由吡啶基肼制备吡啶基吡唑化合物及其衍生物的方法
【专利说明】由吡啶基肼制备吡啶基吡唑化合物及其衍生物的方法
[0001] 本发明涉及一种吡啶基吡唑化合物及其衍生物，尤其是吡啶基吡唑羰基化合物的 方法。还涉及这些吡啶基吡唑羰基化合物在制备为有用农药的邻氨基苯甲酰胺衍生物中的 用途。因此，吡啶基吡唑化合物是用于邻氨基苯甲酰胺衍生物的重要前体。该类化合物可 以用作农药，尤其是杀虫剂，它们例如公开于W0 01/70671，W0 03/015518, W0 03/015519， W0 03/016284, W0 03/016300, W0 03/024222, W0 2003/062221， W0 2003/027099， W0 2004/067528, W0 2003/106427, W0 06/000336 ;W0 06/068669, W0 07/043677, W0 2008/126933，W0 2008/126858 和 TO 2008/130021 以及 WO 2007/006670，W0 2013/024009， WO 2013/024010,WO 2013/024003,WO 2013/024004, W0 2013/024005,W0 2013/024006, W0 2013/024169,TO 2013/024170,TO 2013/024171 中。
[0002] W0 2010/037688描述了 一种例如由乙烯基醚和肼开始制备NH-吡唑化合物的方 法。然而，随后反应成吡啶基吡唑化合物具有几个缺点，例如待使用的二氯吡啶昂贵且必须 过量使用，待使用的极性溶剂昂贵且难以回收并且反应序列朝向不希望的副反应。
[0003] 本发明的目的是要提供制备吡啶基吡唑化合物和制备由其衍生的吡唑羧酰胺或 邻氨基苯甲酰胺的替换或改进方法。这些方法应简单易行，要求4或3个或更少步骤且适 合工业规模生产。这些方法应具有良好产率和良好产物纯度且由易得原料开始。它们额外 应廉价且安全以及基于选择性反应。
[0004] 该目的通过下文详细描述的方法实现。
[0005] 在第一方面，本发明涉及一种制备式（I)的吡啶基吡唑化合物的方法：
[0007]其中 R1 选自 CF 3和 CHF 2;
[0008] 包括使式（II)化合物：
[0010] 与式（III)化合物在酸存在下反应的步骤：
[0011]
[0012] 其中R1如上所定义；和
[0013] R2选自C「C6烷基、C 2_C6环烷基、芳烷基和芳基。
[0014] 该方法在下文也称为步骤（ii)。
[0015] 对于如上所述的邻氨基苯甲酰胺农药，需要一种为式（I)化合物类型的吡啶 基吡唑化合物的前体。该化合物的制备在文献中通常通过使3-取代的NH-吡唑与 2, 3-二氯吡啶在碳酸钾存在下在DMF中在125°C下偶联而实现（Bioorg. Med. Chem. Lett. (2005)4898-4906)。
[0016] 考虑到合算的工业应用，该方法具有一些缺点：该方法要求不存在水；在水中后 处理之后不能容易地回收DMF ;2, 3-二氯吡啶必须过量使用以有利于选择性。然而，不能避 免双取代吡啶作为副产物的形成并且产率很难改进。
[0017] W0 2013/024008和W0 2013/076092也使用由例如ETFB0和肼合成3-取代的 NH-吡唑，然后使该3-取代的NH-吡唑与2, 3-二氯吡啶偶联的方法。基于在步骤2中作为 原料的2, 3-二氯吡啶，总产率为57% (步骤1 :77. 5%，步骤2 :74% )。基于作为原料的 NH-吡唑，化合物I的总产率为63% (步骤1 :77. 5% ;步骤2 :81. 5% )。
[0018] 即使在步骤1中假定产率高至92% (如W0 2010/037688, Solvay所述），可以计 算（包括步骤2 :81· 5% )的最好总产率仅为75%。
[0019] 工业规模上的方法通常要求更高产率，通常也导致更少的提纯问题。
[0020] 更高产率将更为经济且因此是高度希望的。
[0021] 因此，本发明的目的是要提供一种制备式（I)化合物类型的吡啶基吡唑化合物的 经济方法。
[0022] 该目的由本发明的新工艺途径实现。该途径利用步骤的反转，任选包括步骤的某 些改变。本发明涉及一种其中使吡啶基肼II (例如可由2, 3-二氯吡啶和肼得到）与式III 的乙烯基醚偶联的方法。
[0023] 该反应物式（II)化合物可以通过在文献中已知的程序得到。例如，已知二氯吡啶 和肼可以以优异产率，尤其是以超过90 %的产率反应成式（II)化合物，例如对于2, 3-二氯 吡啶与水合肼的反应见J〇C 35S. 810(1970)。例如，EP441718和CN102584694描述了对于 化合物II为92-98%的产率。
[0024] 在本申请中，例如见实施例2,步骤（ii)的产率为93. 7%。
[0025] 因此，由2, 3-二氯吡啶开始的总产率为86-92%。
[0026] 这显著高于文献中所述或由文献计算的63或75%的最大产率。
[0027] 如上所述，W0 2010/037688描述了一种例如由乙烯基醚和肼开始制备NH-吡唑化 合物的方法。必须注意的是W0 2010/037688没有描述N-杂芳基取代吡唑的合成，也没有 描述N-吡啶基取代吡唑（Y可以为氮，或者甚至NHR3,其中R3为烷基芳基或芳烷基）的合 成。W0 2010/037688中对于烷基-或芳基取代（以及杂芳基取代）肼作为原料均没有实施 例。
[0028] 根据该文献，式（III)化合物如ETFB0与苯基取代（无杂芳基）肼的反应不会得 到苯基吡唑产物（例如 J. Heterocycl. Chem. 30,1156 (1993))。Eur. J. Med. Chem. 2003, 38， 第157页及随后各页的公布公开了对位取代苯基肼盐酸盐与ETFBO通过在乙醇中加热的反 应，得到3-CF3取代的N-苯基吡唑。在试验部分（第164页上的6. 1. 1.)中描述了得到所 需产物与5-CF3取代异构体的60:40混合物。选择性低。所需化合物在层析之后仅可以以 40%产率分离。用本发明反应物重复该反应，见对比例C1。可以证实低选择性和温和产率。 该方法因此可能不适合工业应用。
[0029] 因此，对于3-卤代烷基取代芳基或杂芳基吡唑的选择性方法，本领域熟练技术人 员将会舍弃使用该反应。
[0030] Eur. J. Med. Chem. 2003, 38，第 157 页及随后各页中所用方法 Tetrahedron 67 (2011) 5663中进一步开发用于ETFBO的C1CF2类似物，使其与苯基肼和4-N0 2-苯基肼反 应。此时也用本发明反应物重复该反应，见对比例C2。可以检测到与不希望的异构体混合 的所需产物，但主产物为不同化合物。因此，该方法可能不适合工业应用。
[0031] 因此，对于3-卤代烷基取代芳基或杂芳基吡唑的选择性方法，本领域熟练技术人 员将会舍弃使用该反应。
[0032] 与烷基取代肼的反应得到异构体混合物。或者，必须使用更复杂的途径获得取 代的苯基吡唑，例如如 Tetrahedron Lett. 2012 (53)，第 5488 页；Eur. J. Org. Chem. 2004， 695_709 ;0rg.Biomol. Chem.，2009, 7, 2155-2161 所述。
[0033] 没有描述使N-杂芳基取代肼与ETFBO反应的尝试。因此，高度惊人的是本发明方 法得到式（I)化合物，尤其以高选择性和高产率，尤其是比用反应步骤的不同顺序的已知 方法要高的产率。
[0034] 本发明方法具有一系列优点，因为它们克服了现有技术方法的上述缺点。本发明 方法，尤其是步骤（ii)，以高产率和优异的区域选择性提供了式（I)的吡啶基吡唑化合物。 导致不希望的副产物的不希望副反应最小化。这使得例如可以通过蒸馏（或在该工艺步骤 中的随后蒸馏/结晶）进行的提纯更容易。该产物有时可以没有提纯而用于下一反应步骤 中。这防止了在后处理或提纯过程中的损失并且这也节省了时间、资源和/或能量。本发 明方法的其他优点是这些方法可以在温度温度下运行。溶剂可以回收和再利用。待用试剂 是安全且廉价的，这就成本和安全方面而言是有利的。反应物廉价且易得或者可以容易地 制造。由于这些性能，这些方法因此适合工业规模的生产，这是另一优点。
[0035] 在称为步骤（ii)的反应中使用的酸是质子酸且可以选自无机或有机酸。在一个 实施方案中，该酸可以选自浓HC1，浓硫酸，浓磷酸，苯磺酸和对甲苯磺酸。在一个实施方案 中，该酸选自盐酸HC1，硫酸H2S04和磷酸Η 3P04,优选盐酸HC1和硫酸H2S04。在另一实施方 案中，该酸可以选自浓HC1和浓硫酸氏304。在另一实施方案中，该酸为气态HC1。
[0036] 在一个实施方案中，该酸为含水酸。含水酸是指相应酸与水的混合物。在一个其 中相应酸为HC1的实施方案中，水的量可以为63-75 %或63-70 %。
[0037] 在一个实施方案中，该酸为浓盐酸。浓盐酸可以被理解为浓度直到饱和溶液，这意 味着在20°C下1升饱和HC1水溶液含有720g HC1。在另一实施方案中，该酸为浓硫酸。浓 硫酸可以含有至多98 %硫酸。
[0038] 酸的量可以在宽范围内变化。例如可以在0. 05-10当量[="eq"，相对于化合物 (II)]，或0. l-5eq，或0. l_3eq，或0. 15_3eq，或0. 15_2eq内变化。例如在硫酸情况下它可以 为0. 15-leq且在浓盐酸情况下至多为2当量。在一个实施方案中，该酸相对于化合物（II) 以欠化学计量比使用。"欠化学计量"比是指当量数小于1，例如〇. 05eq，0. leq，0. 15eq， 0· 2eq，0· 25eq，0· 3eq，0· 35eq，0· 5eq，0· 6eq，0· 7eq，0· 75eq，0· 8eq，0· 9eq。在一个实施方案 中，当量数小于〇. 5。
[0039] 在一个实施方案中，该反应在溶剂中进行。在一个实施方案中，该反应在选自甲 苯、乙苯、邻二甲苯、间二甲苯、对二甲苯、氯苯、己烷、环己烷、甲基环己烷或其混合物的有 机溶剂中进行。
[0040] 在一个实施方案中，该反应在为芳族溶剂的溶剂中进行。在一个实施方案中，芳族 溶剂选自甲苯、乙苯、邻二甲苯、间二甲苯、对二甲苯、氯苯或其混合物，优选甲苯。在一个实 施方案中，该反应在非芳族有机溶剂中进行。在一个实施方案中，非芳族有机溶剂选自己 烷、环己烷、甲基环己烷或其混合物。
[0041] 该反应所进行的温度（反应温度）可以在本领域熟练技术人员知晓的宽范围内 变化，这通常取决于待使用溶剂的回流温度。在一个实施方案中，该反应在15-150°C，或 20-150°C，或 20-120°C，或 25-120°C，或 30-120°C，或 40-120°C，或 50-120°C，或 60-120°C， 或70-120°C的温度下进行。
[0042] 该反应的持续时间取决于酸的量和反应温度而变化。反应结束可以通过本领域熟 练技术人员已知的方法监测，例如薄层色谱法，HPLC。在一个实施方案中，该反应在加热至 回流下进行至多20小时。
[0043] 尚未描述过用式（III)化合物[式（III)化合物，在R2=乙基的情况下： "ETFB0"（4-乙氧基-1，1，1-三氟丁 -3-烯-2-酮）]转化式（II)化合物一（3-氯-2-吡 啶基）肼。
[0044] 考虑到没有加入酸的相同反应导致主要形成式（IV)化合物这一事实，本发明结 果是惊人的：
[0046] 其中 R1 选自 CF 3和 CHF 2。
[0047] 在一个实施方案中，本发明涉及式（IV)化合物：
[0049] 其中 R1 选自 CF 3和 CHF 2。
[0050] 通过脱水（例如借助温度或酸加入），可以将式（IV)化合物转化成式（V)化合物：
[0052] 其中 R1 选自 CF 3和 CHF 2。
[0053] 在反应配对在室温（20-25Γ )下混合时，式（IV)化合物也在本发明条件下形成。 然而，当在酸存在下在加热至回流下反应时，以高产率得到式（I)化合物。仅以较小程度形 成式（V)化合物（副产物）。
[0054] 本发明方法不依赖于反应配对的加料顺序。可以将酸提供在溶剂中，然后向其中 加入式（II)化合物，或可以在将式（II)化合物提供在溶剂中，然后向其中加入酸，然后例 如在室温（20-25°C )下加入式（III)化合物。
[0055] 式（III)化合物可以一次加入或者随时间分批加入（连续或多次投料）。还可以 仅在加热所提供的反应混合物之后加入式（III)化合物。式（III)化合物可以作为纯化合 物或作为在溶剂中的溶液，优选在选定溶剂中的溶液加入。
[0056] 在另一实施方案中，加料顺序是在20-30°C下将式（II)和（III)化合物提供在溶 剂中，然后在25-30°C下加入该酸。
[0057] 在另一实施方案中，加料顺序是将酸提供在溶剂中，然后在室温（通常是 20-25°C )下加入式（III)和（II)化合物。
[0058] 在另一实施方案中