专利名称：作为腺苷受体配体的2－咪唑－苯并噻唑的制作方法
技术领域：
本发明涉及通式I的2-咪唑-苯并噻唑 其中R1为苯基或含有N和/或O的杂环；R2为咪唑或并环(annulated)咪唑，其选自 或 R3为氢、苯基、2，3-二氢-苯并[1，4]二噁烯-6-基、苯并[b]噻吩-3-基、3-甲基-苯并[b]噻吩-2-基、噻吩-2-基、噻吩-3-基或噻吩-2-基-甲基；R4为氢、-(CH2)nO-低级烷基或低级烷基；R5为氢、低级烷基、卤素、吗啉基、-NR’R”、哌啶基，其任选地被羟基取代，或为吡咯烷-1-基；R6为氢、苄基或-(CH2)nO-低级烷基；R7为氢、-C(O)O-低级烷基、-C(O)-C6H4-卤素、-C(O)-C6H4-低级烷基、-C(O)-低级烷基、-C(O)-环烷基、-C(O)-NR’R”、-C(O)-(CH2)nO-低级烷基、-S(O)2-低级烷基、-(CH2)nO-低级烷基、-C(O)-吡啶-4-基，该环可以被低级烷基、卤素-低级烷基或被吡咯-1-基-甲基取代，或为-(CH2)n-C(O)-NR’R”；R’/R”相互独立地为氢、低级烷基或-(CH2)n-四氢吡喃-4-基；X为-CH2-、-NR-或-O-；R为氢、-C(O)-低级烷基、-C(O)O-低级烷基、-C(O)-C6H4CH3或苄基；n为1或2；和其可药用的酸加成盐。
已经令人惊奇地发现通式I的化合物为腺苷受体配体。
腺苷通过与特定细胞表面受体相互作用而调节多种生理功能。腺苷受体作为药物靶标的潜能于1982年被首次评述。腺苷在结构上和代谢上均与生物活性核苷酸腺苷三磷酸(ATP)、腺苷二磷酸(ADP)、腺苷一磷酸(AMP)和环腺苷一磷酸(cAMP)相关；与生化甲基化试剂S-腺苷-L-甲硫氨酸(SAM)相关；在结构上与辅酶NAD、FAD和辅酶A相关；以及与RNA相关。腺苷与这些相关化合物一起在细胞代谢的许多方面的调节中以及在不同中枢神经系统活动的调节中很重要。
腺苷受体被分为A1、A2A、A2B和A3受体，属于G蛋白偶联受体家族。腺苷受体被腺苷的激活引发信号转导机制。这些机制依赖于与受体相关联的G蛋白。每种腺苷受体亚型一般以腺苷酸环化酶效应子系统为特征，该系统利用cAMP作为第二信使。与Gi蛋白偶联的A1和A3受体抑制腺苷酸环化酶，导致细胞cAMP水平降低，而与Gs蛋白偶联的A2A和A2B受体激活腺苷酸环化酶，导致细胞cAMP水平增加。已知A1受体系统包括磷脂酶C的激活以及钾和钙离子通道的调节。除了与腺苷酸环化酶相关联外，A3亚型还刺激磷脂酶C并因此激活钙离子通道。
克隆了来自不同种类(犬科动物、人、大鼠、犬、鸡、牛、豚鼠)的A1受体(326-328个氨基酸)，在哺乳动物种类中其序列同一性为90-95％。克隆了来自犬科动物、大鼠、人、豚鼠和小鼠的A2A受体(409-412个氨基酸)。克隆了来自人和小鼠的A2B受体(332个氨基酸)，人A2B与人A1和A2A受体的同源性为45％。克隆了来自人、大鼠、犬、兔和绵羊的A3受体(317-320个氨基酸)。
有人提出A1和A2A受体亚型在腺苷的能量供给调节中发挥互补作用。腺苷是ATP的代谢产物，从细胞中扩散出来，在局部发挥作用激活腺苷受体以降低氧需求(A1)或增加氧供给(A2A)，并因此恢复组织内的能量供给需求平衡。这两种亚型的作用是增加组织可利用的氧量和保护细胞免受短期氧失衡所造成的损害。内源性腺苷的一个重要功能是预防损伤如缺氧、局部缺血、低血压和癫痫发作活动中的损害。
此外，已知腺苷受体激动剂与表达大鼠A3受体的肥大细胞结合导致肌醇三磷酸和细胞内钙浓度的增加，由此加强抗原诱导的炎症介质分泌。因此，A3受体在调节哮喘发作和其它变态反应中发挥作用。
腺苷还是神经调质，其通过介导中枢抑制作用在构成生理脑功能的许多方面基础的分子机制调节中具有全局重要性。损伤如缺氧、局部缺血和癫痫发作后神经递质释放增加。这些神经递质最终导致神经变性和神经死亡，由此引起脑损伤和个体死亡。因此，模拟腺苷中枢抑制作用的腺苷A1激动剂可用作神经保护剂。已经有人提出将腺苷作为内源性抗惊厥药，抑制谷氨酸从兴奋性神经元中释放并抑制神经原发放(firing)。因此，腺苷激动剂可用作抗癫痫药。腺苷拮抗剂刺激CNS活动，被证明是有效的认知增强剂。选择性A2a拮抗剂具有治疗各种形式的痴呆例如阿尔茨海默病的潜能并可用作神经保护剂。
腺苷A2a-受体拮抗剂抑制多巴胺从中枢突触末端的释放，刺激运动器活动，并从而使帕金森病患者的症状改善。腺苷的中枢活性还与构成镇静、催眠、精神分裂症、焦虑、疼痛、呼吸、抑郁症和物质滥用基础的分子机制有关。因此，作用于腺苷受体的药物具有作为镇静剂、肌肉松弛剂、抗精神病药、抗焦虑剂、镇痛剂、呼吸兴奋剂和抗抑郁药的治疗潜能，它们可用于治疗ADHD(注意缺陷多动症)。
腺苷在心血管系统的重要作用是作为心脏保护剂。作为对局部缺血和缺氧的反应，内源性腺苷水平增加，在创伤期间和创伤后保护心脏组织(预处理)。因此，腺苷激动剂具有作为心脏保护剂的潜能。
腺苷调节肾功能的许多方面，包括肾素释放、肾小球滤过率和肾血流量。拮抗腺苷肾作用的化合物具有作为肾保护剂的潜能。此外，腺苷A3和/或A2B拮抗剂可用于治疗哮喘和其它变态反应以及用于治疗糖尿病和肥胖症。
有许多文献描述了关于腺苷受体的现有知识，例如下列出版物Bioorganic & Medicinal Chemistry，6，(1998)，619-641，Bioorganic & Medicinal Chemistry，6，(1998)，707-719，J.Med.Chem.，(1998)，41，2835-2845，J.Med.Chem.，(1998)，41，3186-3201，J.Med.Chem.，(1998)，41，2126-2133，J.Med.Chem.，(1999)，42，706-721，J.Med.Chem.，(1996)，39，1164-1171，Arch.Pharm.Med.Chem.，332，39-41，(1999)，Am.J.Physio.，276，H1113-1116，(1999)或Naunyn Schmied，Arch.Pharmacol.362，375-381，(2000)。
本发明的目的是式I化合物本身、式I化合物和它们的可药用盐在制备治疗与腺苷A2受体相关的疾病的药物中的用途、它们的制备、基于本发明化合物的药物和它们的制备以及式I化合物在控制或预防基于腺苷系统调节的疾病中的用途，所述疾病例如阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿舞蹈病、神经保护、精神分裂症、焦虑、疼痛、呼吸缺乏(respiration deficit)、抑郁症、药物成瘾如苯丙胺、可卡因、阿片类、乙醇、尼古丁、大麻素类成瘾，或对抗哮喘、变态反应、缺氧、局部缺血、癫痫发作和物质滥用。此外，本发明化合物还可用作镇静剂、肌肉松弛剂、抗精神病药、抗癫痫药、抗惊厥药和用于病症如冠心病和心力衰竭的心脏保护剂。本发明最优选的适应症是那些基于A2A受体拮抗剂活性的病症，其包括中枢神经系统病症，例如阿尔茨海默病、某些抑郁症、药物成瘾、神经保护和帕金森病以及ADHD的治疗或预防。
本文中所用的术语“低级烷基”表示含有1至6个碳原子的饱和的直链或支链烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、2-丁基、叔丁基等。优选的低级烷基为含有1-4个碳原子的基团。
术语“环烷基”表示含有3-7个碳原子的饱和的环状基团。优选的环烷基为环丙基。
术语“卤素”表示氯、碘、氟和溴。
术语“低级烷氧基”表示其中烷基如以上所定义且通过氧原子连接的基团。
术语“含有N和/或O的杂环”表示由吗啉基、哌啶基、哌嗪基或四氢吡喃-2，3或4-基组成的组。
术语“并环咪唑”表示二元杂环，其中一个环为咪唑环，且并环的基团为任选地含有杂原子如N的芳族六元环或任选地含有杂原子如O或N的非芳族六或七元环。优选的是下列并环咪唑苯并咪唑-2-基、2-咪唑并[4，5-b]吡啶、2-(4，5，6，7-四氢-苯并咪唑-2-基)、2-(3，4，6，7-四氢-吡喃并[3，4-d]咪唑或4，5，7，8-四氢-咪唑并[4，5-d]氮杂-6-基。
术语“可药用的酸加成盐”包括与无机和有机酸的盐，例如盐酸、硝酸、硫酸、磷酸、柠檬酸、甲酸、富马酸、马来酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸、对甲苯磺酸等。
下列化合物被本发明的式I所包括
其中R1-R7和X具有如上所述的定义。
本申请优选的化合物为其中R1为吗啉基的式I化合物。
进一步优选的是式Ia的化合物，例如下列化合物2-(1H-咪唑-2-基)-4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑、2-(1H-咪唑-2-基)-4-甲氧基-7-苯基-苯并噻唑、4-甲氧基-7-吗啉-4-基-2-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-苯并噻唑、2-[4-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁烯-6-基)-1H-咪唑-2-基]-4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑、
2-(5-苯并[b]噻吩-3-基-1H-咪唑-2-基)-4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑、4-甲氧基-7-吗啉-4-基-2-(4-噻吩-2-基-1H-咪唑-2-基)-苯并噻唑、4-甲氧基-7-吗啉-4-基-2-(4-噻吩-3-基-1H-咪唑-2-基)-苯并噻唑或4-甲氧基-7-吗啉-4-基-2-(4-噻吩-2-基甲基-1H-咪唑-2-基)-苯并噻唑。
优选式Ib的化合物，例如下列化合物2-(1H-苯并咪唑-2-基)-4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑或4-甲氧基-2-(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-7-吗啉-4-基-苯并噻唑。
进一步优选的是式Ic的化合物，例如下列化合物2-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-5-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶、5-氯-2-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶、5-氯-3-甲氧基甲基-2-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶、3-甲氧基甲基-2-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-5-吗啉-4-基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶、2-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-5-吗啉-4-基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶、3-甲氧基甲基-2-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-5-吡咯烷-1-基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶、2-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-5-吡咯烷-1-基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶、[2-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基]-二甲基-胺、1-[2-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基]-哌啶-4-醇或[2-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基]-甲基-(四氢-吡喃-4-基甲基)-胺。
进一步优选的是式Id的化合物，例如下列化合物4-甲氧基-7-吗啉-4-基-2-(4，5，6，7-四氢-1H-苯并咪唑-2-基)-苯并噻唑、
2-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-3，4，6，7-四氢-吡喃并[3，4-d]咪唑、2-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-3，4，6，7-四氢-咪唑并[4，5-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯、2-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-4，5，6，7-四氢-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶；盐酸盐、[2-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-1，4，6，7-四氢-咪唑并[4，5-c]吡啶-5-基]-邻甲苯基-甲酮、1-[2-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-1，4，6，7-四氢-咪唑并[4，5-c]吡啶-5-基]-乙酮或2-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-1，4，6，7-四氢-咪唑并[4，5-c]吡啶-5-甲酸乙酯。
进一步优选的是式Ie的化合物，例如下列化合物2-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-4，5，7，8-四氢-1H-咪唑并[4，5-d]氮杂-6-甲酸叔丁酯、2-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-1，4，5，6，7，8-六氢-咪唑并[4，5-d]氮杂盐酸盐、(4-氟-苯基)-[2-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-4，5，7，8-四氢-1H-咪唑并[4，5-d]氮杂-6-基]-甲酮、1-[2-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-4，5，7，8-四氢-1H-咪唑并[4，5-d]氮杂-6-基]-乙酮、[2-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-4，5，7，8-四氢-1H-咪唑并[4，5-d]氮杂-6-基]-邻甲苯基-甲酮、1-[2-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-4，5，7，8-四氢-1H-咪唑并[4，5-d]氮杂-6-基]-2，2-二甲基-丙烷-1-酮、环丙基-[2-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-4，5，7，8-四氢-1H-咪唑并[4，5-d]氮杂-6-基]-甲酮、2-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-4，5，7，8-四氢-1H-咪唑并[4，5-d]氮杂-6-甲酸二甲基酰胺、
2-甲氧基-1-[2-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-4，5，7，8-四氢-1H-咪唑并[4，5-d]氮杂-6-基]-乙酮、2-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-4，5，7，8-四氢-1H-咪唑并[4，5-d]-氮杂-6-甲酸乙酯、6-甲烷磺酰基-2-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-1，4，5，6，7，8-六氢-咪唑并[4，5-d]氮杂或6-(2-甲氧基-乙基)-2-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-1，4，5，6，7，8-六氢-咪唑并[4，5-d]氮杂。
本发明的式I化合物和它们的可药用盐可以按照本领域已知的方法制备，例如通过以下所述的方法制备，这些方法包括a)使式II的化合物 与K3FeCN6/KOH反应，得到式Ia的化合物 其中R1和R3如以上所定义，或b)将式III的化合物环化 得到式Ia1的化合物
其中R1和R3如以上所定义，或c)使式IV的化合物 与K3FeCN6/KOH反应，得到式Ib的化合物 其中R1和R4如以上所定义，或d)将式Ib2的化合物甲基化 得到式Ib1的化合物 其中R1如以上所定义，或e)使式V的化合物反应
得到式Ic1的化合物 其中R1和R5如以上所定义，或f)使式Ic2的化合物 与式NHR’R”的化合物反应，得到式Ic3的化合物 其中R1和R’/R”如以上所定义，或g)使式Ic2的化合物 与MOMCl/NaH反应，得到式Ic4的化合物
其中R1如以上所定义，或h)使式Ic4的化合物 与式HR5的化合物反应，得到式Ic5的化合物 其中R1和R5如以上所定义，或i)使式Ic5的化合物 与HCl反应，得到式Ic1的化合物 其中R1和R5如以上所定义，或j)使式VI的化合物
与HCl反应，得到式Id1的化合物 其中R1如以上所定义，或k)使式VII的化合物 与DMF/BF3·Et2O反应，得到式Id2的化合物 其中R1如以上所定义，或l)使式Id2的化合物 与HCl反应，得到式Id3的化合物
其中R1如以上所定义，或m)使式VIII的化合物 与CH3COONH4反应，得到式Ie1的化合物 其中R1如以上所定义，或n)使式Ie1的化合物 与HCl反应，得到式Ie2的化合物 其中R1如以上所定义，或如果需要，将得到的化合物转化为可药用的酸加成盐。
式I化合物可以根据方法变体a)至n)以及下列流程
图1至10制备。42个具体实施例的制备将进一步更详细地描述。
流程图1 其中R1和R3如以上所述，CDI为1.1’-羰基-二咪唑。
根据流程图1，向咪唑-2-甲酸(X)的混悬液中加入CDI(1.1’-羰基-二咪唑)并在环境温度下搅拌约1小时。然后将混合物回流并冷却至环境温度。加入2-甲氧基-5-吗啉-4-基-苯胺(R1＝吗啉基，IX)并将反应混合物加热至回流达约16小时。后处理后得到1H-咪唑-2-甲酸(2-甲氧基-5-吗啉-4-基-苯基)-酰胺(XI)，然后将其用Lawesson试剂处理。然后将反应混合物加热至回流达约22小时。将得到的1H-咪唑-2-硫代甲酸(carbothioic acid)(2-甲氧基-5-吗啉-4-基-苯基)-酰胺(II)用水吸收，用KOH和六氰合铁酸钾(potassium hexacyano ferrate)处理，得到2-(1H-咪唑-2-基)-4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑(Ia，R1＝吗啉基)。
流程图2 其中R1和R3如以上所定义。
根据流程图2，将4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-甲酸(R1＝吗啉基，XII)和CDI(1，1’-羰基-二咪唑)在室温下搅拌约1.5小时。然后，例如，加入2-氨基-1-(2-噻吩基)乙酮盐酸盐(R3＝噻吩基)和三乙胺，在室温下继续搅拌过夜。然后将得到的4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-甲酸(2-氧代-2-噻吩-2-基-乙基)-酰胺(III)和三氟乙酸铵的混合物在约165℃下熔化60分钟，得到4-甲氧基-7-吗啉-4-基-2-(4-噻吩-2-基-1H-咪唑-2-基)-苯并噻唑(Ia1，R1＝吗啉基且R3＝噻吩基)。
流程图3 其中R1和R4如以上所述。
根据流程图3，向相应的苯并咪唑-2-甲酸(XIII)的混悬液中加入CDI，在环境温度下搅拌约1小时。然后将混合物回流约30分钟。冷却至环境温度后，加入2-甲氧基-5-吗啉-4-基-苯胺(R1＝吗啉基，IX)，将反应混合物加热至回流达约16小时。后处理后得到相应的1H-苯并咪唑-2-甲酸(2-甲氧基-5-吗啉-4-基-苯基)-酰胺(XIV)，然后将其用甲苯吸收，用Lawesson试剂处理。将反应混合物加热至回流达约2小时，后处理后得到相应的1H-苯并咪唑-2-硫代甲酸(2-甲氧基-5-吗啉-4-基-苯基)-酰胺(IV)，将其用水吸收，在回流下用KOH和六氰合铁酸钾处理约24小时，得到相应的2-(1H-苯并咪唑-2-基)-4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑(Ib)。
流程图3a 其中R1如以上所述。
在R3为氢的情况下，相应的其中R3为甲基的化合物可以通过在NaH存在下用MeI甲基化以常规方法得到。
流程图4 其中R1和R5如以上所述。
根据流程图4，将相应的2，3-二氨基-6-甲基吡啶(R5＝甲基，XV)和羟基乙酸在150℃下加热约1小时。将残余物混悬在氯仿中，用亚硫酰氯处理约4小时。后处理后得到2-氯甲基-5-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶盐酸盐(XVII)。
然后将三乙胺、硫和2-氯甲基-5-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶盐酸盐溶解在DMF中，在环境温度下搅拌约2小时。冷却至0℃后，加入MeI并在环境温度下继续搅拌1小时。后处理后，将得到的产物溶解在乙醇中，在回流下用2-甲氧基-5-吗啉-4-基-苯胺(R1＝吗啉基)处理16小时。冷却至环境温度后，形成沉淀，将其分离并在真空下干燥，得到相应的5-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-硫代甲酸(2-甲氧基-5-吗啉-4-基-苯基)-酰胺(V)，将其溶解在乙酸乙酯中，加热至回流，用在AcOH和DMSO中的HBr处理。在回流下继续搅拌2小时。冷却后形成沉淀，将其分离并后处理，得到2-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-5-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(R1＝吗啉基且R5＝甲基，Ic1)。
流程图5 其中R1、R5以及R’和R”如以上所述，且MOMCl为甲氧基甲基氯。
根据流程图5，在高压釜中将5-氯-2-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(R1＝吗啉基，Ic2)溶解在相应的胺中，加热至约200℃达16小时。将残余物在水中研磨，由此分离出沉淀并后处理，得到例如[2-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基]-二甲基-胺(R’，R”＝甲基，Ic3)。
此外，将5-氯-2-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(R1＝吗啉基，Ic2)溶解在干燥DMF中，在0℃下用NaH处理。在环境温度下搅拌1小时后，加入MOMCl和四丁基碘化铵，将反应混合物搅拌约16小时。将该混悬液进行后处理，得到相应的5-氯-3-甲氧基甲基-2-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(Ic4)，在高压釜中将其溶解在吗啉(R5＝吗啉)中，加热至约150℃达16小时。将残余物在水中研磨，将沉淀进行后处理，得到相应的3-甲氧基甲基-2-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-5-吗啉-4-基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(Ic5)。通过用HCl处理约1.5小时可以得到相应的2-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-5-吗啉-4-基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(Ic1)。
流程图6 其中R1如以上所述。
根据流程图6，在0℃下向4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-甲酸(R1＝吗啉基，XII)和咪唑在吡啶中的溶液中加入三氯氧磷(phosphoroxychloride)。约5小时后，将冷溶液用乙酸乙酯稀释，用常规方法后处理，得到4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-腈(IXX)，将其溶解在三乙胺和吡啶中，然后在室温下与硫化氢一起搅拌4小时。除去溶剂和过量的硫化氢。将得到的4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-硫代甲酸酰胺(XX)溶解在四氢呋喃中，在50℃下与碘甲烷反应约4小时。在真空下蒸馏除去所有挥发性成份，将残余物溶解在4，4-二乙氧基-四氢-吡喃-3-基胺在四氢呋喃中的溶液中。将混合物在50℃下搅拌过夜，蒸馏除去溶剂，将残余物混悬在盐酸中，在室温下搅拌约3小时。得到(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-3，4，6，7-四氢-吡喃并[3，4-d]咪唑，Id1)。
流程图7 4，4-二乙氧基-四氢-吡喃-3-基胺可以根据流程图7以常规方法制备。
流程图8 其中R1如以上所述。
根据流程图8，将在四氢呋喃中的4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-硫代甲酸酰胺(XX)和碘甲烷在室温下搅拌3天。将得到的沉淀过滤，得到4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-亚胺硫代羟酸(carboximidothioic acid)甲酯氢碘酸盐。向4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-亚胺硫代羟酸甲酯氢碘酸盐在四氢呋喃中的溶液中加入3-氨基-4，4-二乙氧基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(XXVI)，将混合物在室温下搅拌2天。然后加入三氟化硼乙醚合物，在真空下蒸馏除去溶剂。再次加入三氟化硼乙醚合物，将混合物溶解在二甲基甲酰胺中，在125℃下加热10分钟。得到2-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-3，4，6，7-四氢-咪唑并[4，5-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯(Id2)。
流程图9 3-氨基-4，4-二乙氧基-哌啶-1-甲酸叔丁酯可以根据流程图9以常规方法制备。
流程图10 其中R1如以上所述。
根据流程图10，在-60℃下，向搅拌着的2，3，6，7-四氢-氮杂-1-甲酸叔丁酯(XXX)在二氯甲烷中的溶液中加入间氯过苯甲酸(MCPBA)。使混合物缓慢升温至室温过夜，得到8-氧杂-4-氮杂-二环[5.1.0]辛烷-4-甲酸叔丁酯(XXXI)。向8-氧杂-4-氮杂-二环[5.1.0]辛烷-4-甲酸叔丁酯在乙醇中的溶液中加入水、氯化铵和叠氮化钠。将混合物在75℃下搅拌过夜，得到4-叠氮基-5-羟基-氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯(XXXII)。将在ml甲醇中的4-叠氮基-5-羟基-氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯在批钯炭(10％)存在下氢化，得到4-氨基-5-羟基-氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯(XXXIII)。将在二甲基甲酰胺中的4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-甲酸和1，1’-羰基-二咪唑在室温下搅拌约16小时。加入4-氨基-5-羟基-氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯，在室温下继续搅拌16小时。得到4-羟基-5-[(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-羰基)-氨基]-氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯(XXXIV)。向4-羟基-5-[(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-羰基)-氨基]-氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯在二甲基亚砜中的溶液中加入三乙胺、二氯甲烷和三氧化硫吡啶复合物在二甲基亚砜中的溶液。将混合物在室温下搅拌18小时。纯化后得到4-[(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-羰基)-氨基]-5-氧代-氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯(VIII)。
将4-[(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-羰基)-氨基]-5-氧代-氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯和乙酸铵(VIII)的混合物在120℃下熔化3小时，冷却至室温。得到2-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-4，5，7，8-四氢-1H-咪唑并[4，5-d]氮杂-6-甲酸叔丁酯(Ie1)。
化合物的分离和纯化可以对本文所需的化合物和中间体进行分离和纯化，如果需要，可以通过任何合适的分离或纯化方法进行，如例如过滤、萃取、结晶、柱色谱法、薄层色谱法、厚层(thick-layer)色谱法、制备型低压或高压液相色谱法或这些方法的组合。对合适的分离和离析方法的具体说明可以参考下文的制备例和实施例。然而，其它等同的分离和离析方法当然也可以使用。
式I化合物的盐式I化合物可以是碱性的，例如在其中基团R含有碱性基团如脂肪族或芳族胺部分的情况下。在这种情况下，式I化合物可以被转化为相应的酸加成盐。
所述转化通过用至少化学计量的适当的酸处理来完成，所述酸例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等，和有机酸如乙酸、丙酸、羟基乙酸、丙酮酸、草酸、苹果酸、丙二酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸等。通常，将游离碱溶解在惰性有机溶剂中，如乙醚、乙酸乙酯、氯仿、乙醇或甲醇等，并加入在类似溶剂中的酸。将温度保持在0℃至50℃。所形成的盐自发沉淀或可以用极性较小的溶剂从溶液中分离出来。
通过用至少化学计算当量的合适的碱处理可以将式I的碱性化合物的酸加成盐转化为相应的游离碱，所述的合适的碱例如氢氧化钠或氢氧化钾、碳酸钾、碳酸氢钠、氨等。
式I化合物和它们的可药用的加成盐具有有价值的药理学性质。具体地，已经发现本发明的化合物为腺苷受体配体，对腺苷A2A受体具有高亲和性并对A1和A3受体具有良好的选择性。
按照下文给出的试验考察了本发明的化合物。
人腺苷A1受体使用semliki森林病毒表达系统在中国仓鼠卵巢(CHO)细胞中重组表达人腺苷A1受体。收获细胞，通过离心洗涤两次，匀质化并再次通过离心洗涤。将最后洗涤的膜沉淀物混悬在含有120mM NaCl、5mM KCl、2mMCaCl2和10mM MgCl2的Tris(50mM)缓冲液(pH 7.4)(缓冲液A)中。在96孔板中进行[3H]-DPCPX(([丙基-3H]8-环戊基-1，3-二丙基黄嘌呤)；0.6nM)结合测定，存在最终体积为200μl、在缓冲液A中的2.5μg膜蛋白质、0.5mgYsi-poly-1-赖氨酸SPA小珠和0.1U腺苷脱氨酶。使用黄嘌呤胺同源物(XAC；2μM)定义非特异性结合。在10μM-0.3nM的10个浓度下试验化合物。所有测定均一式两份地进行并重复至少两次。将测定板在室温下孵育1小时，之后进行离心，然后使用Packard Topcount闪烁计数器测定结合的配体。使用非线性拟合程序计算IC50值，用Cheng-Prussoff方程计算Ki值。
人腺苷A2A受体使用semliki森林病毒表达系统在中国仓鼠卵巢(CHO)细胞中重组表达人腺苷A2A受体。收获细胞，通过离心洗涤两次，匀质化并再次通过离心洗涤。将最后洗涤的膜沉淀物混悬在含有120mM NaCl、5mM KCl、2mM CaCl2和10mM MgCl2的Tris(50mM)缓冲液(pH7.4)(缓冲液A)中。在96孔板中进行[3H]-SCH-58261(Dionisotti等，1997，Br J Pharmacol 121，353；1nM)结合测定，存在最终体积为200μl、在缓冲液A中的2.5μg膜蛋白质、0.5mg Ysi-poly-1-赖氨酸SPA小珠和0.1U腺苷脱氨酶。使用黄嘌呤胺同源物(XAC；2μM)定义非特异性结合。在10μM-0.3nM的10个浓度下试验化合物。所有测定均一式两份地进行并重复至少两次。将测定板在室温下孵育1小时，之后进行离心，然后使用Packard Topcount闪烁计数器测定结合的配体。使用非线性拟合程序计算IC50值，用Cheng-Prussoff方程计算Ki值。
已经表明式I化合物对A2A受体具有良好的亲和性，且对A1具有高选择性。本发明的化合物表现出pKi＞7.0。
式I化合物及式I化合物的可药用盐可以用作药物，例如以药物制剂的形式用作药物。药物制剂可以口服施用，例如以片剂、包衣片剂、糖衣丸、硬和软明胶胶囊剂、溶液剂、乳剂或混悬剂的形式口服施用。但是也可以直肠施用，例如以栓剂形式直肠施用，胃肠外施用，例如以注射溶液形式胃肠外施用。
可以将式I化合物与药学惰性的无机或有机载体一起进行加工以制备药物制剂。可以使用乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石粉、硬脂酸或其盐等，例如用作制备片剂、包衣片剂、糖衣丸和硬明胶胶囊剂的载体。软明胶胶囊剂的合适载体有例如植物油、蜡、脂肪、半固体和液体多元醇等。但是，根据活性物质的性质，在软明胶胶囊剂的情况下通常不需要载体。制备溶液剂和糖浆剂的合适载体有例如水、多元醇、甘油、植物油等。用于栓剂的合适载体有例如天然油或硬化油、蜡、脂肪、半液体或液体多元醇等。
此外，药物制剂可以含有防腐剂、增溶剂、稳定剂、湿润剂、乳化剂、甜味剂、着色剂、矫味剂、改变渗透压的盐、缓冲剂、掩蔽剂或抗氧化剂。它们还可以含有其它治疗上有价值的物质。
含有式I化合物或其可药用盐以及治疗上惰性的载体的药物也是本发明的目的，还有它们的制备方法，该方法包括将一种或多种式I化合物和/或其可药用的酸加成盐以及如果需要，一种或多种其它治疗上有价值的物质与一种或多种治疗上惰性的载体一起制成盖伦施用形式。
根据本发明，式I化合物以及它们的可药用盐可用于控制或预防基于腺苷受体拮抗活性的疾病，如阿尔茨海默病、帕金森病、神经保护、精神分裂症、焦虑、疼痛、呼吸缺乏、抑郁症、哮喘、变态反应、缺氧、局部缺血、癫痫发作和物质滥用。而且，本发明的化合物可用作镇静剂、肌肉松弛剂、抗精神病药、抗癫痫药、抗惊厥药和心脏保护剂，以及用于制备相应的药物。
本发明最优选的适应症是那些包括中枢神经系统病症在内的病症，例如某些抑郁症、神经保护和帕金森病的治疗或预防。
剂量可以在宽限度内变化，当然在每种特定情况下必须针对个体需要进行调整。在口服施用的情况下，对于成年人，通式I化合物或其相应的可药用盐的量可以为每天约0.01mg至约1000mg。所述日剂量可以作为单个剂量或以多个分剂量被施用，另外，当认为合适时，也可以超过上限。
制备方法1.将项目1、2、3和4混合，用纯水制粒。
2.在50℃下干燥颗粒。
3.使颗粒通过合适的研磨设备。
4.加入项目5，混合三次；在合适的压力下压制。
制备方法1.将项目1、2和3在合适的混合器中混合30分钟。
2.加入项目4和5并混合3分钟。
3.填充到合适的胶囊中。
下列制备例和实施例用于举例说明本发明，但是并非旨在限制其范围。
实施例12-(1H-咪唑-2-基)-4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑向1.0g咪唑-2-甲酸(8.9mmol)在15ml DMF中的混悬液中加入1.6gCDI(9.8mmol)并在环境温度下搅拌1小时。然后将混合物回流30分钟。在冷却至环境温度后，加入2.0g 2-甲氧基-5-吗啉-4-基-苯胺(9.8mmol)，将反应混合物加热至回流达16小时。蒸发混合物，将残余物用水(40ml)吸收，用乙酸乙酯萃取3次。将合并的有机相用碳酸钠干燥，蒸发并将残余物经过柱色谱法(硅胶，乙酸乙酯/己烷2∶1)处理。得到0.25g 1H-咪唑-2-甲酸(2-甲氧基-5-吗啉-4-基-苯基)-酰胺(9％)，为白色固体；M.p.227-230℃。
将0.2g 1H-咪唑-2-甲酸(2-甲氧基-5-吗啉-4-基-苯基)-酰胺(0.66mmol)用甲苯(8.0ml)吸收，用0.8g Lawesson试剂(2.0mmol)处理。将反应混合物加热至回流达22小时。在冷却至环境温度后，加入水(25ml)，用乙酸乙酯萃取混合物3次。将合并的有机相用碳酸钠干燥，蒸发并将残余物经过柱色谱法(硅胶，乙酸乙酯/己烷1∶1)处理。得到0.125g 1H-咪唑-2-硫代甲酸(2-甲氧基-5-吗啉-4-基-苯基)-酰胺(59％)，为黄色泡沫状物；MS(ISP)m/e＝319(M+H+)。
将0.08g 1H-咪唑-2-硫代甲酸(2-甲氧基-5-吗啉-4-基-苯基)-酰胺(0.25mmol)用水(2.0ml)吸收，在回流下用0.056g KOH(1.0mmol)和0.331g六氰合铁酸钾(1.0mmol)处理1小时。在冷却至环境温度后，加入水(10ml)，过滤混合物。将过滤器上的残余物在40℃下真空干燥。得到0.037g 2-(1H-咪唑-2-基)-4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑(47％)，为黄色固体；M.p.228-230℃。
实施例22-(1H-苯并咪唑-2-基)-4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑向0.19g苯并咪唑-2-甲酸(1.0mmol)在4ml DMF中的混悬液中加入0.21g CDI(1.3mmol)，在环境温度下搅拌1小时。然后将混合物回流30分钟。在冷却至环境温度后，加入0.25g 2-甲氧基-5-吗啉-4-基-苯胺(1.2mmol)，将反应混合物加热至回流达16小时。将混合物蒸发并将残余物用水(40ml)吸收，用二氯甲烷萃取3次。将合并的有机相用碳酸钠干燥，蒸发并将残余物在热乙酸乙酯中搅拌。在过滤和干燥后，得到0.27g 1H-苯并咪唑-2-甲酸(2-甲氧基-5-吗啉-4-基-苯基)-酰胺(63％)，为黄色固体；M.p.236-237℃。
将0.2g 1H-苯并咪唑-2-甲酸(2-甲氧基-5-吗啉-4-基-苯基)-酰胺(0.71mmol)用甲苯(15.0ml)吸收，用0.28g Lawesson试剂(0.71mmol)处理。将反应混合物加热至回流达2小时。在冷却至环境温度后，加入水(25ml)，将混合物用乙酸乙酯萃取3次。将合并的有机相用碳酸钠干燥，蒸发并将残余物经过柱色谱法(硅胶，乙酸乙酯/己烷1∶2，然后乙酸乙酯)处理。得到0.22g 1H-苯并咪唑-2-硫代甲酸(2-甲氧基-5-吗啉-4-基-苯基)-酰胺(86％)，为黄色固体；M.p.240-241℃。
将0.19g 1H-苯并咪唑-2-硫代甲酸(2-甲氧基-5-吗啉-4-基-苯基)-酰胺(0.52mmol)用水(5.0ml)吸收，在回流下用0.116g KOH(2.0mmol)和0.68g六氰合铁酸钾(2.0mmol)处理24小时。在冷却至环境温度后，加入水(10ml)，过滤混合物。
将过滤器上的残余物溶解在甲醇中，经过柱色谱法(硅胶，二氯甲烷/甲醇99∶1)处理。得到0.089g 2-(1H-苯并咪唑-2-基)-4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑(39％)，为黄色固体；M.p.284-286℃。
实施例34-甲氧基-2-(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-7-吗啉-4-基-苯并噻唑将0.05g 2-(1H-苯并咪唑-2-基)-4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑(0.14mmol)溶解在干燥DMF(2.0ml)中，在0℃下用0.005g NaH(在油中，65％，0.14mmol)处理。在环境温度下搅拌1小时后，加入25μl MeI(0.4mmol)，将反应混合物搅拌16小时。过滤混悬液，将过滤器上的残余物在真空下干燥。得到0.042g 4-甲氧基-2-(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-7-吗啉-4-基-苯并噻唑(81％)，为黄色固体；M.p.283-285℃。
实施例42-(1H-咪唑-2-基)-4-甲氧基-7-苯基-苯并噻唑向0.31g咪唑-2-甲酸(2.76mmol)在14ml DMF中的混悬液中加入0.448g CDI(2.76mmol)、0.38ml三乙胺(2.76mmol)，在环境温度下搅拌1小时。然后将混合物回流30分钟。在冷却至环境温度后，加入0.5g 5-苯基-邻甲氧基苯胺(2.5mmol)，将反应混合物加热至回流达16小时。蒸发混合物并将残余物用水(40ml)吸收，用二氯甲烷萃取3次。将合并的有机相用碳酸钠干燥，蒸发并将残余物在热乙酸乙酯中搅拌。在过滤和干燥后，得到0.11g 1H-咪唑-2-甲酸(4-甲氧基-联苯-3-基)-酰胺(14％)，为浅黄色固体；M.p.276℃。
将0.1g 1H-咪唑-2-甲酸(4-甲氧基-联苯-3-基)-酰胺(0.36mmol)用甲苯(5.0ml)吸收，用0.435g Lawesson试剂(1.0mmol)处理。将反应混合物加热至回流达16小时。在冷却至环境温度后，加入水(25ml)，将混合物用二氯甲烷萃取3次。将合并的有机相用碳酸钠干燥，蒸发并将残余物在甲醇中研磨，得到0.08g 1H-咪唑-2-硫代甲酸(4-甲氧基-联苯-3-基)-酰胺(73％)，为黄色固体；M.p.223-226℃。
将0.049g 1H-咪唑-2-硫代甲酸(4-甲氧基-联苯-3-基)-酰胺(0.16mmol)用氯仿吸收，在回流下用8.1μl Br2(0.16mmol)处理4小时。然后将反应用硫代硫酸钠(38％)淬灭，用氯仿萃取。将合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤并蒸发。将残余物经过柱色谱法(硅胶，二氯甲烷/甲醇40∶1)处理，得到0.016g 2-(1H-咪唑-2-基)-4-甲氧基-7-苯基-苯并噻唑(33％)，为无色固体；M.p.205-206℃。
实施例52-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-5-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶将0.5g 2，3-二氨基-6-甲基吡啶(4.0mmol)和0.37g羟基乙酸在150℃下加热1小时。将残余物混悬在氯仿(7.0ml)中，在回流下用1.5ml亚硫酰氯(20mmol)处理4小时。蒸发混合物并将残余物用甲醇研磨。在浓缩后，将残余物在乙醚中搅拌过夜，然后过滤混悬液。将过滤器上的残余物干燥，得到0.67g 2-氯甲基-5-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶盐酸盐，为深棕色固体；M.p.225-230℃(分解)。
将1.7ml三乙胺(12.0mmol)、0.19g硫(6.0mmol)和0.65g 2-氯甲基-5-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶盐酸盐(3.0mmol)溶解在DMF(2ml)中，在环境温度下搅拌2小时。在冷却至0℃后，加入0.18ml MeI(3.0mmol)，在环境温度下继续搅拌1小时。然后加入水(20ml)，将混合物用乙酸乙酯(30ml)萃取3次。将合并的有机相在dicalit上过滤并浓缩。将残余物溶解在乙醇(7ml)中，在回流下用0.3g 2-甲氧基-5-吗啉-4-基-苯胺(1.45mmol)处理16小时。冷却至环境温度后，形成沉淀，将其分离并在真空下干燥。得到0.14g5-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-硫代甲酸(2-甲氧基-5-吗啉-4-基-苯基)-酰胺(25％)，为浅红色固体；M.p.189-191℃。
将0.3g 5-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-硫代甲酸(2-甲氧基-5-吗啉-4-基-苯基)-酰胺(0.8mmol)溶解在乙酸乙酯(3ml)中，加热至回流并用0.27ml在AcOH中的HBr(5.7M，1.6mmol)和0.067ml DMSO(0.94mmol)处理。继续在回流下搅拌2小时。冷却后，形成沉淀，将其分离并溶解在水(2ml)中。用25％氢氧化铵水溶液调节pH至10。再次形成沉淀后，将其过滤。将过滤器上的残余物用水洗涤并真空干燥。得到0.125g 2-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-5-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(42％)，为黄色固体；M.p.200-210℃。
实施例65-氯-2-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶将1.0g 2-羟甲基-5-氯-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(5.45mmol)混悬在氯仿(10.0ml)中，在回流下用3.3ml亚硫酰氯(45mmol)处理4小时。将混合物蒸发并将残余物用甲醇研磨。浓缩后，将残余物在乙醚中搅拌过夜，然后过滤混悬液。将过滤器上的残余物干燥，得到0.67g 5-氯-2-氯甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶盐酸盐，为棕色固体；M.p.218-220℃(分解)。
将14.5ml三乙胺(104.0mmol)、1.67g硫(52.0mmol)和0.65g 5-氯-2-氯甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶盐酸盐(26.0mmol)溶解在DMF(15ml)中，在环境温度下搅拌2小时。在冷却至0℃后，加入1.6ml MeI(26.0mmol)，继续在环境温度下搅拌1小时。然后加入水(100ml)，将混合物用乙酸乙酯(150ml)萃取3次。将合并的有机相在dicalit上过滤并浓缩。将残余物溶解在乙醇(100ml)中，在回流下用5.4g 2-甲氧基-5-吗啉-4-基-苯胺(26mmol)处理16小时。冷却至环境温度后，形成沉淀，将其分离并在真空下干燥。得到2g5-氯-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-硫代甲酸(2-甲氧基-5-吗啉-4-基-苯基)-酰胺(19％)，为红色固体；MS(ISP)m/e＝404(M+H+)。
将1.0g 5-氯-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-硫代甲酸(2-甲氧基-5-吗啉-4-基-苯基)-酰胺(2.5mmol)溶解在乙酸乙酯(7ml)中，加热至回流并用0.87ml在AcOH中的HBr(5.7M，5.0mmol)和0.2ml DMSO(3.0mmol)处理。继续在回流下搅拌2小时。冷却后，形成沉淀，将其分离并溶解在水(2ml)中。用25％的氢氧化铵水溶液调节pH至10。再次形成沉淀后，将其过滤。将过滤器上的残余物用水洗涤并在真空下干燥。得到0.91g 5-氯-2-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(92％)，为黄色固体；M.p.＞300℃(分解)。
实施例75-氯-3-甲氧基甲基-2-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶将0.3g 5-氯-2-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(0.74mmol)溶解在干燥DMF(10.0ml)中，在0℃下用0.033g NaH(65％，在油中，0.9mmol)处理。在环境温度下搅拌1小时后，加入68μl MOMCl(0.9mmol)和0.011g四丁基碘化铵(0.03mmol)，将反应混合物搅拌16小时。过滤混悬液，在乙醚中研磨残余物。在真空下干燥后，得到0.29g 5-氯-3-甲氧基甲基-2-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(87％)，为黄色固体；M.p.167-170℃。
实施例83-甲氧基甲基-2-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-5-吗啉-4-基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶在高压釜中将0.1g 5-氯-3-甲氧基甲基-2-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(0.22mmol)溶解在吗啉(5ml)中，加热至150℃达16小时。将残余物在水中研磨，由此形成沉淀，将其分离并在真空下干燥。得到0.074g 3-甲氧基甲基-2-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-5-吗啉-4-基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(66％)，为黄色固体；M.p.126-128℃。
实施例92-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-5-吗啉-4-基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶在90℃下，将0.065g 3-甲氧基甲基-2-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-5-吗啉-4-基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(0.13mmol)用5N HCl(2ml)处理1.5小时。浓缩反应混合物，用水(3ml)吸收，用氢氧化铵(25％)调节至pH10，由此形成沉淀。过滤沉淀并将晶体在热乙醇中研磨。在真空下干燥后，得到0.036g 2-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-5-吗啉-4-基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(61％)，为黄色固体；M.p.260-262℃。
实施例103-甲氧基甲基-2-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-5-吡咯烷-1-基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶在高压釜中，将0.1g 5-氯-3-甲氧基甲基-2-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(0.22mmol)溶解在吡咯烷(5ml)中，加热至130℃达16小时。将残余物在水中研磨，由此形成沉淀，将其分离并在真空下干燥。得到0.08g 3-甲氧基甲基-2-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-5-吡咯烷-4-基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(74％)，为黄色固体；M.p.120-130℃。
实施例112-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-5-吡咯烷-1-基-3H-咪唑并[4，5-b]呲啶在90℃下，将0.07g 3-甲氧基甲基-2-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-5-吗啉-4-基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(0.15mmol)用5N HCl(2ml)处理1.5小时。浓缩反应混合物，用水(3ml)吸收并用氢氧化铵(25％)调节至pH10，由此形成沉淀。过滤沉淀并将晶体在热乙醇中研磨。在真空下干燥后，得到0.025g 2-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-5-吡咯烷-4-基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(39％)，为黄色固体；M.p.264-268℃。
实施例12[2-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基]-二甲基-胺在高压釜中，将0.03g 5-氯-2-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(0.07mmol)溶解在二甲基胺(5ml)中，加热至200℃达16小时。将残余物在水中研磨，由此形成沉淀，将其分离并在真空下干燥。得到0.08g [2-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基]-二甲基-胺(29％)，为棕色固体；M.p.120-130℃。
实施例131-[2-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基]-哌啶-4-醇将0.05g 5-氯-2-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(0.11mmol)、0.034g 4-羟基哌啶(0.34mmol)、1mg DMAP和0.4mlHünigs碱(2.2mmol)溶解在NMP(1ml)中。在120℃下搅拌72小时后，浓缩反应混合物，将残余物用水吸收。形成沉淀，将其过滤并在真空下干燥，得到0.04g 1-[3-甲氧基甲基-2-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基]-哌啶-4-醇(70％)，为浅棕色固体；M.p.120-130℃。
在90℃下，将0.035g 1-[3-甲氧基甲基-2-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基]-哌啶-4-醇(0.07mmol)用5N HCl(1ml)处理0.5小时。浓缩反应混合物，用水(1ml)吸收并用氢氧化铵(25％)调节至pH 10，由此形成沉淀。过滤沉淀并将晶体在热乙醇中研磨。在真空下干燥后，得到0.018g 1-[2-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基]-哌啶-4-醇(56％)，为黄色固体；M.p.228-230℃。
实施例14[2-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基]-甲基-(四氢-吡喃-4-基甲基)-胺将0.08g 5-氯-2-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(0.18mmol)、0.180g 4-(甲氨基)-甲基-四氢-吡喃(1.08mmol)、1mgDMAP和1.24ml Hünigs碱(7.2mmol)溶解在NMP(1ml)中。在150℃下搅拌42小时后，浓缩反应混合物，将残余物用水吸收。形成沉淀，将其过滤，用热乙醇结晶。在真空下干燥后，得到0.035g[3-甲氧基甲基-2-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基]-甲基-(四氢-吡喃-4-基甲基)-胺(36％)，为棕色油状物；MS(ISP)m/e＝539(M+H+)。
在90℃下，将0.03g[3-甲氧基甲基-2-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基]-甲基-(四氢-吡喃-4-基甲基)-胺(0.056mmol)用5N HCl(1ml)处理0.5小时。浓缩反应混合物，用水(1ml)吸收并用氢氧化铵(25％)调节至pH 10，由此形成沉淀。过滤沉淀，用水洗涤晶体。在真空下干燥后，得到0.015g [2-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基]-甲基-(四氢-吡喃-4-基甲基)-胺(55％)，为黄色固体；M.p.190-195℃。
实施例154-甲氧基-7-吗啉-4-基-2-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-苯并噻唑将在1ml DMF中的0.20g 4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-甲酸和0.125g 1，1’-羰基-二咪唑在室温下搅拌1小时。加入0.13g 2-氨基苯乙酮盐酸盐和0.08g三乙胺，在室温下继续搅拌2天。加入200ml水，将混合物用乙酸乙酯萃取。经硅胶色谱法处理，用乙酸乙酯/己烷4∶6洗脱，得到0.18g(64％)4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-甲酸(2-氧代-2-苯基-乙基)-酰胺，为黄色固体；M.p.197-200℃；MS(ISP)m/e＝412(M+H+)。
将0.18g 4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-甲酸(2-氧代-2-苯基-乙基)-酰胺和0.57g三氟乙酸铵的混合物在165℃下熔化40分钟，在冷却至室温后，混悬在水中。用二氯甲烷萃取，经硅胶色谱法处理，用乙酸乙酯/己烷1∶2洗脱，得到0.07g(41％)4-甲氧基-7-吗啉-4-基-2-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-苯并噻唑，为黄色固体；M.p.226-233℃；MS(ISP)m/e＝393(M+H+)。
实施例162-[4-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁烯-6-基)-1H-咪唑-2-基]-4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑将在6ml DMF中的0.35g 4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-甲酸和0.22g 1，1’-羰基-二咪唑在室温下搅拌4小时。加入0.30g 2-氨基-1-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁烯-6-基)-乙酮盐酸盐和0.18g三乙胺，继续在室温下搅拌过夜。加入100ml水，将混合物用乙酸乙酯萃取。经硅胶色谱法处理，用乙酸乙酯/己烷1∶1洗脱，得到0.28g(50％)4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-甲酸[2-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁烯-6-基)-2-氧代-乙基]-酰胺，为黄色固体；M.p.206-208℃；MS(ISP)m/e＝470(M+H+)。
将0.19g 4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-甲酸[2-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁烯-6-基)-2-氧代-乙基]-酰胺和0.54g三氟乙酸铵的混合物在175℃下熔化45分钟，在冷却至室温后，混悬在水中。用二氯甲烷萃取，经硅胶色谱法处理，用乙酸乙酯/己烷6∶4洗脱，得到0.13g(71％)2-[4-(2，3-二氢-苯并[1，4]二吗烯-6-基)-1H-咪唑-2-基]-4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑，为黄色固体；M.p.235-237℃；MS(ISP)m/e＝451(M+H+)。
实施例172-(5-苯并[b]噻吩-3-基-1H-咪唑-2-基)-4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑将在6ml DMF中的0.30g 4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-甲酸和0.19g 1，1’-羰基-二咪唑在室温下搅拌4小时。加入0.26g 2-氨基-1-苯并[b]噻吩-3-基-乙酮盐酸盐和0.16ml三乙胺，继续在室温下搅拌2天。加入100ml水，将混合物用乙酸乙酯萃取。过滤沉淀，得到0.21g(44％)4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-甲酸(2-苯并[b]噻吩-3-基-2-氧代-乙基)-酰胺，为黄色固体；M.p.256-258℃；MS(ISP)m/e＝468(M+H+)。
将0.15g 4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-甲酸(2-苯并[b]噻吩-3-基-2-氧代-乙基)-酰胺和0.43g三氟乙酸铵的混合物在210℃下熔化30分钟，在冷却至室温后，混悬在水中。用二氯甲烷萃取，经硅胶色谱法处理，用乙酸乙酯/己烷1∶1洗脱，得到0.10g(69％)2-(5-苯并[b]噻吩-3-基-1H-咪唑-2-基)-4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑，为黄色固体；M.p.161-162℃；MS(ISP)m/e＝449(M+H+)。
实施例184-甲氧基-7-吗啉-4-基-2-(4-噻吩-2-基-1H-咪唑-2-基)-苯并噻唑将在40ml DMF中的0.40g 4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-甲酸和0.25g 1，1’-羰基-二咪唑在室温下搅拌1.5小时。加入0.27g 2-氨基-1-(2-噻吩基)乙酮盐酸盐和0.15g三乙胺，继续在室温下搅拌过夜。加入350ml水，将混合物用乙酸乙酯萃取。经硅胶色谱法处理，用乙酸乙酯/己烷4∶6洗脱，得到0.25g(43％)4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-甲酸(2-氧代-2-噻吩-2-基-乙基)-酰胺，为黄色固体；MS(ISP)m/e＝418(M+H+)。
将0.10g 4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-甲酸(2-氧代-2-噻吩-2-基-乙基)-酰胺和0.32g三氟乙酸铵的混合物在165℃下熔化60分钟，在冷却至室温后，混悬在水中。用二氯甲烷萃取，经硅胶色谱法处理，用乙酸乙酯/己烷1∶1洗脱，得到0.02g(25％)4-甲氧基-7-吗啉-4-基-2-(4-噻吩-2-基-1H-咪唑-2-基)-苯并噻唑，为黄色固体；MS(ISP)m/e＝399(M+H+)。
实施例194-甲氧基-7-吗啉-4-基-2-(4-噻吩-3-基-1H-咪唑-2-基)-苯并噻唑将在40ml DMF中的0.40g 4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-甲酸和0.25g 1，1’-羰基-二咪唑在室温下搅拌1.5小时。加入0.27g 2-氨基-1-(2-噻吩基)乙酮盐酸盐和0.15g三乙胺，继续在室温下搅拌过夜。加入350ml水，将混合物用乙酸乙酯萃取。经硅胶色谱法处理，用乙酸乙酯/己烷4∶6洗脱，得到0.20g(35％)4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-甲酸(2-氧代-2-噻吩-3-基-乙基)-酰胺，为黄色固体；MS(ISP)m/e＝418(M+H+)。
将0.10g 4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-甲酸(2-氧代-2-噻吩-3-基-乙基)-酰胺和0.32g三氟乙酸铵的混合物在170℃下熔化50分钟，在冷却至室温后，混悬在水中。用二氯甲烷萃取，经硅胶色谱法处理，用乙酸乙酯/己烷1∶1洗脱，得到0.06g(59％)4-甲氧基-7-吗啉-4-基-2-(4-噻吩-3-基-1H-咪唑-2-基)-苯并噻唑，为黄色固体；MS(ISP)m/e＝399(M+H+)。
实施例204-甲氧基-2-[5-(3-甲基-苯并[b]噻吩-2-基)-1H-咪唑-2-基]-7-吗啉-4-基-苯并噻唑将在20ml三氯甲烷中的1.11g 2-溴乙酰基-3-甲基-苯并噻吩和0.56g六亚甲基四胺在室温下搅拌16小时。加入15ml乙醚后，将混合物过滤。将固体残余物在室温下、在15ml甲醇和1.9ml浓盐酸的混合物中搅拌3小时。蒸馏除去溶剂，将残余物用水重结晶，得到0.90g(93％)2-氨基-1-(3-甲基-苯并[b]噻吩-2-基)-乙酮盐酸盐，为灰白色固体；MS(EI)m/e＝205(M+，40％)，175(M-CH2NH2，100％)，147(M-COCH2NH2，20％)。
将在18ml DMF中的0.30g 4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-甲酸和0.19g 1，1’-羰基-二咪唑在室温下搅拌4小时。加入0.27g 2-氨基-1-(3-甲基-苯并[b]噻吩-2-基)-乙酮盐酸盐和0.16ml三乙胺，继续在室温下搅拌2天。加入水，将混合物用乙酸乙酯萃取。经硅胶色谱法处理，用乙酸乙酯/己烷4∶6洗脱，得到0.12g(23％)4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-甲酸[2-(3-甲基-苯并[b]噻吩-2-基)-2-氧代-乙基]-酰胺，为黄色固体；M.p.186-187℃；MS(ISP)m/e＝482(M+H+)。
将0.16g 4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-甲酸[2-(3-甲基-苯并[b]噻吩-2-基)-2-氧代-乙基]-酰胺和0.44g三氟乙酸铵的混合物在180℃下熔化45分钟，在冷却至室温后，混悬在水中。用二氯甲烷萃取，经硅胶色谱法处理，用乙酸乙酯/己烷1∶1洗脱，得到0.08g(51％)4-甲氧基-2-[5-(3-甲基-苯并[b]噻吩-2-基)-1H-咪唑-2-基]-7-吗啉-4-基-苯并噻唑，为黄色固体；M.p.213-215℃；MS(ISP)m/e＝463(M+H+)。
实施例214-甲氧基-7-吗啉-4-基-2-(4-噻吩-2-基甲基-1H-咪唑-2-基)-苯并噻唑将在150ml DMF中的19.6g 2-噻吩乙酸和24.8g 1，1’-羰基-二咪唑在0-4℃下搅拌4小时。加入14.2ml异氰基乙酸甲酯，继续在室温下搅拌过夜。加入水，将混合物用乙酸乙酯萃取。经硅胶色谱法处理，用乙酸乙酯/己烷4∶6洗脱，得到2.01g(7％)5-噻吩-2-基甲基-噁唑-4-甲酸甲酯，为黄色固体；MS(EI)m/e＝223(M+16％)，191(M-CH2OH，100％)，163(10％)，136(20％)。
将2.23g 5-噻吩-2-基甲基-噁唑-4-甲酸甲酯混悬在80ml 6N盐酸中，在95℃下搅拌5小时。在30℃、真空下除去溶剂，将残余物混悬在乙酸乙酯中，过滤并干燥，得到1.52g(79％)1-氨基-3-噻吩-2-基-丙烷-2-酮盐酸盐；MS(ISP)m/e＝156(M+H+)。
将在11ml DMF中的0.41g 4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-甲酸和0.14g 1，1’-羰基-二咪唑在室温下搅拌16小时。加入0.16g 1-氨基-3-噻吩-2-基-丙烷-2-酮盐酸盐和0.23ml三乙胺，继续在室温下搅拌2天。加入水，将混合物用乙酸乙酯萃取。经硅胶色谱法处理，用乙酸乙酯/己烷3∶7-7∶3洗脱，得到0.06g(18％)4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-甲酸(2-氧代-3-噻吩-2-基-丙基)-酰胺，为黄色固体；MS(ISP)m/e＝432(M+H+)。
将0.04g 4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-甲酸(2-氧代-3-噻吩-2-基-丙基)-酰胺和0.13g三氟乙酸铵的混合物在165℃下熔化60分钟，在冷却至室温后，混悬在水中。用二氯甲烷萃取，经硅胶色谱法处理，用乙酸乙酯/己烷1∶1洗脱，得到0.005g(13％)4-甲氧基-7-吗啉-4-基-2-(4-噻吩-2-基甲基-1H-咪唑-2-基)-苯并噻唑，为黄色固体；MS(ISP)m/e＝413(M+H+)。
实施例224-甲氧基-7-吗啉-4-基-2-(4，5，6，7-四氢-1H-苯并咪唑-2-基)-苯并噻唑将在360ml二甲基甲酰胺中的6.00g 4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-甲酸和3.75g 1，1’-羰基-二咪唑在室温下搅拌16小时。加入3.36g 2-氨基-环己酮盐酸盐和3.14ml三乙胺，继续在室温下搅拌过夜。加入水，将混合物用乙酸乙酯萃取。经硅胶色谱法处理，用乙酸乙酯/己烷1∶1洗脱，得到0.16g(2％)4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-甲酸(2-氧代-环己基)-酰胺，为黄色固体；M.p.195-197℃；MS(ISP)m/e＝390(M+H+)。
将0.10g 4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-甲酸(2-氧代-环己基)-酰胺和0.34g三氟乙酸铵的混合物在165℃下熔化50分钟，在冷却至室温后，混悬在水中。用二氯甲烷萃取，经硅胶色谱法处理，用乙酸乙酯/己烷6∶4洗脱，得到0.04g(39％)4-甲氧基-7-吗啉-4-基-2-(4，5，6，7-四氢-1H-苯并咪唑-2-基)-苯并噻唑，为浅棕色固体；MS(ISP)m/e＝371(M+H+)。
实施例232-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-3，4，6，7-四氢-吡喃并[3，4-d]咪唑将139ml(1015mmol)草酸二乙酯加热至120℃。以小批量非常小心地加入30.3g(145mmol)2-甲氧基-5-吗啉-4-基-苯胺，将混合物在180℃下加热90分钟。在冷却至室温和过滤后，加入1.5l正己烷。通过过滤收集得到的沉淀。在用己烷洗涤和干燥后，得到34.4g(77％)N-(2-甲氧基-5-吗啉-4-基-苯基)-草酰胺酸(oxalamic acid)乙酯，为绿色晶体，mp.95-97℃，MSm/e(％)309(M+H+，100)。
在30分钟时间内，向在652ml沸腾的二甲苯中的33.9g(110mmol)N-(2-甲氧基-5-吗啉-4-基-苯基)-草酰胺酸乙酯中以小批量加入8.80g(40mmol)五硫化二磷。将混合物回流5小时，冷却至室温并过滤。将溶液用100ml 1N NaOH萃取7次。水相用100ml甲苯洗涤两次，过滤，在0-5℃下用浓盐酸处理直至pH达到1。过滤沉淀，得到20.2g(62％)(2-甲氧基-5-吗啉-4-基-苯基氨基)-硫代乙酸，为黄色晶体，mp.156-158℃，MS m/e(％)297(M+H+，100)。
将10.5g(35.4mmol)(2-甲氧基-5-吗啉-4-基-苯基氨基)-硫代乙酸在248ml(248mmol)1N NaOH中的溶液以一定速度滴加到40.1g(119mmol)铁氰化钾在119ml水中的溶液中，该滴加速度可使温度不超过10℃。将混合物在10℃下搅拌3小时，加入浓盐酸直至pH达到1。过滤沉淀并干燥，得到8.80g(84％)4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-甲酸，为黄色晶体，mp.99-100℃，MS m/e(％)295(M+H+，100)。
将3.51g 4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-甲酸和1.78g 1，1’-羰基-二咪唑在30ml DMF中的混悬液在室温下搅拌18小时。加入0.8ml氢氧化铵(在水中，25％)，继续搅拌5小时。用水/乙酸乙酯萃取，用二氯甲烷结晶，得到1.17g(40％)4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-甲酸酰胺，为黄色固体；M.p.228-231℃；MS(ISP)m/e＝294(M+H+)。
在0℃下，向4.67g 4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-甲酸酰胺和2.18g咪唑在95ml吡啶中的溶液中加入5.95ml三氯氧磷。5小时后，将冷溶液用乙酸乙酯稀释，用水萃取。将有机溶液用硫酸钠干燥，蒸馏除去溶剂，得到3.94g 4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2腈，为黄色固体；M.p.145-147℃；MS(ISP)m/e＝276(M+H+)。
将在13ml吡啶中的0.50g 4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-腈和5.46ml三乙胺与约5ml硫化氢一起在室温下搅拌4小时。除去溶剂和过量的硫化氢，将残余物用硅胶色谱法处理，用乙酸乙酯/庚烷1∶1洗脱，得到0.49g(87％)4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-硫代甲酸酰胺；M.p.238℃；MS(ISP)m/e＝310(M+H+)。
使在56ml四氢呋喃中的0.56g 4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-硫代甲酸酰胺与11.3ml碘甲烷在50℃下反应4小时。在真空下蒸馏除去所有挥发性组分，将残余物溶解在1.03g 4，4-二乙氧基-四氢-吡喃-3-基胺在60ml四氢呋喃中的溶液中。将混合物在50℃下搅拌过夜，蒸馏除去溶剂，将残余物混悬在98ml盐酸(～20％)中，在室温下搅拌3小时。用二氯甲烷萃取，在将pH调节至pH＝8后第二次萃取，随后经硅胶色谱法处理，用二氯甲烷/甲醇95∶5洗脱，然后在氧化铝上进行色谱处理，用二氯甲烷/甲醇98∶2洗脱，得到0.06g(9％)2-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-3，4，6，7-四氢-吡喃并[3，4-d]咪唑；M.p.203-204℃；MS(ISP)m/e＝373(M+H+)。
实施例242-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-4，5，7，8-四氢-1H-咪唑并[4，5-d]氮杂-6-甲酸叔丁酯在60℃下，向搅拌着的16.4g 2，3，6，7-四氢-氮杂-1-甲酸叔丁酯在420ml二氯甲烷中的溶液中加入35.8g间氯过苯甲酸(70％纯度)。使混合物缓慢升温至室温过夜，加入1L乙酸乙酯，将溶液用碳酸氢钠水溶液、1N氢氧化钠水溶液和盐水萃取。蒸发溶剂并经色谱法处理，得到14.5g(82％)8-氧杂-4-氮杂-二环[5.1.0]辛烷-4-甲酸叔丁酯，为无色液体；MS(EI)m/e＝213(M+，5％)，158(22％)，140(12％)，57(100％)。
向14.3g 8-氧杂-4-氮杂-二环[5.1.0]辛烷-4-甲酸叔丁酯在750乙醇中的溶液中加入150ml水、35.8g氯化铵和43.6g叠氮化钠。将混合物在75℃下搅拌过夜，在真空下通过蒸馏除去大部分溶剂，将残余物混悬在乙醇中并过滤。蒸馏除去乙醇，将残余物混悬在乙酸乙酯中并过滤。除去溶剂并经硅胶色谱法处理，用乙酸乙酯/己烷1∶1洗脱，得到13.5g(79％)4-叠氮基-5-羟基-氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯，为粘性油状物；MS (ISP)m/e＝257(M+H+)。
将在51ml甲醇中的6.54g 4-叠氮基-5-羟基-氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯在0.6g披钯炭(10％)存在下氢化，得到5.85g(定量)4-氨基-5-羟基-氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯，为粘性油状物；MS(ISP)m/e＝231(M+H+)。
将在25ml二甲基甲酰胺中的0.50g 4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-甲酸和0.31g 1，1’-羰基-二咪唑在室温下搅拌16小时。加入0.43g 4-氨基-5-羟基-氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯，继续在室温下搅拌16小时。加入水，将混合物用乙酸乙酯萃取。经硅胶色谱法处理，用二氯甲烷/甲醇98∶2洗脱，得到0.68g(79％)4-羟基-5-[(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-羰基)-氨基]-氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯，为黄色固体；M.p.71-73℃；MS(ISP)m/e＝507(M+H+)。
向0.56g 4-羟基-5-[(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-羰基)-氨基]-氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯在10ml二甲基亚砜中的溶液中加入0.93ml三乙胺、10ml二氯甲烷和0.58g三氧化硫吡啶复合物在8ml二甲基亚砜中的溶液。将混合物在室温下搅拌18小时。用水/乙酸乙酯萃取，经硅胶色谱法处理，用二氯甲烷/甲醇97∶3洗脱，得到0.49g(87％)4-[(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-羰基)-氨基]-5-氧代-氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯，为黄色固体；M.p.95-97℃；MS(ISP)m/e＝505(M+H+)。
将0.15g 4-[(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-羰基)-氨基]-5-氧代-氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯和0.46g乙酸铵的混合物在120℃下熔化3小时，在冷却至室温后，混悬在水和饱和碳酸氢钠水溶液的1∶1混合物中。用二氯甲烷萃取，经硅胶色谱法处理，用二氯甲烷/甲醇98∶2洗脱，得到0.10g(72％)2-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-4，5，7，8-四氢-1H-咪唑并[4，5-d]氮杂-6-甲酸叔丁酯，为黄色固体；M.p.142-144℃；MS(ISP)m/e＝486(M+H+)。
实施例252-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-1，4，5，6，7，8-六氢-咪唑并[4，5-d]氮杂盐酸盐将1.70g 2-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-4，5，7，8-四氢-1H-咪唑并[4，5-d]氮杂-6-甲酸叔丁酯溶解在130ml 7.7摩尔的氯化氢在甲醇中的溶液中。在室温下搅拌后，蒸馏除去溶剂，将残余物用乙醇重结晶，得到1.01g(68％)2-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-1，4，5，6，7，8-六氢-咪唑并[4，5-d]氮杂盐酸盐，为黄色固体；M.p.267-269℃；MS(ISP)m/e＝386(M+H+)。
实施例26(4-氟-苯基)-[2-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-4，5，7，8-四氢-1H-咪唑并[4，5-d]氮杂-6-基]-甲酮在0-4℃下，向0.037g 2-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-1，4，5，6，7，8-六氢-咪唑并[4，5-d]氮杂盐酸盐在3ml四氢呋喃中的混悬液中加入0.06ml N-乙基二异丙基胺和0.01μl 4-氟苯甲酰氯。将混合物回流17小时，加入硅胶，蒸馏除去溶剂。将残余物转移到预先装入硅胶的柱中并进行色谱处理，用二氯甲烷/甲醇96∶4洗脱，得到0.022g(49％)(4-氟-苯基)-[2-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-4，5，7，8-四氢-1H-咪唑并[4，5-d]氮杂-6-基]-甲酮，为黄色固体；M.p.205-207℃；MS(ISP)m/e＝506(M-H+)。
实施例271-[2-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-4，5，7，8-四氢-1H-咪唑并[4，5-d]氮杂-6-基]-乙酮在0-4℃下，向0.037g 2-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-1，4，5，6，7，8-六氢-咪唑并[4，5-d]氮杂盐酸盐在3ml四氢呋喃中的混悬液中加入0.06ml N-乙基二异丙基胺和0.007ml乙酰氯。将混合物回流17小时，加入硅胶，蒸馏除去溶剂。将残余物转移到预先装入硅胶的柱中并进行色谱处理，用二氯甲烷/甲醇96∶4洗脱，得到0.028g(74％)1-[2-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-4，5，7，8-四氢-1H-咪唑并[4，5-d]氮杂-6-基]-乙酮，为黄色固体；M.p.195-197℃；MS(ISP)m/e＝428(M+H+)。
实施例28[2-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-4，5，7，8-四氢-1H-咪唑并[4，5-d]氮杂-6-基]-邻甲苯基-甲酮在0-4℃下，向0.04g 2-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-1，4，5，6，7，8-六氢-咪唑并[4，5-d]氮杂盐酸盐在3.4ml四氢呋喃中的混悬液中加入0.07ml N-乙基二异丙基胺和0.017g邻甲苯酰氯。将混合物回流17小时，加入硅胶，蒸馏除去溶剂。将残余物转移到预先装入硅胶的柱中并进行色谱处理，用二氯甲烷/甲醇96∶4洗脱，得到0.047g(94％)[2-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-4，5，7，8-四氢-1H-咪唑并[4，5-d]氮杂-6-基]-邻甲苯基-甲酮，为黄色固体；M.p.194-196℃；MS(ISP)m/e＝504(M+H+)。
实施例291-[2-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-4，5，7，8-四氢-1H-咪唑并[4，5-d]氮杂-6-基]-2，2-二甲基-丙烷-1-酮在0-4℃下，向0.04g 2-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-1，4，5，6，7，8-六氢-咪唑并[4，5-d]氮杂盐酸盐在3.4ml四氢呋喃中的混悬液中加入0.07ml N-乙基二异丙基胺和0.014g新戊酰氯。将混合物回流17小时，加入硅胶，蒸馏除去溶剂。将残余物转移到预先装入硅胶的柱中并进行色谱处理，用二氯甲烷/甲醇96∶4洗脱，得到0.047g(88％)1-[2-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-4，5，7，8-四氢-1H-咪唑并[4，5-d]氮杂-6-基]-2，2-二甲基-丙烷-1-酮，为黄色固体；MS(ISP)m/e＝470(M+H+)。
实施例30环丙基-[2-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-4，5，7，8-四氢-1H-咪唑并[4，5-d]氮杂-6-基]-甲酮在0-4℃下，向0.04g 2-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-1，4，5，6，7，8-六氢-咪唑并[4，5-d]氮杂盐酸盐在3.4ml四氢呋喃中的混悬液中加入0.07ml N-乙基二异丙基胺和0.012g环丙烷甲酰氯。将混合物回流17小时，加入硅胶，蒸馏除去溶剂。将残余物转移到预先装入硅胶的柱中并进行色谱处理，用二氯甲烷/甲醇96∶4洗脱，得到0.04g(90％)环丙基-[2-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-4，5，7，8-四氢-1H-咪唑并[4，5-d]氮杂-6-基]-甲酮，为黄色固体；MS(ISP)m/e＝454(M+H+)。
实施例312-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-4，5，7，8-四氢-1H-咪唑并[4，5-d]氮杂-6-甲酸二甲基酰胺在0-4℃下，向0.04g 2-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-1，4，5，6，7，8-六氢-咪唑并[4，5-d]氮杂盐酸盐在3.4ml四氢呋喃中的混悬液中加入0.07ml N-乙基二异丙基胺和0.012g二甲基氨基甲酰氯。将混合物回流17小时，加入硅胶，蒸馏除去溶剂。将残余物转移到预先装入硅胶的柱中并进行色谱处理，用二氯甲烷/甲醇96∶4洗脱，得到0.04g(92％)2-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-4，5，7，8-四氢-1H-咪唑并[4，5-d]氮杂-6-甲酸二甲基酰胺，为黄色固体；MS(ISP)m/e＝457(M+H+)。
实施例322-甲氧基-1-[2-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-4，5，7，8-四氢-1H-咪唑并[4，5-d]氮杂-6-基]-乙酮在0-4℃下，向0.13g 2-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-1，4，5，6，7，8-六氢-咪唑并[4，5-d]氮杂盐酸盐在10ml四氢呋喃中的混悬液中加入0.21ml N-乙基二异丙基胺和0.037g甲氧基乙酰氯。将混合物回流17小时，加入硅胶，蒸馏除去溶剂。将残余物转移到预先装入硅胶的柱中并进行色谱处理，用二氯甲烷/甲醇96∶4洗脱，得到0.126g(91％)2-甲氧基-1-[2-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-4，5，7，8-四氢-1H-咪唑并[4，5-d]氮杂-6-基]-乙酮，为黄色固体；MS(ISP)m/e＝458(M+H+)。
实施例332-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-4，5，7，8-四氢-1H-咪唑并[4，5-d]氮杂-6-甲酸乙酯在0-4℃下，向0.04g 2-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-1，4，5，6，7，8-六氢-咪唑并[4，5-d]氮杂盐酸盐在3.4ml四氢呋喃中的混悬液中加入0.07ml N-乙基二异丙基胺和0.011g氯甲酸乙酯。将混合物回流17小时，加入硅胶，蒸馏除去溶剂。将残余物转移到预先装入硅胶的柱中并进行色谱处理，用二氯甲烷/甲醇96∶4洗脱，得到0.028g(62％)2-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-4，5，7，8-四氢-1H-咪唑并[4，5-d]氮杂-6-甲酸乙酯，为黄色固体；MS(ISP)m/e＝458(M+H+)。
实施例346-甲烷磺酰基-2-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-1，4，5，6，7，8-六氢-咪唑并[4，5-d]氮杂在0-4℃下，向0.04g 2-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-1，4，5，6，7，8-六氢-咪唑并[4，5-d]氮杂盐酸盐在3.4ml四氢呋喃中的混悬液中加入0.07ml N-乙基二异丙基胺和0.009ml甲磺酰氯。将混合物回流17小时，加入硅胶，蒸馏除去溶剂。将残余物转移到预先装入硅胶的柱中并进行色谱处理，用二氯甲烷/甲醇96∶4洗脱，得到0.015g(32％)6-甲烷磺酰基-2-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-1，4，5，6，7，8-六氢-咪唑并[4，5-d]氮杂，为黄色固体；MS(ISP)m/e＝464(M+H+)。
实施例356-(2-甲氧基-乙基)-2-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-1，4，5，6，7，8-六氢-咪唑并[4，5-d]氮杂使在5ml四氢呋喃中的0.09g 2-甲氧基-1-[2-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-4，5，7，8-四氢-1H-咪唑并[4，5-d]氮杂-6-基]-乙酮与0.2ml氢化铝锂溶液(1M，在四氢呋喃中)在室温下反应过夜。在0-5℃下，加入5ml乙酸乙酯，随后加入5ml水。用乙酸乙酯萃取，经硅胶色谱法处理，用二氯甲烷/甲醇96∶4洗脱，得到0.047g(53％)6-(2-甲氧基-乙基)-2-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-1，4，5，6，7，8-六氢-咪唑并[4，5-d]氮杂，为黄色固体；MS(ISP)m/e＝444(M+H+)。
实施例362-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-3，4，6，7-四氢-咪唑并[4，5-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯将在100ml四氢呋喃中的1.00g 4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-硫代羧酸酰胺和20.3ml碘甲烷在室温下搅拌3天。过滤得到的沉淀，得到0.74g(51％)4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-亚胺硫代羟酸甲酯氢碘酸盐；M.p.169-171℃；MS(ISP)m/e＝324(M+H+)。
向0.50g 4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-亚胺硫代羟酸甲酯氢碘酸盐在33ml四氢呋喃中的混悬液中加入1.34g 3-氨基-4，4-二乙氧基-哌啶-1-甲酸叔丁酯，将混合物在室温下搅拌2天。然后加入0.2ml三氟化硼乙醚合物，在真空下蒸馏除去溶剂。再次加入0.2ml三氟化硼乙醚合物，将混合物溶解在30ml二甲基甲酰胺中，在125℃下加热10分钟。蒸馏除去溶剂，将残余物溶解在二氯甲烷中，用水萃取。将有机层用硫酸钠干燥，过滤并蒸发溶剂。进行硅胶色谱法处理，用乙酸乙酯/己烷1∶1洗脱，随后在氧化铝上进行色谱处理，用乙酸乙酯/己烷1∶1洗脱，得到0.18g(35％)2-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-3，4，6，7-四氢-咪唑并[4，5-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯，为无定形固体；m/e＝472(M+H+)。
实施例372-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-4，5，6，7-四氢-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶；盐酸盐将0.08g 2-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-3，4，6，7-四氢-咪唑并[4，5-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯溶解在13ml 7.7摩尔的氯化氢在甲醇中的溶液中。在室温下搅拌2天后，蒸馏除去溶剂，加入甲苯并蒸馏除去，将残余物混悬在乙醇中并过滤，得到0.056g(81％)2-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-4，5，6，7-四氢-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶盐酸盐，为黄色固体；M.p.268-271℃；MS(ISP)m/e＝372(M+H+)。
实施例38[2-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-1，4，6，7-四氢-咪唑并[4，5-c]吡啶-5-基]-邻甲苯基-甲酮在0-4℃下，向0.01g 2-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-4，5，6，7-四氢-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶盐酸盐在0.8ml四氢呋喃中的混悬液中加入0.02ml N-乙基二异丙基胺和0.004ml邻甲苯酰氯。将混合物回流过夜，加入硅胶，蒸馏除去溶剂。将残余物转移到预先装入硅胶的柱中并进行色谱处理，用乙酸乙酯/甲醇98∶2洗脱，得到0.006g(50％)[2-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-1，4，6，7-四氢-咪唑并[4，5-c]吡啶-5-基]-邻甲苯基-甲酮，为黄色固体；MS(ISP)m/e＝490(M+H+)。
实施例391-[2-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-1，4，6，7-四氢-咪唑并[4，5-c]吡啶-5-基]-乙酮在0-4℃下，向0.01g 2-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-4，5，6，7-四氢-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶盐酸盐在0.8ml四氢呋喃中的混悬液中加入0.02ml N-乙基二异丙基胺和在0.25ml四氢呋喃中的0.002ml乙酰氯。将混合物回流过夜，加入硅胶，蒸馏除去溶剂。将残余物转移到预先装入硅胶的柱中并进行色谱处理，用乙酸乙酯/甲醇95∶5洗脱，得到0.009g(89％)1-[2-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-1，4，6，7-四氢-咪唑并[4，5-c]吡啶-5-基]-乙酮，为黄色固体；M.p.155-157℃；MS(ISP)m/e＝414(M+H+)。
实施例402-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-1，4，6，7-四氢-咪唑并[4，5-c]吡啶-5-甲酸乙酯在0-4℃下，向0.01g 2-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-4，5，6，7-四氢-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶盐酸盐在0.8ml四氢呋喃中的混悬液中加入0.06ml N-乙基二异丙基胺和在0.26ml四氢呋喃中的0.003ml氯甲酸乙酯。将混合物回流过夜，加入另外的0.06ml N-乙基二异丙基胺和0.05ml氯甲酸乙酯，继续加热4小时。加入0.015ml苄胺，将混合物在80℃下保持1小时。加入硅胶，蒸馏除去溶剂。将残余物转移到预先装入硅胶的柱中并进行色谱处理，用乙酸乙酯洗脱。进行第二次色谱法处理，首先用乙酸乙酯/己烷1∶1洗脱，然后用乙酸乙酯/甲醇9∶1洗脱，得到0.003g(25％)2-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-1，4，6，7-四氢-咪唑并[4，5-c]吡啶-5-甲酸乙酯，为黄色固体；MS(ISP)m/e＝444(M+H+)。
实施例41(2-氯甲基-吡啶-4-基)-[2-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-4，5，7，8-四氢-1H-咪唑并[4，5-d]氮杂-6-基]-甲酮在0-4℃下，向0.04g 2-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-1，4，5，6，7，8-六氢-咪唑并[4，5-d]氮杂盐酸盐在3.4ml四氢呋喃中的混悬液中加入0.09ml N-乙基二异丙基胺和0.017g 2-氯甲基-异烟酰氯盐酸盐。将混合物回流17小时，加入硅胶，蒸馏除去溶剂。将残余物转移到预先装入硅胶的柱中并进行色谱处理，用二氯甲烷/甲醇96∶4洗脱，得到0.037g(68％)(2-氯甲基-吡啶-4-基)-[2-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-4，5，7，8-四氢-1H-咪唑并[4，5-d]氮杂-6-基]-甲酮，为黄色固体；MS(ISP)m/e＝540(M+H+)。
实施例42[2-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-4，5，7，8-四氢-1H-咪唑并[4，5-d]氮杂-6-基]-(2-吡咯烷-1-基甲基-吡啶-4-基)-甲酮将0.03g(2-氯甲基-吡啶-4-基)-[2-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-4，5，7，8-四氢-1H-咪唑并[4，5-d]氮杂-6-基]-甲酮在1ml吡咯烷中的溶液在40℃下搅拌18小时。蒸馏除去吡咯烷，将残余物经色谱法处理，用二氯甲烷/甲醇95∶5洗脱，得到0.018g(61％)[2-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-4，5，7，8-四氢-1H-咪唑并[4，5-d]氮杂-6-基]-(2-吡咯烷-1-基甲基-吡啶-4-基)-甲酮，为黄色固体；MS(ISP)m/e＝574(M+H+)。
实施例43[2-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-4，5，7，8-四氢-1H-咪唑并[4，5-d]氮杂-6-基]-(2-甲基-吡啶-4-基)-甲酮在0-4℃下，向0.04g 2-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-1，4，5，6，7，8-六氢-咪唑并[4，5-d]氮杂盐酸盐在3.5ml四氢呋喃中的混悬液中加入0.37ml N-乙基二异丙基胺和0.19mg 2-甲基-异烟酰氯盐酸盐。将混合物回流17小时，加入硅胶，蒸馏除去溶剂。将残余物转移到预先装入硅胶的柱中并进行色谱处理，用乙酸乙酯/甲醇9∶1洗脱，得到0.025g(50％)[2-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-4，5，7，8-四氢-1H-咪唑并[4，5-d]氮杂-6-基]-(2-甲基-吡啶-4-基)-甲酮，为黄色固体；MS(ISP)m/e＝505(M+H+)。
实施例445-苄基-2-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-4，5，6，7-四氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶向0.04g 4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-亚胺硫代羟酸甲酯氢碘酸盐在1.8ml四氢呋喃中的混悬液中加入在1.8ml四氢呋喃中的0.1g 1-苄基-4，4-二乙氧基-哌啶-3-基胺，将混合物在室温下搅拌16小时。然后加入0.015ml三氟化硼乙醚合物，在真空下蒸馏除去溶剂。再次加入0.015ml三氟化硼乙醚合物，将混合物溶解在1.5ml二甲基甲酰胺中，在125℃下加热15分钟。蒸馏除去溶剂，将残余物溶解在二氯甲烷中，用水萃取。将有机层用硫酸钠干燥，过滤并蒸发溶剂。经硅胶色谱法处理，用乙酸乙酯/庚烷1∶1至2∶1洗脱，得到0.4mg(1％)5-苄基-2-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-4，5，6，7-四氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶，为无定形固体；m/e＝462(M+H+)。
实施例452-(1H-咪唑-2-基)-4-甲氧基-7-(四氢-吡喃-4-基)-苯并噻唑将2.0g三氟-甲磺酸3，6-二氢-2H-吡喃-4-基酯(8.6mmol)和2.89g 2-(4-甲氧基-3-硝基-苯基)-4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷[Tetrahedron2001，57，5233](10.3mmol)溶解在甲苯(20ml)和乙醇(50ml)的混合物中。加入0.35g二氯(1，1’双-(二苯基膦)二茂铁)钯(II)二氯甲烷(0.43mmol)，加热至85℃。然后加入碳酸钠水溶液(2M)(10ml)，将反应在85℃下保持45分钟。在冷却至环境温度后，用乙酸乙酯/水萃取反应，将有机相用硫酸钠干燥并浓缩。经硅胶柱色谱法(正庚烷/乙酸乙酯4∶1)处理，得到1.33g 4-(4-甲氧基-3-硝基-苯基)-3，6-二氢-2H-吡喃(66％)，为黄色固体；M.p.117-120℃。
将1.3g 4-(4-甲氧基-3-硝基-苯基)-3，6-.二氢-2H-吡喃(5.5mmol)溶解在乙醇(100ml)中，在氢气氛下用Pd/C 10％(0.065g)处理16小时。在过滤后，蒸发并干燥残余物，得到0.82g 2-甲氧基-5-(四氢-吡喃-4-基)-苯胺(71％)，为灰白色固体；M.p.102-103℃。
向0.351g咪唑-2-甲酸(3.13mmol)在15ml DMF中的混悬液中加入0.508g CDI(3.13mmol)、0.43ml三乙胺(3.13mmol)，在环境温度下搅拌1小时。然后将混合物回流30分钟。在冷却至环境温度后，加入0.5g 2-甲氧基-5-(四氢-吡喃-4-基)-苯胺(2.4mmol)，将反应混合物加热至回流达16小时。蒸发混合物并将残余物用水(40ml)吸收，用二氯甲烷萃取3次。将合并的有机相用碳酸钠干燥，蒸发并将残余物在热乙酸乙酯中搅拌。过滤并干燥后，得到0.42g 1H-咪唑-2-甲酸[2-甲氧基-5-(四氢-吡喃-4-基)-苯基]-酰胺(57％)，为黄色固体；M.p.227-228℃。
将0.41g 1H-咪唑-2-甲酸[2-甲氧基-5-(四氢-吡喃-4-基)-苯基]-酰胺(1.36mmol)用甲苯(25.0ml)吸收，用1.65g Lawesson试剂(4.08mmol)处理。将反应混合物加热至回流达16小时。在冷却至环境温度后，加入水(25ml)，将混合物用二氯甲烷萃取3次。将合并的有机相用碳酸钠干燥，蒸发并将残余物在高真空下干燥，得到0.179g 1H-咪唑-2-硫代甲酸[2-甲氧基-5-(四氢-吡喃-4-基)-苯基]-酰胺(41％)，为黄色固体；M.p.189-190℃。
将0.085g 1H-咪唑-2-硫代甲酸[2-甲氧基-5-(四氢-吡喃-4-基)-苯基]-酰胺(0.27mmol)用水(6.0ml)吸收，在回流下用0.06g KOH(1.07mmol)和0.331g六氰合铁酸钾(1.0mmol)处理16小时。在冷却至环境温度后，加入水(10ml)，将反应混合物用二氯甲烷萃取并用硫酸钠干燥。将残余物在40℃下真空干燥。得到0.035g 2-(1H-咪唑-2-基)-4-甲氧基-7-(四氢-吡喃-4-基)-苯并噻唑(41％)，为浅棕色固体；M.p.220-224℃。
实施例462-[2-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-4，5，7，8-四氢-1H-咪唑并[4，5-d]氮杂-6-基]-乙酰胺向0.04g 2-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-1，4，5，6，7，8-六氢-咪唑并[4，5-d]氮杂盐酸盐在5ml乙腈中的混悬液中加入0.017mg 2-溴乙酰胺、0.026mg碳酸钠和0.018mg碘化钠。将混合物回流17小时，加入硅胶，蒸馏除去溶剂。将残余物转移到预先装入硅胶的柱中并进行色谱处理，用二氯甲烷/甲醇95∶5洗脱。将含有产物的部分通过氧化铝色谱法进一步纯化，用二氯甲烷/甲醇95∶5至4∶1洗脱，得到0.015g(34％)2-[2-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-4，5，7，8-四氢-1H-咪唑并[4，5-d]氮杂-6-基]-乙酰胺，为黄色固体；M.p.299-302℃；MS(ISP)m/e＝443(M+H+)。
权利要求
1.通式I的化合物 其中R1为苯基或含有N和/或O的杂环；R2为咪唑或并环咪唑，其选自 或 R3为氢、苯基、2，3-二氢-苯并[1，4]二噁烯-6-基、苯并[b]噻吩-3-基、3-甲基-苯并[b]噻吩-2-基、噻吩-2-基、噻吩-3-基或噻吩-2-基-甲基；R4为氢或低级烷基；R5为氢、低级烷基、卤素、吗啉基、-NR’R”、哌啶基，其任选地被羟基取代，或为吡咯-1-基；R6为氢、苄基或-(CH2)nO-低级烷基；R7为氢、-C(O)O-低级烷基、-C(O)-C6H4-卤素、-C(O)-C6H4-低级烷基、-C(O)-低级烷基、-C(O)-环烷基、-C(O)-NR’R”、-C(O)-(CH2)nO-低级烷基、-S(O)2-低级烷基、-(CH2)nO-低级烷基、-C(O)-吡啶-4-基，该环可以被低级烷基、卤素-低级烷基或被吡咯-1-基-甲基取代，或为-(CH2)n-C(O)-NR’R”；R’/R”相互独立地为氢、低级烷基或-(CH2)n-四氢吡喃-4-基；X为-CH2-、-NR-或-O-；R为氢、-C(O)-低级烷基、-C(O)O-低级烷基、-C(O)-C6H4CH3或苄基；n为1或2；和其可药用的酸加成盐。
2.权利要求1的式Ia的化合物 其中R1为苯基或含有N和/或O的杂环，且R3为氢、苯基、2，3-二氢-苯并[1，4]二噁烯-6-基、苯并[b]噻吩-3-基、3-甲基-苯并[b]噻吩-2-基、噻吩-2-基、噻吩-3-基或噻吩-2-基-甲基，和其可药用的酸加成盐。
3.权利要求1的式Ib的化合物 其中R1为苯基或含有N和/或O的杂环，且R4为氢或低级烷基，和其可药用的酸加成盐。
4.权利要求1的式Ic的化合物 其中R1为苯基或含有N和/或O的杂环；R5为氢、低级烷基、卤素、吗啉基、-NR’R”、哌啶基，其任选地被羟基取代，或为吡咯-1-基；R6为氢、苄基或-(CH2)nO-低级烷基，和其可药用的酸加成盐。
5.权利要求1的式Id的化合物 其中R1为苯基或含有N和/或O的杂环；X为-CH2-、-NR-或-O-；R为氢、-C(O)-低级烷基、-C(O)O-低级烷基、-C(O)-C6H4CH3或苄基；和其可药用的酸加成盐。
6.权利要求1的式Ie的化合物 R1为苯基或含有N和/或O的杂环；R7为氢、-C(O)O-低级烷基、-C(O)-C6H4-卤素、-C(O)-C6H4-低级烷基、-C(O)-低级烷基、-C(O)-环烷基、-C(O)-NR’R”、-C(O)-(CH2)nO-低级烷基、-S(O)2-低级烷基、-(CH2)nO-低级烷基、-C(O)-吡啶-4-基，该环可以被低级烷基、卤素-低级烷基或被吡咯-1-基-甲基取代，或为-(CH2)n-C(O)-NR’R”；R’/R”相互独立地为氢、低级烷基或-(CH2)n-四氢吡喃-4-基，和其可药用的酸加成盐。
7.权利要求1的式I化合物，其中R1为吗啉基。
8.权利要求2的式Ia化合物，该化合物为2-(1H-咪唑-2-基)-4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑、2-(1H-咪唑-2-基)-4-甲氧基-7-苯基-苯并噻唑、4-甲氧基-7-吗啉-4-基-2-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-苯并噻唑、2-[4-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁烯-6-基)-1H-咪唑-2-基]-4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑、2-(5-苯并[b]噻吩-3-基-1H-咪唑-2-基)-4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑、4-甲氧基-7-吗啉-4-基-2-(4-噻吩-2-基-1H-咪唑-2-基)-苯并噻唑、4-甲氧基-7-吗啉-4-基-2-(4-噻吩-3-基-1H-咪唑-2-基)-苯并噻唑或4-甲氧基-7-吗啉-4-基-2-(4-噻吩-2-基甲基-1H-咪唑-2-基)-苯并噻唑。
9.权利要求3的式Ib化合物，该化合物为2-(1H-苯并咪唑-2-基)-4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑或4-甲氧基-2-(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-7-吗啉-4-基-苯并噻唑。
10.权利要求4的式Ic化合物，该化合物为2-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-5-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶、5-氯-2-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶、5-氯-3-甲氧基甲基-2-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶、3-甲氧基甲基-2-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-5-吗啉-4-基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶、2-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-5-吗啉-4-基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶、3-甲氧基甲基-2-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-5-吡咯烷-1-基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶、2-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-5-吡咯烷-1-基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶、[2-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基]-二甲基-胺、1-[2-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基]-哌啶-4-醇或[2-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基]-甲基-(四氢-吡喃-4-基甲基)-胺。
11.权利要求5的式Id化合物，该化合物为4-甲氧基-7-吗啉-4-基-2-(4，5，6，7-四氢-1H-苯并咪唑-2-基)-苯并噻唑、2-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-3，4，6，7-四氢-吡喃并[3，4-d]咪唑、2-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-3，4，6，7-四氢-咪唑并[4，5-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯、2-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-4，5，6，7-四氢-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶；盐酸盐、[2-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-1，4，6，7-四氢-咪唑并[4，5-c]吡啶-5-基]-邻甲苯基-甲酮、1-[2-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-1，4，6，7-四氢-咪唑并[4，5-c]吡啶-5-基]-乙酮或2-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-1，4，6，7-四氢-咪唑并[4，5-c]吡啶-5-甲酸乙酯。
12.权利要求6的式Ie化合物，该化合物为2-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-4，5，7，8-四氢-1H-咪唑并[4，5-d]氮杂-6-甲酸叔丁酯、2-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-1，4，5，6，7，8-六氢-咪唑并[4，5-d]氮杂盐酸盐、(4-氟-苯基)-[2-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-4，5，7，8-四氢-1H-咪唑并[4，5-d]氮杂-6-基]-甲酮、1-[2-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-4，5，7，8-四氢-1H-咪唑并[4，5-d]氮杂-6-基]-乙酮、[2-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-4，5，7，8-四氢-1H-咪唑并[4，5-d]氮杂-6-基]-邻甲苯基-甲酮、1-[2-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-4，5，7，8-四氢-1H-咪唑并[4，5-d]氮杂-6-基]-2，2-二甲基-丙烷-1-酮、环丙基-[2-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-4，5，7，8-四氢-1H-咪唑并[4，5-d]氮杂-6-基]-甲酮、2-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-4，5，7，8-四氢-1H-咪唑并[4，5-d]氮杂-6-甲酸二甲基酰胺、2-甲氧基-1-[2-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-4，5，7，8-四氢-1H-咪唑并[4，5-d]氮杂-6-基]-乙酮、2-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-4，5，7，8-四氢-1H-咪唑并[4，5-d]-氮杂-6-甲酸乙酯、6-甲烷磺酰基-2-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-1，4，5，6，7，8-六氢-咪唑并[4，5-d]氮杂或6-(2-甲氧基-乙基)-2-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-1，4，5，6，7，8-六氢-咪唑并[4，5-d]氮杂。
13.制备权利要求1-12中所定义的式Ia、Ib、Ic、Id和Ie化合物的方法，该方法包括a)使式II的化合物 与K3FeCN6/KOH反应，得到式Ia的化合物 其中R1和R3如权利要求1中所定义，或b)将式III的化合物环化 得到式Ia1的化合物 其中R1和R3如权利要求1中所定义，或c)使式IV的化合物 与K3FeCN6/KOH反应，得到式Ib的化合物 其中R1和R4如权利要求1中所定义，或d)将式Ib2的化合物甲基化 得到式Ib1的化合物 其中R1如权利要求1中所定义，或e)使式V的化合物反应 得到式Ic1的化合物 其中R1和R5如权利要求1中所定义，或f)使式Ic2的化合物 与式NHR’R”的化合物反应，得到式Ic3的化合物 其中R1和R’/R”如权利要求1中所定义，或g)使式Ic2的化合物 与MOMCl/NaH反应，得到式Ic4的化合物 其中R1如权利要求1中所定义，或h)使式Ic4的化合物 与式HR5的化合物反应，得到式Ic5的化合物 其中R1和R5如权利要求1中所定义，或i)使式Ic5的化合物 与HCl反应，得到式Ic1的化合物 其中R1和R5如权利要求1中所定义，或j)使式VI的化合物 与HCl反应，得到式Id1的化合物 其中R1如权利要求1中所定义，或k)使式VII的化合物 与DMF/BF3·Et2O反应，得到式Id2的化合物 其中R1如权利要求1中所定义，或l)使式Id2的化合物 与HCl反应，得到式Id3的化合物 其中R1如权利要求1中所定义，或m)使式VIII的化合物 与CH3COONH4反应，得到式Ie1的化合物 其中R1如权利要求1中所定义，或n)使式Ie1的化合物 与HCl反应，得到式Ie2的化合物 其中R1如权利要求1中所定义，或如果需要，将得到的化合物转化为可药用的酸加成盐。
14.由权利要求13中所述的方法或等同方法制备的权利要求1至12中任一项的化合物。
15.一种药物，其含有一种或多种权利要求1至12中任一项所述的化合物和可药用的赋形剂。
16.权利要求15的药物，其是用于治疗与腺苷受体相关的疾病的药物。
17.权利要求1至12中任一项的化合物在治疗疾病中的用途。
18.权利要求1至12中任一项的化合物在制备相应药物中的用途，所述药物用于治疗与腺苷A2A受体相关的疾病。
19.上文所述的发明。
全文摘要
本发明涉及通式(I)的2－咪唑－苯并噻唑，其中R
文档编号A61P25/00GK1780831SQ200480011781
公开日2006年5月31日 申请日期2004年5月6日 优先权日2003年5月13日
发明者A·弗洛尔, R·雅各布-劳特恩, R·D·诺可罗司, C·雷默 申请人:弗·哈夫曼-拉罗切有限公司