48 (d,J= 6. 60Hz, 5H)，7. 40 (d,J =6. 97Hz,IH) , 7. 28 (brs, 3H) , 7. 18 (d,J= 7. 5 2Hz, 1H) , 6. 96(brs, 1H)； 13C-匪R(150MHz，DMS0-d6)δ158. 1，153. 4, 147. 5, 140. 5, 134. 8, 133. 8, 132. 9, 130. 9, 130. 5, 129. 3, 129. 2, 127. 5, 122. 0, 118. 5, 113. 0, 111. 0, 103. 9 ；HRMS:calcdfor C23Hi9Ns〇2[M+田+398. 1612found398. 1613 阳0化]实施例8，1-(2-(2-亚下基碳酷阱基）-lH-吗I噪-5-基）-3-苯脈
[0066]反应步骤同实施例7的合成，最后投入的反应物下醒（36. 288g，0.504mmol)，最后 分离得到白色固体状产物27. 20mg，收率23%。
[0067] 波谱数据： W68] 1h-NMR(600MHz,DMS0-d6)δ11. 6Ubrs，1H)，11. 42 (brs, 1H)，8. 58(S,1H)，8. 48 (s,IH)，7. 83 (s,IH)，7. 76 化rs,IH)，7. 47 (d,J= 7. 70Hz, 2H)，7. 37 (d,J =8.44Hz,IH), 7.28 (t，J= 7.79Hz, 2H), 7.16 (d，J= 9.54Hz, 2H), 6.96 (t，J= 7. 34Hz,IH), 2. 3Ubr.s.，2H), 1. 09(t,J= 6. 97Hz, 3H) ;13C-NMR(150MHz，DMS0-d6)δ157. 9, 153. 4, 152. 9, 140. 5, 133. 6, 132. 8, 131. 1, 129. 2, 127. 6, 122. 0, 118. 5, 118. 2, 112. 9, 110 .9, 103. 3, 25. 9, 11. 2 ;HRMS:calcdforCigHigP^〇2[M+田+350. 1612found350. 1610,
[0069] 实施例9，1-(2-(2-(4-对甲氧苯亚甲基）碳酷阱基）-lH-日引噪-5-基）-3-苯脈
[0070] 反应步骤同实施例7的合成，最后投入的反应物苯甲醒巧3. 424g，0. 504mmol)，最 后分离得到白色固体状产物45. 28mg，收率35%。
[0071] 波谱数据： W72]iHNMR化OOMHz,DMS0-d6)δ11. 74(brs, 1H), 11. 67(brs, 1H), 8. 59(s, 1H) ，8. 51 (s,IH)，8. 41 (brs,IH)，7. 87 化rs,IH)，7. 71 (d,J= 7. 89Hz, 2H)，7. 48 (d,J= 7. 89Hz, 2H)，7. 40 (d,J= 8. 44Hz,IH)，7. 28 (t,J= 7. 79Hz, 2H)，7. 23 (brs,IH)，7. 18 (d,J=8.62Hz,IH), 7.04 (d，J= 7.52Hz, 2H), 6.96 (t，J= 7.24Hz,IH), 3.82 (s，3H);"C NMR(151MHz，DMSO-de)δ161. 3, 157. 9, 153. 4, 147. 5, 140. 5, 133. 7, 132. 9, 131. 1，129. 2, 1 29. 1, 127. 6, 127. 4, 122. 0, 118. 5, 118. 4, 114. 8, 113. 0, 110. 9, 103. 6, 55. 8, ；HRMS(+) :m/z 428. 1643([M+田+，020&抓02H+calcd:428. 1643. 柳7引表1
[0074]
W75] 表1为1- (2- (2-碳酷阱苯亚甲基）-IH-吗I噪-5-基）-3-正下基脈、1-正下 基-3-(2-(2-(4-对甲氧苯亚甲基）碳酷阱基-1H-日引噪-5-基）脈和1-(2-(2-(4-对甲氧 苯亚甲基）碳酷阱基）-lH-吗I噪-5-基）-3-苯脈分别对子宫颈癌化la细胞，肝癌化pG2 细胞，肺腺癌H460细胞的IC5。值。
【主权项】
1. I- (2-(碳酰肼取代基团）-IH-吲哚-5-基）-3-取代脲衍生物，其特征在于其结构式 为：其中，R1是取代或未取代的芳基、（C2-C8)烷基；R2是取代或未取代的芳基、（C 2-C8)烷 基。2. 如权利要求1所述1- (2-(碳酰肼取代基团）-IH-吲哚-5-基）-3-取代脲衍生物的 制备方法，其特征在于包括以下步骤： 1) 中间体丙酮酸乙酯对硝基苯腙的合成 在反应瓶中依次加入对硝基苯肼和无水乙醇，再在电磁搅拌状态加入丙酮酸乙酯，升 温加热至回流反应，反应液冷却至室温，抽滤，收集滤饼，烘干得黄色中间体丙酮酸乙酯对 硝基苯腺； 2) 中间体5-硝基吲哚-2-羧酸乙酯的制备 在反应瓶中，依次加入丙酮酸乙酯对硝基苯腙和多聚磷酸；再在电磁搅拌状态下升温 到80~KKTC，保温反应，反应液冷却至室温，加冰水，抽滤，收集滤饼，烘干得绿色中间体 5-硝基吲哚-2-羧酸乙酯； 3) 中间体5-氨基-IH-吲哚-2-羧酸乙酯的制备 在反应瓶中，依次加入乙醇、水、乙酸和铁粉；再在搅拌状态升温到65~78°C后，加入 5-硝基吲哚-2-羧酸乙酯，保温反应，反应液热过滤，滤液减压浓缩除去溶剂；浓缩后滤液 里加入水，后在搅拌下加入乙酸乙酯，最后用碳酸氢钠调pH至7~8 ;过滤，分液，有机相 用无水硫酸钠干燥后，过滤，滤液减压浓缩得到的粗产物用硅胶柱层析分离得红色中间体 5_氨基吲哚-2-羧酸乙酯； 4) 中间体5-异氰酸基-IH-吲哚-2-羧酸乙酯的制备 在反应瓶中，加入二氯甲烷；再在电磁搅拌状态下加入固体光气溶于其中；然后将反 应瓶置于冰浴条件下，加入5-氨基-IH-吲哚-2-羧酸乙酯反应，再用硅胶柱层析分离，减 压浓缩，得棕色中间体5-异氰酸基-IH-吲哚-2-羧酸乙酯； 5) 中间体5-(3-(4-甲氧基-2-甲基苯基）脲基）-1Η-吲哚-2-羧酸乙酯 室温条件下在反应瓶中，加入甲苯、5-异氰酸基-IH-吲哚-2-羧酸乙酯和4-甲氧 基-2-甲基苯胺，外温控制在85°C条件下冷凝回流反应，将反应液冷却，过滤，再用甲苯溶 液洗涤滤饼，收集滤饼并将滤饼干燥，得白色中间体5-(3-(4-甲氧基-2-甲基苯基）脲 基）-IH-吲哚-2-羧酸乙酯； 6) 中间体1-(2-(碳酰肼基）-IH-吲哚-5-基）-3-(4-甲氧基-2-甲基苯基）脲 在圆底烧瓶中，依次加入5-(3-(4-甲氧基-2-甲基苯基）脲基）-IH-吲哚-2-羧酸 乙酯和乙醇，溶解后加入水合肼，外温控制在80°C条件下回流反应，将反应液抽滤，并用乙 醇溶液洗涤滤饼，收集滤饼得白色中间体1- (2-(碳酰肼基）-IH-吲哚-5-基）-3- (4-甲氧 基-2-甲基苯基）脈； 7) 1-(2-(碳酰肼取代基团）-IH-吲哚-5-基）-3-取代脲衍生物的合成 在圆底烧瓶中，依次加入I- (2-(碳酰肼基）-IH-吲哚-5-基）-3- (4-甲氧基-2-甲基 苯基）脲和对甲氧基苯甲醛，再加入无水乙醇作为溶剂，溶解后向反应体系中滴加1滴三氟 乙酸作为催化剂，室温搅拌过夜，将反应液真空抽滤，取滤饼，干燥得白色1-(2-(碳酰肼取 代基团）-IH-吲哚-5-基）-3-取代脲衍生物。3. 如权利要求1所述1- (2-(碳酰肼取代基团）-IH-吲哚-5-基）-3-取代脲衍生物的 制备方法，其特征在于在步骤1)中，所述硝基苯肼、无水乙醇和丙酮酸乙酯的摩尔配比为 1 : (5~15) : L 2 ;所述回流反应的时间可为1~2h。4. 如权利要求1所述1- (2-(碳酰肼取代基团）-IH-吲哚-5-基）-3-取代脲衍生物的 制备方法，其特征在于在步骤2)中，所述丙酮酸乙酯对硝基苯腙和多聚磷酸的摩尔配比为 1 : (10~15);所述保温反应的时间可为1~2h。5. 如权利要求1所述1- (2-(碳酰肼取代基团）-IH-吲哚-5-基）-3-取代脲衍生物的 制备方法，其特征在于在步骤3)中，所述5-硝基吲哚-2-羧酸乙酯、铁粉、乙醇、水、乙酸乙 酯的摩尔配比为1 : 4 : 40 : 133 : 25;所述保温反应的时间可为1~2h;所述加入水的 量可与乙醇等体积，所述加入乙酸乙酯的量可与乙醇等体积；硅胶柱层析分离的洗脱剂可 为石油醚/乙酸乙酯，石油醚与乙酸乙酯的体积比可为3 : 1。6. 如权利要求1所述1- (2-(碳酰肼取代基团）-IH-吲哚-5-基）-3-取代脲衍生物的 制备方法，其特征在于在步骤4)中，所述5-氨基-IH-吲哚-2-羧酸乙酯、二氯甲烷、固体 光气的摩尔配比为1 : (10~20) : 3;所述加入5-氨基-IH-吲哚-2-羧酸乙酯反应的 时间可为5h ;所述用硅胶柱层析分离的洗脱剂可为石油醚/乙酸乙酯，石油醚与乙酸乙酯 的体积比可为10 : 1或8 : 1。7. 如权利要求1所述1-(2-(碳酰肼取代基团）-IH-吲哚-5-基）-3-取代脲衍生物 的制备方法，其特征在于在步骤5)中，所述5-异氰酸基-IH-吲哚-2-羧酸乙酯、4-甲氧 基-2-甲基苯胺、甲苯的摩尔配比为1 : 2 : (10~20);所述冷凝回流反应的时间可为2h; 所述干燥的条件可在45°C的真空干燥箱中干燥4~8h。8. 如权利要求1所述1-(2-(碳酰肼取代基团）-IH-吲哚-5-基）-3-取代脲衍生物 的制备方法，其特征在于在步骤6)中，所述5-(3-(4-甲氧基-2-甲基苯基）脲基）-IH-吲 哚-2-羧酸乙酯、乙醇、水合肼的摩尔配比为1 : (20~30) : 65;所述回流反应的时间可 为5h。9. 如权利要求1所述1- (2-(碳酰肼取代基团）-IH-吲哚-5-基）-3-取代脲衍生物的 制备方法，其特征在于在步骤7)中，所述1- (2-(碳酰肼基）-IH-吲哚-5-基）-3- (4-甲氧 基-2-甲基苯基）脲、对甲氧基苯甲醛、乙醇、三氟乙酸的摩尔配比为1 : 1.2 : 20 : 0.01。10. 如权利要求1所述1-(2-(碳酰肼取代基团）-IH-吲哚-5-基）-3-取代脲衍生物 在制备抗肿瘤药物中应用。
【专利摘要】1-(2-(碳酰肼取代基团)-1H-吲哚-5-基)-3-取代脲衍生物及制备方法，涉及脲衍生物。制备方法：合成丙酮酸乙酯对硝基苯腙；制备5-硝基吲哚-2-羧酸乙酯；制备5-氨基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯；制备5-异氰酸基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯；制备5-(3-(4-甲氧基-2-甲基苯基)脲基)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯；制备1-(2-(碳酰肼基)-1H-吲哚-5-基)-3-(4-甲氧基-2-甲基苯基)脲；合成1-(2-(碳酰肼取代基团)-1H-吲哚-5-基)-3-取代脲衍生物。1-(2-(碳酰肼取代基团)-1H-吲哚-5-基)-3-取代脲衍生物可在制备抗肿瘤药物中应用。
【IPC分类】C07D209/42, A61P35/00
【公开号】CN105348170
【申请号】CN201510749828
【发明人】吴振, 方美娟, 秦静波, 胡鸿雨, 林春蓉, 钱宇卿
【申请人】厦门大学
【公开日】2016年2月24日
【申请日】2015年11月6日