作为tau-pet-配体的二氮杂咔唑衍生物的制作方法
【专利说明】作为TAU-PET-配体的二氮杂咔唑衍生物
[0001] 本发明涉及通式I的化合物，
[0002]
[0003] 其中
[0004] R是氢或氚；并且
[0005] F是氟或18氟；
[0006] 或涉及药用酸加成盐。
[0007] 式I的化合物包括2- (6-氟-吡啶-3-基）-9H-二吡啶并[2, 3-b;3'，4' -d]吡咯， 3H_2_(6_ 氣-吡啶 _3_ 基）-9H-二吡啶并[2, 3_b;3'，4' _d]吡略和[18F]_2_(6_ 氣-P比 啶-3-基）-9H-二吡啶并[2, 3-b;3'，4' -d]吡咯。
[0008] 具有类似的一般性基本结构的化合物在W02009/102498中被描述为用于体内成 像（imaging)淀粉状蛋白沉积物以用于诊断阿尔茨海默病（Alzheimer'sdisease)。没有 具体描述具有3个N原子的三环化合物。
[0009] 已经显示，本化合物可以用于结合和成像tau聚集体和相关的β折叠聚集体，尤 其包括淀粉状蛋白聚集体或α-突触核蛋白聚集体，特别是用于结合和成像在阿尔茨 海默病患者中的tau聚集体。
[0010] 阿尔茨海默病（AD)是进行性神经退行性疾病，其特征是认知下降，不可逆记忆丧 失，定向障碍和语言丧失（Arch.Neurol. 1985,42(11)，1097-1105)。尸检AD脑切片显示大 量的由β淀粉状蛋白（Αβ)肽组成的老年斑（SPs)，和很多神经元纤维缠结（NFTs)，所述 神经元纤维缠结由高度磷酸化的tau蛋白的丝状物形成。
[0011]Tau属于微管相关蛋白家族并主要表达在神经元中，在那里它在微管蛋白单体 组装为微管以构成作为轴突传输轨道的神经元微管网络中发挥重要作用（BrainRes. Rev. 2000, 33 (1)，95-130)。Tau从位于染色体17上的单个基因翻译并且表达由选择性 剪切机制在发育上调节，在成人大脑中产生六种不同亚型，其可以由其结合结构域的数量 区分。导致tau高度磷酸化，错误折叠和聚集的根本机制尚未很好理解，但tau聚集体的 沉积物在细胞内水平以及在脑局部解剖水平上都接着模式化的时空路径（stereotyped spatiotemporalpathway)〇
[0012] 近来，导致帕金森病人额颞叶痴呆（FTD)的tau基因突变与染色体17相关的 发现加强了归因于tau的在神经退行性疾病的发病机制中的显著作用并强调了在不同 神经元群体中表达的tau亚型的不同组可能导致不同病理的事实（Biochim.Biophys. Acta2005,1739(2)240-250)。特征为病理性tau积累的神经退行性疾病被称为'tau 蛋白病（tauopathies)'（Ann.Rev.Neurosci.2001，24，1121-1159)。除了AD和FTD以 外，其它tau蛋白病包括进行性核上麻痹（progressivesupranuclearpalsy) (PSP)，显 性缠结痴呆（tangle-predominantdementia)，皮克病（Pick'sdisease)，额颞叶退化 (frontotemporallobardegeneration) (FTLD)，唐氏综合征（Down'ssyndrome)等。
[0013] 已经在新皮层区域的渐进性牵涉和增加的痴呆严重度之间建立了直接关联，揭示 病理性的tau聚集体比如NFTs是神经变性过程的可靠标志物。AD中NFT牵涉的程度由 Braak阶段定义（ActaNeuropathol. 1991，82,239_259)。当NFT牵涉主要局限于脑的横嗅 区域（transentorhinalregion)时，定义为Braak阶段I和II，当牵涉边缘区域比如海马 时，诊断为阶段III和IV，并且当发现大量的新皮层牵涉时，为阶段V和VI。
[0014] 目前，tau聚集体的检测仅通过活检或尸检材料的组织学分析是可能的。tau病理 的体内成像将提供对人脑中tau聚集体沉积物的新的深入理解并且允许非侵入性检查tau 病理程度，定量tau沉积物随时间的改变，评估其与认知的关联和分析抗tau治疗的效力。 用于在活体脑中检测tau聚集体的可能的配体必须跨过血脑屏障并且具有对tau聚集体的 高亲和力和特异性。为此，成功的神经影像放射性示踪剂必须具有适当的亲油性（l〇gDl-3) 和低分子量（〈450)，显示从血中的快速清除和低的非特异结合。
[0015] 本申请的目的是找到成像工具，所述成像工具将通过鉴定脑中有过量tau聚集体 的，可以可能发展为阿尔茨海默病的潜在患者而提高诊断。其也将可用于监测疾病的进展。 当抗-tau聚集体药物变得可获得时，将脑中的tau缠结成像可以提供用于监测治疗的重要 工具。
[0016] 本发明的进一步目的是将tau聚集体沉积物成像的方法，所述方法包括
[0017] -向哺乳动物引入可检测量的组合物
[0018] -给予足够时间用于式I的化合物与tau-聚集体沉积物缔合，和
[0019] -检测与一种以上tau-聚集体沉积物缔合的化合物。
[0020] 本发明的进一步目的是一种药物组合物，所述药物组合物含有式I的化合物和药 用载体，所述药物组合物可以用于鉴定潜在患者。
[0021] 不论所讨论的术语是否单独或组合出现，以下用于本说明书的一般术语的定义都 适用。
[0022] 如本文使用的，术语〃低级烷基〃表示饱和的，S卩脂肪烃基团，包括具有1 - 7个碳 原子的直链或支链碳链。"烷基"的实例是甲基、乙基、正丙基和异丙基。
[0023] 3H表示氚原子。
[0024] F表不氟原子或18氟原子。
[0025] 术语"离去基团"表示卤素或磺酸酯。磺酸酯的实例有甲苯磺酸酯、甲磺酸酯、三 氟甲磺酸酯、硝基苯磺酸酯（nosylate)或对溴苯磺酸酯（brosylate)。
[0026] 术语〃药用盐〃或"药用酸加成盐"包括无机和有机酸，比如盐酸、硝酸、硫酸、磷 酸、柠檬酸、甲酸、富马酸、马来酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸、对甲苯磺酸等的盐。
[0027] 已经发现，式I的化合物可以用于结合和成像tau聚集体和相关的β-折叠聚集 体，尤其包括淀粉状蛋白聚集体或α-突触核蛋白聚集体。
[0028] 本发明的一个实施方案是式I的化合物，所述化合物是2-(6-氟-吡 啶-3-基）-9H-二吡啶并[2, 3-b;3'，4' -d]吡咯，3H-2- (6-氟-吡啶-3-基）-9H-二吡啶并 [2, 3_b;3'，4' _d]P比略和[18F] _2_ (6_ 氣-P比啶 _3_ 基）-9H-二P比啶并[2, 3_b;3'，4' _d] 吡咯。
[0029] 本发明的一个实施方案进一步是式I的化合物，其中R是氢，所述化合物是 2-(6-氣-P比啶 _3_ 基）-9H-二P比啶并[2, 3_b;3'，4' _d]P比略。
[0030] 本发明的一个实施方案进一步是式I的化合物，其中R是氚，例如以下化合物 3Η_2_ (6_ 氣-P比啶 _3_ 基）-9H-二P比啶并[2, 3_b;3'，4' _d]P比略。
[0031] 本发明的一个实施方案进一步是式I的化合物，其中F是18氟，例如 [18F] _2_ (6-氣-P比啶 _3_ 基）-9H-二P比啶并[2, 3_b;3'，4'_d]P比略。
[0032] 如果R是氚，则R在式I中的位置是最有可能的情况。但是在所述分子的其他位 置也可以发现小量的氚。通常，仅一个R是氚。
[0033] 式I的化合物可以用于结合和成像tau聚集体，β-淀粉状蛋白聚集体，α-突触 核蛋白聚集体或亨廷顿（huntingtin)聚集体。
[0034] 式I的化合物的优选用途是用于结合和成像阿尔茨海默病患者中的tau聚集体。
[0035] 此外，式I的化合物可以用于tau结合研究。
[0036] 式I的化合物适用于哺乳动物脑中tau-聚集体的诊断成像。
[0037] 本发明还用于哺乳动物脑中tau-聚集体沉积物的诊断成像。
[0038] 本发明的式I的化合物，
[0039]
[0040] 及