9-[(r)-2-[[(s)-[[(s)-1-(异丙氧基羰基)乙基]氨基]苯氧基氧膦基]甲氧基]丙基]腺嘌...的制作方法_2

文档序号:9484064阅读:来源:国知局
, 7. 12(t,J= 8. 0Hz, 2H) , 7. 05 (d,J= 8. 0Hz, 1H), 5. 55 (t,J= 11. 2Hz, 1H), 4. 88 - 4. 79 (m, 1H), 4. 27 - 4. 12 (m, 2H), 4. 03 - 3. 78 (m, 4H), 2. 41 (s, 4H), 1. 16 - 1.ll(m, 9H), 1. 06 (t,J= 8. 0Hz, 3H).
[0035] 制备例4TAF的单马来酸盐的制备
[0036]将TAF(476mg,1.Ommol)和马来酸(116mg,1.Ommol)悬浮于乙酸乙酯(10. 0ml)溶 液中,加热回流至固体溶解为止,热过滤未溶解的粒子,再加入适量正己烷直到有浑浊出现 后再加热澄清并静止缓慢冷却至室温,并在该温度下过夜,过滤分离出产物,用冷的乙酸乙 酯和正己烷(V/V= 1 :1)的混合溶液洗涤,真空干燥得到477mg的白色固体。
[0037] 4 匪R(400MHz,d6-DMS0)δ8. 17(d,J=4. 4Hz,2H),7. 52(s,2H),7. 29(t,J =8.0Hz,2H) ,7.12 (t,J= 7. 2Hz,2H) ,7.04 (d,J= 8.0Hz,1H) ,6.15 (s,2H) ,5.65 (t,J =11. 2Hz, 1H), 4. 87 - 4. 79 (m, 1H), 4. 32 - 4. 13 (m, 2H), 4. 01 - 3. 70 (m, 4H), 1. 16 - I. 06 (m, 9H), 1. 07 (t,J= 6. 6Hz, 3H).
[0038] 制备例5TAF的单酒石酸盐的制备
[0039] 将TAF(476mg,1.Ommol)和酒石酸(150mg,1.Ommol)悬浮于乙酸乙酯(10. 0ml)溶 液中,加热回流至固体溶解为止,热过滤未溶解的粒子,再加入适量正己烷直到有浑浊出现 后再加热澄清并静止缓慢冷却至室温,并在该温度下过夜,过滤分离出产物,用冷的乙酸乙 酯和正己烷(V/V= 1 :1)的混合溶液洗涤,真空干燥得到520mg的白色粉末固体。
[0040]NMR(400MHz,d6-DMS0) 58.12(d,J= 3.6Hz,2H),7.31(t,J= 8. 0Hz, 2H), 7. 22(s, 2H), 7. 12(t,J = 7. 2Hz, 2H), 7. 04 (t,J = 8. 4Hz, 1H), 5. 65 (t, J =11. 2Hz, 1H) , 4. 86 - 4. 79 (m, 1H) , 4. 31 (s, 2H) , 4. 28 - 4. 12 (m, 4H) , 3. 94 - 3. 74 (m, 4H), 1. 16 - 1. 04 (m, 12H).
[0041] 制备例6TAF的单柠檬酸盐的制备
[0042]将TAF(476mg,1.Ommol)和朽1 檬酸(192mg,1.Ommol)悬浮于乙酸乙酯(10. 0ml)溶 液中,加热回流至固体溶解为止,热过滤未溶解的粒子,再加入适量正己烷直到有浑浊出现 后再加热澄清并静止缓慢冷却至室温,并在该温度下过夜,过滤分离出产物,用冷的乙酸乙 酯和正己烷(V/V= 1 :1)的混合溶液洗涤,真空干燥得到256mg的白色固体。
[0043]NMR(400MHz,d6-DMS0) 58.12(d,J= 3.6Hz,2H),7.31(t,J= 8. 0Hz, 2H), 7. 22(s, 2H), 7. 12(t,J= 7. 6Hz, 2H), 7. 04 (t,J= 8. 4Hz, 1H), 5. 65 (t,J=11. 2Hz, 1H) , 4. 86 - 4. 79 (m, 1H) , 4. 31 (s, 2H) , 4. 30 - 4. 12 (m, 2H) , 3. 98 - 3. 74 (m, 4H), 3. 70 (d,J= 15. 2Hz, 2H), 2. 62 (d,J= 15. 6Hz, 2H), L19 - 1. 04 (m, 12H).
[0044] 实施例1TAF的0. 5琥珀酸盐的制备
[0045]将TAF(476mg,1.Ommol)和琥泊酸(59.Omg,0· 5mmol)悬浮于乙酸乙酯(5. 0ml)溶 液中,加热到回流,热过滤未溶解的粒子,再加入适量正己烷直到有浑浊出现后再加热澄清 并静止缓慢冷却到_5°C~0°C,并在该温度下过夜,过滤分离出产物,用冷的乙酸乙酯和正 己烷(V/V= 1 :1)的混合溶液洗涤,真空干燥得到110mg的白色粉末固体。
[0046]NMR(400MHz,d6-DMS0)δ8. 13 (d,J= 13. 6Hz, 2H) , 7. 29 (t,J= 8. 0Hz, 2H), 7. 22(s, 2H), 7. 12(t,J= 7. 2Hz, 2H), 7. 04 (d,J= 8. 4Hz, 1H), 5. 54 (t,J= II. 2Hz, 1H), 4. 88 - 4. 79 (m, 1H), 4. 32 - 4. 12 (m, 2H), 4. 00 - 3. 83 (m, 3H), 3. 76 (dd,J= 13. 2, 13. 6Hz, 1H), 2. 42 (s, 2H),L17 - 1. 12 (m, 9H), 1. 06 (t,J= 6. 8Hz, 3H).
[0047] 实施例2TAF的0.5琥珀酸盐的制备
[0048]将TAF(476mg,1.Ommol)和琥泊酸(59.Omg,0· 5mmol)悬浮于乙臆(5. 0ml)溶液 中,加热到回流,热过滤未溶解的粒子,再加入适量氯仿直到有浑浊出现后再加热澄清并静 止缓慢冷却到-5°C~0°C,并在该温度下过夜,过滤分离出产物,用冷的氯仿洗涤,真空干 燥得到135mg的白色粉末固体。
[0049] 核磁数据同实施例1。
[0050] 实施例3TAF的0.5琥珀酸盐的制备
[0051]将TAF(476mg,1.Ommol)和琥?白酸(59.Omg,0. 5mmol)悬浮于四氢咲喃(5.Oml)溶 液中,加热到回流,热过滤未溶解的粒子,再加入适量乙醚直到有浑浊出现后再加热澄清并 静止缓慢冷却到-5°C~0°C,并在该温度下过夜,过滤分离出产物,用冷的乙醚洗涤,真空 干燥得到l〇7mg的白色粉末固体。
[0052] 核磁数据同实施例1。
[0053] 实施例4TAF的0.6琥珀酸盐的制备
[0054]将TAF(476mg,1.Ommol)和琥泊酸(82.6mg, 0· 7mmo1)悬浮于乙酸乙酯(5.Oml)溶 液中,加热到回流,热过滤未溶解的粒子,再加入适量石油醚直到有浑浊出现后再加热澄清 并静止缓慢冷却到_5°C~0°C,并在该温度下过夜,过滤分离出产物,用冷的乙酸乙酯和石 油醚(V/V= 1 :1)的混合溶液洗涤,真空干燥得到193mg的白色粉末固体。
[0055]NMR(400MHz,d6-DMS0)δ8. 13 (d,J= 13. 6Ηζ, 2Η) , 7. 29 (t,J= 8.0Hz, 2Η), 7. 22(s, 2Η), 7. 12(t,J= 7. 2Hz, 2H),7. 04 (d,J= 8. 4Hz, 1H),5. 55(t,J= 11. 2Hz, 1H), 4. 88 - 4. 79 (m, 1H),4. 32 - 4. 12 (m, 2H),4. 01 - 3. 83 (m, 3. 2H),3. 74 (dd,J= 13. 2, 13. 6Hz, 1H),2. 42 (s, 1. 2H),L17 - 1. 13 (m, 9H),1. 06 (t,J= 6. 8Hz, 3H).
[0056] 实施例5TAF的0.5酒石酸盐的制备
[0057]将TAF(476mg,1.Ommol)和酒石酸(75.Omg,0·5mmol)悬浮于乙酸乙酯(5.Oml)溶 液中,加热到回流,热过滤未溶解的粒子,再加入适量正己烷直到有浑浊出现后再加热澄清 并静止缓慢冷却到_5°C~0°C,并在该温度下过夜,过滤分离出产物,用冷的乙酸乙酯和正 己烷(V/V = 1 :1)的混合溶液洗涤,真空干燥得到200mg的白色粉末固体。
[0058]NMR(400MHz,d6-DMS0)δ8. 12 (d,J= 3. 6Hz,2H),7. 30 (t,J= 8. 0Hz, 2H), 7. 22(s, 2H), 7. 12(t,J= 8. 4Hz, 2H), 7. 05 (d,J= 8. 4Hz, 2H), 5. 65 (t,J= 11. 2Hz, 1H),4. 87 - 4. 79 (m, 1H),4. 32 - 4. 12 (m, 3H),3. 99 - 3. 83 (m, 3H),3. 76 (dd,J= 9. 6, 10. 0Hz, 1H),L16 - 1. 12 (m, 9H), 1. 06 (t,J= 6. 8Hz, 3H).
[0059] 实施例6TAF的0.5酒石酸盐的制备
[0060]将TAF(476mg,1.Ommol)和酒石酸(75.Omg,0· 5mmol)悬浮于 1,4 二氧六环 (5.Oml)溶液中,加热到回流,热过滤未溶解的粒子,再加入适量乙醚直到有浑浊出现后再 加热澄清并静止缓慢冷却到_5°C~0°C,并在该温度下过夜,过滤分离出产物,用冷的乙醚 溶液洗涤,真空干燥得到200mg的白色粉末固体。
[0061] 核磁数据同实施例5。
[0062] 实施例7TAF的0
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