阿贝卡星衍生物及其制造和利用
【技术领域】
[0001] 本发明涉及阿贝卡星衍生物、及其制造和利用。
【背景技术】
[0002] 阿贝卡星（游离碱）是具有下述结构的化合物，它的硫酸盐用于由耐甲氧西林金 黄色葡萄球菌引起的肺炎、败血症的治疗。
[0003]
[0004] 通常，阿贝卡星硫酸盐是通过使用根据日本特公昭52-33629号公报（专利文献1) 等记载的方法合成的阿贝卡星游离碱，向该阿贝卡星游离碱的水溶液中添加硫酸，接着进 行冷冻干燥，从而以固体形式获得的。在该情况下，所合成的阿贝卡星游离碱通过色谱法进 行精制。然而，为了提高精制效果，通常需要大量的树脂、需要阶段性改变洗脱液的浓度来 除去类似物质、需要大量的洗脱液，而且操作需要长时间等，所以该方法没有效率。另外，由 该方法得到的阿贝卡星硫酸盐含有1~2%左右的地贝卡星等类似物质。
[0005] 阿贝卡星也可以不转变为像硫酸盐这样的可药用的盐，而作为阿贝卡星游离碱利 用。另外，阿贝卡星游离碱也可以转变为除硫酸以外的可药用的盐而利用。然而，阿贝卡星 游离碱容易分解，特别是在Γ"位分解，如下述式所示，生成地贝卡星。因此需要低温下的 保存，在产业上是不利的。
[0007] 此外，日本特公昭63_327"号公报（专利文献 2)和Journalofantibiotics26 卷、1973年、412项（非专利文献1)中记载了通过将由反应得到的阿贝卡星游离碱的粗精 制物通过色谱法进行精制，并进行浓缩干燥固化，从而得到阿贝卡星?二碳酸盐的主旨。然 而，在这些方法中，将通过色谱法精制阿贝卡星游离碱后的溶液进行浓缩期间，阿贝卡星碳 酸盐偶然形成，不经过精制工序而干燥固化的结果是得到阿贝卡星?二碳酸盐，不包含通过 故意形成阿贝卡星碳酸盐并将其离析的精制。另外，这些文献中没有公开阿贝卡星的氨基 甲酸体、阿贝卡星衍生物。
[0008] 现有技术文献
[0009] 专利文献
[0010] 专利文献1 :日本特公昭52-33629号公报
[0011] 专利文献2 :日本特公昭63-32799号公报
[0012] 非专利文献
[0013] 非专利文献 1:Journalofantibiotics26 卷、1973 年、412 项
【发明内容】
[0014] 发明所要解决的课题
[0015] 本发明的目的在于，提供能够转变为阿贝卡星游离碱、其可药用的盐且稳定性高 的阿贝卡星衍生物及其制造方法。另外，本发明的目的在于，提供通过经由该阿贝卡星衍生 物，从而比通过色谱法进行精制的情况有效率且高纯度地制造阿贝卡星游离碱的方法。进 一步，本发明的目的在于，提供利用该阿贝卡星衍生物，有效率且高纯度地制造阿贝卡星的 可药用的盐的方法。
[0016] 用于解决课题的手段
[0017] 本发明人等深入研究，结果发现，通过向含有阿贝卡星游离碱的液体中添加二氧 化碳、碳酸盐或碳酸氢盐，使阿贝卡星的氨基甲酸衍生物和阿贝卡星碳酸盐一起在液体中 形成，使其析出并分离，得到作为固体形式的包含阿贝卡星碳酸盐与阿贝卡星的氨基甲酸 体的阿贝卡星衍生物（包含阿贝卡星碳酸盐的阿贝卡星的氨基甲酸衍生物）。另外，本发明 人等发现了，通过将析出的固体分离而得到的、包含阿贝卡星碳酸盐的阿贝卡星的氨基甲 酸衍生物，（i)原来的阿贝卡星游离碱中所包含的类似物质被除去，纯度提高，（ii)与阿贝 卡星游离碱相比，稳定性高，（iii)通过色谱法，能够容易地失去二氧化碳（碳酸气），转变 为高纯度的阿贝卡星游离碱，（iv)与阿贝卡星游离碱同样地，通过向其所溶解的溶液中添 加酸，能够容易地失去二氧化碳（碳酸气），转变为高纯度的阿贝卡星的可药用的盐。将以 上的概要示于图1。在图1中，1^、私、1? 3、1?4中，至少一个表示羧基（〇)0!1)，其余表示氢原子 (Η)，X和y分别独立地表示1~5的数。
[0018] SP，本发明提供以下内容。
[0019] [1]包含由下述式（1)表示的阿贝卡星碳酸盐的、由下述式（2)表示的阿贝卡星的 氨基甲酸衍生物的制造方法，
[0020]
[0023][式（2)中，1^、1?2、1?3、1?4中，至少一个是0)0!1，其余表示!1。]
[0024] 所述制造方法包括下述工序：
[0025] 工序（a):通过向含有阿贝卡星游离碱的液体中添加二氧化碳、碳酸盐或碳酸氢 盐来调制含有包含阿贝卡星碳酸盐的阿贝卡星的氨基甲酸衍生物的液体，
[0026] 工序（b):使液体中的包含阿贝卡星碳酸盐的阿贝卡星的氨基甲酸衍生物析出，
[0027] 工序（c):将析出的包含阿贝卡星碳酸盐的阿贝卡星的氨基甲酸衍生物分离。
[0028] [2]根据[1]所述的制造方法，在工序（a)中，通过向含有阿贝卡星游离碱的液体 中添加二氧化碳，使pH值为6. 1~10. 5,来调制含有包含阿贝卡星碳酸盐的阿贝卡星的氨 基甲酸衍生物的液体。
[0029] [3]根据[1]所述的制造方法，在工序（a)中，通过向含有阿贝卡星游离碱的液体 中添加0. 5当量以上的碳酸盐或碳酸氢盐，来调制含有包含阿贝卡星碳酸盐的阿贝卡星的 氨基甲酸衍生物的液体。
[0030] [4]根据[1]~[3]中任一项所述的制造方法，在工序（b)中，通过将由工序（a) 调制的液体与有机溶剂混合，使包含阿贝卡星碳酸盐的阿贝卡星的氨基甲酸衍生物析出。
[0031] [5]根据[4]所述的制造方法，在工序（b)中使用的有机溶剂选自甲醇、乙醇、丙 醇、二甲基亚砜、乙腈、吡啶、四氢呋喃、丙酮、N，N-二甲基甲酰胺、以及它们组合而成的溶 剂。
[0032] [6]通过[1]~[5]中任一项所述的方法制造的、包含阿贝卡星碳酸盐的阿贝卡星 的氨基甲酸衍生物。
[0033] [7]类似物质含量在0. 5%以下的阿贝卡星游离碱的制造方法，包括下述工序：从 [6]所述的包含阿贝卡星碳酸盐的阿贝卡星的氨基甲酸衍生物中除去二氧化碳。
[0034] [8]类似物质含量在0.5%以下的由下述式（3)表示的阿贝卡星的可药用的盐的 制造方法，包括下述工序：向[6]所述的包含阿贝卡星碳酸盐的阿贝卡星的氨基甲酸衍生 物中添加酸。
[0035]
123456789
[式（3)中，y表不1~5,HA表不可药用的酸。] 2
[9]通过[7]所述的方法制造的、类似物质含量在0. 5%以下的阿贝卡星游离碱。 3
[10]通过[8]所述的方法制造的、类似物质含量在0.5%以下的阿贝卡星的可药 用的盐。 4
[11]类似物质含量在0. 5%以下的阿贝卡星游离碱的制造方法，包括下述工序： 通过[1]~[5]中任一项所述的方法来制造包含阿贝卡星碳酸盐的阿贝卡星的氨基甲酸衍 生物的工序，以及从前述包含阿贝卡星碳酸盐的阿贝卡星的氨基甲酸衍生物中除去二氧化 碳的工序。 5
[12]类似物质含量在0.5%以下的阿贝卡星的可药用的盐的制造方法，包括下述 工序：通过[1]~[5]中任一项所述的方法来制造包含阿贝卡星碳酸盐的阿贝卡星的氨基 甲酸衍生物的工序，以及向前述包含阿贝卡星碳酸盐的阿贝卡星的氨基甲酸衍生物中添加 酸的工序。 6 发明的效果 7 根据本发明的方法，通过将阿贝卡星游离碱转变为包含阿贝卡星碳酸盐的阿贝卡 8 星的氨基甲酸衍生物，使其析出并分离，从而能够在不使用通过色谱法精制阿贝卡星游离 9 碱的方法的情况下，容易地除去类似物质。
[0043] 由本发明得到的包含阿贝卡星碳酸盐的阿贝卡星的氨基甲酸衍生物的固体，与阿 贝卡星游离碱相比，稳定性高且吸湿性低。因此，包含阿贝卡星碳酸盐的阿贝卡星的氨基甲 酸衍生物作为阿贝卡星游离碱和阿贝卡星的可药用的盐的原料，能够简便地保存。
[0044] 进一步，阿贝卡星游离碱需要通过将其水溶液冷冻干燥或喷雾干燥来固体化，但 是通过本发明得到的包含阿贝卡星碳酸盐的阿贝卡星的氨基甲酸衍生物能够在反应液中 析出，通过不使用冷冻干燥、喷雾干燥的普通的更简便的方法（例如，过滤）分离后，进行干 燥，得到固体。另外，可以通过不依赖于色谱法的本领域技术人员已知的任意的精制方法进 行精制。因此在工业上也是有利的。
[0045] 另外，通过本发明得到的包含阿贝卡星碳酸盐的阿贝卡星的氨基甲酸衍生物，通 过与酸混合，容易地失去碳酸气，成为可药用的盐（例如，阿贝卡星硫酸盐）。因此，从这点 也可以看出，作为阿贝卡星的可药用的盐的原料是有利的。
【附图说明】
[0046] 图1是表示本发明的包含阿贝卡星碳酸盐的阿贝卡星的氨基甲酸衍生物的特征、 制造方法、以及利用的概略的图。
[0047] 图2是表示碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸氢铵和碳酸铵的13C-NMR光谱的测定结果的 图。
[0048] 图3是表示阿贝卡星游离碱+碳酸钠的13C-NMR光谱的测定结果的图。
[0049] 图4是表示阿贝卡星游离碱+二氧化碳的13C-NMR光谱的测定结果的图。
[0050] 图5是表示阿贝卡星游离碱+二氧化碳的HMBC光谱的测定结果的图。
【具体实施方式】
[0051]〈包含阿贝卡星碳酸盐的阿贝卡星的氨基甲酸衍生物的制造方法〉
[0052] 本发明提供包含由下述式（1)表示的阿贝卡星碳酸盐的、由下述式（2)表示的阿 贝卡星的氨基甲酸衍生物的制造方法，
[0054][式中，X表不1~5。] 1
[0056] [式中，&、1?2、1?3、1?4中，至少一个是0)0!1，其余表示!1。]
[0057] 所述制造方法包括下述工序：
[0058] 工序（a):通过向含有阿贝卡星游离碱的液体中添加二氧化碳、碳酸盐或碳酸氢 盐来调制含有包含阿贝卡星碳酸盐的阿贝卡星的氨基甲酸衍生物的液体，
[0059] 工序（b):使液体中的包含阿贝卡星碳酸盐的阿贝卡星的氨基甲酸衍生物析出，
[0060] 工序（c):将析出的包含阿贝卡星碳酸盐的阿贝卡星的氨基甲酸衍生物分离。此 外，在本发明中，本发明涉及的"阿贝卡星碳酸盐"中包括包含由C032表示的碳酸根离子的 阿贝卡星碳酸盐与包含由HC03表示的碳酸氢根离子的阿贝卡星碳酸盐（阿贝卡星碳酸氢 盐）。
[0061] -使用二氧化碳的情况-
[0062] 在工序（a)中，在向含有阿贝卡星游离碱的液体中添加二氧化碳的情况下，所使 用的溶剂只要能够溶解阿贝卡星游离碱即可，可以使用水或者水与甲醇、乙醇、丙醇、二甲 基亚砜、乙腈、吡啶、四氢呋喃、丙酮或N，N_二甲基甲酰胺的混合溶剂。优选为水。