钟，保温-28°C 到-30°C体系产生大量白色固体，在_5°C下快速过滤，滤液转移至2L三口瓶中，氮气保护， 向体系中滴加CH3N2400mL，反应50分钟，温度维持在0°C左右，体系呈黄色，1小时后向体系 中滴加HC1700mL，室温反应过夜；
[0034] 次日分液，收集有机相，水相用MTBE(200+200)mL至水相TLC无产品，有机相分别 用饱和NaHC03与饱和NaCl各100mL洗涤一次，NaS04干燥。；
[0035] 旋干得71. 3g白色固体即式VI化合物，将以上固体溶于680mL石油醚，加热回流至 溶清，降温析晶，置于冰箱冷藏，4小时过滤，晾干得55g白色固体，产率70%。
[0036] 实施例4:制备Boc-L-苯丙氨酸的氯代酮化合物的还原物（一种式W化合物）
[0037]
[0038] 向2L三口瓶中加入式VI化合物55g，MTBE1220mL，H2096mL，降温至0°C，冰盐浴，磁 力搅拌，分批加入NaBH419. 4g，以温度不超过0°C为宜，反应45分钟，约加完后1小时，体系 产生白色固体，保温反应。1小时后TLC，式VI化合物几乎无剩余，升至室温过夜；
[0039] 次日，将上述体系旋蒸除去MTBE，加入H201L，EA2. 2L，饱和NaHS03调至pH6-7,此 时体系澄清，分液，收集有机相，水相用EA(500+500)mL萃取2次，至TLC水相无产品，有机 相分别用H20和Brine各1L洗涤一次，NaS04干燥，2小时后过滤，旋蒸，得54. 2g白色固体 即式W化合物，2小时后过滤晾干得29. 2g白色固体，产率52. 8%。
[0040] 实施例5:制备Boc-L-苯丙氨酸的氯代酮化合物的还原物（一种式W化合物）
[0041]
[0042] 向2L三口瓶中加入式VI化合物52g，MTBE1150mL，H2090mL，降温至0°C以下。内 温-4°C时，向体系分批加入NaBH420. 5g，1. 5小时后取样TLC，式VI化合物反应完毕，处理反 应液，旋蒸（40°C)除去MTBE，加入水1L，EA2L，搅拌下滴加NaHS03的饱和溶液至pH= 6-7， 之后分散收集有机相，水相用EA(500+500)mL萃取两次，TLC水相无产品，有机相用H20、 NaCl饱和溶液各1L洗一次，NaS04干燥，旋干有机相，得51. 4g白色固体即式W化合物。 [0043]实施例6:合成手性环氧化合物（式I化合物）
[0044]
[0045] 将式W化合物27mmol加入到甲醇（270mL)中进行搅拌成悬浮液并在冰上冷却，同 时在5分钟内加入50mL含有氢氧化钾（30mmol)的甲醇溶液，室温下混合3小时，然后浓缩 去除甲醇，沉淀用二氯甲烷（300mL)和水（2*100mL)进行萃取分离，将含有萃取物的二氯 甲烷溶液依次进行干燥（Na2S04)，过滤，蒸发，获得熔点为122-125?的白色固体，即为式I 化合物（7.lg，100% )，利用η-正己烷进行再结晶，获得分析纯的I，熔点122-124. 5°C· [a]20D-8.1 °(c= 1. 0 %inMeOH). 1HNMR(CDC13)δ1. 39(s，9H)，2· 77-3. 02(m， 5H)，3· 70 (bs，1H)，7· 2-7. 4 (m，5H) ·分析。C15H21N03 的计算值：C，68. 42 ;H，8· 04 ;N，5· 32.基 础值：C，68. 42 ;Η，8· 05 ;Ν，5· 08。MS(FAB)m/z264[M+H] +。
【主权项】
1. 一种抗HIV药物中间体的手性环氧化合物的合成方法，其特征在于，通过下述步骤， 合成式I化合物： (1) 在NaOH和THF存亦下.?ΠΤ仆会物与一碳酿一叔丁酿皮庥Φ成式ΠΙ化合物(2) 在CH3N2和ΗΧ存在下，式III化合物与式IV化合物、式V化合物反应生成式VI化合物(3) 在MTBE和H20存在下，式VI化合物与NaBH4生成式W化合物(4) 在碱存在下，式W化合物生成式I化合物2. 如权利要求1所述的方法，其特征在于：所述的步骤（1)中，式II化合物与二碳酸 二叔丁酯的摩尔比为1:1~1:1. 2 ;式II化合物与NaOH的摩尔比为1:2~1:2. 4 ;式II化 合物与THF的用量比为：lg式II化合物/3mLTHF~lg式II化合物/7mLTHF ;反应时间为 2~10小时；反应温度为10°C~100°C。3. 如权利要求1所述的方法，其特征在于：所述的步骤（1)中，式II化合物与二碳酸 二叔丁酯的摩尔比为1:1. 1 ;式Π 化合物与NaOH的摩尔比为1:2. 2 ;式II化合物与THF的 用量比为：lg式Π 化合物/5mLTHF ;反应时间为4~7小时；反应温度为20°C~50°C。4. 如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的步骤（2)中，式III化合物与式IV化合 物的摩尔比为1:0. 9~1:1. 2 ;式II化合物与式V化合物的摩尔比为1:0. 9~1:1. 2 ;式 Π 化合物与CH3N2的用量为lg式II化合物/3mLCH3N2~lg式II化合物/7mLCH 3N2 ;反应 时间为1~20小时；反应温度为-40°C~40°C。5. 如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的步骤（2)中，式III化合物与式IV化合 物的摩尔比为1:1 ;式Π 化合物与式V化合物的摩尔比为1:1 ;式II化合物与CH3N2的用 量为lg式Π 化合物/5mLCH3N2 ;反应时间为2~12小时；反应温度为-28°C~20°C。6. 如权利要求1所述的方法，其特征在于：所述的在步骤（3)中，式VI化合物与NaBH4 的摩尔比为1:1~1:5 ;式VI化合物与MTBE的用量为lg式II化合物/lOmLMTBE~lg式 Π 化合物/30mLMTBE ;式VI化合物与水的用量为lg式II化合物/lmL水~lg式II化合物 /3mL水；反应时间为10~30小时；反应温度为-10°C~30°C。7. 如权利要求1所述的方法，其特征在于：所述的在步骤（3)中，式VI化合物与NaBH4 的摩尔比为1:2. 5 ;式VI化合物与MTBE的用量为lg式II化合物/22mLMTBE ;式VI化合物与 水的用量为lg式II化合物/2mL水；反应时间为15~20小时；反应温度为0°C~20°C。8. 如权利要求1所述的方法，其特征在于：所述碱为氢氧化钾；式W化合物与碱的摩尔 比为1:0. 8~1:1 ;反应时间为2~6小时。9. 如权利要求1所述的方法，其特征在于：所述碱为氢氧化钾；式W化合物与碱的摩尔 比为1:0.9 ;反应时间为3小时。
【专利摘要】本发明属化学合成领域，具体涉及抗HIV药物中间体的手性环氧化合物的制备方法。本发明的方法，按下式路线，采用专有配体进行手性环氧化合物的合成，所用的合成抗HIV药物中间体L-苯丙氨酸廉价，易得，合成方法简单易行，手性环氧化合物产率高，手性环氧化合物的合成成本与现有工艺相比明显降低。
【IPC分类】C07D303/36, C07D301/26
【公开号】CN105461662
【申请号】CN201410439809
【发明人】雷新胜, 刘丛从
【申请人】复旦大学, 济宁达瑞化学科技有限公司
【公开日】2016年4月6日
【申请日】2014年8月31日