，用 二氯甲烷溶解聚合物、乙醚沉淀析出3~4次得白色双亲嵌段聚合物（404mg，92. 3% )。 2-(2-丙炔基）-2-噁唑啉转化率为95. 4%、肌氨酸（N-NCA)的转化率为94. 1%。双亲嵌 段共聚物理论分子量Mt* 7248gmol\核磁计算分子量MnS8120gmol\分散度PDI为 1. 09〇
[0066] 实施例17:
[0067]将 2-(2-丙炔基）-2_ 噁唑啉（Sq4) (206mg，1. 89mmol, 15equiv)、对甲基苯磺酸甲 酯（20yL，0. 133mmol，l.Oequiv)、乙腈（0. 67mL)加入聚合管中，在130°C~140°C温度下聚 合3h，反应结束冷却至室温后用氨终止反应，然后用惰气将多余的氨气鼓出并加入溶有肌 氨酸（sq2) (1280mg，11.6mmol，90equiv)的乙腈溶液，室温下反应8h，经旋蒸除去乙腈，用 甲醇溶解、乙醚沉淀析出3~4次得白色双亲嵌段聚合物（1427mg，87. 2% )。2-(2-丙炔 基）-2-噁唑啉转化率为97. 2 %、肌氨酸（N-NCA)的转化率为95. 1 %。双亲嵌段共聚物理 论分子量MtS8116gmol\核磁计算分子量MnS8956gmol\分散度PDI为1. 16〇
[0068] 实施例18 :
[0069]将 2-(2-丙炔基）-2_ 噁唑啉（Sq4) (212mg，1. 96mmol，15equiv)、三氟甲基磺酸甲 酯（15. 6μL, 0. 15mmol, 1.Oequiv)、乙腈（0. 72mL)加入聚合管中，在70°C温度下聚合24h， 反应结束冷却至室温后用氨终止反应，然后用惰气将多余的氨气鼓出并加入溶有肌氨酸 (sq2) (1390mg，12. 03mmol，90equiv)的乙腈溶液，室温下反应8h，经旋蒸除去乙腈，用甲醇 溶解、乙醚沉淀析出4次得白色双亲嵌段聚合物（1218mg，90. 7% )。2-(2-丙炔基）-2-噁 唑啉转化率为96. 2%、肌氨酸（N-NCA)的转化率为96. 4%。双亲嵌段共聚物理论分子量Mt 为8982gmol\核磁计算分子量1为11256gmol\分散度PDI为1. 19。
[0070] 实施例19:
[0071]将2-辛基-2-噁唑啉（Sq5) (354mg，1. 98mmol, 15equiv)、对甲基苯磺酸甲酯 (20μL, 0· 133mmol, 1.Oequiv)、乙腈（0· 67mL)加入聚合管中，在140°C温度下聚合3~4h， 反应结束冷却至室温后用氨终止反应，然后用惰气将多余的氨气鼓出并加入溶有肌氨酸 (sq2) (242mg，2. 07mmol，15equiv)的乙腈溶液，室温下反应6h，经旋蒸除去乙腈、二氯甲烧 溶解、乙醚沉淀析出，反复进行3~4次得白色双亲嵌段聚合物（516. 4mg，产率90. 08% )。 2-辛基-2-噁唑啉转化率为94. 8%、肌氨酸（N-NCA)的转化率为97. 3%。双亲嵌段共聚物 理论分子量1为3955gmol\核磁计算分子量1为4530gmol\分散度PDI为1. 09。
[0072] 实施例20:
[0073]将2-辛基-2-噁唑啉（Sq5) (374mg，2. 03mmol，15equiv)、三氟甲基磺酸甲酯 (15. 6yL, 0. 14mmol, 1.Oequiv)、乙腈（0. 78mL)加入聚合管中，在 70°C温度下聚合 24h， 反应结束冷却至室温后用氨终止反应，然后用惰气将多余的氨气鼓出并加入溶有肌氨酸 (sq2) (246mg，2. 04mmol，15equiv)的乙腈溶液，室温下反应6~8h，经旋蒸除去乙腈、二氯 甲烷溶解、乙醚沉淀析出反复进行3次得白色双亲嵌段聚合物（536. 2mg，产率92. 3% )。 2-辛基-2-噁唑啉转化率为94. 2%、肌氨酸（N-NCA)的转化率为96. 3%。双亲嵌段共聚物 理论分子量1为3930gmol\核磁计算分子量1为5735gmol\分散度PDI为1. 14〇
[0074] 实施例21:
[0075]将2-辛基-2-噁唑啉（Sq5) (368mg，2mmol, 40equiv)、三氟甲基磺酸甲酯 (6yL, 0. 05mmol, 1.Oequiv)、乙腈（0. 6mL)加入聚合管中，在70°C温度下聚合24h，反应 结束冷却至室温后用氨终止反应，然后用惰气将多余的氨气鼓出并加入溶有肌氨酸（sq2) (222mg，1. 982mmol，40equiv)的乙腈溶液，室温下反应6~8h，经旋蒸除去乙腈，用二氯甲 烷溶解聚合物、乙醚沉淀析出，反复进行3次得白色双亲嵌段聚合物（486mg，89. 7 % )。2-辛 基-2-噁唑啉转化率为95. 8%、肌氨酸（N-NCA)的转化率为96. 2%。双亲嵌段共聚物理论 分子量Mt* 8284gmol\核磁计算分子量MnS9036gmol\分散度PDI为1. 15〇
[0076] 实施例22 :
[0077] 将2-辛基-2-噁唑啉（Sq5) (376mg，2. 02mmol, 40equiv)、对甲基苯磺酸甲酯 (7. 5μL, 0. 05mmol, 1.Oequiv)、乙腈（0. 80mL)加入聚合管中，在 130°C~140°C温度下聚 合3h，反应结束冷却至室温后用氨终止反应，然后用惰气将多余的氨气鼓出并加入溶有肌 氨酸（sq2) (226mg，2mmol，40equiv)的乙腈溶液，室温下反应8h，经旋蒸除去乙腈，用二氯 甲烷溶解聚合物、乙醚沉淀析出3~4次得白色双亲嵌段聚合物（544mg，95. 3% )。2-丁 基-2-噁唑啉转化率为97. 4%、肌氨酸（N-NCA)的转化率为96. 1%。双亲嵌段共聚物理论 分子量1为8840gmol\核磁计算分子量1为9632gmol\分散度PDI为1. 07〇
[0078] 实施例23 :
[0079]将2-辛基-2-噁唑啉（Sq5) (389mg，2. 12mmol, 15equiv)、对甲基苯磺酸甲酯 (20yL，0. 133mmol，l.Oequiv)、乙腈（0.67mL)加入聚合管中，在130°C~140°C温度下聚合 3h，反应结束冷却至室温后用氨终止反应，然后用惰气将多余的氨气鼓出并加入溶有肌氨 酸（sq2)(1396mg，12.03mmol，90equiv)的乙腈溶液，室温下反应8h，经旋蒸除去乙腈，用 甲醇溶解、乙醚沉淀析出3~4次得白色双亲嵌段聚合物（1321mg，87. 2% )。2-辛基-2-噁 唑啉转化率为95. 3%、肌氨酸（N-NCA)的转化率为96. 1%。双亲嵌段共聚物理论分子量Mt 为9110gmol\核磁计算分子量MnS9856gmol\分散度PDI为1·08〇
[0080] 实施例24:
[0081]将2-辛基-2-噁唑啉（Sq5) (336mg，1. 862mmol, 15equiv)、三氟甲基磺酸甲酯 (15. 8yL, 0. 14mmol, 1.Oequiv)、乙腈（0. 80mL)加入聚合管中，在 70°C温度下聚合 24h， 反应结束冷却至室温后用氨终止反应，然后用惰气将多余的氨气鼓出并加入溶有肌氨酸 (sq2) (1294mg，11. 86mmol，90equiv)的乙腈溶液，室温下反应8h，经旋蒸除去乙腈，用甲醇 溶解聚合物、乙醚沉淀析出，反复进行4次得白色双亲嵌段聚合物（1352mg，90. 7%)。2-辛 基-2-噁唑啉转化率为97. 2%、肌氨酸（N-NCA)的转化率为96. 4%。双亲嵌段共聚物理论 分子量Mt*9713gmol\核磁计算分子量1为12756gmol\分散度PDI为1. 19〇
【主权项】
1. 一种聚（2-R-2-噁唑啉）嵌段聚（肌氨酸）双亲性嵌段共聚物的制备方法，其特征 在于：由引发剂磺酸酯直接引发2-R-2-噁唑啉单体的开环聚合，经氨终止得到含有氨基末 端的大分子，然后再由含有氨基末端的大分子引发剂引发亲水端肌氨酸开环聚合一锅合成 双亲性嵌段共聚物。2. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述的引发剂磺酸酯为对甲基苯磺 酸甲酯、三氟甲基磺酸甲酯。3. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述的2-R-2-噁唑啉单体如式I所 示：R为C3~C8的烷基，C3~C5的烯基、炔基。4. 根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于：所述的2-R-2-噁唑啉单体为2- 丁 基-2-噁唑啉、2-(3- 丁烯基）-2-噁唑啉、2-(2-丙炔基）-2-噁唑啉、2-辛基-2-噁唑啉。5. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述的2-R-2-噁唑啉单体与引发剂 的摩尔比为15~40 ;所述的亲水端肌氨酸单体相对于含有氨基末端大分子引发剂的摩尔 比为1~6。6. 根据权利要求1~5任意一项所述的制备方法，其特征在于具体步骤为：2-R-2-噁 唑啉单体与引发剂磺酸酯在溶剂中聚合反应，经氨终止反应，然后在惰气的作用下将剩余 的氨气鼓出，加入肌氨酸，进行一锅法嵌段反应，反应结束后将聚合物溶解、沉淀析出。7. 根据权利要求6的制备方法，其特征在于：所述的溶剂为乙腈，溶解聚合物所用的溶 剂为二氯甲烷、甲醇，沉淀析出所用的试剂为乙醚。8. 根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于：所述的含有氨基末端的大分子引发 剂引发肌氨酸一锅法嵌段反应的温度为20°C~25°C。
【专利摘要】本发明公开了一种聚(2-R-2-噁唑啉)嵌段聚(肌氨酸)双亲性嵌段共聚物的制备方法，具体涉及高分子材料领域。由引发剂磺酸酯直接引发2-R-2-噁唑啉单体的开环聚合，经氨终止得到含有氨基末端的大分子，然后再由含有氨基末端的大分子引发剂引发亲水端肌氨酸开环聚合一锅合成双亲性嵌段共聚物。本发明一锅法直接获得双亲性嵌段共聚物；聚合过程中没有引入金属离子或化合物，可以避免因金属残留对药物载体的副作用；可控活性聚合能精确控制双亲嵌段共聚物的分子量为制备可能的药物载体分子提供了一种简单有效的途径。
【IPC分类】C08G69/10, C08G73/02, A61K47/34
【公开号】CN105418911
【申请号】CN201511010082
【发明人】郭凯, 潘先福, 李振江, 崔赛德, 吴文卓, 徐嘉熙, 朱宁, 胡欣
【申请人】南京工业大学
【公开日】2016年3月23日
【申请日】2015年12月29日