H), 5. 03 (s, 1H), 4. 07- 3. 99 (m, 3H), 3. 94 (td, J = 8. 4, 4. 3Hz, 1H), 2. 28 (dt, J = 14. 5, 7. 1Hz, 1H), 2. 22 - 2. 14 (m, 1H) · ESI-MS m/z: 428. 9 (M+l) +。
[0043] 实施例3
[0044]
[0045] 向装有温度计、回流冷凝管、干燥管的500mL三口烧瓶中加入 VI (50g，116. 5mmol)，THF (350mL)，室温搅拌下加入 NaBH4 (22. 0g，582. 5mmol)，分批加入 AlCl3(39g，291. 5mmol)，体系冒泡剧烈，加料完毕加热回流反应5h，TLC检测原料反应完全， 停止反应。体系降至室温后慢慢倒入200mL冰水+75mL2M HC1中，剧烈搅拌0. 5h，静置分 层，水相用乙酸乙酯（lOOmLX3)萃取，合并有机相，用碳酸氢钠溶液洗至中性，饱和氯化钠 (200mL)洗涤，干燥浓缩后得到粗品为淡黄色固体，加入50mL乙醇+10mL水对其结晶后得 到 IV 为白色固体 26. 6g，收率90%。1!1匪1?(5001抱，0)(：13)5 7.51-7.44(111，2!1)，7.14- 7. 08 (m, 3H) , 6. 83 (d, J = 8. 6Hz, 2H) , 4. 92 (dd, J = 5. 6, 4. 2Hz, 1H) , 4. 04- 3. 96 (m, 5H), 3. 92 (td, J = 8. 2, 4. 5Hz, 1H), 2. 26 - 2. 12 (m, 2H). ESI-MS m/z: 414. 0 (M+l) +
[0046] 实施例4
[0048] 溴化锌/溴化锂的活化：在队保护下将ZnBr 2(4· 5g, 20.0 mmol)， LiBr (1. 7g，20.0 mmol)加入三口瓶中，加热至280°C，体系呈熔融状态，搅拌lOmin后缓慢降 至80°C。加入二丁醚20mL，80°C下保温搅拌4h使之呈淡黄色澄清液。
[0049] N2保护下，向带有温度计、橡胶塞的250mL三口烧瓶中加入IV (12. 4g，30.0 mmol)、 甲苯20mL使之溶解，降温至-20°C，缓慢加入正丁基锂的乙醚溶液13. 3mL (36. Ommol)，保温 反应3h，制备得到IV'。
[0050] 向三口烧瓶中加入活化过的溴化锌/溴化锂溶液18. OmL(18. Ommol)，0°C下反应 lh，制备得到IV"。
[0051] 将III (17. 4g，30.0 mmol)溶于20mL甲苯加入至烧瓶中，升温至110°C，反应6h。 检测原料反应完毕后体系降至室温，向瓶内加入2N HC1 20mL淬灭反应，分液，用90mL EA 分三次萃取水相，合并有机相，干燥浓缩，得棕色油状物，加入20mL无水乙醇对油状物进 行结晶，过滤得II为白色固体16. 2g，收率为69. 2% . iNMRGOOMHzJDCU δ 7. 34(d，J =8. 7Hz, 1H), 7. 17 (s, 2H), 7. 06 (d, J = 8. 3Hz, 2H), 6. 78 (d, J = 8. 4Hz, 2H), 5. 41 (t, J = 9. 3Hz, 1H), 5. 28 (dt, J = 26. 4, 9. 6Hz, 2H), 4. 89 (s, 1H), 4. 35 (d, J = 9. 8Hz, 1H), 4. 20 (d, J =12. 4Hz, 1H), 4. 16 - 4. 04 (m, 2H), 3. 97 (dd, J = 9.1,5. 7Hz, 4H), 3. 90 (dd, J = 7. 9, 4. 5Hz, 1H), 3. 86 - 3. 80 (m, 1H), 2. 17 (dd, J = 13. 9, 7. 6Hz, 2H) ,1-21 (s, 9H), 1. 17 (s, 9 Η)，1· 12 (s，9H)，0· 86 (d，J = 8. 9Hz，9H) · ESI-MS m/z: 787. 5 (M+1) +。
[0052] 实施例5
[0054] 向装有冷凝管、干燥管的lOOmL单口瓶中加入II (3g、3. 8mmoL)，甲醇钠（43. lmg、 0. 8mmoL)，甲醇30mL，加热至甲醇的沸点进行回流，反应5h发现原料反应完全，再向体系加 入30mL水，有白色固体陆续析出的现象，体系放入冷冻槽中降温至-20°C搅拌3h，析出白 色固体后过滤，将白色固体加入lOOmL单口瓶中，加入活性炭0. lg，甲醇20mL，回流0. 5h， 过滤，旋干母液，油栗抽取残余溶剂〇. 5h，得到白色的艾格列净（1. 6g、3. 6mm〇L)，纯度 99. 5 %，收率 96 %。4 NMR (500MHz，DMS0) δ 7. 38 (d，J = 8. 2Hz，1H)，7. 34 (s，1H)，7. 24 (d，J =8. 2Hz, 1H), 7. 11 (d, J = 8. 5Hz, 2H), 6. 83 (d, J = 8. 5Hz, 2H), 4. 96 (s, 3H), 4. 84 (d, J = 4. 9Hz, 1H), 4. 46 (s, 1H), 4. 06 - 3. 93 (m, 3H), 3. 87 (dd, J = 10. 1, 4. 6Hz, 1H), 3. 81 (dd, J =15. 4, 7. 9Hz, 1H), 3. 77 - 3. 72 (m, 2H), 3. 70 (d, J = 13. 5Hz, 1H), 3. 45 (s, 1H), 3. 30 - 3. 20 (m, 2H), 3. 14 (dd, J = 32. 0, 5. 8Hz, 2H), 2. 19 (dd, J = 13. 6, 6. 2Hz, 1H), 1. 94 (dd, J = 12·6,6·3Ηζ，1H). ESI-MS m/z :451. 1 (M+1)+。
[0055] 以上所述仅是本发明的实施方式的举例，应当指出，对于本技术领域的普通技术 人员来说，在不脱离本发明技术原理的前提下，还可以做出若干改进和变型，这些改进和变 型也应视为本发明的保护范围。
【主权项】
1. 一种艾格列净中间体，其特征在于，其结构式如下：P.2. 权利要求1所述的一种艾格列净中间体的制备方法，其特征在于：通过中间体IV的 化合物和中间体III的化合物进行偶联反应来制备，3. 如权利要求2所述的一种艾格列净中间体的制备方法，其特征在于包括W下步骤： (1) 通过中间体IV的化合物与正下基裡试剂反应制备有机裡试剂IV' ；(2) 通过有机裡试剂IV'与化化2和Li化的混合物反应得到制备有机锋试剂IV";(3) 通过有机锋试剂IV"与2, 3, 4, 6-0-四特戊酷基-ALPHA-D-漠代化喃葡萄糖进行偶 联反应得到特戊酷基保护的艾格列净中间体；4. 如权利要求3所述的一种艾格列净中间体的制备方法，其特征在于：在步骤（1)中， 所述的化合物IV与正下基裡试剂的摩尔比为：lmol:0. 5-2.Omol，控制溫度为-80~35°C， 反应时间为l-30h;溶剂选自硝基苯、甲苯、二下酸、乙酸、异丙酸、2-甲基四氨巧喃、四氨巧 喃、己烧、戊烧中的一种或两种W上的组合。5. 如权利要求3中所述一种艾格列净关键中间体的制备方法，其特征在于：在步骤（2) 中，所述的化合物IV'与化化2和Li化的混合物的摩尔比为Imol:0. 3-1. 2mol，所述的漠 化锋和漠化裡的混合物之间的摩尔比为Imol:Imol，控制溫度为-70~-35°C，反应时间为 0.5-6h;溶剂选自硝基苯、甲苯、二下酸、乙酸、异丙酸、2-甲基四氨巧喃、四氨巧喃、己烧、 戊烧中的一种或两种W上的组合。6. 如权利要求3中所述一种艾格列净关键中间体的制备方法，其特征在于：在步骤（3) 中，所述的化合物IV"与2, 3, 4, 6-0-四特戊酷基-ALPHA-D-漠代化喃葡萄糖的摩尔比为 Imol:0. 5-1. 5mol，控制溫度为25~135°C，反应时间为1-2地；溶剂选自硝基苯、甲苯、二 下酸、乙酸、异丙酸、2-甲基四氨巧喃、四氨巧喃、己烧、戊烧中的一种或两种W上的组合。7. 权利要求1所述的艾格列净中间体在制备艾格列净的应用。8. -种制备艾格列净的方法，其特征在于：将特戊酷基保护的艾格列净中间体与碱反 应得到艾格列净，所述的碱为氨氧化钢、氨氧化钟、氨氧化裡、氨化钢、氨化钟、氨氧化巧、碳 酸钟、碳酸钢、甲醇钢、乙醇钢、叔下醇钢、叔下醇钟中的一种或两种W上的组合，所用溶剂 为甲醇、乙醇、异丙醇、叔下醇、水中的一种或两种W上的组合，反应溫度为-30~-100°C， 反应时间0. 5-25h，
【专利摘要】本发明提供了一种艾格列净中间体，其结构式如下所示：本发明还提供了上述的艾格列净中间体的制备方法，本发明还提供了上述的艾格列净中间体在制备艾格列净中的应用。本发明涉及到的艾格列净的关键中间体为特戊酰基保护的艾格列净，该中间体经过去保护基即可得到艾格列净。
【IPC分类】C07D407/12
【公开号】CN105399735
【申请号】CN201511009554
【发明人】潘仙华, 张鑫, 张 荣, 曹阳, 陈彦宇, 黎洪艺, 彭邱君
【申请人】上海应用技术学院
【公开日】2016年3月16日
【申请日】2015年12月29日