异性或生物利用度有限相关的问题。示例性前药包含 活性药物分子自身和化学掩蔽基团（例如可逆遏制所述药物的活性的基团）。一些前药是 化合物的具有在代谢条件下可裂解的基团的变化形式或衍生物。前药可使用本领域中已 知的方法易于自母体化合物来制备，所述方法如以下中所述的那些：A Textbook of Drug Design and Development，Krogsgaard-Larsen 和 H. Bundgaard(编），Gordon&Breach， 1991，具体是第 5 章："Design and Applications of Prodrugs" ；Design of Prodrugs, H. Bundgaard(编），Elsevier，1985 ;Prodrugs :Topical and Ocular Drug Delivery, K. B. Sloan (编），Marcel Dekker，1998 ;Methods in Enzymology，K. Widder 等（编），第 42 卷，Academic Press，1985,具体是第 309-396 页；Burger ' s Medicinal Chemistry and Drug Discovery，第 5 版，M. Wolff (编），John Wiley&Sons，1995,具体是第 1 卷以及 第 172-178 页和第 949-982 页；Pro-Drugs as Novel Delivery Systems，T.Higuchi 和 V. Stella(编），Am. Chem. Soc.，1975 ;以及 Bioreversible Carriers in Drug Design， E. B. Roche (编），Elsevier，1987。
[0032] 示例性前药在它们于生理条件下经受溶剂分解或经受酶促降解或其它生物化学 转化（例如磷酸化、氢化、脱氢、糖基化）时变得在体内或在体外具有药学活性。前药常提 供在哺乳动物生物体中具有水溶性、组织相容性或延迟释放的优势。（参见例如Bundgard， Design of Prodrugs，第 7_9、21_24 页，Elsevier，Amsterdam(1985);以及 Silverman，The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action，第 352-401 页，Academic Press， San Diego，CA (1992))。常见前药包括酸衍生物，如通过母体酸与适合醇（例如低级烷醇） 反应来制备的酯或通过母体醇与适合羧酸（例如氨基酸）反应来制备的酯；通过母体酸 化合物与胺反应来制备的酰胺；经碱性基团反应而形成的酰化碱衍生物（例如低级烷基酰 胺）；或含磷衍生物，例如磷酸酯、膦酸酯和氨基磷酸酯，包括环状磷酸酯、膦酸酯和氨基磷 酸酯（参见例如美国专利申请公布号US 2007/0249564 A1)。
[0033]如本文所用的术语"药学上可接受的盐"是指本发明化合物的在目标动物（例如 哺乳动物）中在生理上耐受的任何盐（例如通过与酸或碱反应获得）。本发明化合物的盐 可衍生自无机或有机酸和碱。酸的实例包括但不限于盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、高氯酸、反 丁烯二酸、顺丁烯二酸、磷酸、乙醇酸、乳酸、水杨酸、丁二酸、甲苯对磺酸、酒石酸、乙酸、柠 檬酸、甲磺酸、乙磺酸、甲酸、苯甲酸、丙二酸、磺酸、萘-2-磺酸、苯磺酸等。其它酸（如草 酸）尽管本身不是药学上可接受的，但其可用于制备在获得本发明化合物及其药学上可接 受的酸加成盐时适用作中间体的盐。
[0034]碱的实例包括但不限于碱金属（例如钠）氢氧化物、碱土金属（例如镁）氢氧化 物、氨和其中W是Ci 4烷基的式NW 4+的化合物等。
[0035] 盐的实例包括但不限于乙盐酸、己二酸盐、海藻酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺 酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡萄糖酸盐、 十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、反丁烯二酸盐、果糖庚酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己 酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、2-羟基乙磺酸盐、乳酸盐、顺丁烯二酸盐、甲磺酸盐、甲磺酸 盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、草酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、苯基丙酸盐、苦味酸盐、 新戊酸盐、丙酸盐、丁二酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐、十一烷酸盐等。盐的其它实 例包括本发明化合物的阴离子与如Na +、NH4+和NW4+(其中W是Q 4烷基）等的适合阳离子 的化合物。对于治疗用途，预期本发明化合物的盐是药学上可接受的。然而，非药学上可接 受的酸和碱的盐也可适用于例如制备或纯化药学上可接受的化合物。
[0036] 如本文所用的术语"溶剂合物"是指本发明化合物与一个或多个有机或无机溶剂 分子的物理缔合。这种物理缔合常包括氢键结。在某些情况下，溶剂合物能够分离，例如当 一个或多个溶合分子被并入结晶固体的晶格中时。"溶剂合物"涵盖溶液相溶剂合物与可分 离溶剂合物两者。示例性溶剂合物包括水合物、乙醇合物和甲醇合物。
[0037]如本文所用的术语"治疗有效量"是指治疗剂足以达成病症的一种或多种症状改 善，或防止病症进展，或使病症消退的那个量。举例来说，就治疗和/或预防血小板于血管 上聚集而言，在一个实施方案中，治疗有效量将指治疗剂（例如噻吩并吡啶化合物的混合 二硫键缀合物）使血小板聚集减少至少5%、至少10%、至少15%、至少20%、至少25%、 至少30%、至少35%、至少40%、至少45%、至少50%、至少55%、至少60%、至少65%、至 少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少95%或至少100%而达成降低和 /或防止的量。
[0038] 术语"药学上可接受的载体"或"药学上可接受的媒介物"涵盖任何标准药物载 体、溶剂、表面活性剂或媒介物。适合药学上可接受的媒介物包括水性媒介物和非水性媒介 物。标准药物载体和它们的制剂描述于Remingtor^ s Pharmaceutical Sciences，Mack Publishing Co.，Easton，PA，第 19 版，1995 中。
[0039] 发明详述
[0040] 噻吩并吡啶基抗血小板剂包括三种临床使用药物，即氯吡格雷（波立维）、噻氯匹 定（抵克立得）和普拉格雷（伊芬特）。氯吡格雷（波立维）、噻氯匹定（抵克立得）和普 拉格雷（伊芬特）的化学结构和IUPAC名称如下
（噻氯匹 定；5-(2_氯苯甲基）-4,5,6,7_四氢噻吩并[3,2c]吡啶）
(氯R比格雷；(+)_(S)-2_(2-氯苯基）-2_(6,7_二氢噻吩并[3,2_c] R比啶_5(4H)_基）乙酸 甲酯），以及
（普拉格雷；（RS)-乙酸5- [2-环丙 基-1- (2-氣苯基）_2_氧代乙基]-4, 5,6, 7-四氢噻吩并[3, 2_c]吡啶_2_基酯）。
[0041] 噻吩并吡啶基抗血小板剂广泛用于治疗患有急性心血管综合征和外周血管疾病 的患者，特别是经受经皮冠脉干预（例如冠脉血管成形术）的那些，以预防心脏病发作和中 风。在美国，每年接近200万名患者接受冠脉和颈动脉支架，并且2010年单独波立维的年 销售额价值65亿美元。
[0042] 尽管广泛使用，但氯吡格雷在它的功效方面已显示出明显的个体间可变性（参 见例如 Freedman JE 和 Hylek EM(2009)New Engl J Med 360(4) :411_413;Gurbel PA 和 Tantry US(2007)Thromb Res 120(3) :311_321;Sofi F 等，（2011)Pharmacogenomics J 11(3):199-206)。接近三分之一患者不对氯吡格雷疗法起反应（参见例如Mason PJ， Jacobs AK和Freedman JE(2005)J Am Coll Cardiol 46(6) :986_993)。已进tx试图鉴定与 缺乏反应相关联的遗传标记，目的在于克服该个体间可变性的许多研究。已显示氯吡格雷 在携带突变CYP2C19*2基因的患者中的有效性较小（参见例如Dick RJ，Dear AE和Byron KA(2011)Heart Lung Circ 20(10) :657-658;Shuldiner AR 等，（2009) JAMA 302(8): 849-857 ;Sofi F 等，（2011)Pharmacogenomics J 11(3) :199-206)。然而，CYP2C19*2 突变基因仅对12%的反应变化负责（参见例如Shuldiner AR等，（2009)JAMA 302(8): 849-857)。可能涉及其它因素，但尚未被鉴定。
[0043] 实际上，尽管广泛用作抗血小板剂，但存在与噻吩并吡啶基抗血小板剂相关的缺 点。氯吡格雷的主要短处是给药不一致。举例来说，接近三分之一患者不对氯吡格雷治疗 起反应。噻氯匹定可导致在中度皮疹和腹泻症状至重度并且有时是致命性不利作用（如嗜 中性白细胞减少症和骨髓发育不全）的范围内的一系列不利作用。在罕见情况下，它导致 粒性白细胞缺乏症的重度特应性事件。过度出血已被与特别是在年长患者中使用普拉格雷 相关联。
[0044] 所述与噻吩并吡啶基抗血小板剂相关的缺点与这三种药物都是如流程1中所说 明，要求由多态性细胞色素P450(P450)进行氧化性生物活化以得到活性代谢物（AM)的前 药的事实密切相关。由于这个氧化性生物活化过程，由P450产生的活性代谢物的量随各患 者的肝P450的基因组成而变化。此外，这些药物由P450充分代谢以产生多种代谢物，其中 一些具有高度反应性和潜在毒性。已报道归因于噻氯匹定的重度特应性事件与产生反应性 代谢物相关。
[00451
[0046]流程1.
[0047] 如所指示，对氯吡格雷疗法的可变反应与氯吡格雷是要求由细胞色素P450 (P450) 进行氧化性生物活化以得到它的药理学活性代谢物（AM)的前药的事实密切相关（参见例 如Kazui M等，（2010)Drug Metab Dispos 38(1) :92_99 ;Savi P等，（2000)Thromb Haemost 84(5) :891-896)。文献充分记载的是P450介导的生物活化涉及两个连续氧化步骤（参见 例如 Dansette PM，Thebault S，Bertho G 和 Mansuy D (2010) Chem Res Toxicol 23(7): 1268-1274 ;Dansette PM，Rosi J，Bertho G 和 Mansuy D (2012)Chem Res Toxicol 25(2): 348-356);氯吡格雷首先被单加氧成2-氧代氯吡格雷，其转而在第二步中被氧化成AM。尽 管已论证酯酶P0N1负责使2-氧代氯吡格雷转化成AM(参见例如Bouman HJ等，（2011) Nat Med 17⑴：110-116)，但越来越多的证据支持2-氧代氯吡格雷是如流程2中所说明， 通过次磺酸中间体转化成AM的想法（参见例如Dansette PM，Libraire J，Bertho G和 Mansuy D (2009)Chem Res Toxicol 22(2) :369_373;Dansette PM，Rosi J，Bertho G 和 Mansuy D(2012)Chem Res Toxicol 25(2) :348_356;Dansette PM，Rosi J，Debernardi J， Bertho G和Mansuy D(2012)Chem Res Toxicol 25(5) :1058_1065;Dansette PM，Thebault S，Bertho G 和 Mansuy D(2010)Chem Res Toxicol 23(7) :1268-1274)。
[0048]流程 2
[0049]
[0050] 根据流程2, 2-氧代氯吡格雷首先由P450氧化成次磺酸中间体。高度不稳定次磺 酸接着由谷胱甘肽（GSH)快速还原以形成混合二硫键缀合物（RS-SG)，其随后由另一GSH分 子还原以形成AM。这与GSH为在人肝微粒体（HLM)中形成AM所需的观察结果一致（参见 例如 Kazui M 等，（2010)Drug Metab Dispos 38(1) :92_99)。广泛接受的是 AM 负责通过共 价修饰血小板P2Y12受体来抑制血小板聚集（参见例如Ding Z等，（2003)Blood 101(10): 3908-3914 ;Algaier I 等，（2008) J Thromb Haemost 6(11) :1908-1914)。尚未测试混合二 硫键缀合物RS-SG的抗血小板活性。
[0051] 2-氧代氯吡格雷在N-乙酰基-L-半胱氨酸（NAC)和L-半胱氨酸存在下代谢导致 形成AM与混合二硫键缀合物两者（参见例如Zhang H，Lau WC和Hollenberg PF(2012)M〇1 Pharm