丙烯酸酯及衍生物的氟化的制作方法
【专利说明】丙烯酸酯及衍生物的氟化
[0001] 本案是本申请人于2012年6月27日提交的申请号为201280038805. 4、题为"丙 烯酸酯及衍生物的氟化"的专利申请的分案申请，该母案的全部内容通过引用并入本分案。 发明领域
[0002] 本发明通常涉及用于将丙烯酸酯或其衍生物转化为相应的二氟丙酸酯或其衍生 物的方法。通常使用在氢氟烃溶剂中的氟气进行该方法。
[0003] 发明背景
[0004] 钾（K+)是最丰富的胞内阳离子之一。钾的动态平衡主要通过调节肾排泄来维持。 诸如肾功能减退、泌尿生殖疾病、癌症、严重糖尿病、充血性心力衰竭的各种医学病状和/ 或这些病状的治疗可导致或使患者易患高钾血症。如在WO2005/09708UW0 2010/022381、 TO2010/022382和WO2010/022383中所公开，可用包括聚氟丙烯酸（聚FAA)的各种阳离 子交换聚合物治疗高钾血症，每篇公开均通过引用整体并入本文。
[0005] 可通过a-氟丙烯酸酯及其衍生物的聚合来制备聚氟丙烯酸。尽管已知有多种 方法用于生产a-丙烯酸或a-氟丙烯酸酯单体，但由于过氟化或原料的成本，这些潜在 合成途径中的许多途径在商业上是不合理的。现已发现，使用氟气直接氟化丙烯酸酯或其 衍生物然后消除氟化氢的某些工艺条件以商业上有效的和有成本效益的方式提供所需的 a_丙烯酸或a-氟丙烯酸酯单体。 发明概要
[0006] 本发明提供用于氟化丙烯酸酯或其衍生物以形成二氟丙酸或其衍生物的方法。
[0007] 本发明的许多方面之一是用于氟化双键的方法，所述方法包括形成包含氢氟烃溶 剂、氟气和式1化合物的反应混合物
[0008]
[0009] 以便以至少50%的产率形成式2化合物，
[0010]
[0011] 其中R1是羟基、烷氧基、氯或-OC(0)CH=CH2，并且R2是羟基、烷氧基、氯或-OC(0) CHFCH2F0
[0012] 另一方面是用于氟化双键的方法，所述方法包括形成包含氢氟烃溶剂、氟气和式5 化合物的反应混合物
[0013]
[0016] 优选实施方案描述
[0017] 氟化可能难以控制并且可能易于导致过氟化的产物。因此，为了将所需产物的产 率最大化并将副反应最小化，已发现溶剂、反应温度和添加剂是重要的。已发现，双键的氟 化（如，在诸如丙烯酸酯或其衍生物的化合物中）及随后氟化氢的消除是商业上可实行的 产生a-氟丙烯酸酯的方法。
[0018] 用于双键氟化的方法包括形成包含氢氟烃溶剂、氟气及包含双键的化合物的反应 混合物。包含双键的化合物可以是式1化合物
[0022] 其中R2是羟基、烷氧基、氯或-OC(0)CHFCH2F。
[0023] M5PR2包括但不限于羟基、烷氧基诸如甲氧基、乙氧基、丙氧基、2-丙氧基、正丁 氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、异戊氧基、仲戊氧基或叔戊氧基或氯。优选 地，札和R2是甲氧基，RJPR2是羟基或R:和R2是氯。
[0024] 包含双键的化合物还可以是式5化合物
[0025]
[0026] 氟化方法产生式6的产物化合物
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[0028] 反应混合物还包含氟气。氟气通常与惰性气体的混合物中使用。此类惰性气体的 实例为氮气和氦气。氟气/惰性气体混合物可含有1至50mol%氟；优选为约20mol%至约 30mol% 氟。
[0029] 反应混合物还包含氢氟烃溶剂。氢氟烃溶剂包括2H，3H_十氟戊烷、二十氟壬 烷、十四氟己烷、十四氟-2-甲基戊烷、六氟苯、十八氟十氢萘、十八氟辛烷、八氟环戊烯、 八氟甲苯、全氟（1，3-二甲基环己烷）、全氟庚烷、全氟（2-丁基四氢呋喃）、全氟三乙胺、 二十七氟三丁胺、十四氟甲基环己烷、1，1，1，3, 3-五氟丁烷或其混合物。优选地，溶剂包括 2H，3H-十氟戊烷。
[0030] 反应混合物的熔点低于约-20°C，优选地低于约-40°C。
[0031] 反应混合物的沸点可以为高于约30°C。当氢氟烃溶剂具有高于所需反应温度 (如，-40°C或_20°C)的熔点时，可加入另一种试剂以将反应混合物的熔点降低至所需温 度。例如，可将二氯甲烷或醇（诸如甲醇和乙醇）等加至反应混合物以降低反应混合物的 熔点。
[0032] 此外，反应混合物可进一步包含氟化添加剂。该氟化添加剂可包括醇、酸或其组 合。当氟化添加剂包含醇时，醇包括乙醇、甲醇、三氟乙醇或其组合。当氟化添加剂包含酸 时，酸包括三氟甲磺酸、三氟乙酸、硫酸、甲酸、乙酸或其组合。
[0033] 进一步地，反应混合物可包含氟化氢（HF)清除剂。HF清除剂包括氟化钠、氟化钾、 氟化铯、氟化妈、氧化妈、氧化镁、氧化铝或其组合。优选地，HF清除剂包括氟化钠。
[0034] 根据反应规模，引入元素氟的流速可以为0.2mmol/min至8. 3mmol/min。选择流速 和反应时间以将以下转化最大化（i)式1化合物转化为式2化合物或（ii)式5化合物转 化为式6化合物，同时将副反应，特别是产生过氟化化合物的副反应最小化。
[0035] 反应混合物可含有至少约1kg、至少约5kg、至少约IOkg或更多的式1或式5化合 物。
[0036] 方法的反应温度为约_80°C至约_20°C。优选地，反应温度为约_80°C至约_60°C。
[0037] 还可以使用连续氟化反应器进行氟化方法。通常，合适的反应器将包括氟气进 入点以及温度控制装置。反应器的尺寸可适合于进行连续氟化反应的规模。合适的微 反应器显不于Chambers,R.C.等，''Microreactorsforelementalfluorine,'，Chem. Commun.，1999, 883-884中，并且不认为此类反应器的设计超出本领域普通技术人员的技能 范围。可以用不与酸、氟气和其它腐蚀性材料反应的材料制备反应器。例如，可用不锈钢、 蒙乃尔合金（Monel)、哈氏合金（Hasteloy)等制备反应器。
[0038] 当使用连续氟化反应器进行本文所述的方法时，将式1或式5化合物（如，丙烯酸 甲酯）以约2wt. %至约20wt. %的浓度溶解于溶剂（如，2H，3H-十氟戊烷）中。将该溶液以 约0. 2mL/分钟至约2mL/分钟的输注速率栗送通过反应器。当进行反应时，将反应器置于温 度可降低的表面上，使得反应器的温度处于约25°C至约-80°C。可将工艺冷却至约-15°C。 同时，将氟气以约〇. 2mmol/分钟至约2mmol/分钟的气体流速通过反应器。式1或式5化 合物和氟气在反应器内混合，并且在接收烧瓶中收集含有式2或式6化合物的产物，其为约 25°C至约-80°C，优选地为约-78°C。
[0039] 可在加入氟气至氟化反应器之前，将氟气稀释为在氦气中约I%氟气至在氦气中 约20%氟气。
[0040] 反应物在连续氟化反应器中的滞留时间可以为约1毫秒至约30分钟。平均滞留 时间优选为约〇. 5秒至约1分钟，或更优选为约1秒至约10秒。
[0041 ] 不受理论束缚，据信连续氟化反应器提供式1或式5化合物和氟气之间的较短接 触时间，因此降低式2或式6化合物（如，氟化产物）的过氟化。
[0042] -旦混合物已反应至可能最大化二氟丙酸或其衍生物含量的程度，则可进行酯化 反应或酯交换反应。当形成&为羟基和氯的式2衍生物时，进行酯化反应。当形成R1为烷 氧基的式2衍生物时，可进行酯交换反应。每个反应可通过用醇和催化剂接触式2化合物 产生所需的二氟丙酸烷基酯。例如，当需要二氟丙酸甲酯时，将甲醇用作为醇。
[0043] 用于酯交换的催化剂可以为酸或碱。当酯交换催化剂为酸时，其可以是布郎斯台 德酸（Br011Stedacid)或路易斯酸（Lewisacid)。合适的布郎斯台德酸包括但不限于甲 苯磺酸（TsOH)、硫酸、盐酸、磷酸、乙酸、甲酸、三氟甲磺酸、三氟乙酸或其组合。合适的路易 斯酸包括但不限于三溴化硼、氧化错、四乙氧基钛（titaniumtetraethoxide)或其组合。
[0044] 当用于酯交换的催化剂是碱时，其可以是例如二甲基氨基吡啶（DMAP)、二乙基 轻胺、三乙胺、N,N-二异丙基乙胺（许尼希碱（Hunig'sbase))、吡啶、1，8-二氮杂双环 [5. 4. 0]i^一碳-7-烯（DBU)、1，4-二氮杂双环[2. 2. 2]辛烷（DABCO)或其组合。优选地， 碱是二甲基氨基吡啶。
[0045] 对于式6化合物，腈基团可通过与醇和酸催化剂反应（即，酯化）转化为酯基团。 优选地，醇是甲醇。酸催化剂可以是布郎斯台德酸或路易斯酸。合适的布郎