在酸的存在下使用手性吡咯烷来形成手性4-苯并二氢吡喃酮的制作方法_2

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-B)的化合物或其缩酮可易于获得。例如,可由 G.Manecke,G.Bourwieg,Chem.Ber. 1962,95,1413-1416 中所公开的方法来合成式(II-A) 的化合物。
[0089] 在第一种实施方式中,所提到的式(Π-A)的化合物与式(II-B)的化合物或其缩 酮之间的反应在至少一种式(II-C)的手性化合物和至少一种Br0nsted酸的存在下进行, 所述Br0nsted酸在DMS0中在25°C下测量的pKai5-10. 5之间
[0090] IN
Η〇
[0091] 基团Υ1代表CH2Y2或者
Ο
[0092] 在第一种情况下,R6代表直链或支链的Ci12-烷基基团。特别合适的直链或支链的 Q12-烷基基团是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、 庚基和辛基。
[0093] 在第二种情况下,R6代表直链或支链的Ci12-烷基基团,其还包含至少一个芳族基 团和/或C= 0和/或NH和/或NH2基团。适合该实施方式的式(II-C)的化合物的实例 是
' Ο H2 和
[0095] Y2代表 0H或 0R7或NHR7或NHC00R7或-
[0096] 在第一种情况下,R7代表直链或支链的Ci12-烷基基团。特别合适的直链或支链的 Q12-烷基基团是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、 庚基和辛基。
[0097] 在第二种情况下,R7代表直链或支链的Ci12-烷基基团,其还包含至少一个芳族基 团和/或C=0和/或NH和/或NH2基团。
[0098] 在第三种情况下,R7代表芳基或经取代的芳基或杂芳基或经取代的杂芳基。特别 地,芳基或经取代的芳基或杂芳基或经取代的杂芳基是
[0099]
[0100] 优选地,式(π-c)的化合物选自由如下组成的组:
[0101]
[0102] 式(II-B)的化合物可由相应的前体合成,例如如W0 2009/019132中所述,由橙花 叔醇通过链延伸反应来合成化合物(E,E)法尼基丙酮。
[0103] 在一种优选的实施方式中,基团R5不包含任何手性中心。式(II-B)的化合物优选 地来自由(E) -6,10-二甲基^^一碳-5,9-二烯-2-酮、(5E,9E) -6,10,14-三甲基十五碳-5, 9,13-三烯-2-酮和(5E,9E,13E)-6,10,14,18-四甲基十九碳-5,9,13,17-四烯-2-酮组 成的组,特别是(5E,9E) -6,10,14-三甲基十五碳-5,9,13-三烯-2-酮。
[0104] 当基团R5包含手性中心时,优选地,式(II-B)的化合物的形式为纯净的手性异构 体。
[0105] 这可以通过立体定向合成路径或者通过分离天然存在的化合物或其衍生物或者 通过从手性立体异构体的混合物中分离来实现。
[0106]例如,如ThomasEltz等人在J.Chem.Ecol. (2010)36 :1322-1326 中所公开的,可 由天然存在的(R,R)-植醇通过利用似104氧化和催化量的RuC13来获得(6R,10R)-6,10, 14-三甲基十五碳-2-酮。
[0107] 在另一种优选的实施方式中,式(II-B)的化合物是在酮基的γ,δ-位置上具有 至少一个碳碳双键的甲基酮。优选地,它选自由下列酮组成的组:6-甲基-5-庚烯-2-酮、 (E)-6,10-二甲基^^一碳-5-烯-2-酮、⑵-6,10-二甲基^^一碳-5-烯-2-酮、(E)-6, 10-二甲基^^一碳-5,9-二烯-2-酮、⑵-6,10-二甲基^^一碳-5,9-二烯-2-酮、(E)-6, 10,14-三甲基十五碳-5-烯-2-酮、⑵-6,10,14-三甲基十五碳-5-烯-2-酮;(5E, 9E)-6,10,14-三甲基十五碳-5,9-二烯-2-酮、(5E,9Z)-6,10,14-三甲基十五碳-5, 9-二烯-2-酮、(5Z,9E) -6,10,14-三甲基十五碳-5,9-二烯-2-酮、(5Z,9Z) -6,10, 14-三甲基十五碳-5,9-二烯-2-酮;(E)-6,10,14-三甲基十五碳-5,13-二烯-2-酮、 ⑵-6,10,14-三甲基十五碳-5,13-二烯-2-酮;(5E,9E) -6,10,14-三甲基十五碳-5,9, 13- 三烯-2-酮、(5E,9Z) -6,10,14-三甲基十五碳-5,9,13-三烯-2-酮、(5Z,9E) -6,10, 14- 三甲基十五碳-5,9,13-三烯-2-酮、(5Z,9Z)-6,10,14-三甲基十五碳-5,9,13-三 烯-2-酮;(E)-6,10,14,18-四甲基十九碳-5-烯-2-酮、(Z)-6,10,14,18-四甲基十九 碳-5-烯-2-酮;(5E,9E)-6,10,14,18-四甲基十九碳-5,9-二烯-2-酮、(5E,9Z)-6,10, 14,18_四甲基十九碳_5,9_二烯-2-酮、(5Z,9E)-6,10,14,18-四甲基十九碳-5,9-二 烯-2-酮、(5Z,9Z)-6,10,14,18-四甲基十九碳 _5,9_ 二烯-2-酮;(5E,13E)-6,10,14, 18-四甲基十九碳-5,13-二烯-2-酮、(5E,13Z)-6,10,14,18-四甲基十九碳-5,13-二 烯-2-酮、(5Z,13E) -6,10,14,18-四甲基十九碳-5,13-二烯-2-酮、(5Z,13Z) -6,10, 14.18- 四甲基十九碳-5,13-二烯-2-酮;(E) -6,10,14,18-四甲基十九碳-5,17-二 烯-2-酮、(Z)-6,10,14,18-四甲基十九碳-5,17-二烯-2-酮;(5E,9E,13E)-6,10,14, 18-四甲基十九碳-5,9,13-三烯-2-酮、(5E,9E,13Z)-6,10,14,18-四甲基十九碳-5, 9,13-三烯-2-酮、(5E,9Z,13E)-6,10,14,18-四甲基十九碳-5,9,13-三烯-2-酮、(5E, 9Z,13Z) -6,10,14,18-四甲基十九碳-5,9,13-三烯-2-酮、(5Z,9E,13E) -6,10,14,18-四 甲基十九碳_5,9,13-三烯-2-酮、(5Z,9E,13Z)-6,10,14,18-四甲基十九碳_5,9,13-三 烯-2-酮、(5Z,9Z,13E) -6,10,14,18-四甲基十九碳-5,9,13-三烯-2-酮、(5Z,9Z,13Z) -6, 10.14.18- 四甲基十九碳-5,9,13-三烯-2-酮;(5E,13E)-6,10,14,18-四甲基十九碳-5, 13,17-三烯-2-酮、(5E,13Z)-6,10,14,18-四甲基十九碳-5,13,17-三烯-2-酮、(5Z, 13E)-6,10,14,18-四甲基十九碳-5,13,17-三烯-2-酮、(5Z,13Z)-6,10,14,18-四甲基 十九碳-5,13,17-三烯-2-酮;(5E,9E) -6,10,14,18-四甲基十九碳-5,9,17-三烯-2-酮、 (5E,9Z)-6,10,14,18-四甲基十九碳-5,9,17-三烯-2-酮、(5Z,9E)-6,10,14,18-四甲基 十九碳-5,9,17-三烯-2-酮、(5Z,9Z)-6,10,14,18-四甲基十九碳-5,9,17-三烯-2-酮; (5E,9E,13E)-6,10,14,18-四甲基十九碳-5,9,13,17-四烯-2-酮、(5E,9E,13Z)-6,10,14, 18-四甲基十九碳-5,9,13,17-四烯-2-酮、(5E,9Z,13E)-6,10,14,18-四甲基十九碳-5, 9,13,17-四烯-2-酮、(5E,9Z,13Z)-6,10,14,18-四甲基十九碳-5,9,13,17-四烯-2-酮、 (ZE,9E,13E)-6,10,14,18-四甲基十九碳-5,9,13,17-四烯-2-酮、(5Z,9E,13Z)-6,10,14, 18-四甲基十九碳-5,9,13,17-四烯-2-酮、(5Z,9Z,13E)-6,10,14,18-四甲基十九碳-5, 9,13,17-四烯-2-酮、(5Z,9Z,13Z)-6,10,14,18-四甲基十九碳-5,9,13,17-四烯-2-酮、 (5E,9E,13E) -6,10,14,18-四甲基十九碳-5,9,13-三烯-2-酮。
[0108] 如果基团R5中存在手性中心,特别是如果R5具有式(III-ARR),则可如下制备 相应的式(II-B)的化合物:使用手性铱络合物,使其烯属不饱和前体不对称氢化,如W0 2006/066863A1和W0 2012/152779A1中所公开,这两篇文献的全部内容通过引用并入本 文。
[0109] 如果刚才提到的化合物具有手性碳中心,则优选地,所述手性中心具有如式 (III-x)中所示的构型。
[0110] 优选地,在该实施方式中,式(II-B)的化合物是(E)-6,10-二甲基^^一碳-5, 9-二烯-2-酮(香叶基丙酮)或(Z)-6,10-二甲基十一碳-5,9-二烯-2-酮(橙花基丙 酮)或(5E,9E)-6,10,14-三甲基十五碳-5,9-二烯-2-酮(E,E-法尼基丙酮)或(5Z, 9Z)-6,10,14-三甲基十五碳-5,9-二烯-2-酮(Z,Z-法尼基丙酮)或(E)-6,10-二甲 Si^ -碳-5-烯-2-酮或⑵-6,10-二甲基^^一碳-5-烯-2-酮或(E)-6,10,14-三甲 基十五碳-5-烯-2-酮或(Z)-6,10,14-三甲基十五碳-5-烯-2-酮,优选香叶基丙酮或 E,E-法尼基丙酮或(Z)-6,10-二甲基^^一碳-5-烯-2-酮或(Z)-6,10,14-三甲基十五 碳-5-稀-2-酮,更优选香叶基丙酮或E,E-法尼基丙酮。
[0111] 更优选地,式(II-B)的化合物是6,10-二甲基^^一碳-2-酮或者6,10,14-三甲 基十五碳-2-酮。
[0112]最优选地,式(II-B)的化合物是(6R),10-二甲基^^一碳_2_酮或者(6R,10R), 14-三甲基十五碳-2-酮。
[0113] 在一种实施方式中,在要么
[0114] 至少一种式(ii-c)的手性化合物和至少一种Br谢ist_ed酸,所述Br0_ns_i酸在 DMS0中在25°C下测量的卩匕在5-10. 5之间;
[0115] 要么
[0116] 至少一种式(II-C-A)的手性化合物,其在DMS0中在25°C下测量的pKai5-10. 5 之间,或者其内盐
[0117] 的存在下,使式(Π-A)的化合物与式(II-B)的化合物(即,酮)的缩酮反应。
[0118] 由酮形成缩酮本身是本领域技术人员已知的。
[0119] 式(II-B)的酮的缩酮可优选地由式(II-B)的酮和醇形成。
[0120] 本领域技术人员已知,存在缩酮合成的替代途径。原则上,还可以通过用原酸酯处 理酮或者通过缩酮转移来形成缩酮,例如P6rio等人,TetrahedronLettersl997, 38(45), 7867-7870 中或者Lorette和Howard,J.Org.Chem. 1960,521-525 中所公开,这两篇文献的 全部内容通过引用并入本文。
[0121] 优选地,缩酮由上述式(II-B)的酮和醇形成。
[0122] 醇可包含一个或多个羟基。醇可以是酚醇或者脂族醇或脂环族醇。优选地,醇具 有一个或两个羟基。
[0123] 如果醇具有一个羟基,则该醇优选地是具有1-12个碳原子的醇。特别地,具有一 个羟基的醇选自如下组成的组:甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、1- 丁醇、2-甲基-1-丙醇、 2- 丁醇、戊烷-1-醇、3-甲基丁烷-1-醇、2-甲基丁烷-1-醇、2,
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