物可任选包含0.005％-100％(重量/重量)的一种或多种本发明的HDAC抑制剂，余量包括其它物质如此处描述的那些。口服给药时，药学可接受的组合物可任选包含任意一种或多种通常所用的赋形剂，如药品级的甘露糖醇、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、滑石粉、纤维素衍生物、交联羧甲基纤维素钠、葡萄糖、蔗糖、碳酸镁、糖精钠、滑石粉。这类组合物包括溶液、混悬液、片剂、胶囊、粉剂、吸入用干粉和持续释放的制剂，如但不限于，植入物和微囊化的释放系统，和生物可降解的、生物相容的聚合物，如胶原、乙烯-醋酸乙烯酯、聚酐、聚乙醇酸、聚原酯、聚乳酸等。制备这些制剂的方法是本领域技术人员已知的。该组合物可任选包含0.01％-100％(重量/重量)的一种或多种HDAC抑制剂，任选0.1-95％、且任选1-95％。
可使用载体制备HDAC抑制剂的盐，优选钠盐，防止化合物从体内迅速消除，如随时间释放的制剂或涂层。所述制剂还可进一步包括其它活性化合物，从而获得所需性质的组合。
A.用于口服给药的制剂口服药物剂型可以是固体、凝胶或液体。固体剂型的例子包括但不限于片剂、胶囊和粉块。口服片剂的更具体的例子包括压制的、可咀嚼的锭剂和可包有肠溶衣、糖衣或薄膜衣的片剂。胶囊剂的例子包括硬或软的明胶胶囊。颗粒或粉剂可以非-泡腾或泡腾形式提供。每种均可与本领域技术人员已知的其它成分混合。
在特定实施方案中，可以固体剂型，优选胶囊或片剂形式提供本发明的HDAC抑制剂。片剂、丸剂、胶囊、锭剂等可任选包含下列一种或多种成分或相似性质的化合物粘合剂、稀释剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、甜味剂和调味剂。
可用粘合剂的例子包括但不限于，微晶纤维素、黄芪胶、葡萄糖溶液、阿拉伯胶、蔗糖和淀粉糊。
可用润滑剂的例子包括但不限于，滑石粉、淀粉、硬脂酸镁或钙、石松粉和硬脂酸。
可用稀释剂的例子包括但不限于，乳糖、蔗糖、淀粉、高岭土、盐、甘露糖醇和磷酸二钙。
可用助流剂的例子包括但不限于，胶态二氧化硅。
可用崩解剂的例子包括但不限于，交联羧甲基纤维素钠、淀粉羟乙酸钠、藻酸、玉米淀粉、马铃薯淀粉、膨润土、甲基纤维素、琼脂和羧甲基纤维素。
可用着色剂的例子包括但不限于，任何批准证实的水溶性FD和C染料，其混合物，及悬浮于氧化铝水合物上的水不溶性FD和C染料。
可用甜味剂的例子包括但不限于，蔗糖、乳糖、甘露糖醇和人工甜味剂如环己基氨基磺酸钠和糖精，及任何喷雾干燥的调味剂。
可用调味剂的例子包括但不限于，从植物如水果中提取出来的天然调味剂和能够产生令人愉快感觉的化合物的合成混合物，如，但不限于，薄荷及冬青油。
可用湿润剂的例子包括但不限于，丙二醇单硬脂酸酯、脱水山梨糖醇单油酸酯、二甘醇单月桂酸酯和聚氧乙烯十二醚。
可用止吐涂层的例子包括但不限于，脂肪酸、脂肪、蜡、虫胶、含氨虫胶和邻苯二甲酸乙酸纤维素。
可用薄膜涂层的例子包括但不限于，羟乙基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙二醇4000和邻苯二甲酸乙酸纤维素。
如果需要口服给药，任选以组合物的形式提供化合物的盐，保护它免受胃酸性环境的腐蚀。例如，可将该组合物配制成肠溶衣形式，维持其在胃中的完整性并在肠中释放活性化合物。还可将该组合物与抗酸剂或其它这类成分混合配制。
当剂量单位形式是胶囊时，它可另外任选包含液体载体，如脂肪油。此外，剂量单位形式可另外任选包含改进剂量单位物理形式的各种其它物质，例如，糖衣和其它肠溶剂。
还可将本发明的化合物作为酏剂、混悬液、糖浆剂、糯米纸囊剂、喷淋、口香糖等的组分给药。除活性化合物外，糖浆剂可任选包含作为甜味剂的蔗糖和特定的防腐剂、染料及着色剂和调味剂。
本发明的HDAC抑制剂还可与不损害所需作用或补充所需作用的其它活性物质，如抗酸剂、H2阻断剂和利尿剂混合。例如，如果化合物用于治疗哮喘或高血压，则它可分别与其它支气管扩张剂和抗高血压剂一起使用。
可包括在含本发明HDAC抑制剂的片剂中的药学可接受载体的例子包括但不限于，粘合剂、润滑剂、稀释剂、崩解剂、着色剂、调味剂和湿润剂。肠溶衣片剂，由于其肠溶衣，可抵抗胃酸的作用并在中性或碱性肠中溶解或崩解。糖衣片剂可以是压缩片，其中涂敷了不同的药学可接受的物质层。薄膜衣片剂可以是已经用聚合物或其它适宜涂层包衣的压缩片。多层压缩片可以是利用先前提到的药学可接受的物质，通过不止一个压片循环制成的压缩片。片剂中还可使用着色剂。片剂中可使用调味剂和甜味剂，且特别用于咀嚼片和锭剂的形成。
可用的液体口服剂型的例子包括但不限于，水溶液、乳液、混悬液、从非-泡腾颗粒重构的溶液和/或混悬液，及从泡腾颗粒重构的泡腾制剂。
可用水溶液的例子包括但不限于，酏剂和糖浆剂。此处所用酏剂是指澄明的、带甜味的水醇制剂。可用于酏剂中的药学可接受载体的例子包括但不限于溶剂。可用溶剂的具体例子包括甘油、山梨糖醇、乙醇和糖浆。此处所用糖浆是指糖，例如蔗糖的浓缩水溶液。糖浆剂还可任选包含防腐剂。
乳液是指两相系统，其中一种液体以小球形式分散于另外一种液体中。乳液可任选是水包油或油包水乳液。可用于乳液中的药学可接受载体的例子包括但不限于非-水液体，乳化剂和防腐剂。
可用于待重构为液体口服剂型的非-泡腾颗粒中的药学可接受物质的例子包括稀释剂、甜味剂和湿润剂。
可用于待重构为液体口服剂型的泡腾颗粒中的药学可接受物质的例子包括有机酸和二氧化碳源。
着色剂和调味剂可任选用于上述所有剂型中。
可用防腐剂的具体例子包括甘油、对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯、苯甲酸、苯甲酸钠和醇。
可用于乳液中的非水液体的具体例子包括矿物油和棉籽油。
可用乳化剂的具体例子包括明胶、阿拉伯胶、黄芪胶、膨润土，和表面活性剂如聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯。
可用悬浮剂的具体例子包括羧甲基纤维素钠、果胶、黄芪胶、Veegum和阿拉伯胶。稀释剂包括乳糖和蔗糖。甜味剂包括蔗糖、糖浆、甘油和人工甜味剂如环己基氨基磺酸钠和糖精。
可用湿润剂的具体例子包括丙二醇单硬脂酸酯、脱水山梨糖醇单油酸酯、二甘醇单月桂酸酯和聚氧乙烯月桂醚。
可用有机酸的具体例子包括柠檬酸和酒石酸。
可用于泡腾组合物中的二氧化碳源包括碳酸氢钠和碳酸钠。着色剂包括任何经批准合格的水溶性FD和C染料，及其混合物。
可用调味剂的具体例子包括从植物如水果中提取出来的天然调味剂，和产生令人愉快味觉的化合物的合成混合物。
就固体剂型而言，将溶于例如碳酸异丙烯酯、植物油或甘油三酯中的溶液或混悬液优选密封在明胶胶囊中。这种溶液及其制备和胶囊化在美国专利号US4,328,245；4,409,239；和4,410,545中公开。就液体剂型而言，溶于例如聚乙二醇中的溶液可用足量药学可接受的液体载体，例如水稀释，从而很容易定量给药。
可选择性地，液体或半-固体口服制剂可通过将活性化合物或盐溶解或分散于植物油、乙二醇、甘油三酯、丙二醇酯(例如，碳酸异丙烯酯)和其它这类载体中，并将这些溶液或混悬液密封在硬或软明胶胶囊壳中而制备。其它有用制剂包括在美国专利号Re 28，819和4,358,603中提到的那些。
B.注射剂、溶液及乳液本发明还涉及设计为通过非肠道给药，通常是皮下、肌内或静脉内注射给予本发明HDAC抑制剂的组合物。注射剂可制备成任何常规形式，例如，液体溶液或混悬液，适于在注射前重构成溶液或混悬液的固体形式或乳液。
可与本发明注射剂联合使用的赋形剂的例子包括但不限于水、生理盐水、葡萄糖、甘油或乙醇。可注射组合物还可任选包含微量无毒的辅助性物质如湿润剂或乳化剂、pH缓冲剂、稳定剂、增溶剂和其它这类试剂，如乙酸钠、脱水山梨糖醇单月桂酸酯、三乙醇胺油酸酯和环糊精。此处还预期了缓释或持续释放系统的植入，这样就可维持恒定的剂量水平(见，例如，美国专利号US 3,710,795)。包含在这类非肠道组合物中的活性化合物百分比主要取决于其具体性质，及化合物的活性和受治疗者的需要。
制剂的非肠道给药包括静脉内、皮下和肌内给药。非肠道给药的制剂包括注射即用的无菌溶液、无菌干燥的可溶性产物如此处所述的冻干粉，准备在使用前即刻与溶剂混合，包括皮下注射片，注射即用的无菌混悬液、准备在使用前即刻与赋形剂混合的无菌干燥不溶性产物和无菌乳液。该溶液可以是含水的或非水的。
当静脉内给药时，适宜载体的例子包括但不限于生理盐水或磷酸盐缓冲的盐水(PBS)，及含有增稠剂和加溶剂如葡萄糖、聚乙二醇和聚丙二醇及其混合物的溶液。
可任选用于非肠道制剂中的药学可接受载体的例子包括但不限于含水赋形剂、非水赋形剂、抗微生物剂、等渗剂、缓冲剂、抗氧剂、局麻剂、悬浮剂和分散剂、乳化剂、多价螯合剂或螯合剂和其它药学可接受的物质。
可任选使用的含水赋形剂的例子包括氯化钠溶液、林格氏溶液、等渗葡萄糖溶液、无菌水溶液、葡萄糖和乳酸林格氏溶液。
可任选使用的非水非肠道赋形剂的例子包括植物来源的不挥发油、棉籽油、玉米油、芝麻油和花生油。
可向非肠道制剂中加入制菌或制霉浓度的抗微生物剂，特别是将制剂包装在多-剂量容器中并因此被设计成贮藏和取出多个等分试样时。可用抗微生物剂的例子包括苯酚或甲酚、汞制剂、苄醇、三氯叔丁醇、对-羟基苯甲酸甲酯和丙酯，硫汞撒、苯扎氯铵和苄索氯铵。
可用等渗剂的例子包括氯化钠和葡萄糖。可用缓冲剂的例子包括磷酸盐和柠檬酸盐。可用抗氧剂的例子包括硫酸氢钠。可用局麻剂的例子包括盐酸普鲁卡因。可用悬浮剂和分散剂的例子包括羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮。可用乳化剂的例子包括聚山梨酯80(Tween 80)。金属离子的多价螯合或螯合剂包括EDTA。
药物载体还可任选包括与水混溶的乙醇、聚乙二醇和丙二醇及用于pH调节的氢氧化钠、盐酸、柠檬酸或乳酸。
可对非肠道制剂中的HDAC抑制剂浓度进行调节，这样注射剂就可给予足以产生所需药理学作用的治疗有效量。所用HDAC抑制剂的准确浓度和/或剂量最终取决于患者或动物的年龄、体重和状况，这是本领域已知的。
可将单位-剂量非肠道制剂装在安瓿、小瓶或带针头的注射器中。用于非肠道给药的所有制剂均应是无菌的，这是本领域已知且实际执行的。
注射剂可被设计为局部和全身给药。通常治疗有效剂量被配制成包含浓度为至少约0.1％w/w-高达约90％w/w或更多，优选超过1％w/wHDAC抑制剂，给予所治疗的组织。HDAC抑制剂可一次给药，或可分成间隔给药的若干较小剂量。应了解准确剂量和治疗的持续时间受到非肠道给药组合物的位置、载体和其它变量的影响，它们可使用已知的试验方案根据经验确定或根据体内或体外试验数据外推得到。应注意浓度和剂量值还可根据所治疗个体的年龄而改变。还应了解就任一特定的受治疗者而言，可能需根据个体需要和给予制剂或指导制剂给药的人的专业判断，随时间而调整具体的给药方案。因此，此处给出的浓度范围只是举例说明，而不是限制所要求保护制剂的范围或实践。
HDAC抑制剂可任选以微粉化或其它适宜形式悬浮或可被衍生，产生溶解性更高的活性产物或产生前体药物。所得混合物的形式取决于多种因素，包括给药方式及化合物在所选载体或赋形剂中的溶解度。有效浓度足以缓解疾病症状且可据经验确定。
C.冻干粉还可将本发明的HDAC抑制剂制备成冻干粉，其可被重构成溶液、乳液和其它混合物给药。还可将冻干粉配制成固体或凝胶。
无菌冻干粉可通过将钠盐溶于含葡萄糖或其它适宜赋形剂的磷酸钠缓冲液中而制备。随后将溶液无菌过滤，接着在本领域技术人员已知的标准条件下冻干，提供所需制剂。简言之，冻干粉可任选通过将葡萄糖、山梨糖醇、果糖、玉米糖浆、木糖醇、甘油、葡萄糖、蔗糖或其它适宜试剂，约1-20％，优选约5-15％，溶于适宜缓冲剂，如柠檬酸盐、磷酸钠或钾或本领域技术人员已知的其它这类缓冲剂中制备，通常在约中性pH下。然后，将HDAC抑制剂加入到所得混合物中，优选高于室温，更优选在约30-35℃下，并搅拌直到它溶解。通过加入更多缓冲液，将所得混合物稀释至所需浓度。将所得混合物无菌过滤或处理，从而除去颗粒状物并确保无菌，然后分装到小瓶中冻干。每个小瓶包含单一剂量或多个剂量的HDAC抑制剂。
D.局部给药还可将本发明的HDAC抑制剂以局部用混合物的形式给药。局部用混合物可用于局部和全身给药。所得混合物可以是溶液、混悬液、乳液等，并配制为霜剂、凝胶、软膏、乳液、溶液、酏剂、洗剂、混悬液、酊剂、糊剂、泡沫剂、气雾剂、灌洗剂、喷雾剂、栓剂、绷带、贴皮剂或任何其它适于局部给药的制剂。
还可将HDAC抑制剂配制为局部使用的气雾剂，如通过吸入使用(见美国专利US4,044,126、4,414,209和4,364,923，其中描述了用于释放治疗炎性疾病，特别是哮喘的类固醇的气雾剂)。给予呼吸道的这些制剂可以是气雾剂或用于喷雾器的溶液形式，或用于吹入的微细粉末形式，单独或与惰性载体如乳糖混和。在这种情况下，制剂颗粒的直径通常小于50微米，优选小于10微米。
还可将HDAC抑制剂配制用于局部使用或外用，如局部用于皮肤和粘膜，如眼睛中，以凝胶、霜剂和洗剂的形式和用于眼睛或脑池内或脊柱内使用。预期了用于透皮释放的局部给药，还可给予眼睛或粘膜，或用于吸入疗法。还可给予单独或与其它药学可接受赋形剂混合的HDAC抑制剂的鼻用溶液。
E.其它给药途径的制剂根据所治疗的疾病状况，还可使用其它给药途径，如局部使用、透皮贴剂、直肠给药。例如，用于直肠给药的药物剂型是用于全身作用的直肠栓剂、胶囊和片剂。此处所用直肠栓剂是指用于插入到直肠中的固体，它们在室温下熔化或软化，释放出一种或多种药理学或治疗活性成分。用于直肠栓剂中的药学可接受的物质是基质或赋形剂和升高熔点的试剂。基质的例子包括可可脂(可可豆油)、甘油-明胶、碳蜡(聚乙二醇)和脂肪酸甘油单-、二和三酯的适当混合物。可使用各种基质的混合物。升高栓剂熔点的试剂包括鲸蜡和蜡。直肠栓剂可通过压缩方法或通过模塑制备。直肠栓剂的一般重量约为2-3gm。用于直肠给药的片剂和胶囊可使用与口服给药制剂相同的药学可接受的物质和方法制造。
F.制剂的实施例下列是可任选用于本发明化合物的口服、静脉内制剂和片剂的具体实施例。应注意，这些制剂可根据所用具体化合物和制剂用于针对的适应症而改变。
口服制剂本发明化合物 10-100mg柠檬酸一水合物 105mg氢氧化钠 18mg调味剂水 适量至100mL静脉内制剂本发明化合物 0.1-10mg葡萄糖一水合物 适量至等渗柠檬酸一水合物 1.05mg氢氧化钠 0.18mg注射用水 适量至1.0mL片剂本发明化合物 1％微晶纤维素 73％硬脂酸 25％胶态二氧化硅 1％
6.包含HDAC抑制剂的试剂盒本发明还涉及用于治疗与HDAC相关疾病的试剂盒及其它产品。应注意疾病旨在涵盖其中HDAC具有导致病症病理学和/或症候学的活性的所有病症。
在其中一个实施方案中，提供一种包括含至少一种本发明HDAC抑制剂的组合物及说明书的试剂盒。该说明书可说明给予该组合物所治疗的疾病状况、贮藏信息、给药信息和/或有关如何给予该组合物的说明。该试剂盒还可包括包装材料。包装材料可包括用于盛装组合物的容器。该试剂盒还可任选包含其它组分，如用于给予组合物的注射器。该试剂盒可包含单一或多个剂量形式的组合物。
在另一实施方案中，提供包括组合物以及包装材料的产品，该组合物包含至少一种本发明的HDAC抑制剂。包装材料可包含用于盛装组合物的容器。该容器可任选包含标签，该标签可说明给予该组合物所治疗的疾病状况、贮藏信息、给药信息和/或关于如何给予组合物的说明。该试剂盒还可任选包含其它组分，如用于给予组合物的注射器。该试剂盒可包含单一或多个剂量形式的组合物。
应注意本发明试剂盒及产品所用包装材料可形成多个分开的容器，如分开的瓶子或分开的箔包。该容器可以是本领域已知的任何常规的形状或形式，其是由药学可接受的材料制成的，例如纸或卡纸板盒，玻璃或塑料瓶或罐，可再次密封的包(例如，保存用于放置到不同容器中的片剂的“补充装”)，或根据治疗方案压出包装的单一剂量的泡罩包装。所用容器取决于确切的剂型，例如，常规的卡纸板盒通常不用于保存液体混悬液。在单一包装内共同使用不止一个容器而销售单一剂型是可行的。例如，可将片剂装在瓶内，将瓶装在盒内。通常，试剂盒包括各分开组分给药的说明。当优选以不同的剂型(例如，口服、局部、透皮和非肠道)、以不同的给药间隔给药各分开组分时，或由处方医师决定组合中各组分的滴定时，试剂盒形式是特别有利的。
本发明试剂盒的其中一个具体例子是所谓的泡罩包装。泡罩包装是包装工业熟知的且广泛用于包装药物单位剂型(片剂、胶囊等)。泡罩包装通常由用优选透明的塑料箔覆盖的相对较硬材料的板组成。在包装过程中，在塑料箔中形成凹穴。该凹穴具有有待包装的单独片剂或胶囊的大小和形状或凹穴的大小和形状适合要包装的多个片剂和/或胶囊。接下来，相应地将片剂或胶囊放在凹穴中，并在与形成凹穴方向相反的塑料箔面上密封相对较硬材料的板。结果，根据需要将片剂或胶囊单独或共同密封在塑料箔与板之间的凹穴中。优选板的强度为可通过对凹穴人工施加压力，由此在凹穴处的板中形成开口，从而可从泡罩包装中取出片剂或胶囊。然后经由所述开口取出片剂或胶囊。
试剂盒另一具体的实施方案是按照使用顺序，每次分配每日剂量的分配器。优选该分配器装有记忆辅助装置，从而进一步促进执行该方案。这种记忆辅助装置的例子是机械计数器，其表示已经分配的每日剂量数。这种记忆辅助装置的另一个例子是与液晶读数器相连的电池供能的微芯片存储器，或可听的提示信号，其例如读出已经服用的最后一个每日剂量和/或提示何时要服用下一个剂量。
7.联合疗法有很多种治疗剂均与本发明HDAC抑制剂具有治疗加合或协同作用。这种治疗剂可与HDAC抑制剂加合或协同组合以抑制不期望的细胞生长，如导致不期望的良性病症或肿瘤生长的不适宜细胞生长。
在其中一个实施方案中，提供一种治疗细胞增殖疾病状况的方法，包括用本发明的化合物联合抗-增殖剂处理细胞，其中在用抗-增殖剂处理细胞之前、同时和/或之后，用本发明化合物处理细胞，此处称作联合疗法。应注意在使用其中一种药剂治疗前使用另外一种药剂治疗在此处被称作序贯疗法，即使所述药剂也是一起给药的。应注意的是，联合疗法旨在涵盖当彼此在前或在后给予药剂(序贯疗法)以及当同时给予药剂的情况。
可与HDAC抑制剂联合使用的治疗剂的例子包括但不限于，抗癌剂、烷化剂、抗生素剂、抗代谢剂、激素剂、植物-衍生剂和生物剂。
烷化剂是具有用烷基替代氢离子能力的多功能化合物。烷化剂的例子包括但不限于，双氯乙胺(氮芥类，例如，苯丁酸氮芥、环磷酰胺、异环磷酰胺、双氯乙基甲胺、美法仑、尿嘧啶氮芥)、环乙亚胺(例如，噻替派)、烷基酮磺酸盐(例如，白消安)、亚硝基脲(例如，卡莫司汀、罗氮芥、链脲霉素)、非经典烷化剂(六甲蜜胺、达卡巴嗪和丙卡巴肼)、铂化合物(卡铂和顺铂)。这些化合物与磷酸、氨基、羟基、巯基、羧基和咪唑基团反应。在生理条件下，这些药物离子化并产生正电离子，附着于易受影响的核酸及蛋白，导致细胞周期停滞和/或细胞死亡。包括HDAC抑制剂和烷化剂的联合疗法可对癌症具有治疗协同作用并可降低与这些化疗剂有关的副作用。
抗生素剂是按照与抗生素相似的方式，作为天然产品修饰产生的一类药物。抗生素剂的例子包括但不限于，蒽环类(例如，阿霉素、柔红霉素、表阿霉素、去甲柔毛霉素和anthracenedione)、丝裂霉素C、博莱霉素、更生霉素、plicatomycin。这些抗生素剂通过针对不同细胞组分而干扰细胞生长。例如，蒽环类通常阻碍II型DNA拓扑异构酶在转录活性DNA区域中的作用，其导致DNA链断裂。博莱霉素通常螯合铁，并形成活化络合物，然后结合DNA的碱基，引起链断裂和细胞死亡。包括HDAC抑制剂和抗生素剂的联合疗法可对癌症具有治疗协同作用并可降低与这些化疗剂有关的副作用。
抗代谢剂是阻碍对癌细胞生理学和增殖至关重要的代谢过程的一类药物。积极增殖的癌细胞需要大量核酸、蛋白、脂类和其它重要细胞成分的连续合成。很多抗代谢剂均可抑制嘌呤或嘧啶核苷的合成或抑制DNA复制酶。某些抗代谢剂还可阻碍核糖核苷及RNA的合成和/或氨基酸代谢及蛋白合成。通过阻碍重要细胞成分的合成，抗代谢剂可延迟或使癌细胞生长停滞。抗代谢剂的例子包括但不限于，氟尿嘧啶(5-FU)、氟尿苷(5-FUdR)、甲氨蝶呤、亚叶酸、羟基脲、硫代鸟嘌呤(6-TG)、巯基嘌呤(6-MP)、阿糖孢苷、喷托他丁、磷酸氟达拉滨、克拉利平(2-CDA)、天冬酰胺酶和吉西他滨。包括HDAC抑制剂和抗代谢剂的联合疗法可对癌症具有治疗协同作用并可降低与这些化疗剂有关的副作用。
激素剂是调节其靶器官生长和发育的一类药物。绝大多数激素剂是性类固醇和它们的衍生物及其类似物，如雌激素、雄激素和孕激素。这些激素剂可发挥性类固醇受体拮抗剂的作用，下调受体表达和重要基因的转录。这种激素剂的例子是合成雌激素(例如，己烯雌酚)、抗雌激素(例如，他莫昔芬、涛瑞米芬、氟甲睾酮和雷洛昔芬)、抗雄激素(比卡鲁胺、尼鲁米特、氟他胺)，芳香酶抑制剂(例如，氨鲁米特、阿那曲唑和四唑)、酮康唑、醋酸性瑞林、抑那通、醋酸甲地孕酮和米非司酮。包括HDAC抑制剂和激素剂的联合疗法可对癌症具有治疗协同作用并可降低与这些化疗剂有关的副作用。
植物-衍生剂是来源于植物或基于该药剂分子结构而修饰的一类药物。植物-衍生剂的例子包括但不限于，长春花生物碱(例如，长春新碱、长春碱、长春碱酰胺、长春氮芥和长春烯碱)、鬼臼毒素(例如，依托泊苷(VP-16)和替尼泊苷(VM-26))、紫杉烷(例如，紫杉醇和多西他奇)。这些植物-衍生剂通常起抗有丝分裂剂的作用，结合微管蛋白并抑制有丝分裂。鬼臼毒素如依托泊苷通过与II型拓扑异构酶相互作用而阻碍DNA合成，导致DNA链断裂。包括HDAC抑制剂和植物-衍生剂的联合疗法可对癌症具有治疗协同作用并可降低与这些化疗剂有关的副作用。
生物剂是当单独使用或与化疗和/或放疗联合使用时，引起癌/肿瘤消退的一类生物分子。生物剂的例子包括但不限于，免疫-调节蛋白如细胞因子、抗肿瘤抗原的单克隆抗体、肿瘤抑制基因和癌症疫苗。包括HDAC抑制剂和生物剂的联合疗法可对癌症具有治疗协同作用，提高患者对致肿瘤信号的免疫应答，并降低与化疗剂有关的可能副作用。
细胞因子具有显著的免疫调节活性。某些细胞因子如白介素-2(IL-2，阿地白介素)和干扰素具有经证实的抗肿瘤活性并已经被批准用于治疗患有转移性肾细胞癌和转移性恶性黑素瘤的患者。IL-2是一种对T-细胞介导的免疫应答很重要的T-细胞生长因子。据信IL-2对某些患者的选择性抗肿瘤作用是细胞-介导的免疫应答的结果，其可区别自身和非自身。可与HDAC抑制剂联合使用的白介素的例子包括但不限于，白介素2(IL-2)、白介素4(IL-4)、白介素12(IL-12)。
干扰素包括具有重叠活性的超过23个相关亚型，所有IFN亚型均落在本发明的范围内。IFN具有经证实的抗许多实体和血液恶性肿瘤的活性，后者似乎特别敏感。
可与HDAC抑制剂联合使用的其它细胞因子包括对造血和免疫功能发挥显著作用的那些细胞因子。这类细胞因子的例子包括但不限于红细胞生成素、粒细胞-CSF(非尔司亭)和粒细胞、巨噬细胞-CSF(生白能)。这些细胞因子可与HDAC抑制剂联合使用，降低化疗-诱导的髓细胞生成毒性。
也可将除细胞因子外的其它免疫-调节剂与HDAC抑制剂联合使用，抑制异常的细胞生长。这种免疫-调节剂的例子包括但不限于，卡介苗、左旋咪唑和善得定-一种模拟天然存在的激素生长抑素作用的长效八肽。
针对肿瘤抗原的单克隆抗体是针对由肿瘤表达的抗原，优选肿瘤特异性抗原引发的抗体。例如，单克隆抗体HERCEPTIN_(曲妥单抗)是针对在某些乳腺肿瘤，包括转移性乳腺癌中过量表达的人表皮生长因子受体2(HER2)生成的。HER2蛋白的过量表达与临床上更侵入性疾病和预后不良有关。HERCEPTIN_用作治疗患有其肿瘤过量表达HER2蛋白的转移性乳腺癌的患者的单一药剂。包括HDAC抑制剂和HERCEPTIN_的联合疗法可对肿瘤，特别是转移性癌症具有治疗协同作用。
抗肿瘤抗原的单克隆抗体的另一个例子是RITUXAN_(美罗华)，其是针对淋巴瘤细胞上的CD20生成的，并选择性排除正常及恶性的CD20+前-B和成熟B细胞。RITUXAN_用作治疗患有复发性或顽固性低级分级或滤泡性CD20+B细胞非-何杰金氏淋巴瘤的单一药剂。包括HDAC抑制剂和RITUXAN_的联合疗法不仅对淋巴瘤，而且对其它形式或类型的恶性肿瘤也具有治疗协同作用。
肿瘤抑制基因是抑制细胞生长和分裂周期，由此防止瘤形成发展的基因。肿瘤抑制基因突变引起细胞忽略抑制信号网的一个或多个组分，超过细胞周期检查点并导致更高速率的受控细胞生长—癌症。肿瘤抑制基因的例子包括但不限于，DPC-4、NF-1、NF-2、RB、p53、WT1、BRCA1和BRCA2。
DPC-4涉及胰腺癌并参与抑制细胞分裂的胞质途径。NF-1编码抑制Ras(一种胞质抑制蛋白)的蛋白。NF-1涉及神经系统的神经纤维瘤和嗜铬细胞瘤及髓性白血病。NF-2编码涉及神经系统脑膜瘤、神经鞘瘤和室管膜瘤的核蛋白。RB编码pRB蛋白，一种为细胞周期的重要抑制剂的核蛋白。RB涉及成视网膜细胞瘤以及骨、膀胱、小细胞肺癌和乳腺癌。P53编码调节细胞分裂并可诱导编程性细胞死亡的p53蛋白。p53的突变和/或失活可在多种癌症中发现。WT1涉及肾的维耳姆斯氏瘤。BRCA1涉及乳腺和卵巢癌，且BRCA2涉及乳腺癌。可将肿瘤抑制基因转移到肿瘤细胞中，在其中发挥其肿瘤抑制功能。包括HDAC抑制剂和肿瘤抑制基因的联合疗法可对患有多种形式癌症的患者发挥治疗协同作用。
癌症疫苗是诱导肌体对肿瘤的特异性免疫应答的一类药剂。绝大多数正在研究和开发及进行临床试验的癌症疫苗都是肿瘤相关抗原(TAA)。TAA是存在于肿瘤细胞上，而在正常细胞上相对缺乏或减少的结构(即，蛋白、酶或碳水化合物)。由于对肿瘤细胞十分单一，TAA为免疫系统提供靶，以识别并引起它们的破坏。TAA的例子包括但不限于神经节苷脂(GM2)、前列腺特异性抗原(PSA)、甲胎蛋白(AFP)、癌胚抗原(CEA)(由结肠癌和其它腺癌，例如，乳腺、肺、胃和胰腺癌产生)、黑素瘤相关抗原(MART-1、gp100、MAGE 1，3酪氨酸酶)、乳头瘤病毒E6和E7片段、自体肿瘤细胞和同种异体肿瘤细胞的整个细胞或部分/溶胞产物。
佐剂可用于增加对TAA的免疫应签。佐剂的例子包括但不限于，卡介苗(BCG)、内毒素脂多糖类、匙孔血蓝蛋白(GKLH)、白介素-2(IL-2)、粒细胞-巨噬细胞集落-刺激因子(GM-CSF)和环磷酰胺-一种化疗剂，据信当以低剂量给药时，其可降低肿瘤-诱导的抑制。
8.HDAC活性测定法可筛选本发明化合物抗一种或多种HDAC的活性。在本实施例中提供抗HDAC1、HDAC2、HDAC6和HDAC8活性的测定法。
纯化的HDAC1、HDAC2、HDAC6和HDAC8可如下获得。
就HDAC1而言，编码人类酶全长序列的残基1-482的DNA可通过PCR扩增，并克隆到pFastbac(Invitrogen)的BamHI/XbaI位点中，其在N-末端掺入6-组氨酸标记。SEQ.I.D.No.1对应于具有N-末端6-组氨酸标记的残基1-482，SEQ.I.D.No.2是用于编码SEQ.I.D.No.1的DNA序列。
就HDAC2而言，编码人类酶全长序列的残基1-488的DNA可通过PCR扩增，并克隆到pFastbac(Invitrogen)的BamHI/SmaI位点中，其在C-末端掺入6-组氨酸标记。SEQ.I.D.No.3对应于具有C-末端6-组氨酸标记的残基1-488且SEQ.I.D.No.4是用于编码SEQ.I.D.No.3的DNA序列。
就HDAC6而言，编码人类酶的残基736-845的DNA可通过PCR扩增，并克隆到pFastbac(Invitrogen)的SmaI位点中，其在C-末端掺入6x组氨酸标记。SEQ.I.D.No.5对应于具有C-末端6-组氨酸标记的残基73-845且SEQ.I.D.No.6是用于编码SEQ.I.D.No.5的DNA序列。
就HDAC8而言，编码与人类酶整个序列相对应的残基1-377的DNA可通过PCR扩增，并克隆到pFastbac(Invitrogen)的BamHI/SmaI位点中，其在N-末端掺入6-组氨酸标记。SEQ.I.D.No.7对应于具有N-末端6-组氨酸标记的残基1-377且SEQ.I.D.No.8是用于编码SEQ.I.D.No.7的DNA序列。
可通过使用Bac-to-Bac系统(Invitrogen)转座而产生掺入HDAC构建体的重组杆状病毒。可通过草地夜蛾(Spodoptera frugiperda)Sf9细胞的感染生产高滴度病毒原种；重组蛋白的表达可通过感染草地夜蛾Sf9或粉纹夜蛾(Trichoplusia ni)Hi5细胞(Invitrogen)在10L Wave生物反应器(Wave Biotech)中进行。
可通过ProBond树脂(Invitrogen)从细胞提取物中分离重组蛋白。然后用TEV蛋白酶处理HDAC1和HDAC6，除去N-末端6X组氨酸亲和标记(残余未裂解的蛋白可通过第二次在Probond树脂上通过而除去)。所有HDAC的部分纯化的提取物可通过高压液相色谱在BioSepS3000凝胶过滤树脂上进一步纯化。HDAC蛋白的纯度可在变性SDS-PAGE凝胶上测定。然后将纯化的HDAC浓缩至下列终浓度HDAC14.0mg/ml、HDAC210mg/ml、HDAC64.0mg/ml、HDAC83mg/ml。可将蛋白在含25mM TRIS-HCl pH7.6、150mM NaCl、0.1mM EDTA和0.25mM TCEP的缓冲液中于-78℃储存或在有甘油存在的条件下于-20℃(甘油终浓度50％)储存。
化合物相对于HDAC1、HDAC2、HDAC6和HDAC8的抑制性可在下列反应条件下采用白或黑384-孔平板形式测定25mM Tris pH8.0、100mM NaCl、50mM KCl、0.1mM EDTA、0.01％Brij 35、0.1mM TCEP.50uM tBoc-Lys(Ac)-AMC、2％DMSO。反应产物可使用荧光平板阅读器(Molecular Devices Gemini)通过荧光强度定量测定，其中使用的激发波长为370nm，发射波长为480nm(就白平板而言)或465nm(就黑平板而言)。
测定反应可如下开始向平板各孔中加入5ul 150uMtBoc-Lys(Ac)AMC，接着加入5ul含6％DMSO的抑制剂(2倍连续稀释，每种抑制剂有11个数据点)。可加入5ul HDAC1、HDAC2、HDAC6或HDAC8溶液开始反应(终酶浓度为HDAC1 2.5nM、HDAC21nM、HDAC62.5nM和HDAC810nM)。然后室温培养反应混合物60分钟，终止反应并通过加入5ul 10mM菲咯啉和4mg/ml胰蛋白酶(菲咯啉终浓度为2.5mM，胰蛋白酶终浓度为1mg/ml)显色。室温培养30分钟后测量所得反应混合物的荧光强度。
IC50值可通过化合物浓度和荧光强度相对于标准IC50等式的非线性曲线拟合而计算。作为该测定法的参照点，suberanilohydroxamicacid(SAHA)显示出下列IC50HDAC163nM、HDAC269nM、HDAC6108nM和HDAC8 242nM。
以下部分提供按照上述测定法测定并发现对HDAC1、HDAC2、HDAC6和HDAC8具有优于1000nM活性的HDAC抑制剂的例子。
实施例1.HDAC抑制剂的合成流程本发明的HDAC抑制剂可按照多种反应流程合成。在此处的实施例中提供某些举例性流程。其它反应流程可由本领域技术人员很容易地设计。
流程1 流程2 用于合成N1-取代-苯基-1，2-二胺(2)的一般过程将DIEA(1.94mmol)加入到适宜1-氟-2-硝基苯(1，1.77mmol)和适宜胺(1.77mmol)溶于DMF(5.0mL)的溶液中。50-100℃加热反应物24-48小时，然后冷却至室温。将所得混合物倒在H2O中，用EtOAc萃取，用盐水洗涤，并在MgSO4上干燥。蒸发有机层至干，如果需要，通过快速色谱纯化所得物质，得到所需2-硝基苯基胺。将适宜的N-取代-2-硝基苯基胺(1.10mmol)溶于MeOH/AcOH(4∶1，5.0mL)中，然后加热至100℃。将锌粉(5.50mmol)逐渐加入到反应物中，直到停止起泡。将反应物冷却至室温、过滤、并蒸发至干。在没有进一步纯化的情况下使用所得N1-取代-苯基-1，2-二胺(2)。
用于合成3-[3-(1-取代-1H-苯并咪唑-2-基)-苯基]丙烯酸(4)的一般过程将适宜3-甲酰基-肉桂酸(3，0.57mmol)和适宜N1-取代-苯基-1，2-二胺(2，0.57mmol)溶于EtOH(5.0mL)的溶液回流24-48小时。冷却反应物，蒸发至干并通过快速色谱纯化，得到所需3-[3-(1-取代-1H-苯并咪唑-2-基)-苯基]丙烯酸(4)。
用于合成N-羟基-3-[3-(1-取代-1H-苯并咪唑-2-基)-苯基]丙烯酰胺(5)的一般过程将EDCI(0.38mmol)、0-(四氢-吡喃-2-基)-羟基胺(0.38mmol)和DIEA(0.75mmol)加入到适宜3-[3-(1-取代-1H-苯并咪唑-2-基)-苯基]丙烯酸(4，0.25mmol)和HOBt(0.38mmol)溶于DMF(5.0mL)的溶液中。室温搅拌反应物18小时。将所得混合物倒在H2O中，用EtOAc萃取，用盐水洗涤，在MgSO4上干燥。蒸发有机层至干，并在MeOH(2mL)中重构所得物质。向溶液中加入CSA(0.28mmol)。室温搅拌反应物2小时，没有进一步处理，通过制备型LCMS纯化，得到所需N-羟基-3-[3-(1-取代-1H-苯并咪唑-2-基)-苯基]丙烯酰胺(5)。
用于合成N-(2-氨基-苯基)-3-[3-(1-取代-1H-苯并咪唑-2-基)-苯基]丙烯酰胺(6)的一般过程将EDCI(0.38mmol)、1，2-苯二胺(0.38mmol)和DIEA(0.75mmol)加入到适宜3-[3-(1-取代-1H-苯并咪唑-2-基)-苯基]丙烯酸(5，0.25mmol)和HOBt(0.38mmol)溶于DMF(5.0mL)的溶液中。室温搅拌反应物18小时。将所得混合物倒在H2O中，用EtOAc萃取，用盐水洗涤，并在MgSO4上干燥。蒸发有机层至干，并在MeOH(2mL)中重构所得物质，并通过制备型LCMS纯化，得到所需N-(2-氨基-苯基)-3-[3-(1-取代-1H-苯并咪唑-2-基)-苯基]丙烯酰胺(6)。
用于合成N-羟基-3-[3-(1-取代-1H-苯并咪唑-2-基)-苯基]-丙酰胺(7)的一般过程将Pd/C(10％；2.5mg)加入到适宜N-羟基-3-[3-(1-取代-1H-苯并咪唑-2-基)-苯基]-丙烯酰胺(6；0.65mmol)溶于MeOH(1.0mL)的溶液中。使H2(g)发泡通过搅拌反应物1小时。通过C盐过滤反应物并通过制备型LCMS纯化，提供所需N-羟基-3-[3-(1-取代-1H-苯并咪唑-2-基)-苯基]-丙酰胺(7)。
用于合成3-[3-(1-取代-1H-苯并咪唑-2-基)-苯基]丙烯酸(9)的一般过程80℃加热适宜3-甲酰基-肉桂酸甲酯(8，0.75mmol)和适宜N1-取代-苯基-1，2-二胺(2，0.75mmol)溶于乙醇(2.0mL)的溶液24-48小时。冷却反应物，蒸发至干并通过快速色谱纯化，得到所需丙烯酸酯。向适宜丙烯酸甲酯(0.50mmol)溶于MeOH(1.0mL)的溶液中加入LiOH(1.0mmol)。室温搅拌反应物2小时并倒在H2O中，用HCl(6N)酸化至pH＝2。然后用EtOAc萃取所得不均匀混合物。合并有机层，用盐水洗涤，在MgSO4上干燥，过滤，并蒸发至干，提供适宜的3-[3-(1-取代-1H-苯并咪唑-2-基)-苯基]丙烯酸(9)，它们在没有进一步纯化的情况下用于随后反应中。
用于合成3-[3-(1-取代-1H-苯并咪唑-2-基)-苯基]-N-羟基丙烯酰胺(10)的一般过程使用N-羟基-3-[3-(1-取代-1H-苯并咪唑-2-基)-苯基]丙烯酰胺(5)的合成过程。
流程3
用于合成3-[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-苯基]-N-(四氢-吡喃-2-基氧基)丙烯酰胺(11)的一般过程回流适宜3-甲酰基-肉桂酸(3，0.57mmol)和适宜的取代-苯基-1，2-二胺(0.57mmol)溶于EtOH(5.0mL)的溶液24小时。冷却反应物，蒸发至干，并在没有进一步纯化的情况下使用所得丙烯酸。向丙烯酸(0.25mmol)和HOBt(0.38mmol)溶于DMF(5.0mL)的溶液中加入EDCI(0.38mmol)、0-(四氢-吡喃-2-基)-羟基胺(0.38mmol)和DIEA(0.75mmol)。室温搅拌反应物18小时。将所得混合物倒在H2O中，用EtOAc萃取，用盐水洗涤，在MgSO4上干燥并浓缩至干。通过快速色谱纯化所得物质，得到所需3-[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-苯基]-N-(四氢-吡喃-2-基氧基)丙烯酰胺(11)。
用于合成3-[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-苯基]-N-羟基丙烯酰胺(12)的一般过程向适宜3-[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-苯基]-N-(四氢-吡喃-2-基氧基)丙烯酰胺(11，0.25mmol)溶于MeOH(2mL)的溶液中加入CSA(0.28mmol)。室温搅拌反应物2小时，没有进一步处理，通过制备型LCMS纯化，得到所需3-[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-苯基]-N-羟基丙烯酰胺(12)。
用于合成N-羟基-3-[3-(1-取代-1H-苯并咪唑-2-基)-苯基]-丙烯酰胺(13)的一般过程室温下，向NaH(20mg，0.83mmol)溶于无水DMF(1mL)的溶液中滴加3-[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-苯基]-N-(四氢-吡喃-2-基氧基)丙烯酰胺(11，0.28mmol)溶于无水DMF的溶液。搅拌反应物30分钟，然后加入适宜的烃基溴(0.31mmol)。搅拌反应物30分钟，用MeOH(200μL)终止反应并在H2O和EtOAc之间分配。用盐水洗涤有机层，用MgSO4干燥，并蒸发至干。在MeOH(2mL)中重构所得物质。将CSA(0.31mmol)加入到溶液中。室温搅拌反应物2小时，没有进一步处理，通过制备型LCMS纯化，得到所需N-羟基-3-[3-(1-取代-1H-苯并咪唑-2-基)-苯基]-丙烯酰胺(13)。
正如从上述反应流程可见，可通过这些反应流程合成多种不同的HDAC抑制剂。应注意本发明不限于该实施例中提供的特定化合物。相反，本发明具有HDAC抑制活性的多种其它化合物可通过所提供的反应流程以及由本领域技术人员在本发明教导下设计的其它反应流程合成。
2.本发明抑制剂的例子实施例中提供了基于实施例2中提供的测定法，已经发现具有HDAC8活性的特定化合物。应注意这些化合物相对于其它HDAC也可以具有活性。还应注意这些化合物旨在举例说明本发明各种HDAC抑制剂，且本发明不限于这些化合物化合物1 3-[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-苯基]-N-羟基丙烯酰胺1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ6.69(d，1H)，7.45(m，3H)，7.82(m，5H)，8.14(d，1H)，9.30(s，1H)，10.90(s，1H).ESI-MSm/z 280.2(M+H)+化合物2
N-羟基-3-[3-(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-苯基]丙烯酰胺1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ3.93(s，3H)，6.60(d，1H)，7.33(band，2H)，7.60-7.81(band，7H)，7.85(m，1H)，8.05(m，1H)，9.10(s，1H)，10.80(s，1H).ESI-MSm/z 294.3(M+H)+化合物3 N-羟基-3-[3-(1-异丙基-1H-苯并咪唑-2-基)-苯基]丙烯酰胺1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.58(d，6H)，4.82(m，1H)，6.57(d，6H)，7.15-7.68(m，8H)，8.12(s，1H)，9.06(s，1H)，10.78(s，1H).ESI-MSm/z 322.3(M+H)化合物4 (±)-3-{3-[1-(1-乙基-哌啶-3-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-苯基}-N-羟基丙烯酰胺1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.21(t，3H)，1.76(m，1H)，2.23(m，1H)，3.23(m，4H)，3.52(m，1H)，3.77(m，2H)，4.79(m，1H)，6.60(d，1H)，7.41(m，2H)，7.54-7.91(band，6H)，8.14(m，1H)，9.68(s，1H).ESI-MSm/z391.2(M+H)+化合物5
N-羟基-3-{3-[1-(1-甲基-哌啶-4-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-苯基}丙烯酰胺1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.27(m，2H)，2.80(m，5H)，3.20(m，2H)，3.57(m，2H)，4.70(m，1H)，6.60(d，1H)，7.45(m，2H)，7.60-7.95(band，6H)，8.14(m，1H)，10.07(s，1H).ESI-MSm/z 377.1(M+H)+化合物6 N-羟基-3-[3-(1-哌啶-4-基甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-苯基]丙烯酰胺该产物是使用2个当量的10-樟脑磺酸(CSA)获得的盐形式。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.71(s，6H)，1.02(s，6H)，1.23(m，2H)，1.24(q，4H)，1.65(m，2H)，1.77(m，4H)，1.92(t，2H)，2.14(m，1H)，2.22(m，2H)，2.35(d，2H)，2.62(m，2H)，2.65(t，2H)，2.85(d，2H)，3.12(m，2H)，4.47(d，2H)，6.64(d，1H)，7.40-8.06(band，11H)，10.8(s，1H).ES I-MSm/z377.1(M+H)+化合物7 N-羟基-3-{3-[1-(2-吗啉-4-基-乙基)-1H-苯并咪唑-2-基]-苯基}丙烯酰胺该产物是使用2个当量的10-樟脑磺酸(CSA)获得的盐形式。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.71(s，6H)，1.02(s，6H)，1.24(q，4H)，1.78(m，4H)，1.92(t，2H)，2.22(m，2H)，2.35(d，2H)，2.65(t，2H)，2.81(d，2H)，3.14-3.95(band，8H)，6.62(d，1H)，7.51-8.12(band，9H)，9.09(s，1H)，10.86(s，1H).ESI-MSm/z393.3(M+H)+化合物8 N-羟基-3-[3-(1-苯基-1H-苯并咪唑-2-基)-苯基]丙烯酰胺1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ6.43(d，1H)，6.38-7.83(band，14H)，9.16(s，1H)，10.7(s，1H).ESI-MSm/z 356.4(M+H)+化合物9 3-{3-[1-(4-氯-苯基)-1H-苯并咪唑-2-基]-苯基}-N-羟基丙烯酰胺1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ6.45(d，1H)，7.22-7.44(band，7H)，7.52(d，2H)，7.62(d，1H)，7.66(d，2H)，7.82(d，1H)，7.89(s，1H)，9.10(s，1H)，10.80(s，1H).ESI-MSm/z 390.1(M+H)+化合物10 N-羟基-3-{3-[1-(4-甲氧基-苯基)-1H-苯并咪唑-2-基]-苯基}丙烯酰胺1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ3.81(s，3H)，6.46(d，1H)，7.12(d，2H)，7.17(d，1H)，7.31(m，2H)，7.35-7.44(band，5H)，7.59(d，1H)，7.79(d，1H)，7.89(s，1H)，9.10(s，1H)，10.80(s，1H).ESI-MSm/z386.2(M+H)+化合物11 N-羟基-3-{3-[1-(4-苯氧基-苯基)-1H-苯并咪唑-2-基]-苯基}丙烯酰胺1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ6.46(d，1H)，7.10(m，3H)，7.26(d，1H)，7.34(m，3H)，7.40-7.50(band，8H)，7.63(d，1H)，7.79(d，1H)，7.82(s，1H)，9.12(s，1H)，10.80(s，1H).ESI-MSm/z 448.2(M+H)+化合物12 3-{3-[1-(4-苄氧基-苯基)-1H-苯并咪唑-2-基]-苯基}-N-羟基丙烯酰胺1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ5.15(s，2H)，6.47(d，1H)，7.17(d，1H)，7.19(d，2H)，7.25-7.68(band，13H)，7.80(d，1H)，7.90(s，1H)，9.10(s，1H)，10.81(s，1H).ESI-MSm/z 462.2(M+H)+化合物13
3-[3-(1-苄基-1H-苯并咪唑-2-基)-苯基]-N-羟基丙烯酰胺1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ5.70(s，2H)，6.54(d，1H)，7.08(d，2H)，7.29(m，3H)，7.49(m，2H)，7.65(t，1H)，7.72(d，1H)，7.76(d，1H)，7.84(d，2H)，8.01(s，1H)，9.10(s，1H)，10.88(s，1H).ESI-MSm/z 370.2(M+H)+化合物14 3-{3-[1-(2-氯-苄基)-1H-苯并咪唑-2-基]-苯基}-N-羟基丙烯酰胺1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ5.60(s，2H)，6.51(d，1H)，6.65(d，1H)，7.20-7.40(band，4H)，7.5-7.65(band，4H)，7.71(d，1H)，7.81(d，1H)，7.91(s，1H)，9.10(br s，1H)，10.88(brs，1H).ESI-MSm/z 404.2(M+H)+化合物15 3-{3-[1-(3-氯-苄基)-1H-苯并咪唑-2-基]-苯基}-N-羟基丙烯酰胺1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ5.60(s，2H)，6.54(d，1H)，6.87(m，1H)，7.09(s，1H)，7.28(m，3H)，7.56(m，3H)，7.67(d，1H)，7.76(m，2H)，7.94(d，1H)，9.10(s，1H)，10.88(s，1H).ESI-MSm/z 404.2(M+H)+
化合物16 3-{3-[1-(4-氯-苄基)-1H-苯并咪唑-2-基]-苯基}-N-羟基丙烯酰胺1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ5.60(s，2H)，6.54(d，1H)，7.10(d，2H)，7.27(m，2H)，7.34(d，2H)，7.53(m，2H)，7.57(d，1H)，7.66(d，1H)，7.74(d，2H)，7.95(s，1H)，9.10(s，1H)，10.88(s，1H).ESI-MSm/z404.2(M+H)+化合物17 N-羟基-3-{3-[1-(2-三氟甲氧基-苄基)-1H-苯并咪唑-2-基]-苯基}丙烯酰胺1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ5.65(s，2H)，6.52(d，1H)，6.72(d，1H)，7.26(m，3H)，7.38-7.55(band，4H)，7.58(d，1H)，7.71(d，1H)，7.78(d，2H)，7.92(s，1H)，9.10(s，1H)，10.88(s，1H).ESI-MSm/z 454.2(M+H)+化合物18 N-羟基-3-{3-[1-(3-三氟甲氧基-苄基)-1H-苯并咪唑-2-基]-苯基}丙烯酰胺1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ5.71(s，2H)，6.55(d，1H)，6.99(m，2H)，7.24(d，2H)，7.30(d，1H)，7.53(t，1H)，7.65(m，3H)，7.68(d，1H)，7.76(m，2H)，7.92(s，1H)，9.10(s，1H)，10.88(s，1H).ESI-MSm/z 454.2(M+H)+化合物19 N-羟基-3-{3-[1-(4-吡唑-1-基-苄基)-1H-苯并咪唑-2-基]-苯基}丙烯酰胺1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ5.66(s，2H)，6.56(m，2H)，7.13(d，2H)，7.28(m，2H)，7.55(m，3H)，7.68-7.76(band，6H)，8.00(s，1H)，8.42(d，1H)，9.10(s，1H)，10.88(s，1H).ESI-MSm/z 436.2(M+H)+化合物20 (R)-N-羟基-3-{3-[1-(1-苯基-乙基)-1H-苯并咪唑-2-基]-苯基}丙烯酰胺1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.97(d，3H)，5.85(q，1H)，6.56(d，1H)，7.07-7.32(band，8H)，7.52-7.72(band，5H)，7.92(s，1H)，9.10(s，1H)，10.80(s，1H).ESI-MSm/z 384.1(M+H)+化合物21 (S)-N-羟基-3-{3-[1-(1-苯基-乙基)-1H-苯并咪唑-2-基]-苯基}丙烯酰胺
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.00(d，3H)，5.85(q，1H)，6.56(d，1H)，7.07-7.32(band，8H)，7.52-7.72(band，5H)，7.92(s，1H)，9.10(s，1H)，10.80(s，1H).ESI-MSm/z 384.1(M+H)+化合物22 (R)-N-羟基-3-{3-[1-(1-对-甲苯基-乙基)-1H-苯并咪唑-2-基]-苯基}丙烯酰胺1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.95(d，3H)，2.22(s，3H)，5.80(q，1H)，6.59(d，1H)，7.05-7.22(band，7H)，7.52-7.73(band，4H)，7.78(d，1H)，7.90(s，1H)，9.15(s，1H)，10.80(s，1H).ESI-MSm/z 398.2(M+H)+化合物23 (R)-3-(3-{1-[1-(4-氟-苯基)-乙基]-1H-苯并咪唑-2-基}-苯基)-N-羟基丙烯酰胺1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.05(d，3H)，5.85(q，1H)，6.59(d，1H)，6.90-7.29(band，8H)，7.50-7.8(band，4H)，7.90(s，1H)，9.10(s，1H)，10.80(s，1H).ESI-MSm/z 402.2(M+H)+化合物24
N-羟基-3-[3-(1-苯乙基-1H-苯并咪唑-2-基)-苯基]丙烯酰胺1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.99(t，2H)，4.53(t，2H)，6.53(d，1H)，6.83(m，2H)，7.11(t，3H)，7.29(m，2H)，7.49-7.74(band，7H)，9.11(s，1H)，10.8(s，1H).ESI-MSm/z 384.4(M+H)+化合物25 3-(3-{1-[2-(3-氟-苯基)-乙基]-1H-苯并咪唑-2-基}-苯基)-N-羟基丙烯酰胺1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ3.00(m，2H)，4.57(m，2H)，6.55(m，2H)，6.67(d，1H)，6.91(m，1H)，7.13(q，1H)，7.29(m，2H)，7.55(m，3H)，7.62(s，1H)，7.67(m，3H)，9.10(s，1H)，10.80(s，1H).ESI-MSm/z402.1(M+H)+化合物26 3-(3-{1-[2-(4-氟-苯基)-乙基]-1H-苯并咪唑-2-基}-苯基)-N-羟基丙烯酰胺1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.96(t，2H)，4.55(t，2H)，6.53(d，1H)，6.83-7.73(band，13H)，9.11(s，1H)，10.78(s，1H).ESI-MSm/z 402.2(M+H)+化合物27
N-羟基-3-(3-{1-[2-(2-甲氧基-苯基)-乙基]-1H-苯并咪唑-2-基}-苯基)丙烯酰胺1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.95(m，2H)，3.48(s，3H)，4.53(m，2H)，6.52(d，1H)，6.69(m，3H)，7.12(m，1H)，7.30(m，2H)，7.55(m，4H)，7.70(m，3H)，9.10(s，1H)，10.80(s，1H).ESI-MSm/z 414.17(M+H)+.
化合物28 N-羟基-3-(3-{1-[2-(3-甲氧基-苯基)-乙基]-1H-苯并咪唑-2-基}-苯基)丙烯酰胺1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.95(m，2H)，3.55(s，3H)，4.54(m，2H)，6.35(m，2H)，6.52(d，1H)，6.65(m，1H)，7.0(m，1H)，7.27(m，2H)，7.45-7.80(band，7H)，9.10(s，1H)，10.80(s，1H).ESI-MSm/z 414.1(M+H)+化合物29 N-羟基-3-(3-{1-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-1H-苯并咪唑-2-基}-苯基)丙烯酰胺
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.95(m，2H)，3.65(s，3H)，4.50(m，2H)，6.55(d，4H)，6.65-6.80(band，4H)，7.37(m，2H)，7.45-7.80(band，7H)，9.10(s，1H)，10.80(s，1H).ESI-MSm/z414.1(M+H)+化合物30 3-(3-{1-[2-(2-氯-苯基)-乙基]-1H-苯并咪唑-2-基}-苯基)-N-羟基丙烯酰胺1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ3.08(m，2H)，4.59(m，2H)，6.52(d，1H)，6.79(d，1H)，7.11(m，3H)，7.31(m，2H)，7.54(m，4H)，7.71(m，3H)，9.10(s，1H)，10.80(s，1H).ESI-MSm/z 418.1(M+H)+化合物31 3-(3-{1-[2-(3-氯-苯基)-乙基]-1H-苯并咪唑-2-基}-苯基)-N-羟基丙烯酰胺1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.95(t，2H)，4.56(t，2H)，6.52(d，1H)，6.88(s，1H)，7.07-7.74(band，11H)，9.09(s，1H)，10.86(s，1H).ESI-MSm/z418.3(M+H)化合物32
3-(3-{1-[2-(4-氯-苯基)-乙基]-1H-苯并咪唑-2-基}-苯基)-N-羟基丙烯酰胺1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.96(m，2H)，4.56(m，2H)，6.54(d，1H)，6.79(d，2H)，7.11(m，2H)，7.29(m，2H)，7.51(m，3H)，7.64-7.74(band，4H)，9.10(s，1H)，10.80(s，1H).ESI-MSm/z 418.1(M+H)+化合物33 (±)-3-(3-{1-[2-(4-氟-苯基)-1-甲基-乙基]-1H-苯并咪唑-2-基}-苯基)-N-羟基丙烯酰胺1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.68(d，3H)，3.11(m，2H)，4.68(m，1H)，6.49(d，1H)，6.58(t，2H)，6.84(t，2H)，7.20(d，1H)，7.32(s，1H)，7.45-7.75(band，5H)，9.10(s，1H)，10.81(s，1H).ESI-MSm/z 416.2(M+H)+化合物34 (R)-N-羟基-3-{3-[1-(2-苯基-丙基)-1H-苯并咪唑-2-基]-苯基}丙烯酰胺
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.10(m，3H)，3.10(m，1H)，4.47(m，2H)，6.56(d，1H)，6.75(d，2H)，7.10(m，3H)，7.30(m，2H)，7.50-7.80(band，7H)，9.10(s，1H)，10.80(s，1H).ESI-MSm/z 398.2(M+H)+化合物35 (S)-N-羟基-3-{3-[1-(2-苯基-丙基)-1H-苯并咪唑-2-基]-苯基}丙烯酰胺1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.10(m，3H)，3.10(m，1H)，4.47(m，2H)，6.56(d，1H)，6.75(d，2H)，7.10(m，3H)，7.3(m，2H)，7.50-7.80(band，7H)，9.10(s，1H)，10.80(s，1H).ESI-MSm/z 398.2(M+H)+化合物36 (S)-N-羟基-3-{3-[1-(1-羟甲基-2-苯基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基]-苯基}丙烯酰胺1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ3.08(m，1H)，4.05(m，1H)，4.40(m，2H)，5.24(t，1H)，6.43(d，1H)，6.55(d，2H)，7.00(t，2H)，7.10(m，1H)，7.20-8.00(band，7H)，9.11(s，1H)，10.81(s，1H).ESI-MSm/z 414.4(M+H)+化合物37
(R)-N-羟基-3-{3-[1-(1-羟甲基-2-苯基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基]-苯基}丙烯酰胺1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ3.09(m，1H)，4.06(m，1H)，4.40(m，2H)，5.24(t，1H)，6.43(d，1H)，6.55(d，2H)，7.00(t，2H)，7.10(m，1H)，7.20-8.00(band，7H)，9.11(s，1H)，10.81(s，1H).ESI-MSm/z 414.4(M+H)+化合物38 (R)-N-羟基-3-{3-[1-(2-羟基-2-苯基-乙基)-1H-苯并咪唑-2-基]-苯基}丙烯酰胺1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ4.40(d，2H)，5.91(t，1H)，5.78(br.，1H)，6.55(d，1H)，7.03-7.29(band，5H)，7.39(t，2H)，7.57(m，2H)，7.70-7.89(band，5H)，9.10(s 1H)，10.80(s，1H).ESI-MSm/z 400.2(M+H)+化合物39 N-羟基-3-{3-[1-(2-吡啶-2-基-乙基)-1H-苯并咪唑-2-基]-苯基}丙烯酰胺1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ3.14(t，2H)，4.69(t，2H)，6.54(d，1H)，6.80(d，1H)，7.17(t，1H)，7.26(m，2H)，7.52-7.94(band，7H)，8.38(d，1H)，9.09(s，1H)，10.78(s，1H).ESI-MSm/z 385.1(M+H)+化合物40 N-羟基-3-{3-[1-(2-吡啶-3-基-乙基)-1H-苯并咪唑-2-基]-苯基}丙烯酰胺1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ3.20(m，2H)，4.80(m，2H)，6.55(d，1H)，7.46-7.90(band，11H)，7.95(m，1H)，8.30(m，1H)，8.54(d，1H).ESI-MSm/z 385.1(M+H)+化合物41 N-羟基-3-{3-[1-(2-吡啶-4-基-乙基)-1H-苯并咪唑-2-基]-苯基}丙烯酰胺1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ3.25(m，2H)，4.82(m，2H)，6.52(d，1H)，7.35-7.67(band，7H)，7.76-7.82(m，3H)，7.95(m，1H)，8.54(d，2H).ESI-MSm/z 385.1(M+H)+化合物42 N-羟基-3-(3-{1-[2-(1H-吲哚-3-基)-乙基]-1H-苯并咪唑-2-B基}-苯基)丙烯酰胺1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ3.09(t，2H)，4.53(t，2H)，6.52(d，1H)，6.80(m，2H)，6.91(s，1H)，7.25-8.13(m，14H)，9.11(s，1H)，10.77(s，1H).12.7(s，1H).ESI-MSm/z 423.1(M+H)+化合物43 N-羟基-3-[3-(1-茚满-2-基-1H-苯并咪唑-2-基)-苯基]丙烯酰胺1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ3.56(m，4H)，5.51(m，1H)，6.62(d，1H)，7.07-7.33(band，7H)，7.54-7.77(band，5H)，7.92(s，1H)，9.10(s，1H)，10.80(s，1H).ES I-MSm/z 396.2(M+H)+化合物44 N-羟基-3-{3-[1-(3-苯基-丙基)-1H-苯并咪唑-2-基]-苯基}丙烯酰胺1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.07(m，2H)，2.53(m，2H)，4.29(m，2H)，6.56(d，1H)，7.07-7.32(band，8H)，7.52-7.72(band，5H)，7.92(s，1H)，9.10(s，1H)，10.80(s，1H).ESI-MSm/z 398.2(M+H)+化合物45
3-[3-(5-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-苯基]-N-羟基丙烯酰胺1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ6.61(d，1H)，7.19(m，1H)，7.52(m，2H)，7.70(m，3H)，8.13(d，1H)，8.38(s，1H)，9.40(s，1H)，10.90(s，1H).ES I-MSm/z 298.2(M+H)+化合物46 N-羟基-3-[3-(6-丙基硫烷基-1H-苯并咪唑-2-基)-苯基]丙烯酰胺1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.92(t，3H)，1.53(m，2H)，2.95(t，2H)，6.58(d，1H)，7.31(dd，1H)，7.50(d，1H)，7.62(m，3H)，7.73(d，1H)，8.08(d，1H)，8.38(s，1H)，9.40(s，1H)，10.90(s，1H).ESI-MSm/z 354.2(M+H)+化合物47 N-羟基-3-[3-(7-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-苯基]丙烯酰胺1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.63(s，3H)，6.58(d，1H)，7.27(t，1H)，7.50(d，1H)，7.53(s，2H)，7.65(t，1H)，7.75(d，1H)，8.14(d，1H)，8.38(s，1H)，9.40(s，1H)，10.90(s，1H).ESI-MSm/z 294.2(M+H)+化合物48
2-[3-(2-羟基氨基甲酰基-乙烯基)-苯基]-3H-苯并咪唑-5-羧酸甲酯1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ3.91(s，3H)，6.62(d，1H)，7.54(d，1H)，7.62(t，1H)，7.74(m，2H)，7.89(d，1H)，8.14(d，1H)，8.23(s，1H)，8.40(s，1H)，9.40(s，1H)，10.90(s，1H).ESI-MSm/z 338.2(M+H)+化合物49 3-[3-(6，7-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)-苯基]-N-羟基丙烯酰胺1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ6.58(d，1H)，7.21(m，1H)，7.35(m，1H)，7.48(d，1H)，7.54(t，1H)，7.65(d，1H)，8.09(d，1H)，8.38(s，1H)，9.40(s，1H)，10.90(s，1H).ESI-MSm/z 316.2(M+H)+化合物50 3-{3-[1-(4-甲氧基-苯基)-1H-苯并咪唑-2-基]-苯基}-丙烯酸1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ3.72(s，3H)，6.23(d，1H)，7.06(d，2H)，7.10(d，1H)，7.23(m，2H)，7.29-7.39(band，3H)，7.42(s，1H)，7.49(d，1H)，7.62(d，1H)，7.69(s，1H)，7.73(d，1H).ESI-MSm/z 371.2(M+H)+化合物51
3-{3-[1-(4-苄氧基-苯基)-1H-苯并咪唑-2-基]-苯基}-丙烯酸1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ5.10(s，2H)，6.23(d，1H)，7.10(d，1H)，7.14(m，2H)，7.18-7.38(band，8H)，7.43(m，3H)，7.52(d，1H)，7.64(d，1H)，7.78(s，1H)，7.73(d，1H).ES I-MSm/z 447.2(M+H)+化合物52 3-{3-[1-(4-氯-苯基)-1H-苯并咪唑-2-基]-苯基}-丙烯酸1H NMR(400 MHz，DMSO-d6)δ6.35(d，1H)，7.25(d，1H)，7.33(m，2H)，7.41-7.53(band，5H)，7.66(d，2H)，7.72(d，1H)，7.77(s，1H)，7.82(d，1H).ESI-MSm/z 375.2(M+H)+化合物53 (R)-3-(3-{1-[1-(4-氟-苯基)-乙基]-1H-苯并咪唑-2-基}-苯基)-丙烯酸1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.05(d，3H)，5.89(q，1H)，6.65(d，1H)，7.15-7.33(band，7H)，7.68(m，2H)，7.76(d，2H)，7.96(d，1H)，7.98(s，1H).ESI-MSm/z 387.2(M+H)+
化合物54 (R)-3-{3-[1-(1-时-甲苯基-乙基)-1H-苯并咪唑-2-基]-苯基}-丙烯酸1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.95(d，3H)，2.23(s，3H)，5.80(q，1H)，6.55(d，1H)，7.04-7.27(band，7H)，7.63(m，2H)，7.71(m，2H)，7.90(m，2H).ESI-MSm/z 383.2(M+H)+化合物55 3-{3-[1-(4-苯氧基-苯基)-1H-苯并咪唑-2-基]-苯基}-丙烯酸1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ6.25(d，1H)，7.05(d，2H)，7.12(m，2H)，7.18(m，2H)，7.25(m，2H)，7.35-7.42(band，5H)，7.46(d，1H)，7.64(m，3H)，7.76(d，1H).ESI-MSm/z 433.2(M+H)+化合物56 N-(2-氨基-苯基)-3-{3-[1-(4-甲氧基-苯基)-1H-苯并咪唑-2-基]-苯基}丙烯酰胺1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ3.81(s，3H)，5.01(br s，2H)，6.58(t，1H)，6.76(d，1H)，6.93(t，1H)，6.97(d，1H)，7.13(d，2H)，7.16(d，1H)，7.26-7.43(band，6H)，7.50(d，1H)，7.63(d，1H)，7.80(d，1H)，8.05(s，1H)，8.21(s，1H)9.42(s，1H).ESI-MSm/z 461.2(M+H)+化合物57 N-(2-氨基-苯基)-3-{3-[1-(4-苄氧基-苯基)-1H-苯并咪唑-2-基]-苯基}丙烯酰胺1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ5.00(br s，2H)，5.15(s，2H)，6.58(t，1H)，6.76(d，1H)，6.93(t，1H)，6.98(d，1H)，7.17(d，1H)，7.21(d，2H)，7.26-7.45(band，9H)，7.50(m，3H)，7.65(d，1H)，7.81(d，1H)，8.05(s，1H)，9.50(s，1H).ESI-MSm/z537.2(M+H)+化合物58 N-(2-氨基-苯基)-3-{3-[1-(4-氯-苯基)-1H-苯并咪唑-2-基]-苯基}丙烯酰胺1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ5.01(br s，2H)，6.52(t，1H)，6.69(d，1H)，6.85(t，1H)，6.94(d，1H)，7.19(d，1H)，7.22-7.39(band，6H)，7.46(m，3H)，7.60(m，3H)，7.76(d，1H)，7.96(s，1H)，9.38(s，1H).ESI-MSm/z 465.2(M+H)+
化合物59 (R)-N-(2-氨基-苯基)-3-(3-{1-[1-(4-氟-苯基)-乙基]-1H-苯并咪唑-2-基}-苯基)丙烯酰胺1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.00(d，3H)，5.00(br s，2H)，5.89(q，1H)，6.59(t，1H)，6.77(d，1H)，6.93(t，1H)，7.04(d，1H)，7.10-7.28(band，7H)，7.38(d，1H)，7.62-7.74(band，4H)，7.84(d，1H)，8.01(s，1H)，9.45(s，1H).ESI-MSm/z 477.2(M+H)+化合物60 (R)-N-(2-氨基-苯基)-3-{3-[1-(1-对-甲苯基-乙基)-1H-苯并咪唑-2-基]-苯基}丙烯酰胺1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.94(d，3H)，2.23(s，3H)，4.98(br s，2H)，5.84(q，1H)，6.57(t，1H)，6.76(d，1H)，6.92(t，1H)，7.00-7.22(band，8H)，7.36(d，1H)，7.60-7.71(band，4H)，7.82(d，1H)，7.97(s，1H)，9.40(s，1H).ESI-MSm/z 473.2(M+H)+化合物61 N-(2-氨基-苯基)-3-{3-[1-(4-苯氧基-苯基)-1H-苯并咪唑-2-基]-苯基}丙烯酰胺1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ5.00(br s，2H)，6.59(t，1H)，6.76(d，1H)，6.93(t，1H)，6.96(d，1H)，7.11(d，2H)，7.19(m，3H)，7.23-7.39(band，4H)，7.41-7.55(band，7H)，7.67(t，1H)，7.93(s，1H)，8.05(s，1H)，8.21(s，1H)9.45(s，1H).ESI-MSm/z523.2(M+H)+化合物62 N-羟基-3-[4-(1-苯乙基-1H-苯并咪唑-2-基)-苯基]丙烯酰胺1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ3.00(t，2H)，4.62(t，2H)，6.60(d，1H)，6.92(m，2H)，7.15(m，3H)，7.44(m，2H)，7.55(d，1H)，7.62(d，2H)，7.75(m，3H)，7.88(d，1H)，9.10(s，1H)，10.88(s，1H).ESI-MSm/z 384.2(M+H)+化合物63 N-(2-氨基-苯基)-3-[4-(1-苯乙基-1H-苯并咪唑-2-基)-苯基]丙烯酰胺1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ3.00(t，2H)，4.65(t，2H)，6.71(t，1H)，6.83(d，1H)，6.92(m，2H)，6.99(t，1H)，7.11(d，1H)，7.16(m，3H)，7.43(m，3H)，7.65(m，3H)，7.78(m，3H)，7.88(d，1H)，9.78(s，1H).ESI-MSm/z 459.2(M+H)+化合物64
3-[4-(1-苯乙基-1H-苯并咪唑-2-基)-苯基]-丙烯酸1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.90(t，2H)，4.45(t，2H)，6.56(d，1H)，6.84(m，2H)，7.06(m，3H)，7.20(m，2H)，7.52(m，3H)，7.61(m，2H)，7.71(d，2H).ESI-MSm/z 369.2(M+H)+化合物65 N-羟基-3-{3-[1-(2-哌啶-1-基-乙基)-1H-苯并咪唑-2-基]-苯基}丙烯酰胺1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.19-1.29(m，6H)，2.10-2.20(m，4H)，2.83(t，2H)，4.49(t，2H)，6.56(d，1H)，7.22-7.30(band，2H)，7.56-7.82(band，6H)，7.96(s，1H)，9.09(br.，s，1H)，10.86(br.，s，1H).ESI-MSm/z 391.4(M+H)+化合物66 N-羟基-3-{3-[1-(反式-4-羟基-环己基)-1H-苯并咪唑-2-基]-苯基}丙烯酰胺1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.20(m，2H)，2.95(m，4H)，2.48(m，2H)，3.64(m，1H)，4.42(m，1H)，4.62(d，1H)，6.54(d，1H)，7.23(m，2H)，7.56-7.86(band，6H)，9.09(s，1H)，10.86(s，1H).ESI-MSm/z 378.2(M+H)+化合物67 3-[3-(1-叔-丁基-1H-苯并咪唑-2-基)-苯基]-N-羟基丙烯酰胺1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.58(d，9H)，6.53(d，1H)，7.25-7.96(band，8H)，9.06(s，1H)，10.78(s，1H).ESI-MSm/z336.3(M+H)+化合物68 (±)-3-[3-(1-环己基-1H-苯并咪唑-2-基)-苯基]-N-羟基丙烯酰胺1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.88(m，2H)，1.28(m，4H)，1.57(m，4H)，4.14(m，1H)，6.53(d，1H)，7.25-7.91(band，9H)，9.06(s，1H)，10.71(s，1H).ESI-MSm/z 362.2(M+H)+化合物69 3-{2-[3-(2-羟基氨基甲酰基-乙烯基)-苯基]-苯并咪唑-1-基}-哌啶-1-羧酸叔-丁酯1H NMR(400MHz，DMSO-D6))δ1.24-1.42(band，11H)，1.78(d，1H)，2.09(m，1H)，2.56(m，1H)，2.97(m，1H)，3.65(m，1H)，3.89(m，1H)，4.27(m，1H)，6.59(d，1H)，7.29(m，2H)，7.56-7.99(band，7H)，9.09(s，1H)，10.86(s，1H).ESI-MSm/z463.2(M+H)+化合物70 (±)-N-羟基-3-[3-(1-哌啶-3-基-1H-苯并咪唑-2-基)-苯基]丙烯酰胺1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.82(m，1H)，1.24(m，1H)，1.44(m，1H)，1.76(m，1H)，2.06(m，1H)，2.45(m，1H)，2.67(m，1H)，2.89(m，1H)，3.14(m，1H)，3.14(m，1H)，4.37(m，1H)，6.57-6.61(d，1H)，7.26(m，2H)，7.56-7.99(band，7H)，9.09(s，1H)，10.86(s，1H).ESI-MSm/z363.2(M+H)+.
化合物71 3-{3-[1-(2-二乙氨基-乙基)-1H-苯并咪唑-2-基]-苯基}-N-羟基丙烯酰胺1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.63(t，6H)，2.25(q，4H)，2.62(t，2H)，4.36(t，1H)，6.59(d，1H)，7.28(m，2H)，7.55-8.10(band，7H)，9.09(s，1H)，10.86(s，1H).ESI-MSm/z379.2(M+H)+化合物72 (±)-N-羟基-3-{3-[1-(1-甲基-哌啶-3-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-苯基}丙烯酰胺1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.50(m，1H)，1.78(d，1H)，2.02(m，1H)，2.25(m，5H)，2.74(m，2H)，2.94(m，1H)，4.42(m，1H)，6.59(d，1H)，7.26(m，2H)，7.56-7.88(band，7H)，9.09(s，1H)，10.86(s，1H).ESI-MSm/z 376.19(M+H)+化合物73 (±)-N-羟基-3-{3-[1-(1-异丙基-哌啶-3-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-苯基}丙烯酰胺1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.95(m，6H)，1.45(m，1H)，1.78(d，1H)，2.02(m，1H)，2.26-2.31(m，2H)，2.68-2.76(m，2H)，2.94-2.96(d，2H)，4.35-4.37(m，1H)，6.57-6.61(d，1H)，7.23-7.30(m，2H)，7.55-7.89(band，7H)，9.09(s，1H)，10.86(s，1H).ESI-MSm/z 405.2(M+H)+化合物74 (±)-N-羟基-3-(3-{1-[1-(2-羟基-乙基)-哌啶-3-基]-1H-苯并咪唑-2-基}-苯基)丙烯酰胺1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.49-1.55(m，1H)，1.78(d，1H)，2.02-2.05(m，1H)，2.12-2.18(t，1H)，2.28-2.33(m，1H)，2.45(t，2H)，2.83-2.89(t，2H)，3.02(m，1H)，3.45-3.49(m，2H)，4.40(m，1H)，6.57-6.61(d，1H)，7.23-7.29(m，2H)，7.55-7.71(band，4H)，7.78(m，1H)，7.86-7.89(m，2H).ESI-MSm/z 407.2(M+H)+化合物75 (±)-3-{3-[1-(1-乙基-吡咯烷-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基]-苯基}-N-羟基丙烯酰胺1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.69(t，3H)，1.29(m，1H)，1.44(m，3H)，2.00(m，2H)，2.22(m，1H)，2.85(m，2H)，4.31(m，2H)，6.59(d，1H)，7.27(m，2H)，7.55-7.75(band，5H)，7.90(d，1H)，8.12(s，1H)，9.10(s，1H)，10.80(s，1H).ESI-MSm/z 391.1(M+H)+化合物76 (±)-3-{3-[1-(1-乙基-吡咯烷-3-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-苯基}-N-羟基丙烯酰胺1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.10(t，3H)，2.33(m，4H)，2.63(m，2H)，3.19(m，2H)，5.10(m，1H)，6.59(d，1H)，7.27(m，2H)，7.55-7.71(band，4H)，7.77(d，1H)，7.85(s，1H)，8.23-8.25(d，1H)，9.10(s，1H)，10.80(s，1H).ESI-MSm/z377.1(M+H)+化合物77
(±)-3-{3-[1-(2-二甲氨基-乙基)-1H-苯并咪唑-2-基]-苯基}-N-羟基丙烯酰胺1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.00(s，6H)，2.55(t，2H)，4.38(t，2H)，6.59(d，1H)，7.27(m，2H)，7.55-7.80(band，6H)，7.99(s，1H)，9.10(s，1H)，10.80(s，1H).ESI-MSm/z 351.1(M+H)+化合物78 (±)-3-{3-[1-(2-二甲氨基-1-甲基-乙基)-1H-苯并咪唑-2-基]-苯基}-N-羟基丙烯酰胺1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.62(d，3H)，1.87(s，6H)，2.50(m，1H)，3.05(m，1H)，4.60(m，1H)，6.57(d，1H)，7.24(m，2H)，7.54-7.82(band，6H)，7.86(s，1H)，9.11(s，1H)，10.79(s，1H).ESI-MSm/z 365.1(M+H)+化合物79
(±)-3-{3-[1-(2-二异丙氨基-乙基)-1H-苯并咪唑-2-基]-苯基}-N-羟基丙烯酰胺1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.62(d，12H)，2.57(t，2H)，2.75(m，2H)，4.28(t，2H)，6.59(d，1H)，7.28(m，2H)，7.55-7.85(band，6H)，8.00(s，1H)，9.10(s，1H)，10.80(s，1H).ESI-MSm/z 407.1(M+H)+化合物80 (±)-3-{3-[1-(1-氮杂-二环[2.2.2]辛-2-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-苯基}-N-羟基丙烯酰胺1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.53(m，1H)，1.64(m，2H)，2.06(m，1H)，2.30(m，1H)，2.73(m，2H)，2.90(m，1H)，3.20(m，1H)，3.35(m，1H)，3.60(m，1H)，4.60(m，1H)，6.57(d，1H)，7.30(m，2H)，7.53-7.90(band，7H)，9.10(s，1H)，10.80(s，1H).ESI-MSm/z 389.1(M+H)+化合物81 (R)-3-{3-[1-(1-乙基-哌啶-3-基)-6，7-二氟-1H-苯并咪唑-2-基]-苯基}-N-羟基丙烯酰胺1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.96(t，3H)，1.47(m，1H)，1.79(m，1H)，1.96(m，4H)，2.37(m，2H)，2.83(m，1H)，3.07(m，1H)，4.39(m，1H)，6.59(d，1H)，7.39(m，1H)，7.58(m，2H)，7.70(d，2H)，7.81(m，1H)，7.92(s，1H)，9.10(s，1H)，10.80(s，1H).ESI-MSm/z 427.1(M+H)+化合物82 (R)-3-{3-[1-(1-乙基-哌啶-3-基)-5，6-二氟-1H-苯并咪唑-2-基]-苯基}-N-羟基丙烯酰胺-三氟乙酸1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.18(t，3H)，1.60(m，1H)，2.14(m，2H)，3.22(m，3H)，3.55(m，1H)，3.82(m，3H)，4.72(m，1H)，6.59(d，1H)，7.61(m，3H)，7.85(m，3H)，8.27(m，1H)，9.40(s，1H)，10.80(s，1H).ESI-MSm/z 427.1(M+H)+化合物83 (R)-3-{3-[1-(1-乙基-哌啶-3-基)-4，6-二氟-1H-苯并咪唑-2-基]-苯基}-N-羟基丙烯酰胺1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.98(t，3H)，1.42(m，1H)，1.78(m，1H)，2.10(m，2H)，2.35(m，3H)，2.71(m，2H)，3.00(m，1H)，4.36(m，1H)，6.59(d，1H)，7.18(m，1H)，7.57(d，1H)，7.69(m，2H)，7.81(m，1H)，7.85(s，1H)，7.92(s，1H)，9.11(s，1H)，10.80(s，1H).ESI-MSm/z 427.1(M+H)+化合物84
(R)-3-{3-[1-(1-乙基-哌啶-3-基)-5，6，7-三氟-1H-苯并咪唑-2-基]-苯基}-N-羟基丙烯酰胺1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.95(t，3H)，1.47(m，1H)，1.78(m，1H)，2.03(m，3H)，2.38(m，3H)，2.85(m，1H)，3.10(m，1H)，4.42(m，1H)，6.59(d，1H)，7.62(d，1H)，7.66(m，2H)，7.74(m，1H)，7.84(m，2H)，9.11(s，1H)，10.81(s，1H).ESI-MSm/z 445.1(M+H)+化合物85 (R)-3-{3-[1-(1-乙基-哌啶-3-基)-4，6，7-三氟-1H-苯并咪唑-2-基]-苯基}-N-羟基丙烯酰胺1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.95(t，3H)，1.46(m，1H)，1.78(m，1H)，2.03(m，3H)，2.37(m，3H)，2.85(m，1H)，3.10(m，1H)，4.42(m，1H)，6.64(d，1H)，7.54(m，2H)，7.67(m，2H)，7.83(m，1H)，7.88(s，1H)，9.12(s，1H)，10.81(s，1H).ESI-MSm/z 445.1(M+H)+化合物86
(R)-3-{3-[1-(1-乙基-哌啶-3-基)-4，5，6，7-四氟-1H-苯并咪唑-2-基]-苯基}-N-羟基丙烯酰胺1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.95(t，3H)，1.46(m，1H)，1.79(m，1H)，2.04(m，3H)，2.37(m，3H)，2.85(m，1H)，3.17(m，1H)，4.45(m，1H)，6.60(d，1H)，7.58(d，1H)，7.67(m，2H)，7.85(m，1H)，7.88(s，1H)，9.12(s，1H)，10.81(s，1H).ESI-MSm/z 463.1(M+H)+化合物87 (R)-3-{3-[1-(1-乙基-哌啶-3-基)-4-氟-1H-苯并咪唑-2-基]-苯基}-N-羟基丙烯酰胺1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.96(t，3H)，1.48(m，1H)，1.79(m，1H)，2.05(m，2H)，2.32(m，3H)，2.71(m，1H)，2.84(m，1H)，3.04(m，1H)，4.38(m，1H)，6.60(d，1H)，7.08(m，1H)，7.27(m，1H)，7.57(d，1H)，7.65(m，2H)，7.73(d，1H)，7.80(m，1H)，7.87(s，1H)，9.11(s，1H)，10.80(s，1H).ESI-MSm/z 409.1(M+H)+化合物88
(R)-3-{3-[1-(1-乙基-哌啶-3-基)-5-氟-1H-苯并咪唑-2-基]-苯基}-N-羟基丙烯酰胺1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.96(t，3H)，1.48(m，1H)，1.79(m，1H)，2.05(m，2H)，2.32(m，3H)，2.71(m，1H)，2.84(m，1H)，3.03(m，1H)，4.38(m，1H)，6.59(d，1H)，7.14(m，1H)，7.49(m，1H)，7.57(d，1H)，7.65(m，2H)，7.79(m，1H)，7.89(s，1H)，7.90-7.93(m，1H)，9.11(s，1H)，10.80(s，1H).ESI-MSm/z 409.1(M+H)+化合物89 (R)-3-{3-[1-(1-乙基-哌啶-3-基)-6-氟-1H-苯并咪唑-2-基]-苯基}-N-羟基丙烯酰胺1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.96(t，3H)，1.47(m，1H)，1.78(m，1H)，2.11(m，2H)，2.32(m，3H)，2.71(m，1H)，2.83(m，1H)，3.00(m，1H)，4.36(m，1H)，6.59(d，1H)，7.12(m，1H)，7.56(d，1H)，7.63(m，2H)，7.70(m，1H)，7.77(m，2H)，7.84(s，1H)，9.11(s，1H)，10.80(s，1H).ESI-MSm/z 409.1(M+H)+化合物90
(R)-N-羟基-3-{3-[1-(1-异丙基-哌啶-3-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-苯基}丙烯酰胺1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.95(d，6H)，1.45(m，1H)，1.79(m，1H)，2.01(m，1H)，2.29(m，2H)，2.74(m，2H)，3.04(m，2H)，4.35(m，1H)，6.59(d，1H)，7.25(m，2H)，7.56(d，1H)，7.63(m，2H)，7.69(m，1H)，7.79(m，1H)，7.84(s，1H)，7.88(d，1H)，9.11(s，1H)，10.80(s，1H).ESI-MSm/z 405.2(M+H)+化合物91 (R)-3-{3-[4-氟-1-(1-异丙基-哌啶-3-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-苯基}-N-羟基丙烯酰胺1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.95(d，6H)，1.45(m，1H)，1.79(m，1H)，2.02(m，1H)，2.27(m，2H)，2.73(m，2H)，2.98(m，2H)，4.35(m，1H)，6.60(d，1H)，7.08(m，1H)，7.26(m，1H)，7.57(d，1H)，7.65(m，2H)，7.74(d，1H)，7.80(m，1H)，7.86(s，1H)，9.11(s，1H)，10.80(s，1H).ESI-MSm/z 423.1(M+H)+化合物92
(R)-3-{3-[5-氟-1-(1-异丙基-哌啶-3-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-苯基}-N-羟基丙烯酰胺1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.95(d，6H)，1.44(m，1H)，1.79(m，1H)，2.04(m，1H)，2.27(m，2H)，2.73(m，2H)，2.98(m，2H)，4.35(m，1H)，6.59(d，1H)，7.14(m，1H)，7.50(m，1H)，7.56(d，1H)，7.64(m，2H)，7.79(m，1H)，7.84(s，1H)，7.92(m，1H)，9.11(s，1H)，10.80(s，1H).ESI-MSm/z 423.1(M+H)+化合物93 (R)-3-{3-[4-氟-1-(1-甲基-哌啶-3-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-苯基}-N-羟基丙烯酰胺1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.49(m，1H)，1.78(m，1H)，2.06(m，2H)，2.24(m，4H)，2.72(m，2H)，2.95(m，1H)，4.42(m，1H)，6.60(d，1H)，7.08(m，1H)，7.26(m，1H)，7.58(d，1H)，7.65(m，2H)，7.73(d，1H)，7.80(m，1H)，7.88(s，1H)，9.11(s，1H)，10.80(s，1H).ESI-MSm/z 395.1(M+H)+化合物94
(R)-3-{3-[5-氟-1-(1-甲基-哌啶-3-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-苯基}-N-羟基丙烯酰胺1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.49(m，1H)，1.77(m，1H)，2.03(m，2H)，2.24(m，4H)，2.72(m，2H)，2.99(m，1H)，4.43(m，1H)，6.59(d，1H)，7.14(m，1H)，7.50(m，1H)，7.57(d，1H)，7.64(m，2H)，7.78(m，1H)，7.85(s，1H)，7.91(m，1H)，9.11(s，1H)，10.80(s，1H).ESI-MSm/z395.1(M+H)+化合物95 (R)-3-{5-[1-(1-乙基-哌啶-3-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-2-氟-苯基}-N-羟基丙烯酰胺1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.96(t，3H)，1.51(m，1H)，1.79(m，1H)，2.04(m，2H)，2.34(m，3H)，2.75(m，1H)，2.86(m，1H)，3.03(m，1H)，4.37(m，1H)，6.70(d，1H)，7.26(m，2H)，7.48(m，1H)，7.58(d，1H)，7.71(m，2H)，7.87(m，1H)，7.95(d，1H)，9.15(s，1H)，10.90(s，1H).ESI-MSm/z409.1(M+H)+化合物96
(R)-3-{3-[1-(1-乙基-哌啶-3-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-4-氟-苯基}-N-羟基丙烯酰胺1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.01(t，3H)，1.48(m，1H)，1.79(m，1H)，1.99(m，2H)，2.32(m，3H)，2.71(m，1H)，2.85(m，1H)，2.98(m，1H)，4.12(m，1H)，6.53(d，1H)，7.30(m，2H)，7.53(m，2H)，7.72(d，1H)，7.90(m，3H)，9.10(s，1H)，10.77(s，1H).ESI-MSm/z 409.1(M+H)+化合物97 (R)-3-{4-氟-3-[5-氟-1-(1-甲基-哌啶-3-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-苯基}-N-羟基丙烯酰胺1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.47(m，1H)，1.75(m，1H)，1.90(m，1H)，2.05(m，1H)，2.19(m，4H)，2.69(m，2H)，2.87(m，1H)，4.11(m，1H)，6.53(d，1H)，7.19(m，1H)，7.54(m，3H)，7.87(m，2H)，7.96(m，1H)，9.11(s，1H)，10.80(s，1H).ESI-MSm/z 413.1(M+H)+化合物98
(R)-3-(3-{1-[1-(2，2-二氟-乙基)-哌啶-3-基]-4-氟-1H-苯并咪唑-2-基}-苯基)-N-羟基丙烯酰胺1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.49(m，1H)，1.78(m，1H)，2.05(m，1H)，2.32(m，2H)，2.83(m，3H)，3.08(m，2H)，4.40(m，1H)，6.13(m，1H)，6.60(d，1H)，7.08(m，1H)，7.26(m，1H)，7.58(d，1H)，7.66(m，2H)，7.75(d，1H)，7.81(m，1H)，7.87(s，1H)，9.11(s，1H)，10.80(s，1H).ESI-MSm/z 445.1(M+H)+化合物99 (±)-3-{3-[1-(2-二甲氨基-2-苯基-乙基)-1H-苯并咪唑-2-基]-苯基}-N-羟基丙烯酰胺1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.92(s，6H)，3.46(t，1H)，4.52(q，1)，5.02(q，1H)，6.55(d，1H)，6.83(d，2H)，7.05-7.28(band，5H)，7.52-7.72(band，7H)，9.11(s，1H)，10.80(s，1H).ESI-MSm/z 427.2(M+H)+化合物100
(±)-3-{3-[1-(1-苄基-哌啶-3-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-苯基}-N-羟基丙烯酰胺1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.50(m，1H)，1.78(d，1H)，2.03(br s，2H)，2.14(m，1H)，2.33(m，1H)，2.82(m，2H)，2.95(m，1H)，3.55(m，1H)，4.40(m，1H)，6.60(d，1H)，7.23-7.34(band，7H)，7.53-7.69(band，4H)，7.75-7.87(band，3H)，9.11(s，1H)，10.80(s，1H).ES I-MSm/z 453.2(M+H)+化合物101 (±)-N-羟基-3-{3-[1-(1-丙基-哌啶-3-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-苯基}丙烯酰胺1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.79(t，3H)，1.45(m，3H)，1.78(d，1H)，2.04(m，2H)，2.29(m，3H)，2.78(m，2H)，3.02(m，1H)，4.40(m，1H)，6.59(d，1H)，7.26(m，2H)，7.55-7.71(band，4H)，7.78(m，1H)，7.86(m，2H)，9.11(s，1H)，10.80(s，1H).ESI-MSm/z 405.2(M+H)+化合物102
(±)-N-羟基-3-{3-[1-(1-异丁基-哌啶-3-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-苯基}丙烯酰胺1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.82(d d，6H)，1.46(m，1H)，1.77(m，2H)，1.97(m，1H)，2.09(m，3H)，2.30(m，1H)，2.73(m，2H)，3.04(d，1H)，4.38(m，1H)，6.59(d，1H)，7.26(m，2H)，7.55-7.89(band，7H)，9.11(s，1H)，10.80(s，1H).ESI-MSm/z419.2(M+H)+化合物103 (±)-3-{3-[1-(1-烯丙基-哌啶-3-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-苯基}-N-羟基丙烯酰胺1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.49(m，1H)，1.79(d，1H)，2.09(m，2H)，2.30(m，1H)，2.80(m，2H)，2.97(m，3H)，4.40(m，1H)，5.15(M，2H)，5.79(m，1H)，6.59(d，1H)，7.26(m，2H)，7.56-7.71(band，4H)，7.82(m，3H)，9.11(s，1H)，10.80(s，1H).ESI-MSm/z403.2(M+H)+化合物104
(±)-3-{3-[1-(1-乙酰基-哌啶-3-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-苯基}-N-羟基丙烯酰胺1H NMR(400MHz，CDCl3-d)δ1.60(m，1H)，1.94(m，2H)，2.29(s，3H)，2.73(m，1H)，3.28(t，1H)，3.60(t，1H)，3.99(d，1H)，4.57(m，1H)，5.39(d，1H)，6.88(d，1H)，7.34(m，2H)，7.51-7.69(band，5H)，7.89(m，2H)，9.11(s，1H)，10.80(s，1H).ESI-MSm/z 405.1(M+H)+化合物105 (S)-N-羟基-3-{3-[1-(1-甲基-哌啶-3-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-苯基}丙烯酰胺1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.50(m，1H)，1.78(d，1H)，2.02(m，1H)，2.24(m，5H)，2.74(br s，2H)，2.94(br s，1H)，4.42(m，1H)，6.59(d，1H)，7.26(m，2H)，7.56-7.88(band，7H)，9.11(s，1H)，10.80(s，1H).ESI-MSm/z 377.1(M+H)+化合物106
(S)-3-{3-[1-(1-乙基-哌啶-3-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-苯基}-N-羟基丙烯酰胺1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.96(t，3H)，1.50(m，1H)，1.78(d，1H)，2.05(m，2H)，2.33(m，3H)，2.75(t，1H)，2.84(d，1H)，3.02(m，1H)，4.40(m，1H)，6.59(d，1H)，7.26(m，2H)，7.51-7.88(band，7H)，9.11(s，1H)，10.80(s，1H).ESI-MSm/z391.2(M+H)+化合物107 (R)-N-羟基-3-{3-[1-(1-甲基-哌啶-3-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-苯基}丙烯酰胺1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.50(m，1H)，1.78(d，1H)，2.02(m，2H)，2.21-2.33(m，4H)，2.75(m，2H)，2.94(m，1H)，4.42(m，1H)，6.59(d，1H)，7.26(m，2H)，7.56-7.88(band，7H)，9.11(s，1H)，10.80(s，1H).ESI-MSm/z377.1(M+H)+化合物108 (R)-3-{3-[1-(1-乙基-哌啶-3-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-苯基}-N-羟基丙烯酰胺1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.96(t，3H)，1.50(m，1H)，1.78(d，1H)，2.05(m，2H)，2.33(m，3H)，2.75(t，1H)，2.84(d，1H)，3.02(d，1H)，4.40(m，1H)，6.59(d，1H)，7.26(m，2H)，7.55-7.88(band，7H)，9.11(s，1H)，10.80(s，1H).ESI-MSm/z391.2(M+H)+化合物109 (R)-N-羟基-3-{3-[3-(1-异丙基-哌啶-3-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基]-苯基}丙烯酰胺1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.95(br s，6H)，1.43(m，1H)，1.78(m，1H)，1.99(m，1H)，2.19(m，1H)，2.75(m，3H)，2.92(m，1H)，3.25(m，1H)，4.35(m，1H)，6.58(d，1H)，7.31(m，1H)，7.57(d，1H)，7.65(m，2H)，7.81(d，1H)，7.89(s，1H)，8.11(d，1H)，8.41(d，1H)，9.11(s，1H)，10.80(s，1H).ESI-MSm/z 406.2(M+H)+化合物110 (S)-N-羟基-3-[3-(1-哌啶-3-基-1H-苯并咪唑-2-基)-苯基]丙烯酰胺1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.70(m，1H)，1.90(m，1H)，2.20(m，1H)，2.49(m，3H)，3.30(m，2H)，4.70(m，1H)，6.60(d，1H)，7.31(m，2H)，7.51-7.90(m，7H)，9.11(s，1H)，10.80(s，1H).ESI-MSm/z 363.2(M+H)+化合物111
(R)-N-羟基-3-[3-(1-哌啶-3-基-1H-苯并咪唑-2-基)-苯基]丙烯酰胺1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.39(m，1H)，1.70(m，1H)，2.00(m，1H)，2.45(m，3H)，2.80(m，1H)，3.05(m，1H)，4.30(m，1H)，6.60(d，1H)，7.31(m，2H)，7.51-7.90(m，7H)，9.11(s，1H)，10.80(s，1H).ESI-MSm/z 363.2(M+H)+化合物112 (±)-N-羟基-3-{3-[1-(1-丙基-哌啶-3-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-苯基}-丙酰胺1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.98(t，3H)，1.71(m，3H)，2.01(m，2H)，2.31(m，1H)，2.97(m，2H)，3.20(m，1H)，3.49(m，1H)，3.98(m，2H)，4.68(m，1H)，7.35(m，2H)，7.48(d，1H)，7.54(m，3H)，7.74(m，1H)，8.08(m，1H)，9.11(s，1H)，10.80(s，1H).ESI-MSm/z 407.2(M+H)+化合物113 (±)-3-{3-[1-(1-乙基-哌啶-3-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-苯基}-N-羟基-丙酰胺1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.29(t，3H)，1.75(m，1H)，1.98(m，2H)，2.31(m，2H)，2.48(m，2H)，2.95(m，2H)，3.20(m，2H)，3.42(m，1H)，3.82(m，1H)，3.95(m，1H)，4.68(m，1H)，7.35(m，2H)，7.48(d，1H)，7.54(m，3H)，7.74(m，1H)，8.08(m，1H)，9.68(s，1H)，10.80(s，1H).ESI-MSm/z393.2(M+H)+化合物114 N-羟基-3-[3-(1-苯乙基-1H-苯并咪唑-2-基)-苯基]-丙酰胺1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.28(t，2H)，2.97(t，2H)，3.05(t，2H)，4.62(t，2H)，6.85(m，2H)，7.15(m，3H)，7.31(s，1H)，7.38(m，1H)，7.48(m，4H)，7.77(m，1H)，7.96(d，1H)，8.70(s，1H)，10.45(s，1H).ESI-MSm/z386.2(M+H)+化合物115 N-羟基-3-{3-[3-(1-甲基-哌啶-3-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基]-苯基}丙烯酰胺1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.49(m，1H)，1.76(m，1H)，1.95(m，2H)，2.20(s，3H)，2.70(m，2H)，2.93(m，1H)，3.09(m，1H)，4.41(m，1H)，6.58(d，1H)，7.31(m，1H)，7.56-7.60(d，1H)，7.66(m，2H)，7.81(d，1H)，7.90(s，1H)，8.11(d，1H)，8.41(d，1H).ESI-MSm/z377.19(M+H)+
化合物116 (R)-3-{3-[3-(1-乙基-哌啶-3-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基]-苯基}-N-羟基丙烯酰胺ESI-MSm/z 392.2(M+H)+化合物117 N-羟基-3-[5-(1-苯乙基-1H-苯并咪唑-2-基)-吡啶-3-基]丙烯酰胺1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.97(t，2H)，4.61(t，2H)，6.65(m，3H)，7.02(m，3H)，7.32(d t，2H)，7.52(d，1H)，7.80(m，3H)，8.61(s，1H)，8.83(s，1H).ES I-MSm/z 385.2(M+H)+化合物118 (R)-N-羟基-3-{5-[1-(1-甲基-哌啶-3-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-吡啶-3-基}丙烯酰胺1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.56(m，1H)，1.77(m，1H)，2.05(m，2H)，2.27(m，4H)，2.75(m，2H)，3.02(m，1H)，4.35(m，1H)，6.70(d，1H)，7.31(m，2H)，7.61(d，1H)，7.72(m，1H)，7.90(d，1H)，8.29(s，1H)，8.83(s，1H)，8.98(s，1H).ESI-MSm/z 378.2(M+H)+化合物119
(R)-N-羟基-3-{5-[3-(1-甲基-哌啶-3-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基]-吡啶-3-基}丙烯酰胺1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.51(m，1H)，1.92(m，3H)，2.15(s，3H)，2.71(m，2H)，3.02(m，2H)，4.33(m，1H)，6.78(br d，1H)，7.33(m，2H)，8.13(d，1H)，8.27(s，1H)，8.42(d，1H)，8.79(s，1H)，8.95(s，1H).ESI-MSm/z 379.2(M+H)+这些方法、流程和实施例中所用的符号和约定与同时期的科学文献，例如，the Journal of the American Chemical Society或theJournal of Biological Chemistry中使用的那些一致。标准的单-字母或三-字母缩写通常用于表示氨基酸残基，除非另有说明，假定其为L-构型。除非另有说明，所有起始原料都是从商业供应商处获得的且在没有进一步纯化的情况下使用。具体而言，在实施例和说明书中使用下列缩写词g(克)；mg(毫克)；L(升)；mL(毫升)；μL(微升)；psi(磅/平方英寸)；M(体积摩尔)； mM(体积毫摩尔)；i.v.(静脉内)； Hz(赫兹)；MHz(兆赫)；mol(摩尔)；mmol(毫摩尔)； RT(室温)；min(分)； h(小时)；mp(熔点)； TLC(薄层色谱)；Tr(保留时间)； RP(反相)；MeOH(甲醇)； i-PrOH(异丙醇)；TEA(三乙胺)； TFA(三氟乙酸)；
TFAA(三氟乙酸酐)； THF(四氢呋喃)；DMSO(二甲基亚砜)； EtOAc(乙酸乙酯)；DME(1，2-二甲氧基乙烷)；DCM(二氯甲烷)；DCE(二氯乙烷)； DMF(N，N-二甲基甲酰胺)；DMPU(N，N’-二甲基亚丙基脲)；CDI(1，1-羰基二咪唑)；IBCF(氯甲酸异丁酯)；HOAc(乙酸)；HOSu(N-羟基琥珀酰亚胺)；HOBT(1-羟基苯并三唑)；Et2O(二乙醚)； EDCI(乙基碳二亚胺盐酸盐)；BOC(叔-丁氧羰基)； FMOC(9-芴基甲氧羰基)；DCC(二环己基碳二亚胺)； CBZ(苄氧羰基)；Ac(乙酰基)；atm(大气压)；TMSE(2-(三甲基甲硅烷基)乙基)；TMS(三甲基甲硅烷基)；TIPS(三异丙基甲硅烷基)；TBS(叔-丁基二甲基甲硅烷基)；DMAP(4-二甲氨基吡啶)； Me(甲基)；OMe(甲氧基)； Et(乙基)；Et(乙基)； tBu(叔-丁基)；HPLC(高压液相色谱)；BOP(双(2-氧代-3-噁唑烷基)次膦酰氯)；TBAF(氟化四正丁基铵)；mCPBA(间-氯过苯甲酸)。
有关醚或Et2O的所有指示都是指二乙醚，盐水是指NaCl的饱和水溶液。除非另有说明，所有温度均以℃(摄氏度)表示。除非另有说明，所有反应都是在室温、惰性气氛下进行的。
1H NMR谱是在Bruker Avance 400上记录的。化学位移以每百万份(ppm)表示。偶合常数的单位为赫兹(Hz)。裂解模式可描述明显的峰裂数，并命名为s(单峰)、d(双峰)、t(三峰)、q(四峰)、m(多重峰)、br(宽峰)。
低-分辨率质谱(MS)和化合物纯度数据在装有电喷雾电离(ESI)源、UV检测器(220和254nm)和蒸发式光散射检测器(ELSD)的WatersZQ LC/MS单四极系统上获得。薄层色谱在0.25mm E.Merck硅胶板(60F-254)上进行，用UV光、5％乙醇磷钼酸、水合茚三酮和对-茴香醛溶液观察检测。快速柱色谱在硅胶(230-400目，Merck)上进行。
在不背离本发明精神或范围的前提下，对本发明的化合物、组合物、试剂盒及方法进行各种改进和改变对本领域技术人员而言是显而易见的。因此，预期本发明包括落在权利要求及其等同方案范围内的本发明的各种改进和改变。
序列表<110>Syrrx，Inc.
<120>组蛋白脱乙酰基酶抑制剂<130>SYR-HDAC-5005-PCT<140>PCT/US2004/008342<141>2004-03-17<150>US60/455,437<151>2003-03-17<150>US60/531,203<151>2003-12-19<160>8<170>PatentIn version 3.2<210>1<211>513<212>PRT<213>定制<220>
<221>HDAC1的残基1-482和N末端的6组氨酸标记<222>(1)..(513)<400>1Met Ser Tyr Tyr His His His His His His Asp Tyr Asp Ile Pro Thr1 5 10 15Thr Glu Asn Leu Tyr Phe Gln Gly Ala Met Glu Pro Gly Gly Ser Met20 25 30Ala Gln Thr Gln Gly Thr Arg Arg Lys Val Cys Tyr Tyr Tyr Asp Gly35 40 45Asp Val Gly Asn Tyr Tyr Tyr Gly Gln Gly His Pro Met Lys Pro His50 55 60Arg Ile Arg Met Thr His Asn Leu Leu Leu Asn Tyr Gly Leu Tyr Arg65 70 75 80Lys Met Glu Ile Tyr Arg Pro His Lys Ala Asn Ala Glu Glu Met Thr85 90 95Lys Tyr His Ser Asn Asn Tyr Ile Lys Phe Leu Arg Ser Ile Arg Pro100 105 110Asp Asn Met Ser Glu Tyr Ser Lys Gln Met Gln Arg Phe Asn Val Gly115 120 125Glu Asp Cys Pro Val Phe Asp Gly Leu Phe Glu Phe Cys Gln Leu Ser130 135 140
Thr Gly Gly Ser Val Ala Ser Ala Val Lys Leu Asn Lys Gln Gln Thr145 150 155 160Asp Ile Ala Val Asn Trp Ala Gly Gly Leu His His Ala Lys Lys Ser165 170 175Glu Ala Ser Gly Phe Cys Tyr Val Asn Asp Ile Val Leu Ala Ile Leu180 185 190Glu Leu Leu Lys Tyr His Gln Arg Val Leu Tyr Ile Asp Ile Asp Ile195 200 205His His Gly Asp Gly Val Glu Glu Ala Phe Tyr Thr Thr Asp Arg Val210 215 220Met Thr Val Ser Phe His Lys Tyr Gly Glu Tyr Phe Pro Gly Thr Gly225 230 235 240Asp Leu Arg Asp Ile Gly Ala Gly Lys Gly Lys Tyr Tyr Ala Val Asn245 250 255Tyr Pro Leu Arg Asp Gly Ile Asp Asp Glu Ser Tyr Glu Ala Ile Phe260 265 270Lys Pro Val Met Ser Lys Val Met Glu Met Phe Gln Pro Ser Ala Val275 280 285Val Leu Gln Cys Gly Ser Asp Ser Leu Ser Gly Asp Arg Leu Gly Cys290 295 300Phe Asn Leu Thr Ile Lys Gly His Ala Lys Cys Val Glu Phe Val Lys305 310 315 320Ser Phe Asn Leu Pro Met Leu Met Leu Gly Gly Gly Gly Tyr Thr Ile325 330 335Arg Asn Val Ala Arg Cys Trp Thr Tyr Glu Thr Ala Val Ala Leu Asp340 345 350Thr Glu Ile Pro Asn Glu Leu Pro Tyr Asn Asp Tyr Phe Glu Tyr Phe355 360 365Gly Pro Asp Phe Lys Leu His Ile Ser Pro Ser Asn Met Thr Asn Gln370 375 380Asn Thr Asn Glu Tyr Leu Glu Lys Ile Lys Gln Arg Leu Phe Glu Asn385 390 395 400Leu Arg Met Leu Pro His Ala Pro Gly Val Gln Met Gln Ala Ile Pro
405 410 415Glu Asp Ala Ile Pro Glu Glu Ser Gly Asp Glu Asp Glu Asp Asp Pro420 425 430Asp Lys Arg Ile Ser Ile Cys Ser Ser Asp Lys Arg Ile Ala Cys Glu435 440 445Glu Glu Phe Ser Asp Ser Glu Glu Glu Gly Glu Gly Gly Arg Lys Asn450 455 460Ser Ser Asn Phe Lys Lys Ala Lys Arg Val Lys Thr Glu Asp Glu Lys465 470 475 480Glu Lys Asp Pro Glu Glu Lys Lys Glu Val Thr Glu Glu Glu Lys Thr485 490 495Lys Glu Glu Lys Pro Glu Ala Lys Gly Val Lys Glu Glu Val Lys Leu500 505 510Ala<210>2<211>1542<212>DNA<213>定制<220>
<221>编码HDAC1的残基1-482和N末端的6组氨酸标记的DNA序列<222>(1)..(1542)<400>2atgtcgtact accatcacca tcaccatcac gattacgata tcccaacgac cgaaaacctg60tattttcagg gcgccatgga acccggggga tccatggcgc agacgcaggg cacccggagg 120aaagtctgtt actactacga cggggatgtt ggaaattact attatggaca aggccaccca 180atgaagcctc accgaatccg catgactcat aatttgctgc tcaactatgg tctctaccga 240aaaatggaaa tctatcgccc tcacaaagcc aatgctgagg agatgaccaa gtaccacagc 300gatgactaca ttaaattctt gcgctccatc cgtccagata acatgtcgga gtacagcaag 360cagatgcaga gattcaacgt tggtgaggac tgtccagtat tcgatggcct gtttgagttc 420tgtcagttgt ctactggtgg ttctgtggca agtgctgtga aacttaataa gcagcagacg 480gacatcgctg tgaattgggc tgggggcctg caccatgcaa agaagtccga ggcatctggc 540ttctgttacg tcaatgatat cgtcttggcc atcctggaac tgctaaagta tcaccagagg 600gtgctgtaca ttgacattga tattcaccat ggtgacggcg tggaagaggc cttctacacc 660acggaccggg tcatgactgt gtcctttcat aagtatggag agtacttccc aggaactggg 720
gacctacggg atatcggggc tggcaaaggc aagtattatg ctgttaacta cccgctccga 780gacgggattg atgacgagtc ctatgaggcc attttcaagc cggtcatgtc caaagtaatg 840gagatgttcc agcctagtgc ggtggtctta cagtgtggct cagactccct atctggggat 900cggttaggtt gcttcaatct aactatcaaa ggacacgcca agtgtgtgga atttgtcaag 960agctttaacc tgcctatgct gatgctggga ggcggtggtt acaccattcg taacgttgcc 1020cggtgctgga catatgagac agctgtggcc ctggatacgg agatccctaa tgagcttcca 1080tacaatgact actttgaata ctttggacca gatttcaagc tccacatcag tccttccaat 1140atgactaacc agaacacgaa tgagtacctg gagaagatca aacagcgact gtttgagaac 1200cttagaatgc tgccgcacgc acctggggtc caaatgcagg cgattcctga ggacgccatc 1260cctgaggaga gtggcgatga ggacgaagac gaccctgaca agcgcatctc gatctgctcc 1320tctgacaaac gaattgcctg tgaggaagag ttctccgatt ctgaagagga gggagagggg 1380ggccgcaaga actcttccaa cttcaaaaaa gccaagagag tcaaaacaga ggatgaaaaa 1440gagaaagacc cagaggagaa gaaagaagtc accgaagagg agaaaaccaa ggaggagaag 1500ccagaagcca aaggggtcaa ggaggaggtc aagttggcct ga 1542<210>3<211>498<212>PRT<213>定制<220>
<221>HDAC2的残基1-488和C末端的6组氨酸标记<222>(1)..(498)<400>3Met Gly Ser Met Ala Tyr Ser Gln Gly Gly Gly Lys Lys Lys Val Cys1 5 10 15Tyr Tyr Tyr Asp Gly Asp Ile Gly Asn Tyr Tyr Tyr Gly Gln Gly His20 25 30Pro Met Lys Pro His Arg Ile Arg Met Thr His Asn Leu Leu Leu Asn35 40 45Tyr Gly Leu Tyr Arg Lys Met Glu Ile Tyr Arg Pro His Lys Ala Thr50 55 60Ala Glu Glu Met Thr Lys Tyr His Ser Asp Glu Tyr Ile Lys Phe Leu65 70 75 80Arg Ser Ile Arg Pro Asp Asn Met Ser Glu Tyr Ser Lys Gln Met Gln85 90 95Arg Phe Asn Val Gly Glu Asp Cys Pro Val Phe Asp Gly Leu Phe Glu100 105 110
Phe Cys Gln Leu Ser Thr Gly Gly Ser Val Ala Gly Ala Val Lys Leu115 120 125Asn Arg Gln Gln Thr Asp Met Ala Val Asn Trp Ala Gly Gly Leu His130 135 140His Ala Lys Lys Ser Glu Ala Ser Gly Phe Cys Tyr Val Asn Asp Ile145 150 155 160Val Leu Ala Ile Leu Glu Leu Leu Lys Tyr His Gln Arg Val Leu Tyr165 170 175Ile Asp Ile Asp Ile His His Gly Asp Gly Val Glu Glu Ala Phe Tyr180 185 190Thr Thr Asp Arg Val Met Thr Val Ser Phe His Lys Tyr Gly Glu Tyr195 200 205Phe Pro Gly Thr Gly Asp Leu Arg Asp Ile Gly Ala Gly Lys Gly Lys210 215 220Tyr Tyr Ala Val Asn Phe Pro Met Arg Asp Gly Ile Asp Asp Glu Ser225 230 235 240Tyr Gly Gln Ile Phe Lys Pro Ile Ile Ser Lys Val Met Glu Met Tyr245 250 255Gln Pro Ser Ala Val Val Leu Gln Cys Gly Ala Asp Ser Leu Ser Gly260 265 270Asp Arg Leu Gly Cys Phe Asn Leu Thr Val Lys Gly His Ala Lys Cys275 280 285Val Glu Val Val LysThr Phe Asn Leu Pro Leu Leu Met Leu Gly Gly290 295 300Gly Gly Tyr Thr Ile Arg Asn Val Ala Arg Cys Trp Thr Tyr Glu Thr305 310 315 320Ala Val Ala Leu Asp Cys Glu Ile Pro Asn Glu Leu Pro Tyr Asn Asp325 330 335Tyr Phe Glu Tyr Phe Gly Pro Asp Phe Lys Leu His Ile Ser Pro Ser340 345 350Asn Met Thr Asn Gln Asn Thr Pro Glu Tyr Met Glu Lys Ile Lys Gln355 360 365Arg Leu Phe Glu Asn Leu Arg Met Leu Pro His Ala Pro Gly Val Gln
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<221>编码HDAC2的残基1-488和C末端的6组氨酸标记的DNA序列<222>(1)..(1497)<400>4atgggatcca tggcgtacag tcaaggaggc ggcaaaaaaa aagtctgcta ctactacgac60ggtgatattg gaaattatta ttatggacag ggtcatccca tgaagcctca tagaatccgc 120atgacccata acttgctgtt aaattatggc ttatacagaa aaatggaaat atataggccc 180cataaagcca ctgccgaaga aatgacaaaa tatcacagtg atgagtatat caaatttcta 240cggtcaataa gaccagataa catgtctgag tatagtaagc agatgcagag atttaatgtt 300ggagaagatt gtccagtgtt tgatggactc tttgagtttt gtcagctctc aactggcggt 360tcagttgctg gagctgtgaa gttaaaccga caacagactg atatggctgt taattgggct 420ggaggattac atcatgctaa gaaatcagaa gcatcaggat tctgttacgt taatgatatt 480gtgcttgcca tccttgaatt actaaagtat catcagagag tcttatatat tgatatagat 540attcatcatg gtgatggtgt tgaagaagct ttttatacaa cagatcgtgt aatgacggta 600
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<221>HDAC6的残基73-845和C末端的6组氨酸标记<222>(1)..(782)<400>5Met Pro Gly Met Asp Leu Asn Leu Glu Ala Glu Ala Leu Ala Gly Thr1 5 10 15Gly Leu Val Leu Asp Glu Gln Leu Asn Glu Phe His Cys Leu Trp Asp20 25 30Asp Ser Phe Pro Glu Gly Pro Glu Arg Leu His Ala Ile Lys Glu Gln35 40 45Leu Ile Gln Glu Gly Leu Leu Asp Arg Cys Val Ser Phe Gln Ala Arg50 55 60Phe Ala Glu Lys Glu Glu Leu Met Leu Val His Ser Leu Glu Tyr Ile65 70 75 80Asp Leu Met Glu Thr Thr Gln Tyr Met Asn Glu Gly Glu Leu Arg Val85 90 95
Leu Ala Asp Thr Tyr Asp Ser Val Tyr Leu His Pro Asn Ser Tyr Ser100 105 110Cys Ala Cys Leu Ala Ser Gly Ser Val Leu Arg Leu Val Asp Ala Val115 120 125Leu Gly Ala Glu Ile Arg Asn Gly Met Ala Ile Ile Arg Pro Pro Gly130 135 140His His Ala Gln His Ser Leu Met Asp Gly Tyr Cys Met Phe Asn His145 150 155 160Val Ala Val Ala Ala Arg Tyr Ala Gln Gln Lys His Arg Ile Arg Arg165 170 175Val Leu Ile Val Asp Trp Asp Val His His Gly Gln Gly Thr Gln Phe180 185 190Thr Phe Asp Gln Asp Pro Ser Val Leu Tyr Phe Ser Ile His Arg Tyr195 200 205Glu Gln Gly Arg Phe Trp Pro His Leu Lys Ala Ser Asn Trp Ser Thr210 215 220Thr Gly Phe Gly Gln Gly Gln Gly Tyr Thr Ile Asn Val Pro Trp Asn225 230 235 240Gln Val Gly Met Arg Asp Ala Asp Tyr Ile Ala Ala Phe Leu His Val245 250 255Leu Leu Pro Val Ala Leu Glu Phe Gln Pro Gln Leu Val Leu Val Ala260 265 270Ala Gly Phe Asp Ala Leu Gln Gly Asp Pro Lys Gly Glu Met Ala Ala275 280 285Thr Pro Ala Gly Phe Ala Gln Leu Thr His Leu Leu Met Gly Leu Ala290 295 300Gly Gly Lys Leu Ile Leu Ser Leu Glu Gly Gly Tyr Asn Leu Arg Ala305 310 315 320Leu Ala Glu Gly Val Ser Ala Ser Leu His Thr Leu Leu Gly Asp Pro325 330 335Cys Pro Met Leu Glu Ser Pro Gly Ala Pro Cys Arg Ser Ala Gln Ala340 345 350Ser Val Ser Cys Ala Leu Glu Ala Leu Glu Pro Phe Trp Glu Val Leu355 360 365
Val Arg Ser Thr Glu Thr Val Glu Arg Asp Asn Met Glu Glu Asp Asn370 375 380Val Glu Glu Ser Glu Glu Glu Gly Pro Trp Glu Pro Pro Val Leu Pro385 390 395 400Ile Leu Thr Trp Pro Val Leu Gln Ser Arg Thr Gly Leu Val Tyr Asp405 410 415Gln Asn Met Met Asn His Cys Asn Leu Trp Asp Ser His His Pro Glu420 4Z5 430Val Pro Gln Arg Ile Leu Arg Ile Met Cys Arg Leu Glu Glu Leu Gly435 440 445Leu Ala Gly Arg Cys Leu Thr Leu Thr Pro Arg Pro Ala Thr Glu Ala450 455 460Glu Leu Leu Thr Cys His Ser Ala Glu Tyr Val Gly His Leu Arg Ala465 470 475 480Thr Glu Lys Met Lys Thr Arg Glu Leu His Arg Glu Ser Ser Asn Phe485 490 495Asp Ser Ile Tyr Ile Cys Pro Ser Thr Phe Ala Cys Ala Gln Leu Ala500 505 510Thr Gly Ala Ala Cys Arg Leu Val Glu Ala Val Leu Ser Gly Glu Val515 520 525Leu Asn Gly Ala Ala Val Val Arg Pro Pro Gly His His Ala Glu Gln530 535 540Asp Ala Ala Cys Gly Phe Cys Phe Phe Asn Ser Val Ala Val Ala Ala545 550 555 560Arg His Ala Gln Thr Ile Ser Gly His Ala Leu Arg Ile Leu Ile Val565 570 575Asp Trp Asp Val His His Gly Asn Gly Thr Gln His Met Phe Glu Asp580 585 590Asp Pro Ser Val Leu Tyr Val Ser Leu His Arg Tyr Asp His Gly Thr595 600 605Phe Phe Pro Met Gly Asp Glu Gly Ala Ser Ser Gln Ile Gly Arg Ala610 615 620Ala Gly Thr Gly Phe Thr Val Asn Val Ala Trp Asn Gly Pro Arg Met625 630 635 640
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<221>编码HDAC6的残基73-845和C末端的6组氨酸标记的DNA<222>(1)..(2349)<400>6atgcccggga tggatctgaa ccttgaggct gaagcactgg ctggcactgg cttggtgttg 60gatgagcagt taaatgaatt ccattgcctc tgggatgaca gcttcccgga aggccctgag 120cggctccatg ccatcaagga gcaactgatc caggagggcc tcctagatcg ctgcgtgtcc 180tttcaggccc ggtttgctga aaaggaagag ctgatgttgg ttcacagcct agaatatatt 240gatctgatgg aaacaaccca gtacatgaat gagggagaac tccgtgtcct agcagacacc 300tacgactcag tttatctgca tccgaactca tactcctgtg cctgcctggc ctcaggctct 360gtcctcaggc tggtggatgc ggtcctgggg gctgagatcc ggaatggcat ggccatcatt 420aggcctcctg gacatcacgc ccagcacagt cttatggatg gctattgcat gttcaaccac 480gtggctgtgg cagcccgcta tgctcaacag aaacaccgca tccggagggt ccttatcgta 540
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<213>定制<220>
<221>HDAC8的残基1-377和N末端的6组氨酸标记<222>(1)..(385)<400>7Met His His His His His His Pro Met Glu Glu Pro Glu Glu Pro Ala1 5 10 15Asp Ser Gly Gln Ser Leu Val Pro Val Tyr Ile Tyr Ser Pro Glu Tyr20 25 30Val Ser Met Cys Asp Ser Leu Ala Lys Ile Pro Lys Arg Ala Ser Met35 40 45Val His Ser Leu Ile Glu Ala Tyr Ala Leu His Lys Gln Met Arg Ile50 55 60Val Lys Pro Lys Val Ala Ser Met Glu Glu Met Ala Ala Phe His Thr65 70 75 80Asp Ala Tyr Leu Gln His Leu Gln Lys Val Ser Gln Glu Gly Asp Asp85 90 95Asp His Pro Asp Ser Ile Glu Tyr Gly Leu Gly Tyr Asp Cys Pro Ala100 105 110Thr Glu Gly Ile Phe Asp Tyr Ala Ala Ala Ile Gly Gly Ala Thr Ile115 120 125Thr Ala Ala Gln Cys Leu Ile Asp Gly Met Cys Lys Val Ala Ile Asn130 135 140Trp Ser Gly Gly Trp His His Ala Lys Lys Asp Glu Ala Ser Gly Phe145 150 155 160Cys Tyr Leu Asn Asp Ala Val Leu Gly Ile Leu Arg Leu Arg Arg Lys165 170 175Phe Glu Arg Ile Leu Tyr Val Asp Leu Asp Leu His His Gly Asp Gly180 185 190Val Glu Asp Ala Phe Ser Phe Thr Ser Lys Val Met Thr Val Ser Leu195 200 205His Lys Phe Ser Pro Gly Phe Phe Pro Gly Thr Gly Asp Val Ser Asp210 215 220Val Gly Leu Gly Lys Gly Arg Tyr Tyr Ser Val Asn Val Pro Ile Gln225 230 235 240
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<221>编码HDAC8的残基1-377和N末端的6组氨酸标记的DNA<222>(1)..(1158)<400>8atgcaccatc accatcacca tcccatggag gagccggagg aaccggcgga cagtgggcag 60tcgctggtcc cggtttatat ctatagtccc gagtatgtca gtatgtgtga ctccctggcc120aagatcccca aacgggccag tatggtgcat tctttgattg aagcatatgc actgcataag180cagatgagga tagttaagcc taaagtggcc tccatggagg agatggccgc cttccacact240gatgcttatc tgcagcatct ccagaaggtc agccaagagg gcgatgatga tcatccggac300tccatagaat atgggctagg ttatgactgc ccagccactg aagggatatt tgactatgca360gcagctatag gaggggctac gatcacagct gcccaatgcc tgattgacgg aatgtgcaaa420
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权利要求
1.包含下式的化合物Z-Q-L-M其中Z选自 其中各X独立选自CR12和N；各Y独立选自O、S和NR12；R1选自氢、卤素、烃基、环烃基、烃氧基、芳基、杂芳基、氨基磺酰基、烃基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、芳氧基、杂芳氧基、芳基烃基、杂芳基烃基、氨基、硫代、氰基、硝基和羰基，各自被取代或未被取代，条件是当与R1结合的环原子是氮时，R1不是卤素、氰基、硝基和硫代，且各R12独立选自氢、卤素、烃基、烃氧基、芳基、杂芳基、氨基磺酰基、烃基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、芳氧基、杂芳氧基、芳基烃基、杂芳基烃基、氨基、硫代、氰基、硝基和羰基，各自被取代或未被取代，条件是当与R12结合的环原子是氮时，R12不是卤素、氰基、硝基和硫代；Q是取代或未取代的芳环；M是能够与脱乙酰基酶催化位点和/或金属离子络合的取代基；且L是在M取代基与Q取代基之间提供0-10个原子间隔的取代基。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中该化合物包含下式
3.根据权利要求1所述的化合物，其中Q是取代或未取代的苯环。
4.根据权利要求1所述的化合物，其中Q是取代或未取代的杂芳基。
5.根据权利要求1所述的化合物，其中Q是选自呋喃、噻吩、吡咯、吡唑、三唑、异噁唑、噁唑、噻唑、异噻唑、噁二唑、吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪、三嗪、苯并呋喃、异苯并呋喃、苯并噻吩、异苯并噻吩、吲哚、异吲哚、喹啉、异喹啉、噌啉、喹唑啉、1，5-二氮杂萘、吡啶并吡啶、喹喔啉、2，3-二氮杂萘、苯并噻唑和三嗪的取代或未取代的杂芳基。
6.根据权利要求1所述的化合物，其中六元环中至少一个X是取代的碳原子。
7.根据权利要求1所述的化合物，其中六元环中至少一个X取代基是-CF。
8.根据权利要求1所述的化合物，其中M包含选自三氟乙酰基(-C(O)-CF3)、-NH-P(O)OH-CH3、氨磺酰(-SO2NH2)、羟基氨磺酰(-SO2NHOH)、巯基(-SH)和具有式-C(O)-R13的羰基的成员，其中R13是羟氨基、羟基、氨基、烃基氨基或烃氧基。
9.根据权利要求1所述的化合物，其中M选自
10.根据权利要求1所述的化合物，其中M包含异羟肟酸部分。
11.根据权利要求1所述的化合物，其中-Q-L-M是
12.包含下式的化合物Z-Q-L-M其中Z选自 其中各X独立选自CR12和N；各Y独立选自O、S和NR12；R1选自氢、卤素、烃基、环烃基、烃氧基、芳基、杂芳基、氨基磺酰基、烃基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、芳氧基、杂芳氧基、芳基烃基、杂芳基烃基、氨基、硫代、氰基、硝基和羰基，各自被取代或未被取代，条件是当与R1结合的环原子是氮时，R1不是卤素、氰基、硝基和硫代；R2、R3、R4和R5各自独立选自氢、卤素、烃基、烃氧基、芳基、杂芳基、氨基磺酰基、烃基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、芳氧基、杂芳氧基、芳基烃基、杂芳基烃基、氨基、硫代、氰基、硝基和羰基，各自被取代或未被取代；且各R12独立选自氢、卤素、烃基、烃氧基、芳基、杂芳基、氨基磺酰基、烃基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、芳氧基、杂芳氧基、芳基烃基、杂芳基烃基、氨基、硫代、氰基、硝基和羰基，各自被取代或未被取代，条件是当与R12结合的环原子是氮时，R12不是卤素、氰基、硝基和硫代；Q是取代或未取代的芳环；M是能够与脱乙酰基酶催化位点和/或金属离子络合的取代基；且L是在M取代基与Q取代基之间提供0-10个原子间隔的取代基。
13.根据权利要求12所述的化合物，其中该化合物包含下式
14.根据权利要求12所述的化合物，其中R2、R3、R4或R5中至少一个是氟。
15.根据权利要求12所述的化合物，其中M包含选自三氟乙酰基(-C(O)-CF3)、-NH-P(O)OH-CH3、氨磺酰(-SO2NH2)、羟基氨磺酰(-SO2NHOH)、巯基(-SH)和具有式-C(O)-R13的羰基的成员，其中R13是羟氨基、羟基、氨基、烃基氨基或烃氧基。
16.根据权利要求12所述的化合物，其中M选自
17.根据权利要求12所述的化合物，其中M包含异羟肟酸部分。
18.根据权利要求12所述的化合物，其中-Q-L-M是
19.包含选自下式的化合物 其中各X独立选自CR12和N；各Y独立选自O、S和NR12；R1选自氢、卤素、烃基、环烃基、烃氧基、芳基、杂芳基、氨基磺酰基、烃基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、芳氧基、杂芳氧基、芳基烃基、杂芳基烃基、氨基、硫代、氰基、硝基和羰基，各自被取代或未被取代，条件是当与R1结合的环原子是氮时，R1不是卤素、氰基、硝基和硫代；R6、R7、R8和R9各自独立选自氢、卤素、烃基、烃氧基、芳基、杂芳基、氨基磺酰基、烃基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、芳氧基、杂芳氧基、芳基烃基、杂芳基烃基、氨基、硫代、氰基、硝基和羰基，各自被取代或未被取代；各R12独立选自氢、卤素、烃基、烃氧基、芳基、杂芳基、氨基磺酰基、烃基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、芳氧基、杂芳氧基、芳基烃基、杂芳基烃基、氨基、硫代、氰基、硝基和羰基，各自被取代或未被取代，条件是当与R12结合的环原子是氮时，R12不是卤素、氰基、硝基和硫代；M是能够与脱乙酰基酶催化位点和/或金属离子络合的取代基；且L是在M取代基与化合物其余部分之间提供0-10个原子间隔的取代基。
20.根据权利要求19所述的化合物，其中该化合物包含下式
21.根据权利要求19所述的化合物，其中R6、R7、R8和R9中至少一个是氟。
22.根据权利要求19所述的化合物，其中M包含选自三氟乙酰基(-C(O)-CF3)、-NH-P(O)OH-CH3、氨磺酰(-SO2NH2)、羟基氨磺酰(-SO2NHOH)、巯基(-SH)和具有式-C(O)-R13的羰基的成员，其中R13是羟氨基、羟基、氨基、烃基氨基或烃氧基。
23.根据权利要求19所述的化合物，其中M选自
24.根据权利要求19所述的化合物，其中M包含异羟肟酸部分。
25.根据权利要求19所述的化合物，其中-L-M是
26.包含选自下式的化合物 其中各X独立选自CR12和N；各Y独立选自O、S和NR12；R1选自氢、卤素、烃基、环烃基、烃氧基、芳基、杂芳基、氨基磺酰基、烃基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、芳氧基、杂芳氧基、芳基烃基、杂芳基烃基、氨基、硫代、氰基、硝基和羰基，各自被取代或未被取代，条件是当与R1结合的环原子是氮时，R1不是卤素、氰基、硝基和硫代；R6、R7、R8和R9各自独立选自氢、卤素、烃基、烃氧基、芳基、杂芳基、氨基磺酰基、烃基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、芳氧基、杂芳氧基、芳基烃基、杂芳基烃基、氨基、硫代、氰基、硝基和羰基，各自被取代或未被取代；各R12独立选自氢、卤素、烃基、烃氧基、芳基、杂芳基、氨基磺酰基、烃基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、芳氧基、杂芳氧基、芳基烃基、杂芳基烃基、氨基、硫代、氰基、硝基和羰基，各自被取代或未被取代，条件是当与R12结合的环原子是氮时，R12不是卤素、氰基、硝基和硫代；M是能够与脱乙酰基酶催化位点和/或金属离子络合的取代基；且L是在M取代基与化合物其余部分之间提供0-10个原子间隔的取代基。
27.根据权利要求26所述的化合物，其中该化合物包含下式
28.根据权利要求26所述的化合物，其中M包含选自三氟乙酰基(-C(O)-CF3)、-NH-P(O)OH-CH3、氨磺酰(-SO2NH2)、羟基氨磺酰(-SO2NHOH)、巯基(-SH)和具有式-C(O)-R13的羰基的成员，其中R13是羟氨基、羟基、氨基、烃基氨基或烃氧基。
29.根据权利要求26所述的化合物，其中M选自
30.根据权利要求26所述的化合物，其中M包含异羟肟酸部分。
31.根据权利要求26所述的化合物，其中-L-M是
32.根据权利要求26所述的化合物，其中R6、R7、R8和R9中至少一个是氟。
33.根据权利要求26所述的化合物，其中六元环中至少一个X是取代的碳原子。
34.根据权利要求26所述的化合物，其中六元环中至少一个X取代基是-CF。
35.包含选自下式的化合物 其中各X独立选自CR12和N；各Y独立选自O、S和NR12；R1选自氢、卤素、烃基、环烃基、烃氧基、芳基、杂芳基、氨基磺酰基、烃基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、芳氧基、杂芳氧基、芳基烃基、杂芳基烃基、氨基、硫代、氰基、硝基和羰基，各自被取代或未被取代，条件是当与R1结合的环原子是氮时，R1不是卤素、氰基、硝基和硫代；R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9各自独立选自氢、卤素、烃基、烃氧基、芳基、杂芳基、氨基磺酰基、烃基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、芳氧基、杂芳氧基、芳基烃基、杂芳基烃基、氨基、硫代、氰基、硝基和羰基，各自被取代或未被取代；各R12独立选自氢、卤素、烃基、烃氧基、芳基、杂芳基、氨基磺酰基、烃基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、芳氧基、杂芳氧基、芳基烃基、杂芳基烃基、氨基、硫代、氰基、硝基和羰基，各自被取代或未被取代，条件是当与R12结合的环原子是氮时，R12不是卤素、氰基、硝基和硫代；M是能够与脱乙酰基酶催化位点和/或金属离子络合的取代基；且L是在M取代基与Q取代基之间提供0-10个原子间隔的取代基。
36.根据权利要求35所述的化合物，其中该化合物包含下式
37.根据权利要求35所述的化合物，其中R2、R3、R4或R5中至少一个是氟。
38.根据权利要求35所述的化合物，其中R6、R7、R8和R9中至少一个是氟。
39.根据权利要求35所述的化合物，其中M包含选自三氟乙酰基(-C(O)-CF3)、-NH-P(O)OH-CH3、氨磺酰(-SO2NH2)、羟基氨磺酰(-SO2NHOH)、巯基(-SH)和具有式-C(O)-R13的羰基的成员，其中R13是羟氨基、羟基、氨基、烃基氨基或烃氧基。
40.根据权利要求35所述的化合物，其中M选自
41.根据权利要求35所述的化合物，其中M包含异羟肟酸部分。
42.根据权利要求35所述的化合物，其中-L-M是
43.包含下式的化合物Z-Q-L-M其中Z选自 其中各X独立选自CR12和N；各Y独立选自O、S和NR12；R1选自氢、卤素、烃基、环烃基、烃氧基、芳基、杂芳基、氨基磺酰基、烃基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、芳氧基、杂芳氧基、芳基烃基、杂芳基烃基、氨基、硫代、氰基、硝基和羰基，各自被取代或未被取代，条件是当与R1结合的环原子是氮时，R1不是卤素、氰基、硝基和硫代；R10和R11共同形成取代或未取代的芳环；各R12独立选自氢、卤素、烃基、烃氧基、芳基、杂芳基、氨基磺酰基、烃基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、芳氧基、杂芳氧基、芳基烃基、杂芳基烃基、氨基、硫代、氰基、硝基和羰基，各自被取代或未被取代，条件是当与R12结合的环原子是氮时，R12不是卤素、氰基、硝基和硫代；Q是取代或未取代的芳环；M是能够与脱乙酰基酶催化位点和/或金属离子络合的取代基；且L是在M取代基与Q取代基之间提供0-10个原子间隔的取代基。
44.根据权利要求43所述的化合物，其中R10和R11共同形成的取代或未取代的芳环选自取代或未取代的芳基和杂芳基。
45.根据权利要求43所述的化合物，其中M包含选自三氟乙酰基(-C(O)-CF3)、-NH-P(O)OH-CH3、氨磺酰(-SO2NH2)、羟基氨磺酰(-SO2NHOH)、巯基(-SH)和具有式-C(O)-R13的羰基的成员，其中R13是羟氨基、羟基、氨基、烃基氨基或烃氧基。
46.根据权利要求43所述的化合物，其中M选自
47.根据权利要求43所述的化合物，其中M包含异羟肟酸部分。
48.根据权利要求43所述的化合物，其中-L-M是
49.包含下式的化合物 其中R1选自氢、卤素、烃基、环烃基、烃氧基、芳基、杂芳基、氨基磺酰基、烃基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、芳氧基、杂芳氧基、芳基烃基、杂芳基烃基、氨基、硫代、氰基、硝基和羰基，各自被取代或未被取代，条件是当与R1结合的环原子是氮时，R1不是卤素、氰基、硝基和硫代；R2、R3、R4和R5各自独立选自氢、卤素、烃基、烃氧基、芳基、杂芳基、氨基磺酰基、烃基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、芳氧基、杂芳氧基、芳基烃基、杂芳基烃基、氨基、硫代、氰基、硝基和羰基，各自被取代或未被取代；M是能够与脱乙酰基酶催化位点和/或金属离子络合的取代基；且L是在M与化合物其余部分之间提供0-10个原子间隔的取代基。
50.根据权利要求49所述的化合物，其中R2、R3、R4或R5中至少一个是氟。
51.根据权利要求49所述的化合物，其中M包含选自三氟乙酰基(-C(O)-CF3)、-NH-P(O)OH-CH3、氨磺酰(-SO2NH2)、羟基氨磺酰(-SO2NHOH)、巯基(-SH)和具有式-C(O)-R13的羰基的成员，其中R13是羟氨基、羟基、氨基、烃基氨基或烃氧基。
52.根据权利要求49所述的化合物，其中M选自
53.根据权利要求49所述的化合物，其中M包含异羟肟酸部分。
54.根据权利要求49所述的化合物，其中-L-M是
55.包含下式的化合物Z-Q-L-M其中Z-Q-选自 R1选自氢、烃基、环烃基、烃氧基、芳基、杂芳基、氨基磺酰基、烃基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、芳氧基、杂芳氧基、芳基烃基、杂芳基烃基、氨基和羰基，各自被取代或未被取代；R2、R3、R4和R5各自独立选自氢、卤素、烃基、烃氧基、芳基、杂芳基、氨基磺酰基、烃基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、芳氧基、杂芳氧基、芳基烃基、杂芳基烃基、氨基、硫代、氰基、硝基和羰基，各自被取代或未被取代；M是能够与脱乙酰基酶催化位点和/或金属离子络合的取代基；且L是在M与化合物其余部分之间提供0-10个原子间隔的取代基。
56.根据权利要求55所述的化合物，其中R2、R3、R4或R5中至少一个是氟。
57.根据权利要求55所述的化合物，其中M包含选自三氟乙酰基(-C(O)-CF3)、-NH-P(O)OH-CH3、氨磺酰(-SO2NH2)、羟基氨磺酰(-SO2NHOH)、巯基(-SH)和具有式-C(O)-R13的羰基的成员，其中R13是羟氨基、羟基、氨基、烃基氨基或烃氧基。
58.根据权利要求55所述的化合物，其中M选自
59.根据权利要求55所述的化合物，其中M包含异羟肟酸部分。
60.根据权利要求55所述的化合物，其中-L-M是
61.包含下式的化合物Z-Q-L-M其中Z-Q-选自 R1选自(C1-4)烃基、苯基、1-哌啶-4-基甲基、2-吗啉-4-基-乙基、2-卤代-苯基、2-卤代-苯(C1-4)烃基、3-卤代-苯(C1-4)烃基、2-CF3O-苯(C1-4)烃基、3-CF3O-苯(C1-4)烃基、3-卤代-苯基、4-卤代-苯基、2-甲氧基-苯基、3-甲氧基-苯基、4-甲氧基-苯基、4-苯氧基-苯基、4-苄氧苯基、4-吡唑-1-基-苄基、1-对-甲苯基-乙基、吡咯烷-3-基、1-(C1-4)烃基-吡咯烷-2-基、1-(C1-4)烃基-吡咯烷-2-基；2-二(C1-4)烃基氨基-乙基、2-二(C1-4)烃基氨基-1-甲基-乙基、2-二(C1-4)烃基氨基-乙基、2-羟基-2-苯基-乙基、2-吡啶-2-基-乙基、2-吡啶-3-基-乙基、2-吡啶-4-基-乙基、2-(1H-吲哚-3-基)-乙基、3-吲哚基(C1-4)烃基、1-茚满-2-基、R-α-(HOCH2)-苯(C1-4)烃基、S-α-(HOCH2)-苯(C1-4)烃基、S-β-(HOCH2)-苯(C1-4)烃基、R-β-(CH3)-苯(C1-4)烃基、6-丙基硫烷基、反式-4-羟基-环己基、1-氮杂-二环[2.2.2]辛-2-基、1-(C1-4)烃基-哌啶-3-基、1-(2，2-二氟-乙基)-哌啶-3-基、(2-二(C1-4)烃基氨基-2-苯基-乙基)、1-苄基-哌啶-3-基、1-烯丙基-哌啶-3-基、1-乙酰基-哌啶-3-基、哌啶-3-基和苯(C1-4)烃基；R2、R3、R4和R5各自独立选自氢、卤素、烃基、烃氧基、芳基、氰基和硝基；M选自 且L是E、Z或E/Z-CH2＝CH2-的混合物。
62.根据权利要求61所述的化合物，其中R2、R3、R4或R5中至少一个是氟。
63.根据权利要求61所述的化合物，其中M包含选自三氟乙酰基(-C(O)-CF3)、-NH-P(O)OH-CH3、氨磺酰(-SO2NH2)、羟基氨磺酰(-SO2NHOH)、巯基(-SH)和具有式-C(O)-R13的羰基的成员，其中R13是羟氨基、羟基、氨基、烃基氨基或烃氧基。
64.根据权利要求61所述的化合物，其中M选自
65.根据权利要求61所述的化合物，其中M包含异羟肟酸部分。
66.根据权利要求61所述的化合物，其中-L-M是
67.选自下列的化合物3-[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-苯基]-N-羟基-丙烯酰胺；N-羟基-3-[3-(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-苯基]-丙烯酰胺；N-羟基-3-[3-(1-异丙基-1H-苯并咪唑-2-基)-苯基]-丙烯酰胺；(±)-3-{3-[1-(1-乙基-哌啶-3-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-苯基}-N-羟基-丙烯酰胺；N-羟基-3-{3-[1-(1-甲基-哌啶-4-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-苯基}-丙烯酰胺；N-羟基-3-[3-(1-哌啶-4-基甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-苯基]-丙烯酰胺；N-羟基-3-{3-[1-(2-吗啉-4-基-乙基)-1H-苯并咪唑-2-基]-苯基}-丙烯酰胺；N-羟基-3-[3-(1-苯基-1H-苯并咪唑-2-基)-苯基]-丙烯酰胺；3-{3-[1-(4-氯-苯基)-1H-苯并咪唑-2-基]-苯基}-N-羟基-丙烯酰胺；N-羟基-3-{3-[1-(4-甲氧基-苯基)-1H-苯并咪唑-2-基]-苯基}-丙烯酰胺；N-羟基-3-{3-[1-(4-苯氧基-苯基)-1H-苯并咪唑-2-基]-苯基}-丙烯酰胺；3-{3-[1-(4-苄氧基-苯基)-1H-苯并咪唑-2-基]-苯基}-N-羟基-丙烯酰胺；3-[3-(1-苄基-1H-苯并咪唑-2-基)-苯基]-N-羟基-丙烯酰胺；3-{3-[1-(2-氯-苄基)-1H-苯并咪唑-2-基]-苯基}-N-羟基-丙烯酰胺；3-{3-[1-(3-氯-苄基)-1H-苯并咪唑-2-基]-苯基}-N-羟基-丙烯酰胺；3-{3-[1-(4-氯-苄基)-1H-苯并咪唑-2-基]-苯基}-N-羟基-丙烯酰胺；N-羟基-3-{3-[1-(2-三氟甲氧基-苄基)-1H-苯并咪唑-2-基]-苯基}-丙烯酰胺；N-羟基-3-{3-[1-(3-三氟甲氧基-苄基)-1H-苯并咪唑-2-基]-苯基}-丙烯酰胺；N-羟基-3-{3-[1-(4-吡唑-1-基-苄基)-1H-苯并咪唑-2-基]-苯基}-丙烯酰胺；(R)-N-羟基-3-{3-[1-(1-苯基-乙基)-1H-苯并咪唑-2-基]-苯基}-丙烯酰胺；(S)-N-羟基-3-{3-[1-(1-苯基-乙基)-1H-苯并咪唑-2-基]-苯基}-丙烯酰胺；(R)-N-羟基-3-{3-[1-(1-对-甲苯基-乙基)-1H-苯并咪唑-2-基]-苯基}-丙烯酰胺；(R)-3-(3-{1-[1-(4-氟-苯基)-乙基]-1H-苯并咪唑-2-基}-苯基)-N-羟基-丙烯酰胺；N-羟基-3-[3-(1-苯乙基-1H-苯并咪唑-2-基)-苯基]-丙烯酰胺；3-(3-{1-[2-(3-氟-苯基)-乙基]-1H-苯并咪唑-2-基}-苯基)-N-羟基-丙烯酰胺；3-(3-{1-[2-(4-氟-苯基)-乙基]-1H-苯并咪唑-2-基}-苯基)-N-羟基-丙烯酰胺；N-羟基-3-(3-{1-[2-(2-甲氧基-苯基)-乙基]-1H-苯并咪唑-2-基}-苯基)-丙烯酰胺；N-羟基-3-(3-{1-[2-(3-甲氧基-苯基)-乙基]-1H-苯并咪唑-2-基}-苯基)-丙烯酰胺；N-羟基-3-(3-{1-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-1H-苯并咪唑-2-基}-苯基)-丙烯酰胺；3-(3-{1-[2-(2-氯-苯基)-乙基]-1H-苯并咪唑-2-基}-苯基)-N-羟基-丙烯酰胺；3-(3-{1-[2-(3-氯-苯基)-乙基]-1H-苯并咪唑-2-基}-苯基)-N-羟基-丙烯酰胺；3-(3-{1-[2-(4-氯-苯基)-乙基]-1H-苯并咪唑-2-基}-苯基)-N-羟基-丙烯酰胺；(±)-3-(3-{1-[2-(4-氟-苯基)-1-甲基-乙基]-1H-苯并咪唑-2-基}-苯基)-N-羟基-丙烯酰胺；(R)-N-羟基-3-{3-[1-(2-苯基-丙基)-1H-苯并咪唑-2-基]-苯基}-丙烯酰胺；(S)-N-羟基-3-{3-[1-(2-苯基-丙基)-1H-苯并咪唑-2-基]-苯基}-丙烯酰胺；(S)-N-羟基-3-{3-[1-(1-羟甲基-2-苯基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基]-苯基}-丙烯酰胺；(R)-N-羟基-3-{3-[1-(1-羟甲基-2-苯基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基]-苯基}-丙烯酰胺；(R)-N-羟基-3-{3-[1-(2-羟基-2-苯基-乙基)-1H-苯并咪唑-2-基]-苯基}-丙烯酰胺；N-羟基-3-{3-[1-(2-吡啶-2-基-乙基)-1H-苯并咪唑-2-基]-苯基}-丙烯酰胺；N-羟基-3-{3-[1-(2-吡啶-3-基-乙基)-1H-苯并咪唑-2-基]-苯基}-丙烯酰胺；N-羟基-3-{3-[1-(2-吡啶-4-基-乙基)-1H-苯并咪唑-2-基]-苯基}-丙烯酰胺；N-羟基-3-(3-{1-[2-(1H-吲哚-3-基)-乙基]-1H-苯并咪唑-2-基}-苯基)-丙烯酰胺；N-羟基-3-[3-(1-茚满-2-基-1H-苯并咪唑-2-基)-苯基]-丙烯酰胺；N-羟基-3-{3-[1-(3-苯基-丙基)-1H-苯并咪唑-2-基]-苯基}-丙烯酰胺；3-[3-(5-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-苯基]-N-羟基-丙烯酰胺；N-羟基-3-[3-(6-丙基硫烃基-1H-苯并咪唑-2-基)-苯基]-丙烯酰胺；N-羟基-3-[3-(7-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-苯基]-丙烯酰胺；2-[3-(2-羟基氨基甲酰基-乙烯基)-苯基]-3H-苯并咪唑-5-羧酸甲酯；3-[3-(6，7-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)-苯基]-N-羟基-丙烯酰胺；3-{3-[1-(4-甲氧基-苯基)-1H-苯并咪唑-2-基]-苯基}-丙烯酸；3-{3-[1-(4-苄氧基-苯基)-1H-苯并咪唑-2-基]-苯基}-丙烯酸；3-{3-[1-(4-氯-苯基)-1H-苯并咪唑-2-基]-苯基}-丙烯酸；(R)-3-(3-{1-[1-(4-氟-苯基)-乙基]-1H-苯并咪唑-2-基}-苯基)-丙烯酸；(R)-3-{3-[1-(1-对-甲苯基-乙基)-1H-苯并咪唑-2-基]-苯基}-丙烯酸；3-{3-[1-(4-苯氧基-苯基)-1H-苯并咪唑-2-基]-苯基}-丙烯酸；N-(2-氨基-苯基)-3-{3-[1-(4-甲氧基-苯基)-1H-苯并咪唑-2-基]-苯基}-丙烯酰胺；N-(2-氨基-苯基)-3-{3-[1-(4-苄氧基-苯基)-1H-苯并咪唑-2-基]-苯基}-丙烯酰胺；N-(2-氨基-苯基)-3-{3-[1-(4-氯-苯基)-1H-苯并咪唑-2-基]-苯基}-丙烯酰胺；(R)-N-(2-氨基-苯基)-3-(3-{1-[1-(4-氟-苯基)-乙基]-1H-苯并咪唑-2-基}-苯基)-丙烯酰胺；(R)-N-(2-氨基-苯基)-3-{3-[1-(1-对-甲苯基-乙基)-1H-苯并咪唑-2-基]-苯基)-丙烯酰胺；N-(2-氨基-苯基)-3-{3-[1-(4-苯氧基-苯基)-1H-苯并咪唑-2-基]-苯基}-丙烯酰胺；N-羟基-3-[4-(1-苯乙基-1H-苯并咪唑-2-基)-苯基]-丙烯酰胺；N-(2-氨基-苯基)-3-[4-(1-苯乙基-1H-苯并咪唑-2-基)-苯基]-丙烯酰胺；3-[4-(1-苯乙基-1H-苯并咪唑-2-基)-苯基]-丙烯酸；N-羟基-3-{3-[1-(2-哌啶-1-基-乙基)-1H-苯并咪唑-2-基]-苯基}-丙烯酰胺；N-羟基-3-{3-[1-(反式-4-羟基-环己基)-1H-苯并咪唑-2-基]-苯基}-丙烯酰胺；3-[3-(1-叔-丁基-1H-苯并咪唑-2-基)-苯基]-N-羟基-丙烯酰胺；(±)-3-[3-(1-环己基-1H-苯并咪唑-2-基)-苯基]-N-羟基-丙烯酰胺；3-{2-[3-(2-羟基氨基甲酰基-乙烯基)-苯基]-苯并咪唑-1-基}-哌啶-1-羧酸叔-丁酯；(±)-N-羟基-3-[3-(1-哌啶-3-基-1H-苯并咪唑-2-基)-苯基]-丙烯酰胺；3-{3-[1-(2-二乙氨基-乙基)-1H-苯并咪唑-2-基]-苯基}-N-羟基-丙烯酰胺；(±)-N-羟基-3-{3-[1-(1-甲基-哌啶-3-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-苯基}-丙烯酰胺；(±)-N-羟基-3-{3-[1-(1-异丙基-哌啶-3-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-苯基}-丙烯酰胺；(±)-N-羟基-3-(3-{1-[1-(2-羟基-乙基)-哌啶-3-基]-1H-苯并咪唑-2-基}-苯基)-丙烯酰胺；(±)-3-{3-[1-(1-乙基-吡咯烷-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基]-苯基}-N-羟基-丙烯酰胺；(±)-3-{3-[1-(1-乙基-吡咯烷-3-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-苯基}-N-羟基-丙烯酰胺；(±)-3-{3-[1-(2-二甲氨基-乙基)-1H-苯并咪唑-2-基]-苯基}-N-羟基-丙烯酰胺；(±)-3-{3-[1-(2-二甲氨基-1-甲基-乙基)-1H-苯并咪唑-2-基]-苯基}-N-羟基-丙烯酰胺；(±)-3-{3-[1-(2-二异丙氨基-乙基)-1H-苯并咪唑-2-基]-苯基}-N-羟基-丙烯酰胺；(±)-3-{3-[1-(1-氮杂-二环[2.2.2]辛-2-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-苯基}-N-羟基-丙烯酰胺；(R)-3-{3-[1-(1-乙基-哌啶-3-基)-6，7-二氟-1H-苯并咪唑-2-基]-苯基}-N-羟基-丙烯酰胺；(R)-3-{3-[1-(1-乙基-哌啶-3-基)-5，6-二氟-1H-苯并咪唑-2-基]-苯基}-N-羟基-丙烯酰胺-三氟乙酸；(R)-3-{3-[1-(1-乙基-哌啶-3-基)-4，6-二氟-1H-苯并咪唑-2-基]-苯基}-N-羟基-丙烯酰胺；(R)-3-{3-[1-(1-乙基-哌啶-3-基)-5，6，7-三氟-1H-苯并咪唑-2-基]-苯基}-N-羟基-丙烯酰胺；(R)-3-{3-[1-(1-乙基-哌啶-3-基)-4，6，7-三氟-1H-苯并咪唑-2-基]-苯基}-N-羟基-丙烯酰胺；(R)-3-{3-[1-(1-乙基-哌啶-3-基)-4，5，6，7-四氟-1H-苯并咪唑-2-基]-苯基}-N-羟基-丙烯酰胺；(R)-3-{3-[1-(1-乙基-哌啶-3-基)-4-氟-1H-苯并咪唑-2-基]-苯基}-N-羟基-丙烯酰胺；(R)-3-{3-[1-(1-乙基-哌啶-3-基)-5-氟-1H-苯并咪唑-2-基]-苯基}-N-羟基-丙烯酰胺；(R)-3-{3-[1-(1-乙基-哌啶-3-基)-6-氟-1H-苯并咪唑-2-基]-苯基}-N-羟基-丙烯酰胺；(R)-N-羟基-3-{3-[1-(1-异丙基-哌啶-3-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-苯基}-丙烯酰胺；(R)-3-{3-[4-氟-1-(1-异丙基-哌啶-3-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-苯基}-N-羟基-丙烯酰胺；(R)-3-{3-[5-氟-1-(1-异丙基-哌啶-3-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-苯基}-N-羟基-丙烯酰胺；(R)-3-{3-[4-氟-1-(1-甲基-哌啶-3-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-苯基}-N-羟基-丙烯酰胺；(R)-3-{3-[5-氟-1-(1-甲基-哌啶-3-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-苯基}-N-羟基-丙烯酰胺；(R)-3-{5-[1-(1-乙基-哌啶-3-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-2-氟-苯基}-N-羟基-丙烯酰胺；(R)-3-{3-[1-(1-乙基-哌啶-3-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-4-氟-苯基}-N-羟基-丙烯酰胺；(R)-3-{4-氟-3-[5-氟-1-(1-甲基-哌啶-3-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-苯基}-N-羟基-丙烯酰胺；(R)-3-(3-{1-[1-(2，2-二氟-乙基)-哌啶-3-基]-4-氟-1H-苯并咪唑-2-基}-苯基)-N-羟基-丙烯酰胺；(±)-3-{3-[1-(2-二甲氨基-2-苯基-乙基)-1H-苯并咪唑-2-基]-苯基}-N-羟基-丙烯酰胺；(±)-3-{3-[1-(1-苄基-哌啶-3-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-苯基}-N-羟基-丙烯酰胺；(±)-N-羟基-3-{3-[1-(1-丙基-哌啶-3-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-苯基}-丙烯酰胺；(±)-N-羟基-3-{3-[1-(1-异丁基-哌啶-3-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-苯基}-丙烯酰胺；(±)-3-{3-[1-(1-烯丙基-哌啶-3-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-苯基}-N-羟基-丙烯酰胺；(±)-3-{3-[1-(1-乙酰基-哌啶-3-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-苯基}-N-羟基-丙烯酰胺；(S)-N-羟基-3-{3-[1-(1-甲基-哌啶-3-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-苯基}-丙烯酰胺；(S)-3-{3-[1-(1-乙基-哌啶-3-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-苯基}-N-羟基-丙烯酰胺；(R)-N-羟基-3-{3-[1-(1-甲基-哌啶-3-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-苯基}-丙烯酰胺；(R)-3-{3-[1-(1-乙基-哌啶-3-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-苯基}-N-羟基-丙烯酰胺；(R)-N-羟基-3-{3-[3-(1-异丙基-哌啶-3-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基]-苯基}-丙烯酰胺；(S)-N-羟基-3-[3-(1-哌啶-3-基-1H-苯并咪唑-2-基)-苯基]-丙烯酰胺；(R)-N-羟基-3-[3-(1-哌啶-3-基-1H-苯并咪唑-2-基)-苯基]-丙烯酰胺；(±)-N-羟基-3-{3-[1-(1-丙基-哌啶-3-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-苯基}-丙酰胺；(±)-3-{3-[1-(1-乙基-哌啶-3-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-苯基}-N-羟基-丙酰胺；N-羟基-3-[3-(1-苯乙基-1H-苯并咪唑-2-基)-苯基]-丙酰胺；N-羟基-3-{3-[3-(1-甲基-哌啶-3-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基]-苯基}-丙烯酰胺；(R)-3-{3-[3-(1-乙基-哌啶-3-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基]-苯基}-N-羟基-丙烯酰胺；N-羟基-3-[5-(1-苯乙基-1H-苯并咪唑-2-基)-吡啶-3-基]-丙烯酰胺；(R)-N-羟基-3-{5-[1-(1-甲基-哌啶-3-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-吡啶-3-基}-丙烯酰胺；和(R)-N-羟基-3-{5-[3-(1-甲基-哌啶-3-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基]-吡啶-3-基}-丙烯酰胺。
68.包含选自下式的化合物 其中各V独立选自C(R12)2和NR12，其中至少一个V是NR12；各X独立选自CR12和N；各Y独立选自O、S和NR12；各R12独立选自氢、卤素、烃基、烃氧基、芳基、杂芳基、氨基磺酰基、烃基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、芳氧基、杂芳氧基、芳基烃基、杂芳基烃基、氨基、硫代、氰基、硝基和羰基，各自被取代或未被取代，条件是当与R12结合的环原子是氮时，R12不是卤素、氰基、硝基和硫代；M是能够与脱乙酰基酶催化位点和/或金属离子络合的取代基；且L是在M与环之间提供0-10个原子间隔的取代基。
69.根据权利要求68所述的化合物，其中该化合物包含下式
70.根据权利要求68所述的化合物，其中对V进行选择，使该环成为未取代或取代的哌啶-3-基部分。
71.根据权利要求68所述的化合物，其中M包含选自三氟乙酰基(-C(O)-CF3)、-NH-P(O)OH-CH3、氨磺酰(-SO2NH2)、羟基氨磺酰(-SO2NHOH)、巯基(-SH)和具有式-C(O)-R13的羰基的成员，其中R13是羟氨基、羟基、氨基、烃基氨基或烃氧基。
72.根据权利要求68所述的化合物，其中M选自
73.根据权利要求68所述的化合物，其中M包含异羟肟酸部分。
74.根据权利要求68所述的化合物，其中-L-M是
75.包含下式的化合物Z-L-M其中Z选自 其中各V独立选自C(R12)2和NR12，其中至少一个V是NR12；各X独立选自CR12和N；各R12独立选自氢、卤素、烃基、烃氧基、芳基、杂芳基、氨基磺酰基、烃基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、芳氧基、杂芳氧基、芳基烃基、杂芳基烃基、氨基、硫代、氰基、硝基和羰基，各自被取代或未被取代，条件是当与R12结合的环原子是氮时，R12不是卤素、氰基、硝基和硫代；M是能够与脱乙酰基酶催化位点和/或金属离子络合的取代基；且L是在M与环之间提供0-10个原子间隔的取代基。
76.根据权利要求75所述的化合物，其中该化合物包含下式
77.根据权利要求75所述的化合物，其中对V进行选择，使该环成为N-取代的哌啶-3-基部分。
78.根据权利要求75所述的化合物，其中M包含选自三氟乙酰基(-C(O)-CF3)、-NH-P(O)OH-CH3、氨磺酰(-SO2NH2)、羟基氨磺酰(-SO2NHOH)、巯基(-SH)和具有式-C(O)-R13的羰基的成员，其中R13是羟氨基、羟基、氨基、烃基氨基或烃氧基。
79.根据权利要求75所述的化合物，其中M选自
80.根据权利要求75所述的化合物，其中M包含异羟肟酸部分。
81.包含选自下式的化合物 其中各V独立选自C(R12)2和NR12，其中至少一个V是NR12；各X独立选自CR12和N；各Y独立选自O、S和NR12；各R12独立选自氢、卤素、烃基、烃氧基、芳基、杂芳基、氨基磺酰基、烃基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、芳氧基、杂芳氧基、芳基烃基、杂芳基烃基、氨基、硫代、氰基、硝基和羰基，各自被取代或未被取代，条件是当与R12结合的环原子是氮时，R12不是卤素、氰基、硝基和硫代；Q是取代或未取代的芳环；M是能够与脱乙酰基酶催化位点和/或金属离子络合的取代基；且L是在M取代基与Q取代基之间提供0-10个原子间隔的取代基。
82.根据权利要求81所述的化合物，其中该化合物包含下式
83.根据权利要求81所述的化合物，其中对V进行选择，使该环成为N-取代的哌啶-3-基部分。
84.根据权利要求81所述的化合物，其中M包含选自三氟乙酰基(-C(O)-CF3)、-NH-P(O)OH-CH3、氨磺酰(-SO2NH2)、羟基氨磺酰(-SO2NHOH)、巯基(-SH)和具有式-C(O)-R13的羰基的成员，其中R13是羟氨基、羟基、氨基、烃基氨基或烃氧基。
85.根据权利要求81所述的化合物，其中M选自
86.根据权利要求81所述的化合物，其中M包含异羟肟酸部分。
87.根据权利要求81所述的化合物，其中-L-M是
88.包含下式的化合物Z-Q-L-M其中Z选自 其中各V独立选自C(R12)2和NR12，其中至少一个V是NR12；各X独立选自CR12和N；各Y独立选自O、S和NR12；各R12独立选自氢、卤素、烃基、烃氧基、芳基、杂芳基、氨基磺酰基、烃基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、芳氧基、杂芳氧基、芳基烃基、杂芳基烃基、氨基、硫代、氰基、硝基和羰基，各自被取代或未被取代，条件是当与R12结合的环原子是氮时，R12不是卤素、氰基、硝基和硫代；Q是取代或未取代的芳环；M是能够与脱乙酰基酶催化位点和/或金属离子络合的取代基；且L是在M取代基与Q取代基之间提供0-10个原子间隔的取代基。
89.根据权利要求88所述的化合物，其中该化合物包含下式
90.根据权利要求88所述的化合物，其中对V进行选择，使该环成为N-取代的哌啶-3-基部分。
91.根据权利要求88所述的化合物，其中Q是取代或未取代的苯环。
92.根据权利要求88所述的化合物，其中Q是取代或未取代的杂芳基。
93.根据权利要求88所述的化合物，其中Q是选自呋喃、噻吩、吡咯、吡唑、三唑、异噁唑、噁唑、噻唑、异噻唑、噁二唑、吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪、三嗪、苯并呋喃、异苯并呋喃、苯并噻吩、异苯并噻吩、吲哚、异吲哚、喹啉、异喹啉、噌啉、喹唑啉、1，5-二氮杂萘、吡啶并吡啶、喹喔啉、2，3-二氮杂萘、苯并噻唑和三嗪的取代或未取代的杂芳基。
94.根据权利要求88所述的化合物，其中六元环中至少一个X是取代的碳原子。
95.根据权利要求88所述的化合物，其中六元环中至少一个X取代基是-CF。
96.根据权利要求88所述的化合物，其中M包含选自三氟乙酰基(-C(O)-CF3)、-NH-P(O)OH-CH3、氨磺酰(-SO2NH2)、羟基氨磺酰(-SO2NHOH)、巯基(-SH)和具有式-C(O)-R13的羰基的成员，其中R13是羟氨基、羟基、氨基、烃基氨基或烃氧基。
97.根据权利要求88所述的化合物，其中M选自
98.根据权利要求88所述的化合物，其中M包含异羟肟酸部分。
99.根据权利要求88所述的化合物，其中-Q-L-M是
100.包含下式的化合物Z-Q-L-M其中Z选自 其中各V独立选自C(R12)2和NR12，其中至少一个V是NR12；各X独立选自CR12和N；各Y独立选自O、S和NR12；R2、R3、R4和R5各自独立选自氢、卤素、烃基、烃氧基、芳基、杂芳基、氨基磺酰基、烃基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、芳氧基、杂芳氧基、芳基烃基、杂芳基烃基、氨基、硫代、氰基、硝基和羰基，各自被取代或未被取代；各R12独立选自氢、卤素、烃基、烃氧基、芳基、杂芳基、氨基磺酰基、烃基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、芳氧基、杂芳氧基、芳基烃基、杂芳基烃基、氨基、硫代、氰基、硝基和羰基，各自被取代或未被取代，条件是当与R12结合的环原子是氮时，R12不是卤素、氰基、硝基和硫代；Q是取代或未取代的芳环；M是能够与脱乙酰基酶催化位点和/或金属离子络合的取代基；且L是在M取代基与Q取代基之间提供0-10个原子间隔的取代基。
101.根据权利要求100所述的化合物，其中该化合物包含下式
102.根据权利要求100所述的化合物，其中对V进行选择，使该环成为N-取代的哌啶-3-基部分。
103.根据权利要求100所述的化合物，其中R2、R3、R4或R5中至少一个是氟。
104.根据权利要求100所述的化合物，其中M包含选自三氟乙酰基(-C(O)-CF3)、-NH-P(O)OH-CH3、氨磺酰(-SO2NH2)、羟基氨磺酰(-SO2NHOH)、巯基(-SH)和具有式-C(O)-R13的羰基的成员，其中R13是羟氨基、羟基、氨基、烃基氨基或烃氧基。
105.根据权利要求100所述的化合物，其中M选自
106.根据权利要求100所述的化合物，其中M包含异羟肟酸部分。
107.根据权利要求100所述的化合物，其中-Q-L-M是
108.包含选自下式的化合物 其中各V独立选自C(R12)2和NR12，其中至少一个V是NR12；各X独立选自CR12和N；各Y独立选自O、S和NR12；R6、R7、R8和R9各自独立选自氢、卤素、烃基、烃氧基、芳基、杂芳基、氨基磺酰基、烃基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、芳氧基、杂芳氧基、芳基烃基、杂芳基烃基、氨基、硫代、氰基、硝基和羰基，各自被取代或未被取代；各R12独立选自氢、卤素、烃基、烃氧基、芳基、杂芳基、氨基磺酰基、烃基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、芳氧基、杂芳氧基、芳基烃基、杂芳基烃基、氨基、硫代、氰基、硝基和羰基，各自被取代或未被取代，条件是当与R12结合的环原子是氮时，R12不是卤素、氰基、硝基和硫代；M是能够与脱乙酰基酶催化位点和/或金属离子络合的取代基；且L是在M取代基与环之间提供0-10个原子间隔的取代基。
109.根据权利要求108所述的化合物，其中该化合物包含下式
110.根据权利要求108所述的化合物，其中对V进行选择，使该环成为N-取代的哌啶-3-基部分。
111.根据权利要求108所述的化合物，其中R6、R7、R8和R9中至少一个是氟。
112.根据权利要求108所述的化合物，其中M包含选自三氟乙酰基(-C(O)-CF3)、-NH-P(O)OH-CH3、氨磺酰(-SO2NH2)、羟基氨磺酰(-SO2NHOH)、巯基(-SH)和具有式-C(O)-R13的羰基的成员，其中R13是羟氨基、羟基、氨基、烃基氨基或烃氧基。
113.根据权利要求108所述的化合物，其中M选自
114.根据权利要求108所述的化合物，其中M包含异羟肟酸部分。
115.根据权利要求108所述的化合物，其中-L-M是
116.包含选自下式的化合物 其中各V独立选自C(R12)2和NR12，其中至少一个V是NR12；各X独立选自CR12和N；各Y独立选自O、S和NR12；R6、R7、R8和R9各自独立选自氢、卤素、烃基、烃氧基、芳基、杂芳基、氨基磺酰基、烃基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、芳氧基、杂芳氧基、芳基烃基、杂芳基烃基、氨基、硫代、氰基、硝基和羰基，各自被取代或未被取代；各R12独立选自氢、卤素、烃基、烃氧基、芳基、杂芳基、氨基磺酰基、烃基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、芳氧基、杂芳氧基、芳基烃基、杂芳基烃基、氨基、硫代、氰基、硝基和羰基，各自被取代或未被取代，条件是当与R12结合的环原子是氮时，R12不是卤素、氰基、硝基和硫代；M是能够与脱乙酰基酶催化位点和/或金属离子络合的取代基；且L是在M取代基与环之间提供0-10个原子间隔的取代基。
117.根据权利要求116所述的化合物，其中该化合物包含下式
118.根据权利要求116所述的化合物，其中对V进行选择，使该环成为N-取代的哌啶-3-基部分。
119.根据权利要求116所述的化合物，其中M包含选自三氟乙酰基(-C(O)-CF3)、-NH-P(O)OH-CH3、氨磺酰(-SO2NH2)、羟基氨磺酰(-SO2NHOH)、巯基(-SH)和具有式-C(O)-R13的羰基的成员，其中R13是羟氨基、羟基、氨基、烃基氨基或烃氧基。
120.根据权利要求116所述的化合物，其中M选自
121.根据权利要求116所述的化合物，其中M包含异羟肟酸部分。
122.根据权利要求116所述的化合物，其中-L-M是
123.根据权利要求116所述的化合物，其中R6、R7、R8和R9中至少一个是氟。
124.根据权利要求116所述的化合物，其中六元环中至少一个X是取代的碳原子。
125.根据权利要求116所述的化合物，其中六元环中至少一个X取代基是-CF。
126.包含选自下式的化合物 其中各V独立选自C(R12)2和NR12，其中至少一个V是NR12；各X独立选自CR12和N；各Y独立选自O、S和NR12；R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9各自独立选自氢、卤素、烃基、烃氧基、芳基、杂芳基、氨基磺酰基、烃基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、芳氧基、杂芳氧基、芳基烃基、杂芳基烃基、氨基、硫代、氰基、硝基和羰基，各自被取代或未被取代；各R12独立选自氢、卤素、烃基、烃氧基、芳基、杂芳基、氨基磺酰基、烃基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、芳氧基、杂芳氧基、芳基烃基、杂芳基烃基、氨基、硫代、氰基、硝基和羰基，各自被取代或未被取代，条件是当与R12结合的环原子是氮时，R12不是卤素、氰基、硝基和硫代；M是能够与脱乙酰基酶催化位点和/或金属离子络合的取代基；且L是在M取代基与环之间提供0-10个原子间隔的取代基。
127.根据权利要求126所述的化合物，其中该化合物包含下式
128.根据权利要求126所述的化合物，其中对V进行选择，使该环成为N-取代的哌啶-3-基部分。
129.根据权利要求126所述的化合物，其中R2、R3、R4或R5中至少一个是氟。
130.根据权利要求126所述的化合物，其中R6、R7、R8和R9中至少一个是氟。
131.根据权利要求126所述的化合物，其中M包含选自三氟乙酰基(-C(O)-CF3)、-NH-P(O)OH-CH3、氨磺酰(-SO2NH2)、羟基氨磺酰(-SO2NHOH)、巯基(-SH)和具有式-C(O)-R13的羰基的成员，其中R13是羟氨基、羟基、氨基、烃基氨基或烃氧基。
132.根据权利要求126所述的化合物，其中M选自
133.根据权利要求126所述的化合物，其中M包含异羟肟酸部分。
134.根据权利要求126所述的化合物，其中-L-M是
135.包含下式的化合物Z-Q-L-M其中Z选自 其中各V独立选自C(R12)2和NR12，其中至少一个V是NR12；各X独立选自CR12和N；各Y独立选自O、S和NR12；R10和R11共同形成取代或未取代的芳环；各R12独立选自氢、卤素、烃基、烃氧基、芳基、杂芳基、氨基磺酰基、烃基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、芳氧基、杂芳氧基、芳基烃基、杂芳基烃基、氨基、硫代、氰基、硝基和羰基，各自被取代或未被取代，条件是当与R12结合的环原子是氮时，R12不是卤素、氰基、硝基和硫代；Q是取代或未取代的芳环；M是能够与脱乙酰基酶催化位点和/或金属离子络合的取代基；且L是在M取代基与Q取代基之间提供0-10个原子间隔的取代基。
136.根据权利要求135所述的化合物，其中对V进行选择，使该环成为N-取代的哌啶-3-基部分。
137.根据权利要求135所述的化合物，其中R10和R11共同形成的取代或未取代的芳环选自取代或未取代的芳基和杂芳基。
138.根据权利要求135所述的化合物，其中M包含选自三氟乙酰基(-C(O)-CF3)、-NH-P(O)OH-CH3、氨磺酰(-SO2NH2)、羟基氨磺酰(-SO2NHOH)、巯基(-SH)和具有式-C(O)-R13的羰基的成员，其中R13是羟氨基、羟基、氨基、烃基氨基或烃氧基。
139.根据权利要求135所述的化合物，其中M选自
140.根据权利要求135所述的化合物，其中M包含异羟肟酸部分。
141.根据权利要求135所述的化合物，其中-L-M是
142.包含下式的化合物 其中各V独立选自C(R12)2和NR12，其中至少一个V是NR12；各X独立选自CR12和N；各Y独立选自O、S和NR12；R2、R3、R4和R5各自独立选自氢、卤素、烃基、烃氧基、芳基、杂芳基、氨基磺酰基、烃基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、芳氧基、杂芳氧基、芳基烃基、杂芳基烃基、氨基、硫代、氰基、硝基和羰基，各自被取代或未被取代；各R12独立选自氢、卤素、烃基、烃氧基、芳基、杂芳基、氨基磺酰基、烃基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、芳氧基、杂芳氧基、芳基烃基、杂芳基烃基、氨基、硫代、氰基、硝基和羰基，各自被取代或未被取代，条件是当与R12结合的环原子是氮时，R12不是卤素、氰基、硝基和硫代；M是能够与脱乙酰基酶催化位点和/或金属离子络合的取代基；且L是在M与化合物的其余部分之间提供0-10个原子间隔的取代基。
143.根据权利要求142所述的化合物，其中对V进行选择，使该环成为N-取代的哌啶-3-基部分。
144.根据权利要求142所述的化合物，其中R2、R3、R4或R5中至少一个是氟。
145.根据权利要求142所述的化合物，其中M包含选自三氟乙酰基(-C(O)-CF3)、-NH-P(O)OH-CH3、氨磺酰(-SO2NH2)、羟基氨磺酰(-SO2NHOH)、巯基(-SH)和具有式-C(O)-R13的羰基的成员，其中R13是羟氨基、羟基、氨基、烃基氨基或烃氧基。
146.根据权利要求142所述的化合物，其中M选自
147.根据权利要求142所述的化合物，其中M包含异羟肟酸部分。
148.根据权利要求142所述的化合物，其中-L-M是
149.包含下式的化合物Z-Q-L-M其中Z-Q-选自 各V独立选自C(R12)2和NR12，其中至少一个V是NR12；R2、R3、R4和R5各自独立选自氢、卤素、烃基、烃氧基、芳基、杂芳基、氨基磺酰基、烃基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、芳氧基、杂芳氧基、芳基烃基、杂芳基烃基、氨基、硫代、氰基、硝基和羰基，各自被取代或未被取代；各R12独立选自氢、卤素、烃基、烃氧基、芳基、杂芳基、氨基磺酰基、烃基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、芳氧基、杂芳氧基、芳基烃基、杂芳基烃基、氨基、硫代、氰基、硝基和羰基，各自被取代或未被取代，条件是当与R12结合的环原子是氮时，R12不是卤素、氰基、硝基和硫代；M是能够与脱乙酰基酶催化位点和/或金属离子络合的取代基；且L是在M与Q取代基之间提供2-10个原子间隔的取代基。
150.根据权利要求149所述的化合物，其中对V进行选择，使该环成为N-取代的哌啶-3-基部分。
151.根据权利要求149所述的化合物，其中R2、R3、R4或R5中至少一个是氟。
152.根据权利要求149所述的化合物，其中M包含选自三氟乙酰基(-C(O)-CF3)、-NH-P(O)OH-CH3、氨磺酰(-SO2NH2)、羟基氨磺酰(-SO2NHOH)、巯基(-SH)和具有式-C(O)-R13的羰基的成员，其中R13是羟氨基、羟基、氨基、烃基氨基或烃氧基。
153.根据权利要求149所述的化合物，其中M选自
154.根据权利要求149所述的化合物，其中M包含异羟肟酸部分。
155.根据权利要求149所述的化合物，其中-L-M是
156.包含下式的化合物Z-Q-L-M其中Z-Q-选自 各V独立选自C(R12)2和NR12，其中至少一个V是NR12；R2、R3、R4和R5各自独立选自氢、卤素、烃基、烃氧基、芳基、氰基和硝基；各R12独立选自氢、卤素、烃基、烃氧基、芳基、杂芳基、氨基磺酰基、烃基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、芳氧基、杂芳氧基、芳基烃基、杂芳基烃基、氨基、硫代、氰基、硝基和羰基，各自被取代或未被取代，条件是当与R12结合的环原子是氮时，R12不是卤素、氰基、硝基和硫代；M选自 且L是E、Z或E/Z-CH2＝CH2-的混合物。
157.根据权利要求156所述的化合物，其中对V进行选择，使该环成为N-取代的哌啶-3-基部分。
158.根据权利要求156所述的化合物，其中R2、R3、R4或R5中至少一个是氟。
159.根据权利要求156所述的化合物，其中M包含选自三氟乙酰基(-C(O)-CF3)、-NH-P(O)OH-CH3、氨磺酰(-SO2NH2)、羟基氨磺酰(-SO2NHOH)、巯基(-SH)和具有式-C(O)-R13的羰基的成员，其中R13是羟氨基、羟基、氨基、烃基氨基或烃氧基。
160.根据权利要求156所述的化合物，其中M选自
161.根据权利要求156所述的化合物，其中M包含异羟肟酸部分。
162.根据权利要求156所述的化合物，其中-L-M是
163.包含选自下式的化合物 其中各X独立选自CR12和N；各Y独立选自O、S和NR12；各R12独立选自氢、卤素、烃基、烃氧基、芳基、杂芳基、氨基磺酰基、烃基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、芳氧基、杂芳氧基、芳基烃基、杂芳基烃基、氨基、硫代、氰基、硝基和羰基，各自被取代或未被取代，条件是当与R12结合的环原子是氮时，R12不是卤素、氰基、硝基和硫代；R14选自氢、卤素、烃基、烃氧基、芳基、杂芳基、氨基磺酰基、烃基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、芳氧基、杂芳氧基、芳基烃基、杂芳基烃基、氨基和羰基，各自被取代或未被取代；M是能够与脱乙酰基酶催化位点和/或金属离子络合的取代基；且L是在M与环之间提供0-10个原子间隔的取代基。
164.根据权利要求163所述的化合物，其中该化合物包含下式
165.根据权利要求163所述的化合物，其中该化合物包含下式
166.根据权利要求163所述的化合物，其中该化合物包含下式
167.根据权利要求163所述的化合物，其中R14包含选自氢和在体内可转化为氢的取代基的成员。
168.根据权利要求163所述的化合物，其中R14是取代或未取代的C1-6烃基。
169.根据权利要求163所述的化合物，其中R14是取代或未取代的-C(O)C1-6烃基。
170.根据权利要求163所述的化合物，其中R14选自H、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、乙酰基和BOC。
171.根据权利要求163所述的化合物，其中M包含选自三氟乙酰基(-C(O)-CF3)、-NH-P(O)OH-CH3、氨磺酰(-SO2NH2)、羟基氨磺酰(-SO2NHOH)、巯基(-SH)和具有式-C(O)-R13的羰基的成员，其中R13是羟氨基、羟基、氨基、烃基氨基或烃氧基。
172.根据权利要求163所述的化合物，其中M选自
173.根据权利要求163所述的化合物，其中M包含异羟肟酸部分。
174.根据权利要求163所述的化合物，其中-L-M是
175.包含下式的化合物Z-L-M其中Z选自 其中各X独立选自CR12和N；各Y独立选自O、S和NR12；各R12独立选自氢、卤素、烃基、烃氧基、芳基、杂芳基、氨基磺酰基、烃基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、芳氧基、杂芳氧基、芳基烃基、杂芳基烃基、氨基、硫代、氰基、硝基和羰基，各自被取代或未被取代，条件是当与R12结合的环原子是氮时，R12不是卤素、氰基、硝基和硫代；R14选自氢、卤素、烃基、烃氧基、芳基、杂芳基、氨基磺酰基、烃基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、芳氧基、杂芳氧基、芳基烃基、杂芳基烃基、氨基和羰基，各自被取代或未被取代；M是能够与脱乙酰基酶催化位点和/或金属离子络合的取代基；且L是在M与环之间提供0-10个原子间隔的取代基。
176.根据权利要求175所述的化合物，其中该化合物包含下式
177.根据权利要求175所述的化合物，其中该化合物包含下式
178.根据权利要求175所述的化合物，其中该化合物包含下式
179.根据权利要求175所述的化合物，其中R14包含选自氢和在体内可转化为氢的取代基的成员。
180.根据权利要求175所述的化合物，其中R14是取代或未取代的C1-6烃基。
181.根据权利要求175所述的化合物，其中R14是取代或未取代的-C(O)C1-6烃基。
182.根据权利要求175所述的化合物，其中R14选自H、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、乙酰基和BOC。
183.根据权利要求175所述的化合物，其中M包含选自三氟乙酰基(-C(O)-CF3)、-NH-P(O)OH-CH3、氨磺酰(-SO2NH2)、羟基氨磺酰(-SO2NHOH)、巯基(-SH)和具有式-C(O)-R13的羰基的成员，其中R13是羟氨基、羟基、氨基、烃基氨基或烃氧基。
184.根据权利要求175所述的化合物，其中M选自
185.根据权利要求175所述的化合物，其中M包含异羟肟酸部分。
186.根据权利要求175所述的化合物，其中-L-M是
187.包含下式的化合物Z-Q-L-M其中Z选自 其中各X独立选自CR12和N；各Y独立选自O、S和NR12；各R12独立选自氢、卤素、烃基、烃氧基、芳基、杂芳基、氨基磺酰基、烃基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、芳氧基、杂芳氧基、芳基烃基、杂芳基烃基、氨基、硫代、氰基、硝基和羰基，各自被取代或未被取代，条件是当与R12结合的环原子是氮时，R12不是卤素、氰基、硝基和硫代；R14选自氢、卤素、烃基、烃氧基、芳基、杂芳基、氨基磺酰基、烃基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、芳氧基、杂芳氧基、芳基烃基、杂芳基烃基、氨基和羰基，各自被取代或未被取代；Q是取代或未取代的芳环；M是能够与脱乙酰基酶催化位点和/或金属离子络合的取代基；且L是在M取代基与Q取代基之间提供0-10个原子间隔的取代基。
188.根据权利要求187所述的化合物，其中该化合物包含下式
189.根据权利要求187所述的化合物，其中该化合物包含下式
190.根据权利要求187所述的化合物，其中该化合物包含下式
191.根据权利要求190所述的化合物，其中R14包含选自氢和在体内可转化为氢的取代基的成员。
192.根据权利要求190所述的化合物，其中R14是取代或未取代的C1-6烃基。
193.根据权利要求190所述的化合物，其中R14是取代或未取代的-C(O)C1-6烃基。
194.根据权利要求190所述的化合物，其中R14选自H、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、乙酰基和BOC。
195.根据权利要求187所述的化合物，其中Q是取代或未取代的苯环。
196.根据权利要求187所述的化合物，其中Q是取代或未取代的杂芳基。
197.根据权利要求187所述的化合物，其中Q是选自呋喃、噻吩、吡咯、吡唑、三唑、异噁唑、噁唑、噻唑、异噻唑、噁二唑、吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪、三嗪、苯并呋喃、异苯并呋喃、苯并噻吩、异苯并噻吩、吲哚、异吲哚、喹啉、异喹啉、噌啉、喹唑啉、1，5-二氮杂萘、吡啶并吡啶、喹喔啉、2，3-二氮杂萘、苯并噻唑和三嗪的取代或未取代的杂芳基。
198.根据权利要求187所述的化合物，其中六元环中至少一个X是取代的碳原子。
199.根据权利要求187所述的化合物，其中六元环中至少一个X取代基是-CF。
200.根据权利要求187所述的化合物，其中M包含选自三氟乙酰基(-C(O)-CF3)、-NH-P(O)OH-CH3、氨磺酰(-SO2NH2)、羟基氨磺酰(-SO2NHOH)、巯基(-SH)和具有式-C(O)-R13的羰基的成员，其中R13是羟氨基、羟基、氨基、烃基氨基或烃氧基。
201.根据权利要求187所述的化合物，其中M选自
202.根据权利要求187所述的化合物，其中M包含异羟肟酸部分。
203.根据权利要求187所述的化合物，其中-Q-L-M是
204.包含下式的化合物Z-Q-L-M其中Z选自 其中各X独立选自CR12和N；各Y独立选自O、S和NR12；R2、R3、R4和R5各自独立选自氢、卤素、烃基、烃氧基、芳基、杂芳基、氨基磺酰基、烃基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、芳氧基、杂芳氧基、芳基烃基、杂芳基烃基、氨基、硫代、氰基、硝基和羰基，各自被取代或未被取代；且各R12独立选自氢、卤素、烃基、烃氧基、芳基、杂芳基、氨基磺酰基、烃基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、芳氧基、杂芳氧基、芳基烃基、杂芳基烃基、氨基、硫代、氰基、硝基和羰基，各自被取代或未被取代，条件是当与R12结合的环原子是氮时，R12不是卤素、氰基、硝基和硫代；R14选自氢、卤素、烃基、烃氧基、芳基、杂芳基、氨基磺酰基、烃基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、芳氧基、杂芳氧基、芳基烃基、杂芳基烃基、氨基和羰基，各自被取代或未被取代；Q是取代或未取代的芳环；M是能够与脱乙酰基酶催化位点和/或金属离子络合的取代基；且L是在M取代基与Q取代基之间提供0-10个原子间隔的取代基。
205.根据权利要求204所述的化合物，其中该化合物包含下式
206.根据权利要求204所述的化合物，其中该化合物包含下式
207.根据权利要求204所述的化合物，其中该化合物包含下式
208.根据权利要求204所述的化合物，其中R14包含选自氢和在体内可转化为氢的取代基的成员。
209.根据权利要求204所述的化合物，其中R14是取代或未取代的C1-6烃基。
210.根据权利要求204所述的化合物，其中R14是取代或未取代的-C(O)C1-6烃基。
211.根据权利要求204所述的化合物，其中R14选自H、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、乙酰基和BOC。
212.根据权利要求204所述的化合物，其中R2、R3、R4或R5中至少一个是氟。
213.根据权利要求204所述的化合物，其中M包含选自三氟乙酰基(-C(O)-CF3)、-NH-P(O)OH-CH3、氨磺酰(-SO2NH2)、羟基氨磺酰(-SO2NHOH)、巯基(-SH)和具有式-C(O)-R13的羰基的成员，其中R13是羟氨基、羟基、氨基、烃基氨基或烃氧基。
214.根据权利要求204所述的化合物，其中M选自
215.根据权利要求204所述的化合物，其中M包含异羟肟酸部分。
216.根据权利要求204所述的化合物，其中-Q-L-M是
217.包含选自下式的化合物 其中各X独立选自CR12和N；各Y独立选自O、S和NR12；R6、R7、R8和R9各自独立选自氢、卤素、烃基、烃氧基、芳基、杂芳基、氨基磺酰基、烃基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、芳氧基、杂芳氧基、芳基烃基、杂芳基烃基、氨基、硫代、氰基、硝基和羰基，各自被取代或未被取代；各R12独立选自氢、卤素、烃基、烃氧基、芳基、杂芳基、氨基磺酰基、烃基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、芳氧基、杂芳氧基、芳基烃基、杂芳基烃基、氨基、硫代、氰基、硝基和羰基，各自被取代或未被取代，条件是当与R12结合的环原子是氮时，R12不是卤素、氰基、硝基和硫代；R14选自氢、卤素、烃基、烃氧基、芳基、杂芳基、氨基磺酰基、烃基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、芳氧基、杂芳氧基、芳基烃基、杂芳基烃基、氨基和羰基，各自被取代或未被取代；M是能够与脱乙酰基酶催化位点和/或金属离子络合的取代基；且L是在M取代基与环之间提供0-10个原子间隔的取代基。
218.根据权利要求217所述的化合物，其中该化合物包含下式
219.根据权利要求217所述的化合物，其中该化合物包含下式
220.根据权利要求217所述的化合物，其中该化合物包含下式
221.根据权利要求217所述的化合物，其中R14包含选自氢和在体内可转化为氢的取代基的成员。
222.根据权利要求217所述的化合物，其中R14是取代或未取代的C1-6烃基。
223.根据权利要求217所述的化合物，其中R14是取代或未取代的-C(O)C1-6烃基。
224.根据权利要求217所述的化合物，其中R14选自H、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、乙酰基和BOC。
225.根据权利要求217所述的化合物，其中R6、R7、R8和R9中至少一个是氟。
226.根据权利要求217所述的化合物，其中M包含选自三氟乙酰基(-C(O)-CF3)、-NH-P(O)OH-CH3、氨磺酰(-SO2NH2)、羟基氨磺酰(-SO2NHOH)、巯基(-SH)和具有式-C(O)-R13的羰基的成员，其中R13是羟氨基、羟基、氨基、烃基氨基或烃氧基。
227.根据权利要求217所述的化合物，其中M选自
228.根据权利要求217所述的化合物，其中M包含异羟肟酸部分。
229.根据权利要求217所述的化合物，其中-L-M是
230.包含选自下式的化合物 其中各X独立选自CR12和N；各Y独立选自O、S和NR12；R6、R7、R8和R9各自独立选自氢、卤素、烃基、烃氧基、芳基、杂芳基、氨基磺酰基、烃基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、芳氧基、杂芳氧基、芳基烃基、杂芳基烃基、氨基、硫代、氰基、硝基和羰基，各自被取代或未被取代；各R12独立选自氢、卤素、烃基、烃氧基、芳基、杂芳基、氨基磺酰基、烃基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、芳氧基、杂芳氧基、芳基烃基、杂芳基烃基、氨基、硫代、氰基、硝基和羰基，各自被取代或未被取代，条件是当与R12结合的环原子是氮时，R12不是卤素、氰基、硝基和硫代；R14选自氢、卤素、烃基、烃氧基、芳基、杂芳基、氨基磺酰基、烃基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、芳氧基、杂芳氧基、芳基烃基、杂芳基烃基、氨基和羰基，各自被取代或未被取代；M是能够与脱乙酰基酶催化位点和/或金属离子络合的取代基；且L是在M取代基与环之间提供0-10个原子间隔的取代基。
231.根据权利要求230所述的化合物，其中该化合物包含下式
232.根据权利要求230所述的化合物，其中该化合物包含下式
233.根据权利要求230所述的化合物，其中该化合物包含下式
234.根据权利要求230所述的化合物，其中R14包含选自氢和在体内可转化为氢的取代基的成员。
235.根据权利要求230所述的化合物，其中R14是取代或未取代的C1-6烃基。
236.根据权利要求230所述的化合物，其中R14是取代或未取代的-C(O)C1-6烃基。
237.根据权利要求230所述的化合物，其中R14选自H、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、乙酰基和BOC。
238.根据权利要求230所述的化合物，其中M包含选自三氟乙酰基(-C(O)-CF3)、-NH-P(O)OH-CH3、氨磺酰(-SO2NH2)、羟基氨磺酰(-SO2NHOH)、巯基(-SH)和具有式-C(O)-R13的羰基的成员，其中R13是羟氨基、羟基、氨基、烃基氨基或烃氧基。
239.根据权利要求230所述的化合物，其中M选自
240.根据权利要求230所述的化合物，其中M包含异羟肟酸部分。
241.根据权利要求230所述的化合物，其中-L-M是
242.根据权利要求230所述的化合物，其中R6、R7、R8和R9中至少一个是氟。
243.根据权利要求230所述的化合物，其中六元环中至少一个X是取代的碳原子。
244.根据权利要求230所述的化合物，其中六元环中至少一个X取代基是-CF。
245.包含选自下式的化合物 其中各X独立选自CR12和N；各Y独立选自O、S和NR12；R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9各自独立选自氢、卤素、烃基、烃氧基、芳基、杂芳基、氨基磺酰基、烃基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、芳氧基、杂芳氧基、芳基烃基、杂芳基烃基、氨基、硫代、氰基、硝基和羰基，各自被取代或未被取代；各R12独立选自氢、卤素、烃基、烃氧基、芳基、杂芳基、氨基磺酰基、烃基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、芳氧基、杂芳氧基、芳基烃基、杂芳基烃基、氨基、硫代、氰基、硝基和羰基，各自被取代或未被取代，条件是当与R12结合的环原子是氮时，R12不是卤素、氰基、硝基和硫代；R14选自氢、卤素、烃基、烃氧基、芳基、杂芳基、氨基磺酰基、烃基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、芳氧基、杂芳氧基、芳基烃基、杂芳基烃基、氨基和羰基，各自被取代或未被取代；M是能够与脱乙酰基酶催化位点和/或金属离子络合的取代基；且L是在M取代基与环之间提供0-10个原子间隔的取代基。
246.根据权利要求245所述的化合物，其中该化合物包含下式
247.根据权利要求245所述的化合物，其中该化合物包含下式
248.根据权利要求245所述的化合物，其中该化合物包含下式
249.根据权利要求245所述的化合物，其中R14包含选自氢和在体内可转化为氢的取代基的成员。
250.根据权利要求245所述的化合物，其中R14是取代或未取代的C1-6烃基。
251.根据权利要求245所述的化合物，其中R14是取代或未取代的-C(O)C1-6烃基。
252.根据权利要求245所述的化合物，其中R14选自H、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、乙酰基和BOC。
253.根据权利要求245所述的化合物，其中R2、R3、R4或R5中至少一个是氟。
254.根据权利要求245所述的化合物，其中R6、R7、R8和R9中至少一个是氟。
255.根据权利要求245所述的化合物，其中M包含选自三氟乙酰基(-C(O)-CF3)、-NH-P(O)OH-CH3、氨磺酰(-SO2NH2)、羟基氨磺酰(-SO2NHOH)、巯基(-SH)和具有式-C(O)-R13的羰基的成员，其中R13是羟氨基、羟基、氨基、烃基氨基或烃氧基。
256.根据权利要求245所述的化合物，其中M选自
257.根据权利要求245所述的化合物，其中M包含异羟肟酸部分。
258.根据权利要求245所述的化合物，其中-L-M是
259.包含下式的化合物Z-Q-L-M其中Z选自 其中各X独立选自CR12和N；各Y独立选自O、S和NR12；R10和R11共同形成取代或未取代的芳环；各R12独立选自氢、卤素、烃基、烃氧基、芳基、杂芳基、氨基磺酰基、烃基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、芳氧基、杂芳氧基、芳基烃基、杂芳基烃基、氨基、硫代、氰基、硝基和羰基，各自被取代或未被取代，条件是当与R12结合的环原子是氮时，R12不是卤素、氰基、硝基和硫代；R14选自氢、卤素、烃基、烃氧基、芳基、杂芳基、氨基磺酰基、烃基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、芳氧基、杂芳氧基、芳基烃基、杂芳基烃基、氨基和羰基，各自被取代或未被取代；Q是取代或未取代的芳环；M是能够与脱乙酰基酶催化位点和/或金属离子络合的取代基；且L是在M取代基与Q取代基之间提供0-10个原子间隔的取代基。
260.根据权利要求259所述的化合物，其中该化合物包含下式
261.根据权利要求259所述的化合物，其中该化合物包含下式
262.根据权利要求259所述的化合物，其中R14包含选自氢和在体内可转化为氢的取代基的成员。
263.根据权利要求259所述的化合物，其中R14是取代或未取代的C1-6烃基。
264.根据权利要求259所述的化合物，其中R14是取代或未取代的-C(O)C1-6烃基。
265.根据权利要求259所述的化合物，其中R14选自H、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、乙酰基和BOC。
266.根据权利要求259所述的化合物，其中R10和R11共同形成的取代或未取代芳环选自取代或未取代的芳基和杂芳基。
267.根据权利要求259所述的化合物，其中M包含选自三氟乙酰基(-C(O)-CF3)、-NH-P(O)OH-CH3、氨磺酰(-SO2NH2)、羟基氨磺酰(-SO2NHOH)、巯基(-SH)和具有式-C(O)-R13的羰基的成员，其中R13是羟氨基、羟基、氨基、烃基氨基或烃氧基。
268.根据权利要求259所述的化合物，其中M选自
269.根据权利要求259所述的化合物，其中M包含异羟肟酸部分。
27O.根据权利要求259所述的化合物，其中-L-M是
271.包含下式的化合物 其中R2、R3、R4和R5各自独立选自氢、卤素、烃基、烃氧基、芳基、杂芳基、氨基磺酰基、烃基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、芳氧基、杂芳氧基、芳基烃基、杂芳基烃基、氨基、硫代、氰基、硝基和羰基，各自被取代或未被取代；R14选自氢、卤素、烃基、烃氧基、芳基、杂芳基、氨基磺酰基、烃基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、芳氧基、杂芳氧基、芳基烃基、杂芳基烃基、氨基和羰基，各自被取代或未被取代；M是能够与脱乙酰基酶催化位点和/或金属离子络合的取代基；且L是在M取代基与化合物其余部分之间提供0-10个原子间隔的取代基。
272.根据权利要求271所述的化合物，其中该化合物包含下式
273.根据权利要求271所述的化合物，其中该化合物包含下式
274.根据权利要求271所述的化合物，其中R14包含选自氢和在体内可转化为氢的取代基的成员。
275.根据权利要求271所述的化合物，其中R14是取代或未取代的C1-6烃基。
276.根据权利要求271所述的化合物，其中R14是取代或未取代的-C(O)C1-6烃基。
277.根据权利要求271所述的化合物，其中R14选自H、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、乙酰基和BOC。
278.根据权利要求271所述的化合物，其中R2、R3、R4或R5中至少一个是氟。
279.根据权利要求271所述的化合物，其中M包含选自三氟乙酰基(-C(O)-CF3)、-NH-P(O)OH-CH3、氨磺酰(-SO2NH2)、羟基氨磺酰(-SO2NHOH)、巯基(-SH)和具有式-C(O)-R13的羰基的成员，其中R13是羟氨基、羟基、氨基、烃基氨基或烃氧基。
280.根据权利要求271所述的化合物，其中M选自
281.根据权利要求271所述的化合物，其中M包含异羟肟酸部分。
282.根据权利要求271所述的化合物，其中-L-M是
283.包含下式的化合物Z-Q-L-M其中Z-Q-选自 其中R2、R3、R4和R5各自独立选自氢、卤素、烃基、烃氧基、芳基、杂芳基、氨基磺酰基、烃基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、芳氧基、杂芳氧基、芳基烃基、杂芳基烃基、氨基、硫代、氰基、硝基和羰基，各自被取代或未被取代；R14选自氢、卤素、烃基、烃氧基、芳基、杂芳基、氨基磺酰基、烃基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、芳氧基、杂芳氧基、芳基烃基、杂芳基烃基、氨基和羰基，各自被取代或未被取代；M是能够与脱乙酰基酶催化位点和/或金属离子络合的取代基；且L是在M取代基与Q取代基之间提供2-10个原子间隔的取代基。
284.根据权利要求283所述的化合物，其中该化合物包含下式
285.根据权利要求283所述的化合物，其中该化合物包含下式
286.根据权利要求283所述的化合物，其中R14包含选自氢和在体内可转化为氢的取代基的成员。
287.根据权利要求283所述的化合物，其中R14是取代或未取代的C1-6烃基。
288.根据权利要求283所述的化合物，其中R14是取代或未取代的-C(O)C1-6烃基。
289.根据权利要求283所述的化合物，其中R14选自H、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、乙酰基和BOC。
290.根据权利要求283所述的化合物，其中R2、R3、R4或R5中至少一个是氟。
291.根据权利要求283所述的化合物，其中M包含选自三氟乙酰基(-C(O)-CF3)、-NH-P(O)OH-CH3、氨磺酰(-SO2NH2)、羟基氨磺酰(-SO2NHOH)、巯基(-SH)和具有式-C(O)-R13的羰基的成员，其中R13是羟氨基、羟基、氨基、烃基氨基或烃氧基。
292.根据权利要求283所述的化合物，其中M选自
293.根据权利要求283所述的化合物，其中M包含异羟肟酸部分。
294.根据权利要求283所述的化合物，其中-L-M是
295.包含下式的化合物Z-Q-L-M其中Z-Q-选自 其中R2、R3、R4和R5各自独立选自氢、卤素、烃基、烃氧基、芳基、氰基和硝基；R14选自氢、卤素、烃基、烃氧基、芳基、杂芳基、氨基磺酰基、烃基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、芳氧基、杂芳氧基、芳基烃基、杂芳基烃基、氨基和羰基，各自被取代或未被取代；M选自 且L是E、Z或E/Z-CH2＝CH2-的混合物。
296.根据权利要求295所述的化合物，其中该化合物包含下式
297.根据权利要求295所述的化合物，其中该化合物包含下式
298.根据权利要求295所述的化合物，其中R14包含选自氢和在体内可转化成氢的取代基的成员。
299.根据权利要求295所述的化合物，其中R14是取代或未取代的C1-6烃基。
300.根据权利要求295所述的化合物，其中R14是取代或未取代的-C(O)C1-6烃基。
301.根据权利要求295所述的化合物，其中R14选自H、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、乙酰基和BOC。
302.根据权利要求295所述的化合物，其中R2、R3、R4或R5中至少一个是氟。
303.根据权利要求295所述的化合物，其中M包含选自三氟乙酰基(-C(O)-CF3)、-NH-P(O)OH-CH3、氨磺酰(-SO2NH2)、羟基氨磺酰(-SO2NHOH)、巯基(-SH)和具有式-C(O)-R13的羰基的成员，其中R13是羟氨基、羟基、氨基、烃基氨基或烃氧基。
304.根据权利要求295所述的化合物，其中M选自
305.根据权利要求295所述的化合物，其中M包含异羟肟酸部分。
306.根据权利要求295所述的化合物，其中-L-M是
全文摘要
可用于抑制组蛋白脱乙酰基酶的具有式(I)或式(II)的化合物，其中M是能够与脱乙酰基酶催化位点和/或金属离子络合的取代基；L是在M取代基与该化合物其余部分之间提供0－10个原子间隔的取代基；且Z和Q是如本文中所定义的。Z－Q－L－M(I)Z－L－M(II)。
文档编号A61K31/4164GK1787999SQ200480011872
公开日2006年6月14日 申请日期2004年3月17日 优先权日2003年3月17日
发明者J·C·布雷斯, J·W·布朗, S·X·曹, A·R·甘格罗弗, A·J·詹宁斯, J·A·斯塔弗德, P·H·吴, 肖晓毅 申请人:塔克达圣地亚哥公司