，与代谢综合征相关的疾病或紊乱选自由以下组成的组：肥胖、 超重、血脂异常、尚血糖症、尚瘦素血症、尚膜岛素血症糖尿病如期、2型糖尿病、尚血压、月旨 肪肝紊乱，所述脂肪肝紊乱包括例如NAFLD。每种可能性代表本发明的单独实施方案。
[0071] 在一些实施方案中，与代谢综合征相关的疾病和紊乱选自由肥胖和超重组成的 组。每种可能性代表本发明的单独实施方案。
[0072] 如本文使用的，术语"肥胖"和"超重"指不正常的或过度的身体脂肪累积的在身体 脂肪累积的程度上不同的两种状况。世界卫生组织对肥胖和超重的正式定义基于身体质量 指数（BMI)，所述身体质量指数被计算为千克体重每以米计的身高的平方（kg/m 2)。"超重" 被定义为BMI大于或等于25kg/m2。"肥胖"被定义为BMI大于或等于30kg/m 2。
[0073] 本发明的方法和组合物还可以被用于促进未患病的受试者中的减重和/或抑制 增重。所述方法和组合物可以被用于治疗代谢正常的受试者中的与代谢综合征无关的肥胖 和超重。所述方法和组合物还可以被用于促进未被定义为肥胖或超重但对减重和/或保持 体重平衡有兴趣的受试者中的减重和/或抑制增重。因此，在一些实施方案中，提供了用于 促进有相应需要的受试者中的减重、抑制增重或两者的方法，所述方法包括对受试者施用 包含胆汁酸与至少一个碱性氨基酸或胍基丁胺的缀合物作为活性成分的药物组合物。在一 些实施方案中，提供了包含此类缀合物的药物组合物，用于促进减重、抑制增重或两者。
[0074] 在一些实施方案中，与代谢综合征相关的疾病或紊乱是血脂异常。
[0075] 如本文使用的，术语"血脂异常"指在受试者的血液中的不正常脂质谱。在血脂异 常中，血液中的一种或更多种脂质的浓度从正常范围偏离。例如，血脂异常可以包括以下的 一种或更多种：低的高密度脂蛋白（HDL)-胆固醇、总胆固醇升高（被称为高胆固醇血症）、 低密度脂蛋白（LDL)-胆固醇（包括LDL、中间密度脂蛋白（IDL)和极低密度脂蛋白（VLDL) 的任何组合）升高、总胆固醇/HDL比率升高、甘油三酯升高（被称为高甘油三酯血症）和 循环游离脂肪酸水平升高。每种可能性代表本发明的单独实施方案。多于一种类型的脂质 的水平不正常有时被称为组合或混合血脂异常。
[0076] 在一些实施方案中，与代谢综合征相关的疾病或紊乱选自由以下组成的组：糖 尿病前期（也被称为葡萄糖耐受受损和空腹葡萄糖受损）和2型糖尿病（2型糖尿病 (diabetes mellitus))。每种可能性代表本发明的单独实施方案。
[0077] 如本文使用的，"糖尿病前期"和"糖尿病"指以不正常的高水平血液葡萄糖为特征 的临床状况。前驱糖尿病和糖尿病之间的辨别除其他以外通过测试血液中的空腹血液葡萄 糖、口服葡萄糖耐受和糖化血红蛋白来进行。每个测试具有被认为正常、指示糖尿病前期或 指示糖尿病的可接受的、预定义的值范围。本领域技术人员熟悉每种状况的不同标准。
[0078] 在一些实施方案中，疾病或紊乱是高血糖症。如本文使用的，"高血糖症"指受试者 的血液中的不正常的高水平葡萄糖。在一些实施方案中，提供了用于降低有相应需要的受 试者中的血液葡萄糖水平的方法，所述方法包括对受试者施用包含胆汁酸与至少一个碱性 氨基酸或胍基丁胺的缀合物的药物组合物作为活性成分。在一些实施方案中，提供了用于 降低血液葡萄糖水平的药物组合物，所述药物组合物包含胆汁酸与至少一个碱性氨基酸或 胍基丁胺的缀合物作为活性成分。
[0079] 在一些实施方案中，疾病或紊乱是高瘦素血症。如本文使用的，"高瘦素血症"指在 受试者的血液中的不正常的高水平瘦素。
[0080] 在一些实施方案中，疾病或紊乱是高胰岛素血症。如本文使用的，"高胰岛素血症" 指在受试者的血液中的不正常的高水平胰岛素，特别地超出期望的相对于葡萄糖的水平 (空腹葡萄糖水平和/或餐后葡萄糖水平）的血液中胰岛素循环水平。
[0081] 在一些实施方案中，疾病或紊乱是脂肪肝紊乱。在特定实施方案中，所述疾病是非 酒精性脂肪肝病（NAFLD)。
[0082] 如本文所使用的，"非酒精性脂肪肝病"指以受试者的肝脏中的不正常脂肪累积为 特征的状况，所述不正常脂肪累积不是由于过度酒精使用。它包括一系列肝损伤，范围从单 纯性脂肪变性到脂肪性肝炎（非酒精性脂肪性肝炎或NASH)、以及肝脏被炎性细胞浸润，在 所述单纯性脂肪变性中肝细胞中的脂肪累积增加且在所述脂肪性肝炎中脂肪累积伴随着 肝细胞损伤和死亡。NASH相关的肝脏损伤常引发肝脏纤维化。在严重的情况中，NASH可进 展成肝硬化并可能进展为肝细胞癌。
[0083] 在一些实施方案中，所述NAFLD选自由脂肪变性和非酒精性脂肪性肝炎（NASH)组 成的组。每种可能性代表本发明的单独实施方案。
[0084] 在一些实施方案中，疾病或紊乱是高血压。
[0085] 如本文使用的，术语"高血压"指不正常的血压升高。
[0086] 根据另一个方面，本发明提供了由以下组成的药物组合物：胆汁酸与至少一个碱 性氨基酸或胍基丁胺的缀合物，所述缀合物在药学上可接受的载体中作为唯一活性成分。 [0087] 在一些实施方案中，所述的药物组合物用于治疗与代谢综合征相关的疾病或紊 乱。
[0088] 根据另一个方面，本发明提供了包含以下的药物组合物：胆汁酸与至少一个碱性 氨基酸或与胍基丁胺的缀合物作为活性成分，及药学上可接受的载体，所述药物组合物用 于治疗与代谢综合征相关的疾病或紊乱。
[0089] 根据又另一个方面，本发明提供了用于治疗有相应需要的受试者中的与代谢综合 征相关的疾病或紊乱的方法，所述方法包括对受试者施用药物组合物的步骤，所述药物组 合物包含：胆汁酸与至少一个碱性氨基酸或与胍基丁胺的缀合物作为活性成分，及药学上 可接受的载体。
[0090] 在一些实施方案中，胆汁酸与碱性氨基酸的缀合物还包含与碱性氨基酸连接的胍 基丁胺。
[0091] 在另外的实施方案中，所述缀合物为胆汁酸与碱性氨基酸链（例如，2个碱性氨基 酸、2-5个、2-10个碱性氨基酸）的缀合物。在一些实施方案中，此类缀合物还包含与位于 氨基酸链的末端、链的C末端的碱性氨基酸连接的胍基丁胺。每种可能性代表本发明的单 独实施方案。
[0092] 在一些实施方案中，所述胆汁酸选自由以下组成的组：鹅脱氧胆酸、石胆酸、胆酸、 脱氧胆酸、熊脱氧胆酸、熊胆酸、猪胆酸、猪脱氧胆酸、鼠胆酸、脱氢胆酸、7-酮脱氧胆酸、二 酮胆酸、三酮胆酸、异石胆酸、酮石胆酸、脱氢石胆酸、别胆烷酸或其盐或酯。
[0093] 在一些实施方案中，所述碱性氨基酸选自精氨酸、赖氨酸、组氨酸和鸟氨酸或其盐 或酯。
[0094] 在一些实施方案中，所述胆汁酸选自由鹅脱氧胆酸或熊脱氧胆酸组成的组。
[0095] 在一些实施方案中，所述碱性氨基酸是精氨酸。
[0096] 在一些实施方案中，缀合物包含多于一个碱性氨基酸。
[0097] 胆汁酸和碱性氨基酸的每种可能性代表本发明的单独实施方案。
[0098] 在一些实施方案中，缀合物还在胆汁酸和氨基酸之间或在胆汁酸和胍基丁胺之间 包含接头。在一些另外的实施方案中，缀合物包含与胆汁酸连接的碱性氨基酸链，且在胆汁 酸和所述链的位于链的N末端的第一个氨基酸之间存在接头。每种可能性代表本发明的单 独实施方案。
[0099] 在一些实施方案中，缀合物是如以上所描述的式（Ia)的化合物。在另外的实施方 案中，缀合物是如以上所描述的式（Ib)的化合物。在仍然另外的实施方案中，缀合物是如 以上所描述的式（Ic)的化合物。在其他实施方案中，缀合物是如以上所描述的式（II)的 化合物。
[0100] 在一些实施方案中，所述缀合物选自由以下组成的组：化合物（1)、化合物（2)、化 合物（3)、化合物（4)、化合物（5)、化合物（6)和化合物（7)及其药学上可接受的盐。
[0101] 通常，本发明的方法包括系统地施用所述药物组合物。在一些实施方案中，施用通 过选自由以下组成的组的施用途径来进行：口腔、直肠、静脉内、肌肉内、真皮内、皮下和鼻 内。每种可能性代表本发明的单独实施方案。在特定实施方案中，施用通过口服施用来进 行。
[0102] 通常，本发明的药物组合物被配制为用于系统施用。在一些实施方案中，药物组合 物被配制为用于选自由以下组成的组的施用途径：口腔、直肠、静脉内、肌肉内、真皮内、皮 下和鼻内。在特定实施方案中，药物组合物被配制为用于口服施用。
[0103] 根据另外的方面，本发明提供了选自由以下组成的组的化合物：
[0104] (i)具有式（Ia)的结构的化合物或其药学上可接受的盐：
[0105]
[0106] 其中
[0107] m是1到2的整数；
[0108] Rla每次出现独立地代表精氨酸、赖氨酸、组氨酸或鸟氨酸的侧链；且R2代表H、 C1-C4烷基或M，其中M是反离子；
[0109] (ii)具有式（Ib)的结构的化合物或其药学上可接受的盐：
[0111] 其中
[0112] Rlb是胍基丁胺的侧链；
[0113] (iii)具有式（Ic)的结构的化合物或其药学上可接受的盐：
[0115] 其中R1IP R1In以上所定义；和
[0116] (iv)具有式（II)的结构的化合物或其药学上可接受的盐：
[0117]
[0118] 其中
[0119] X 是 0 或 NH;
[0120] η是1到2的整数；
[0121 ] R3 (在η次出现中的）每次出现独立地代表精氨酸、赖氨酸、组氨酸或鸟氨酸的侧 链；且
[0122] R4代表H、C fC4烷基或Μ，其中M是反离子。
[0123] 在一些实施方案中，X是NH。在其他的实施方案中，X是0。在一些实施方案中，R2 和R4各自是乙基。
[0124] 在一些实施方案中，所述化合物是鹅脱氧胆酸的衍生物。在其他实施方案中，所述 化合物是熊脱氧胆酸的衍生物。
[0125] 在一些实施方案中，R2是铵、碱金属阳离子或碱土金属阳离子。在一些实施方案 中，M选自由Na +、Mg' Ca++和铵组成的组。
[0126] 在一些实施方案中，所述化合物选自由以下组成的组：化合物（1)、化合物（2)、化 合物（3)、化合物（4)、化合物（5)、化合物（6)和化合物（7)及其药学上可接受的盐。
[0127] 在一些特定的实施方案中，所述化合物具有化合物（1)的结构。
[0128] 从详述、实施例和所附的权利要求书，本发明的这些方面和特征以及另外的方面 和特征将变得明显。
[0129] 附图简述
[0130] 图1.在五周的实验期间，喂食高脂肪饮食（HFD)加鹅脱氧胆基-精氨酸-乙酯 (CDCArg)的小鼠与喂食对照低脂肪饮食（LFD)、无其他补充物的高脂肪饮食（HFD)、高脂肪 饮食加胆酸（HFD+CA)和高脂肪饮食加饮用水中的L-精氨酸（HFD+Arg)的小鼠的平均食物 消耗。结果展示了第2、3、4和5周的食物的平均日消耗。带有不同字母的平均值在统计上 是有差异的，P〈〇. 05 (单因素 ANOVA，LSD事后检验）。
[0131] 图2.在五周的实验期间，喂食高脂肪饮食加鹅脱氧胆基-精氨酸-乙酯 (HFD+CDCArg)的小鼠与喂食对照低脂肪饮食（对照）、无其他补充物的高脂肪饮食（HFD)、 高脂肪饮食加胆酸（HFD+CA)和高脂肪饮食加在饮用水中的L-精氨酸（HFD+Arg)的小鼠的 平均体重变化。用不同字母指示的重量的重复测量在统计上是有差异的，P〈〇. 05 (单因素 ANOVA，LSD事后检验）。
[0132] 图3.在五周的实验之后，喂食高脂肪饮食加鹅脱氧胆基-精氨酸-乙酯 (HFD+CDCArg)的小鼠与喂食对照低脂肪饮食（对照）、无其他补充物的高脂肪饮食（HFD)、 高脂肪饮食加胆酸（HFD+CA)和高脂肪饮食加在饮用水中的L-精氨酸（HFD+Arg)的小 鼠的脂肪组织（睾丸脂肪）的平均重量。带有不同字母的平均值在统计上是有差异的， P〈0. 05 (单因素 ANOVA，LSD事后检验）。
[0133] 图4.在五周的实验之后，喂食高脂肪饮食加鹅脱氧胆基-精氨酸-乙酯 (HFD+CDCArg)的小鼠与喂食对照低脂肪饮食（对照）、无其他补充物的高脂肪饮食（HFD)、 高脂肪饮食加胆酸（HFD+CA)和高脂肪饮食加在饮用水中的L-精氨酸（HFD+Arg)的小鼠 的血液中的平均总胆固醇。带有不同字母的平均值在统计上是有差异的，P〈〇.〇5(单因素 ANOVA，LSD事后检验）。
[0134] 图5.㈧在五周的实验之后，喂食高脂肪饮食加鹅脱氧胆基-精氨酸-乙酯 (HFD+CDCArg)的小鼠与喂食对照低脂肪饮食（对照）、无其他补充物的高脂肪饮食（HFD)、 高脂肪饮食加胆酸（HFD+CA)和高脂肪饮食加在饮用水中的