的单独实施方案。
[0211] 合适的接头（如果存在）包括式M1-Z-M2的化合物，其中M 1是能够与胆汁酸键合 的官能团，M2是能够与氨基酸部分键合的官能团，且Z是烃链（例如，C ^C6亚烷基、(：2_(：6亚 烯基等）。官能团M 1和M2的性质将取决于与氨基酸或胆汁酸进行连接的类型。M1和M2部 分的实例包括，但不限于NH 2、0H、酸性氯化物、酸酐和磺酰。
[0212] 胆汁酸可通过可用的羟基或羧基与氨基酸或胍基丁胺连接（直接地或通过接头 间接地）。例如，当胆汁酸是鹅脱氧胆酸或熊脱氧胆酸时，胆汁酸与氨基酸的缀合可通过胆 汁酸的C-3、C_7处的羟基或通过胆汁酸的24-羧基发生。每种可能性代表本发明的单独实 施方案。
[0213] 氨基酸部分可通过所述氨基酸的α胺基、羧基或侧链与胆汁酸连接（直接地或通 过接头间接地）。每种可能性代表本发明的单独实施方案。
[0214] 胍基丁胺可通过其胺基或胍基与胆汁酸连接（直接地或通过接头间接地）。
[0215] 药物组合物
[0216] 根据本发明的实施方案的药物组合物包含胆汁酸-碱性氨基酸缀合物作为活性 成分。根据一些实施方案，本发明的药物组合物包含胆汁酸-胍基丁胺缀合物作为活性成 分。在一些实施方案中，药物组合物用于治疗代谢综合征的至少一种不期望的症状或与代 谢综合征有关的疾病和紊乱。
[0217] 如本文使用的，术语"活性成分"和"活性剂"可交换地使用且指具有药物活性的 组分。
[0218] 在一些实施方案中，药物组合物中的缀合物是式（Ia)、式（Ib)、式（Ic)或式（II) 的化合物。每种可能性代表本发明的单独实施方案。
[0219] 在一些实施方案中，药物组合物中的缀合物是式（III)的化合物。
[0220] 在一些实施方案中，药物组合物中的缀合物是式（IV)的化合物。
[0221] 在一些实施方案中，药物组合物中的缀合物选自由以下组成的组：化合物（1)、化 合物（2)、化合物（3)、化合物（4)、化合物（5)、化合物（6)和化合物（7)及其盐。
[0222] 在一些实施方案中，如本文描述的缀合物是存在于药物组合物中的仅有的活性成 分。因此，在一些实施方案中，提供了基本上由作为唯一的活性成分的如本文描述的缀合物 组成的药物组合物。要理解，根据这些实施方案，药物组合物不包含另外的活性剂、特别地 胆汁酸-碱性氨基酸缀合物的辅助性活性剂和/或胆汁酸-碱性氨基酸缀合物的活性和/ 或递送所需要的活性剂。例如，根据这些实施方案的药物组合物不包含治疗性活性蛋白，例 如，胰岛素。还要理解，根据这些实施方案，非活性成分被包含在药物组合物中。在一些实 施方案中，药学上可接受的赋形剂和载体被包含在组合物中。本发明的药物组合物是活性 成分与一种或更多种可接受的赋形剂的制剂。药物组合物的目的是便于向生物体施用活性 成分。
[0223] 如本文使用的，术语"药学上可接受的"，当指物质或剂诸如载体或赋形剂时，指不 引起对生物体的显著刺激且不消除所施用的活性剂的生物活性或性质的物质。
[0224] 活性成分以有效地达到意图的目的的治疗有效量，例如以有效地治疗某种疾病的 量存在于本发明的组合物中。治疗有效量的确定完全在本领域技术人员的能力内，并且可 以包括标准临床技术、体外测定和动物测定。
[0225] 本发明的组合物通常被配制为用于系统施用、特别地口服施用。用于口服施用的 制剂的非限制性实例包括片剂、丸剂、锭剂、胶囊、液体、凝胶、糖衆、膏剂（s I urr i e s)和悬 浮液，用于被患者口服摄取。
[0226] 固体制剂可以通过将活性成分与常规的、药学上可接受的成分在药学上可接受的 稀释剂中混合来制备，所述常规的、药学上可接受的成分诸如玉米淀粉、乳糖、蔗糖、山梨 醇、滑石粉、硬脂酸、硬脂酸镁、磷酸二钙和树胶。片剂或丸剂可被包被或否则与本领域已知 的药学上可接受的材料混合，以提供给予延长的作用或持续释放的剂型。
[0227] 液体制剂包括带有或不带有有机共溶剂的水性溶液、水性或油性悬浮剂、带有可 食用油的调味的乳剂、以及酏剂和相似的药物载体。
[0228] 还可以将本发明的组合物配制为用于其他施用途径，包括例如如本领域已知的直 肠、静脉内、肌肉内、皮内、皮下和鼻内施用。
[0229] 在一些实施方案中，组合物包含用于药物领域的至少一种添加剂，包括但不限于， 脂肪、乳化剂和共乳化剂、亲水性或亲脂性胶凝剂、着色剂、芳香剂、润肤剂、保湿剂、防腐 剂、维生素、螯合剂、溶剂、填充剂、增稠剂、亲水性和亲脂性滤器（filter)、染料、中和剂、渗 透增强剂和聚合物。
[0230] 这些多种添加剂的量和浓度是如本领域技术人员已知的药物制品中常规地使用 的那些量和浓度。用于配制和施用药物的技术可以在"Remington' s Pharmaceutical Sciences'，，Mack Publishing Co. , Easton, PA, (Remington:The Science and Practice of Pharmacy, Gennaro, A. , Lippincott, ffilliams&ffilkins, Philadelphia, Pa.,第 20 版， 2000)中找到。
[0231] 方法和用涂
[0232] 根据本发明的一方面，本文提供了用于治疗有相应需要的受试者中的与代谢综合 征相关的疾病或紊乱的方法。本文公开的方法包括对受试者施用胆汁酸-碱性氨基酸缀合 物或包含以下的药物组合物：胆汁酸-碱性氨基酸缀合物作为活性成分、和药学上可接受 的赋形剂的药物组合物。根据一些实施方案，本文公开的方法包含对受试者施用包含以下 的药物组合物：胆汁酸-胍基丁胺缀合物作为活性成分、和药学上可接受的赋形剂。
[0233] 如以上提到的，代谢综合征是几种临床状况的集合。存在由不同健康组织建立 的几套用于诊断综合征的标准，最广泛采用的是由National Cholesterol Education Program(NCEP)Adult Treatment Panel III (ATP III)制定并且之后由 American Heart Association(AHA)和National Heart Lung and Blood Institute(NHLBI)修订的标准。根 据这套标准，代谢综合征通过以下组成部分的三种或更多种的存在来鉴定：腹部肥胖（男 性腰围>l〇2cm、女性腰围>88cm，具有种族特定的截断值修正）、甘油三酯升高（>150mg/dl 或正在药物治疗升高的甘油三酯）、HDL-胆固醇水平降低（男性<40mg/dl、女性<50mg/dl 或在药物治疗HDL-胆固醇水平降低）、高血压（收缩压>130mmHg或舒张压>85mm Hg或正 在抗高血压药物治疗）及空腹葡萄糖受损（l〇〇-125mg/dl或正在抗糖尿病药物治疗）。
[0234] 如本文中所用的，"治疗（treating) "和"治疗（treatment) "指减少、改善或甚至 消除与代谢综合征相关特定疾病或紊乱相关的症状的至少一些。例如，该术语可以包括减 少体重和抑制或预防增重中的至少一种。每种可能性代表本发明的单独实施方案。在一 些实施方案中，治疗包括抑制或预防恢复之前减少（例如，由于节食、运动或药物治疗的结 果）的体重。
[0235] 治疗还可以包括降低甘油三酯、总胆固醇、LDL-胆固醇和循环的游离脂肪酸中 的至少一种的血液水平。每种可能性代表本发明的单独实施方案。治疗还可以包括增加 HDL-胆固醇的血液水平。治疗还可以包括平衡血液中的一种或更多种脂质的水平并保持血 液中的脂质的平衡的水平。
[0236] 治疗还可以包括以下中的至少一种：降低血液中的葡萄糖的水平（空腹葡萄糖、 随后的葡萄糖耐受测试，或两者）、平衡血液中的葡萄糖的水平和保持血液中的葡萄糖的平 衡水平。
[0237] 治疗还可以包括减少或抑制肝脏中的脂肪积累。
[0238] 治疗还可以包括降低血压、平衡血压和保持平衡的血压中的至少一种。
[0239] 如本文使用的术语"水平"指在样品（例如，血液或组织）中包含的某种物质的量。 通常，该术语指样品中的某种物质的浓度（例如，每单位体积血液中的mg量，诸如mg每毫 升或mg每分升）。
[0240] 如本文使用的，术语"减少"、"降低（decreasing) "和"降低（lowering) "，当指某 种物质的水平或可检测的指数诸如体重时，意图指与用本文描述的缀合物治疗之前的原始 水平相比的减少。相似地，术语"增加"意图指与用本文描述的缀合物治疗之前的原始水平 相比的增加。
[0241] 如本文使用的，术语"平衡"和"平衡的"，当指某种物质的水平时，意图描述在如本 领域已知的被认为是健康的正常范围内的水平。
[0242] 如本文使用的，术语"约"，当指可检测的值诸如量、时间的持续等时，意指包含从 特定值+/-10 %、更优选地+/_5 %、甚至更优选地+/-1 %并还更优选地+/_0. 1 %的变化，因 为此类变化对于实行公开的方法是适当的。
[0243] 在一些实施方案中，治疗包括延迟或甚至防止与特定状况有关的并发症的发作。 在一些实施方案中，治疗包括延迟或甚至防止从糖尿病前期到2型糖尿病的进展。在另外 的实施方案中，治疗包括延迟或甚至防止从脂肪变性到脂肪性肝炎的进展。
[0244] 通常采用本发明的组合物和方法用于治疗哺乳动物、优选地人类。
[0245] 在一些实施方案中，疾病或紊乱是肥胖或超重。
[0246] 因此，在一些实施方案中，提供了用于治疗有相应需要的受试者中的肥胖或超重 的方法，所述方法包括对受试者施用包含胆汁酸-碱性氨基酸缀合物的药物组合物。
[0247] 在一些实施方案中，提供了用于在有相应需要的受试者中促进减重、抑制增重或 两者的方法，所述方法包括对受试者施用包含作为活性成分的胆汁酸-碱性氨基酸缀合物 的药物组合物。
[0248] 在一些实施方案中，所述方法被应用于预防药物引起的增重或其他药物引起代谢 综合征的症状。例如，可以将所述方法应用于预防抗精神病药物引起的增重和由类固醇引 起的增重。因此，在一些实施方案中，提供了用于治疗或预防药物引起的增重的方法，所述 方法包括对受试者施用包含作为活性成分的如本文描述的胆汁酸与碱性氨基酸或与胍基 丁胺的缀合物的本文的药物组合物。
[0249] 在一些实施方案中，疾病或紊乱是血脂异常。在一些实施方案中，血脂异常为混合 性血脂异常，其中多于一种类型的脂质的水平从其正常范围偏离。患有血脂异常的受试者 可以利用对于本领域技术人员来说常规的方法通过，例如，通过测量血液脂质水平（例如， 空腹血液脂质水平）来鉴定。在一些实施方案中，测量非HDL-胆固醇，例如，总胆固醇的量 减去HDL胆固醇的量。
[0250] 在一些实施方案中，提供了用于降低有相应需要的受试者的血液中的甘油三酯、 总胆固醇、LDL-胆固醇和循环的游离脂肪酸中的至少一种的方法，所述方法包括对受试者 施用包含作为活性成分的胆汁酸-碱性氨基酸缀合物的药物组合物。
[0251 ] 在一些实施方案中，疾病或紊乱是糖尿病前期。在其他实施方案中，疾病或紊乱是 2型糖尿病。在仍然其他的实施方案中，疾病或紊乱是高血糖症。
[0252] 在一些实施方案中，提供了用于降低有相应需要的受试者的血液中的葡萄糖水平 的方法，所述方法包括对受试者施用包含作为活性成分的胆汁酸-碱性氨基酸缀合物的药 物组合物。在一些实施方案中，提供了保持有相应需要的受试者的血液中的葡萄糖的平衡 水平的方法。
[0253] 在一些实施方案中，疾病或紊乱是脂肪肝疾病。在一些实施方案中，脂肪肝疾病是 脂肪变性。在其他实施方案中，脂肪肝疾病是非酒精性脂肪性肝炎（NASH)。
[0254] 在一些实施方案中，提供了用于减少或抑制有相应需要的受试者的肝脏中的脂肪 积累的方法，所述方法包括对受试者施用包含作为活性成分的胆汁酸-碱性氨基酸缀合物 的药物组合物。
[0255] 在一些实施方案中，疾病或紊乱是高血压。在一些实施方案中，提供了用于降低 有相应需要的受试者的血压的方法，所述方法包括对受试者施用包含作为活性成分的胆汁 酸-碱性氨基酸缀合物的药物组合物。在一些实施方案中，提供了保持有相应需要的受试 者的平衡血压的方法。
[0256] 本发明的方法通常包括系统地施用、特别地口服施用所述药物组合物。
[0257] 从业者可基于每个患者的情况选择准确的制剂、施用途径和剂量。例如，非限制性 剂量的范围可为从约lmg/kg/天到50mg/kg/天，例如在约5-10mg/kg/天到约10-20mg/kg/ 天之间。
[0258] 在一些实施方案中，在餐前或餐后立刻施用包含缀合物的药物组合物。在一些实 施方案中，药物组合物被随餐施用。
[0259] 施用