crolimus)、西 罗莫司（sirolimus)、麦考酷酸吗乙醋（mycophenolatemofetil)、环抱素、来氣米特 (Ieflunomide)、胺甲噪吟、硫P坐囑吟、环5葬醜胺及乙酸格控默（glatirameracetate)及诺 肖林（novantrone)、芬戈莫德（fingolimod，FTY720)、米诺环素（minocycline)及沙立度胺 (化alidomide)及诸如此类；
[011引 ?抗TNF抗体或TNF受体括抗剂，例如（但不限于）依那西普（Etanercept)、英夫 利昔单抗（Inflixim油）、阿达木单抗（Adalimumab，D2E7)、CDP571 及Ro45-2081(来那西 普化enercept))或针对祀的生物剂，例如（但不限于）CD-4、CTLA-4、LFA-1、比-6JCAM-1、 巧及那他珠单抗（化talizumab)及诸如此类；
[011引 ?比-1受体括抗剂，例如（但不限于）阿那白滞素化ineret);
[0117]?钢通道阻断剂：卡己氮平karbamazepine)、美西律（mexiIetine)、乐命达 (Iamotrigine)、提克汀（tectin)、拉科酷胺（Iacosamide)及诸如此类。
[0118] ? N型巧通道阻断剂：齐考诺肤狂iconotide)及诸如此类；
[0119]? 5-径色胺能及去甲肾上腺素能调节剂：帕罗西汀（paroxetine)、度洛 西汀（duloxetine)、克罗尼晚klonidine)、安米替林（amit;ript5dine)、西献普兰 (citalopram)；
[0120]?组胺Hl受体括抗剂：漠苯那敏化romo地tniramint)、氯苯那敏 (chlorpheniramine)、右氯苯那敏（dexchlorpheniramine)、曲普利晚（triprolidine)、 氯马斯汀（clemastine)、苯海拉明（di地enhy化amine)、二苯拉林（diphenylpyraline)、 曲化那敏（tripelennamine)、径嗦（hy化oxyzine)、甲[I比咯嗦（methdiLazine)、异 丙嗦（promethazine)、S甲泼拉嗦（trimeprazine)、阿扎他晚（azatadine)、赛庚 晚（cyproheptadine)、安他挫嘟（antazoline)、非尼拉敏（地eniramine)、[I比拉 明（pyrilamine)、阿司咪挫（astemizole)、特非那定（terfenadine)、氯雷他定 (Ioratadine)、西替利嗦（cetirizine)、地氯雷他定（deslo-ratadine)、非索那定 (fexofenadine)及左西替利嗦（Ievocetirizine)及诸如此类；
[0121]?组胺肥受体括抗剂：西咪替下（Cimetidine)、法莫替下（famotidine)及雷尼替 下（ranitidine)及诸如此类；
[0122] ?组胺册受体括抗剂：西普昔凡（Ciproxifan)及诸如此类
[0123] ?组胺H4受体括抗剂：硫丙脉胺（thioperamide)及诸如此类
[0124]?质子累抑制剂：奥美拉挫（omeprazole)、泮托拉挫（pantoprazole)及埃索美拉 挫（esomeprazole)及诸如此类；
[0125] ?白S締括抗剂及5-脂肪加氧酶抑制剂：扎鲁司特（zafirl址ast)、孟鲁司特 (mon-telukast)、普仑司特（pranlukast)及齐留通（zileuton)及诸如此类；
[0126]?局部麻醉剂，例如安布索（ambroxol)、利多卡因（Iidocaine)及诸如此类；
[0127] ?钟通道调节剂，如瑞替加滨Cretig油ine);
[012引 ?GABA调节剂：拉科酷胺（Iacosamide)、培盖伯林（preg油曰1in)、加己喷下 (g油apentin)及诸如此类；
[0129]?抗偏头痛药物：舒马曲坦（sumatriptan)、左米曲坦（zolmitriptan)、那拉曲坦 (naratriptan)、依来曲普坦（eletriptan)、特卡格特（telcegepant)及诸如此类；
[0130] ?NGF抗体，例如RI-724及诸如此类。
[0131] 组合疗法也可利用新的治疗疼痛的原理。
[0132] 化合物的组合优选为协同组合。如例如化OU及化lalay，Adv. EnzymeRegul. 22:27-55(1984)所阐述的协同作用发生在化合物W组合给予时的效应大于 化合物作为单一药剂单独给予时的加和效应时。通常，协同效应在化合物的次最优浓度下 最清晰展示。协同作用可就与个别组份相比组合的较低细胞毒性、增加的药理学效应或一 些其他有益效应而言。
[0133] 实验部分
[0134] 缩写列表
[0135] RT 室溫
[0136] BOC 叔下氧基-幾基"
[0137] EI-MS 电子诱导的质谱
[013引 ESI-MS 电喷雾电离质谱
[0139] aq. 水溶液
[0140] MS 质谱
[0141] MeOH 甲醇
[014引化地乙醇
[0143] EE 乙酸乙醋
[0144] DMF N, N-二甲基甲酯胺
[014引 DCM 二氯甲烧
[0146]TBME 叔下基甲基酸
[0147]THF 四氨巧喃
[014引 Me-THF 甲基-四氨巧喃
[0149]DIPEAN，N-二异丙基乙胺
[0150]HATU N，N，N'，N' -四甲基-0-(7-氮杂苯并S挫-1-基）脈鐵六
[0151] 氣憐酸盐
[0152]Rt 滞留时间
[0153] d 天
[0154] sat. 饱和
[015引ACN 乙腊
[0156] TFA S氣乙酸
[0157] HPLC方法：
[015引方法名称： A
[0159]管柱： 甜ridgeC18,4. 6X30mm，3. 5Jim
[0160] 管柱供应商： Waters
[0162] 方法名称： B
[016引管柱： SunfireC18, 2. 1 X30mm，2. 5 Jim
[0164] 管柱供应商： Waters
[0166] 方法名称： C
[0167] 管柱： XBridgeC18,4. 6X30mm，3. 5 Jim
[0168] 管柱供应商： Waters
[0171] 方法名称： D
[017引 管柱： St油IeBondC18,4. 6X30mm，3. 5Jim
[0173] 管柱供应商： Agilent
[0175] 方法名称： E
[017引管柱： X化idge C18,4. 6X30mm，3. Sym
[0177] 管柱供应商： Waters
[0179] 方法名称： F
[0180] 管柱： Sunfire C18, 3X30mm，2. 5 Jim
[0181] 管柱供应商： Waters
[0183] 方法名称： G
[0184]管柱： SunfireC18,4. 6X30mm，3. 5Jim
[0185] 管柱供应商： Waters
[0186] 装置描述： Agilent 1100,具有DAD、Waters自动取样器及MS-检测器
[018引方法名称： H
[0189]管柱： XBridgeC18, 3. 0X30mm，2. 5ym
[0190] 管柱供应商：Waters
[01W] 装置描述： WatersAcquity，具有DA-及MS-检测器及CTC自动取样器
[0193] 中间体的制备
[0194] 中间体1 :2-甲基-2-(四氨-化喃-4-横酷基）-丙酸
[0195] 关于其他分析数据：参见W02010036630
[0197]步骤1 :四氨化喃-4-醇
[019引在氮气氛下，向THF(ISOmL)中的75g(0. 75mol)四氨化喃-4-酬添加 28. 4g(0. 75mol)LiAlH4于THF化OOmL)中的悬浮液，藉助冰浴将溫度维持在30°CW下。然后 将反应物升溫至室溫且揽拌5小时。通过添加饱和NH4CI水溶液骤冷反应物直至停止起泡。 通过€6川6@过滤移除所得沉淀且用THF(ISOmL)洗涂。在减压下浓缩滤液W提供71.Ig四 氨化喃-4-醇。产率：92%。
[0199] 步骤2 :甲苯-4-横酸四氨化喃-4-基醋
[0200] 在10 °C下向化晚（1. 5L)中的133g(l. 31mol)四氨化喃-4-醇逐份添加 373g(1.95mol)对甲苯横酷氯。完成添加后，将反应物升溫至室溫且揽拌18小时。将反应 物倾倒至HCl水溶液/冰的揽拌混合物上。通过过滤分离所得沉淀且溶解于DCM(IL)中。 用IM肥1水溶液（IL)洗涂有机层，然后用饱和Na肥〇3水溶液（IL)洗涂，且然后经化2SO4 干燥。过滤且在减压下浓缩滤液，获得300g甲苯-4-横酸四氨化喃-4-基醋。产率：90%; ESI-MS:257[M+H]"
[0201] 步骤3 :硫代乙酸S-(四氨-化喃-4-基）醋
[0202] 在室溫下向DMF(3L)中的300g(l. 175mol)甲苯-4-横酸四氨化喃-4-基醋添加 268g(2. 35mol)硫代乙酸钟，然后添加催化量的化I(0. 12g，lOmol% )。完成添加后，将反应 物加热至50°C并保持20小时。将反应混合物于TBME(3L)与水（3L)之间分配，用TBME(2L) 萃取水层，然后用化Cl饱和且再用TBME(2X2L)萃取。经Na2S〇4干燥合并的有机萃取物， 过滤且在减压下移除溶剂，W提供153g硫代乙酸S-(四氨-化喃-4-基）醋。产率：81 %; ESI-MS:161[M+H]"
[020引步骤4 :2-甲基-2-(四氨-化喃-4-基硫基）-丙酸乙基醋
[0204] 用氮气将153g〇). 96mol)硫代乙酸S-(四氨-化喃-4-基）醋于化0H(3. 5L)中 的溶液脱气0. 5小时，且添加125g化23mol)K0H。然后经0. 5小时添加250血（1. 68mol) 曰-漠异下酸乙基醋于化OH(IL)中的溶液，在此期间将溫度升高至40°C。在室溫下在氮气 氛下将反应物揽拌18小时。过滤反应混合物，用化0H(0.5L)洗涂固体，且在减压下浓缩滤 液。将粗材料干装载至二氧化娃上且通过干式急骤管柱层析（二氧化娃，洗脱剂：正庚烧、 2%-10%E巧纯化，W提供158g2-甲基-2-(四氨-化喃-4-基硫基）-丙酸乙基醋。产 率：71% ;ESI-MS:233[M+H] +
[0205] 步骤5 :2-甲基-2-(四氨-化喃-4-横酷基）-丙酸乙基醋
[020引经50分钟向二嗯烧/水（4/1，1. 6L)中的158g0). 68mol)2-甲基-2-(四氨-化 喃-4-基硫基）-丙酸乙基醋逐份添加835g(1.35mol)OXONE彩。在室溫下将反应混 合物揽拌18小时。通过过滤移除固体且用二嗯烧（IL)洗涂。在减压下浓缩合并的滤液。 将残余物溶解于邸(1.5L)中且用水（IL)洗涂。经Na2S04干燥有机层，过滤且在减压下移 除溶剂，W提供166g2-甲基-2-(四氨-化喃-4-横酷基）-丙酸乙基醋。产率：92%; ESI-MS:265[M+H]"
[0207]步骤6 :2-甲基-2-(四氨-化喃-4-横酷基）-丙酸
[020引 经 20 分钟向THF/ 水（4/1，1. 66L)中的 166g0). 63mol) 2-甲基-2-(四氨-化 喃-4-横酷基）-丙酸乙基醋逐份添加50. 5g(l. 26mol)化OH颗粒。在室溫下将反应物揽拌 2.5天。在减压下移除有机溶剂，且用水（2L)稀释水性残余物并用DCM(2L)洗涂。用浓HCl 将水层酸化至抑1-2,且然后用DCM(3X2L)萃取。用化Cl进一步饱和酸性水层，且再用 DCM化X2L)萃取。在减压下浓缩合并的有机萃取物，W获得123g2-甲基-2-(四氨-化 喃-4-横酷基）-丙酸。产率：83% ;ESI-MS:235[M+田
[0209] 中间体2 :2-甲基-2-(四氨-化喃-4-基甲横酷基）-丙酸
[0210] 关于其他分析数据：参见W02010036630
[0211]
[0212] 步骤I:(四氨-化喃-4-基）-甲醇
[021 引 在氮气氛下，向THF(200mL)中的 250mLLiAlH4(于THF中的 2. 3M溶液，0. 58mol) 逐滴添加130mU0. 974mol)四氨-化喃-4-甲酸甲基醋于THF巧OOmL)中的溶液。使用冰 浴将溫度保持在40°C-45°C。完成添加后，在室溫下将反应物揽拌1.5小时。在冰浴中冷却 反应物且通过添加水（22血）、15%化OH水溶液（21血）及水化6血）来骤冷。通过Celih? 过滤移除所得沉淀且用THF(300mL)冲洗。在减压下浓缩滤液，W提供102. 5g(四氨-化 喃-4-基）-甲醇。产率：91%
[0214] 步骤2 :甲苯-4-横酸四氨-化喃-4-基甲基醋的合成
[0215] 如W下参考文献合并的改编所阐述制备：Radziszewski,J.G.等人J.Am. Chem. Soc. 1993, 115, 8401。
[0216] 向2-甲基四氨巧喃（190血）中的97g(SlOmmol)(四氨-化喃-4-基）-甲醇 添加165mL50%化OH水溶液。在冷却的同时向此揽拌悬浮液逐滴添加对甲苯-横酷氯 (283g，1. 46mol)于2-甲基四氨巧喃（280血）中的溶液。在30°C-35°C下将反应物揽拌18 小时。将悬浮液倾倒至冰水（280血）与肥1水溶液（37%，203血）的混合物中。添加甲基 环己烧（1.4L)及其他冰水（0.2L)后，在冰浴中将反应混合物揽拌2小时。通过过滤分离 所得结晶